PL167155B1

PL167155B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych propyloaminy PL

Info

Publication number: PL167155B1
Application number: PL91297846A
Authority: PL
Inventors: William J Horgan
Original assignee: Norgine Ltd
Priority date: 1990-08-08
Filing date: 1991-08-07
Publication date: 1995-08-31
Also published as: EP0542837A1; DE69109682D1; JP2766728B2; PT98599A; IE912795A1; WO1992002488A1; SK6693A3; IE71040B1; SK279235B6; CZ9493A3; ZA916242B; PT98599B; DE69109682T2; HU9300299D0; JPH06500094A; GR1001327B; AU8327291A; AU641799B2; GB9117024D0; GB2246778B

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych propyloaminy o ogólnym wzorze (I) a takze ich soli, znamienny tym, ze sprzega sie, z uzyciem srodka sprzegajacego, zwiazek o wzorze (III) ze zwiazkiem o ogólnym wzorze (IV) z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze (V) który redukuje sie z uzyciem srodka redukujacego do aminy o ogólnym wzorze (I), która ewentualnie przeprowadza sie w sól, korzystnie w chlorowodorek. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych propyloaminy. Pewne aminy znane są z działania przeciwkurczowego.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne propyloaminy o ogólnym

I^{2 5} ch₂-ch₂-ch₂-n-ch₂-ch₂-ch₂

(I) lub ich sole, a cechą sposobu według wynalazku jest to, że sprzęga się, z użyciem środka sprzęgającego, związek o wzorze (III)

ch₂-ch₂-ch₂-nhch₂ch (ΙΠ) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV)

HO

O ch₂-ch₂-c-oh (IV), z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (V)

O C-HII I^{2 5}

-CH₂-CH₂-C-N-CH₂-CH₂-CH₂(V),

HO który redukuje się z użyciem środka redukującego do aminy o ogólnym wzorze (I), którą ewentualnie przeprowadza się w sól, korzystnie chlorowodorek.

Korzystnym środkiem sprzęgającym jest dwucykloheksylokarbodwuimid, przy czym reakcję sprzęgania prowadzi się korzystnie w chlorku metylenu, redukcję zaś korzystnie prowadzi się z użyciem glinowodorku litowego jako środka redukującego, korzystnie w eterze etylowym.

Szczególnie użytecznym związkiem objętym wzorem (I) jest związek (II) będący N-etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo) propyloaminą, to jest p-hydroksy-związek.

Wspomniana pochodna propyloaminy (I) lub (II) może mieć postać farmakologicznie dopuszczalnej soli nieorganicznej, np. chlorowodorku, lub soli organicznej, np. cytrynianu.

W przypadku związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano istnienie znacznego działania przeciwkurczowego.

Związek (I) najkorzystniej stosuje się w postaci jednej z jego soli, np. chlorowodorku, jako że zwiększa to jego rozpuszczalność w wodzie i może poprawić jego biodostępność.

Związek (I) lubjego farmakologicznie dopuszczalna sól mogą stanowić substancję czynną środka farmaceutycznego, zawierającego oprócz nich farmakologicznie dopuszczalny nośnik. Taki środek może mieć postać tabletek, kapsułek, mikrokuleczek, płynu, substancji półstałej lub czopka. Środek ten można podawać doustnie, dożylnie, domięśniowo, miejscowo lub doodbytniczo.

Przykład wytwarzania

Wytwarzanie N-etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)propyloaminy (II)

Syntezę rozpoczyna się stosując kwas 3-fenylopropionowy (kwas dihydrocynamonowy)

16*7 155 (a) o wzorze

rek kwasowy o wzorze ch₂-ch₂cooh (VI), który przeprowadza się w odpowiedni chlo(VII) yzia(aniem chlorku tionylu (b).

W wyniku działania na ten chlorek kwasowy (VII) dużym nadmiarem bezwodnej etyloaminy otrzymuje się z dobrą wydajnością biały krystaliczny amid o wzorze (VIII)

CH₂CH₂CONH-CH₂-CHj.

Redukcja tego amidu glinowodorkiem litowym przebiegała dobrze w eterze etylowym (c) (lecz nie w tetrahydrofuranie) z wytworzeniem gęstego, żółto-brązowego oleju, który wolniej ulegał elucji w TLC (chromatografia cienkowarstwowa). Wyraźną pare protonów H² zaobserwowano przy 1,8 ppm w widmie magnetycznego rezonansu jądrowego (Ή NMR). Produkt można było wyekstrahować wodnym roztworem kwasu i dawał on dodatnią reakcję w próbie barwnej z p-nitrofenylomrówczanem benzylu ze względu na wydzielanie p-nitrofenolu (żółty).

Obie te próby świadczą o obecności grupy aminowej.

Powstałą aminę o wzorze

(IX) sprzężono z powodzeniem z kwasem 3-(p-hydroksyfenylo)propionowym o wzorze

OH

ch₂-ccoh (X) z użyciem dwucykloheksylokarbodwuimidu (DCC) w chlorku metylenu. Większość produktu ubocznego, dwucykloheksylomocznika (DCU) usunięto po przesączeniu surowej mieszaniny reakcyjnej, a reszta wytrąciła się z zatężonego roztworu po obróbce wodą. III-Rzędowy amid o wzorze (XI) _{0 c H}

II i^{2 5} <^>-CH,-CH,-C-N-CH,-CH_o-CH--f^XXS

JeT ® dawał rozszczepienie AB charakterystyczne dla ugrupowania p-hydroksyalkilu w aromatycznym obszarze widma ’H NMR.

Amid (XI) zredukowano z użyciem glinowodorku litowego w eterze etylowym, przy czym stosunek eteru do amidu wynosił od 20 : 1 do 3: 1 (a b c ) i otrzymano żądany produkt, N-etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)-propyloaminę (II).

Część doświadczalna

N-Etylo-3-fenylopropionamid (VIII)

Wytworzony metodą literaturową, (b) *H NMR 7,6 (5H, s, aromatyczne), 3,2 (2H, m, 2H2), 2,9 (2H, m, 2H⁴), 2,4 (2H, m, 2H¹), 1,0 (3H, t, 7Hz, 3H⁵).

N-Etylo-3-fenylopropyloamina (IX)

Glinowodorek litowy (5,78g, 152 mmola) rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym (250 ml) w trójszyjnej, jednolitrowej kolbie, wyposażonej we wkraplacz, chłodnicę zwrotną, korek i sztabkę mieszadła magnetycznego. Wszystkie wyloty zatkano rurkami osuszającymi. Roztwór doprowadzono do wrzenia z refluksem i usunięto ogrzewanie. Amid (VIII) (16g, 90 mmoli) rozpuszczony w bezwodnym eterze etylowym (250 ml) wkroplono w trakcie intensywnego mieszania w ciągu 30 minut. Roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 36 godzin. Dodano ostrożnie wody 700 ml i gumowaty żel odsączono, a przesącz wyekstrahowano eterem (5 x 350 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i po odparowaniu otrzymano żółty olej (14,5g, 100%).

TLC wyjściowego związku Rf 0,46

Produkt Rf 0,2

167 155

Płytki z żelem krzemionkowym, eluent 98% chloroformu, 2% metanolu/¹ H NMR (CDCI3)

7,2 ppm (5H, m, aromatyczne), 2,65 (6H, m, 2H¹, 2H³, 2H⁴), 1,8 (2H, m, 2H²), 1,1 (3H, t, 7Hz, 3H⁵).

N-Etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)-propionamid(XI)

Kwas (X) (50g, 0,3 mmola) i DCC (32g, 0,16 mola) przeprowadzono w stan suspensji w chlorku metylenu (200 ml). Z wkraplacza ze zrównoważonym ciśnieniem wkroplono aminę (IX) (16g, 0,1 mola). Zaszła łagodna reakcja egzotermiczna. Po dwugodzinnym mieszaniu mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (300 ml), który wyekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 200 ml). Połączone ekstrakty osuszono siarczanem sodowym i, po odparowaniu, otrzymano pomarańczowy olej (51,68g). Na podstawie *H NMR okazało się, że odsączoną, wytrąconą substancję stanowił wyłącznie DCU (wydajność 30g, 93%). *H NMR (CDCI3) 7,5 - 6,9 ppm (10H, m, aromatyczne, OH), 3,5 - 2,2 (10 H, m, 2H1 2H2, 2H⁴,2H⁶,2H⁷), 2-1,5 (2H, m, 2H⁵), 1,1 (3H, t, 7Hz, 3H⁸).

N-Etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)-propyloamina(n)

Glinowodorek litowy (20g, 52 mmola) rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym (1 litr, osuszony CaH2) w 10-litrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej we wkraplacz, chłodnicę zwrotną, korek i sztabkę mieszadła magnetycznego. Wszystkie wyloty zatkano rurkami osuszającymi. Amid (XI) (40g, 12,8 mmola) w bezwodnym eterze etylowym (1 litr) wkroplono w ciągu 1 godziny do roztworu łagodnie wrzącego z refluksem. Chłodnicę przeniesiono na wkraplacz, który przemyto do czysta refluksem. Chłodnicę umieszczono, jak poprzednio i wrzenie z refluksem utrzymywano przez 4 godziny. Po dodaniu wody (5 ml) i siedmiowodzianu siarczanu magnezowego (l00g) otrzymano substancję stałą, którą odsączono i przemyto małymi porcjami na przemian wody (2 litry) i eteru etylowego. Po rozdzieleniu faz i ekstrakcji fazy wodnej eterem (8 x 300 ml), wysuszeniu nad siarczanem magnezowym, przesączeniu i odparowaniu otrzymano żółty olej, który dalej wysuszono drogą azetropowej destylacji z benzenu. Faza wodna miała pH 11, co jest wartością nieco za wysoką przy ekstrakcji fenolem. Tak więc dodano kwasu solnego do pH 5 i całość zobojętniono wodorowęglanem sodowym do pH 8. Po dalszej ekstrakcji widoczne były jednak zaledwie ślady kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propionowego (co potwierdziło widmo Ή NMR).

TLC: Rf produktu 0,2, eluent 95% chloroformu, 5% metanolu *H NMR (CDCI3) 7,4 ppm (5H, m, fenyl), 7,2 (2H, 8Hz, aromatyczne, część pary AB), 6,2 (1H, szeroki s, OH), 2,5 (10H, 2H1, 2H³,2H⁴, 2H6,2H⁷), 1,8 (4H, m, 2H²,2^), 1,0 (3H, t, 7Hz, 3H⁸).

Działanie przeciwkurczowe

Działanie przeciwkurczowe oznaczono przy użyciu standardowej procedury (d).

Mięsień krętnicy świnki morskiej zawieszono w łaźni do preparatów w natlenionym roztworze Tyrode’a, w 37°C. Do cieczy dodano dawki acetylocholiny, zarejestrowano skurcz i łaźnię przemyto świeżym roztworem Tyrode’a. Postępowanie takie powtarzano dla ustalenia dawki acetylocholiny, wywołującej reakcję submaksymalną. Dawkę tę stosowano powtarzalnie w cyklach dwuminutowych dla uzyskania stałych reakcji. Następnie na 30 sekund przed dawką acetylocholiny dodawano dawki środka przeciwkurczowego dla ustalenia wartości zmniejszania kurczu po acetylocholinie.

Z użyciem siarczanu atropiny jako wzorca stwierdzono, że N-etylo-N-(3-fenylopropylo)3-(4-hydroksyfenylo)propyloamina (II) w postaci chlorowodorku ma działanie przeciwkurczowe około 25 razy słabsze od wzorca (1,5 ng tego chlorowodorku aminy odpowiadało 0,06 ng siarczanu atropiny).

Odnośniki literaturowe (a) - (d) wymieniono poniżej.

Odnośniki literaturowe.

(a) T. Hudlicky, Reductions in Organie Chemistry, Ellis Horwood, Chichester, 1984.

(b) A.C. Cope i E. Ciganek, Organic Synthesis, 1960, 39, 19.

(c) V.M. Micovic i M.L. Mihailovic, J. Org. Chem., 1953, 18, 1190.

(d) Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, E. i S. Livingstone, Edynburg i Londyn, 1970.

167 155

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych propyloaminy o ogólnym wzorze (I)

H0- ,2 5

CH₂-ch₂-ch₂-n-ch₂-ch₂-ch₂ (I) a także ich soli, znamienny tym, że sprzęga się, z użyciem środka sprzęgającego, związek o wzorze (III) ch₂-ch₂-ch₂-nhch₂ch₃ (III) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV) (IV) z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (V) (V) który redukuje się z użyciem środka redukującego do aminy o ogólnym wzorze (I), którą ewentualnie przeprowadza się w sól, korzystnie w chlorowodorek.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek sprzęgający stosuje się dwucykloheksylokarbodwuimid.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że redukcję prowadzi się z użyciem glinowodorku litowego jako środka redukującego.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-etylo-N-(3fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)propyloaminy sprzęga się N-etylo-3-fenylopropyloaminę z kwasem 3-(p-hydroksyfenylo)propionowym i powstały N-etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)propionamid redukuje się.

* * *

167 155