DK155279B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155279B DK155279B DK0630178AA DK63078A DK155279B DK 155279 B DK155279 B DK 155279B DK 0630178A A DK0630178A A DK 0630178AA DK 63078 A DK63078 A DK 63078A DK 155279 B DK155279 B DK 155279B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- process according
- general formula
- hydroxy
- same meaning
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- MNGLAWOHKCKNMT-UHFFFAOYSA-N tetramic acid Chemical compound OC1=CNC(=O)C1 MNGLAWOHKCKNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- -1 trichloroethyl radical Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical group C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical class OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DYWUUBKSRAUHLC-UHFFFAOYSA-N (2,3,4-trichlorophenyl) 2-bromoacetate Chemical compound ClC1=CC=C(OC(=O)CBr)C(Cl)=C1Cl DYWUUBKSRAUHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGXLLKTPOWTFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4-trichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HCGXLLKTPOWTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
i
DK 155279 B
Den foreliggende opfindelse angår en ny fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater med den almene formel: 5 HO -p-1 (I) (CH2)n - CON^r 10 hvor n er 1, 2 eller 3, Rj og R2, der er ens eller forskellige, er hydrogenatomer eller al kyl radikal er indeholdende fra 1 til 3 carbon-atomer, og stjernen angiver asymmetricentret i molekylet.
15 Forbindelserne (I), enten i den racemiske eller optisk-aktive form, udviser en interessant virkning på det centrale nervesystem og falder inden for en bredere klasse af forbindelser, som er beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3651/76.
20 Den deri beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser omfatter - med udgangspunkt i forbindelser hvis fremstilling er kompleks - adskillige trin. Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der en fremgangsmåde som i sammenligning med den fra ovennævnte beskrivelse kendte fremgangsmåde muliggør, at de 25 ønskede forbindelser tilvejebringes ved et færre antal trin og ved brug af simple og bekvemme udgangsmaterialer.
Ifølge fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne, frem-30 stilles således forbindelser med den almene formel (I) ud fra Y-amino-j8-hydroxybutansyre, som, efter reaktion med et silylerings-middel, bringes til under tilstedeværelse af en passende syre-acceptor at reagere med et halogenderivat af en ester af en al ifati sk syre med den almene formel Hal(CH2)nC00R, hvor Hal betegner et 35 brom-, chlor- eller iodatom, R betegner et alkylradikal indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer eller betegner et trichlorphenyl-, nitro-phenyl- eller trichlorethyl radikal, og n har samme betydning som ovenfor, og derpå cykliseres og hydrolyseres til frembringelse af det tilsvarende N-alkoxycarbonylal kylderivat, der omdannes til det
DK 155279 B
2 tilsvarende amid ved behandling med ammoniak eller aied en mono-el ler di substitueret amin med formlen Rj-NH-R2, hvor Rj og R^ har samme betydning som ovenfor, men med den undtagelse af at de ikke begge kan være hydrogenatomer. Fremgangsmåden kan skemiatisk anskue-5 liggøres på følgende måde: silylering h2n-ch2-ch-ch2-cooh -►
OH
10 (IV) ) R' a' syreacceptor/D | b) hydrolyse 15 --► R'-SiO -► H0
Hal(CH2)nC00R > I >-- \nAo *\nAo
' I N
(CH2)n-COOR (CH2)n-COOR
?n ri H0 (III) (II) 1 aminolyse \-- * \^° I /Ri (CH2)n-CON^ 25 (I) I ovennævnte almene formler har R', Hal, R, n, Rj, R2 og stjernen samme betydning som angivet i krav 1. Trin a) og b) i ovennævnte 30 fremgangsmåde kan udføres uden at isolere den intermediære forbindelse (III) og giver gode udbytter.
Som acceptor for den i trin a) dannede hydrogenhal ogen syre kan der anvendes basiske ionbytningsharpikser, f.eks. Amberlite®, der er en 35 svagt basisk anionbytterharpiks med en tertiær amingruppe som aktiv gruppe, eller olefinoxider, f.eks. propylenoxid, eller magnesium- og calciumoxider.
3
DK 155279 B
Som silyleringsmiddel kan f.eks. anvendes hexamethyldisilazan, bis-(trimethylsilyl)urea eller bis-(trimethylsilyl)acetamid. I praksis foretrækkes det at anvende det valgte silyleringsmiddel under tilstedeværelse af en mindre mængde trimethylchlorsilan.
5
Ifølge fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan γ-amino-/l-hydroxybutansyre (IV) anvendes i en enantiomer form eller i form af en blanding af de enantiomere. Den bringes under vandfri forhold til ved kogetemperaturen for den anvendte solvent at reagere 10 i en lavtkogende, inert, aprot solvent eller fortrinsvis i en blanding af sådanne solventer, såsom en blanding af acetonitril og methylenchlorid eller chloroform, med et overskud af silyleringsmiddel, og det dannede silylderivat bringes under tilstedeværelse af en egnet syreacceptor til at reagere med en ester af en aliphatisk 15 syre med den almene formel Hal(CH2)n-C00R, hvor Hal, n og R har samme betydning som ovenfor. Reaktionsblandingen opvarmes til en temperatur på fra 30 til 80°C. Silylderivatet (III) hydrolyseres til frembringelse af det tilsvarende O-hydroxyderivat (II), ud fra hvilket den ønskede forbindelse (I) opnås ved reaktion med koncen-20 treret ammoniak eller med en mono- eller di substitueret amin med den almene formel NHRjRg, hvor Rj og R2 har samme betydning som ovenfor med den undtagelse, at begge ikke kan være hydrogenatomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses ved følgende eksempler: 25
Eksempel 1 2-(4-HvdroxvDvrrolidin-2-on-l-v1lethvlacetat 30 28 ml Hexamethyldisilazan og tre dråber trimethylchlorsilan sættes til 10 g 7-amino-3-hydroxybutansyre i 100 ml vandfri acetonitril. Reaktionsblandingen opvarmes under reflux i en strøm af nitrogen, indtil der opnås en klar opløsning. Den resulterende blanding afkøles til omgivelsestemperatur, og der tilsættes 50 ml propylen-35 oxid efterfulgt af en dråbevis tilsætning af 9,4 ml ethyl bromacetat. Reaktionsblandingen opvarmes under reflux i 15 timer, afkøles til omgivelsestemperatur og inddampes derpå til tørhed under vakuum. Den opnåede rest, der indeholder rå 2-(4-trimethylsilyloxopyrrolidin-2-on-l-yl)ethyl acetat, adskilles ved elueringschromatografi på en
DK 155279 B
4 søjle af silicagel under anvendelse af ethylacetat som eluerings-middel. Der opnåedes 8 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)ethylacetat i form af en farveløs olie: kp. 180°C/0,8 mm Hg.
5 2-(4-hvdroxvpvrrolidin-2-on-l-vllacetamid
En opløsning af 7,1 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-ethylacetat (opnået som beskrevet ovenfor) i 7,1 ml ammoniumhydroxidopløsning (d25 0,90) omrøres ved omgi vel sestemperatur i 15 timer. Reaktions-10 blandingen fortyndes derpå med 40 ml acetone, og omrøringen fortsættes ved omgivelsestemperatur, indtil det dannede gummi agtige præcipitat størkner til hvide krystaller. Efter sugefiltrering og tørring opnåedes 5,1 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid: smp. 160-162°C, Rf 0,32 på silicagel (elueringmiddel: 15 acetonitril/vand 4:1 v/v).
Eksempel 2 R(+)-2-f4-hvdroxvpvrrolidin-2-on-l-vl)acetamid 20
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde og med R(-)-7-amino-/i-hydroxybutansyre som udgangsmateriale fremstilledes successivt R(+)-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)ethylacetat (kp. 170°C/0,8 mm Hg) og derpå R(+)-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-25 acetamid (kp. 135-136°C; [a]*5 = +36,2° (vand, c = 1)).
Eksempel 3 3-f4-hvdroxvpvrrolidin-2-on-l-vl)propionamid 30
Ved at gå frem som beskrevet ovenfor og anvende ethyl-3-brompropio-nat i stedet for ethyl bromacetat opnås der først 3-(4-hydroxypyrro-lidin-2-on-l-yl)ethylpropionat (kp. 190°C/0,8 mm Hg, under dekompo-nering) og derpå 3-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)propionamid (smp.
35 99-100°C).
DK 155279 B
5
Eksempel 4 N-ethvl-2-(4-hvdroxvDvrrolidin-2-on-l-vl)acetamid 5 Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1 men i stedet for ethyl -bromacetat benytte trichlorphenylbromacetat opnås der 2-(4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-l-yl)trichlorphenylacetat.
5 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)trichlorphenylacetat opløses i 10 100 ml methanol, opløsninen afkøles til 0°C, og der tilsattes 10 ml ethylamin hertil. Reaktionsblandingen overlades til henstand i 48 timer ved omgivelsestemperatur, inddampes til tørhed og underkastes chromatografi, hvorved der opnåedes 0,4 g N-ethyl-2-(4-hydroxypyrrol idin-2-on-l-yl)acetamid: smp. 84-86°C: Rf = 0,23 på silicagel 15 (elueringsmiddel: ethyl acetat).
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er kendt for at udvise en interessant hukommelsesvirkning, som for det meste er blevet studeret under anvendelse af piracetam (der er den generiske beteg-20 neiser for 2-oxo-l-pyrrolidinacetamid) som sammenligningsforbindelse, og som med hensyn til kemisk struktur og farmakologisk virkning er deres narmeststående forbindelse.
Forbindelserne blev undersøgt ifølge en metode beskrevet i J.
25 Pharmacol., 3, side 17-30, Paris 1972, ved hvilken forsøgsdyrene blev plumpet i ved indgangen af en labyrint, der var fyldt med koldt vand (15°C) til en højde af 24 cm, og derpå skulle finde udgangen.
En lampe, der var placeret ved indgangen af labyrinten, hjalp dyrene med at finde den rigtige retning. Indeni labyrinten er der et antal 30 rum, som dyrene skal undgå: udgangen dannes af en rektangular metal rist, som i en vinkel på 45° hviler på bunden.
Der blev anvendt Wistar-hanrotter med en vagt på 160 - 170 g. Dyrene blev plumpet i ved indgangen, og når de havde nået udgangen, løb de 35 op ad den skråtstillede rist for at komme ud af vandet. Når de var kommet ud af labyrinten, blev de for at blive tørret holdt en time i varmen under en I.R.-lampe og derpå anbragt i deres bure indtil naste passage af labyrinten. De undersøgte forbindelser såvel som
DK 155279 B
6 saltopløsning og standardforbindelse blev administreret en halv time før og en time efter hver af de daglige forsøg, nemlig kl. 10 om formiddagen og kl. 4 om eftermiddagen. Antallet af fejl og den til at nå udgangen anvendte tid blev evalueret og demonstrerede, at 5 rotter, der var behandlet med forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, lærte signifikant hurtigere end de dyr, der var behandlet med saltopløsning eller med standardforbindelsen.
I efterfølgende tabel er anført de for hver træningsperiode opnåede 10 værdier ± standardafvigelser for den mest repræsentative forbindelse i klassen af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
Af omstående ses det, at 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid i en dosis på 10 mg/kg pr. os er lige så virkningsfuld som piracetam 15 en dosis på 30 mg/kg endoperitonealt, medens det endoperitonealt i samme dosis udviser en endog højere aktivitet end piracetam i en dosis på 30 mg/kg endoperitonealt.
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen udviser endvidere ikke 20 nogen hypotensiv, psykosedativ, muskelrelaxerende og anticonvulsiv virkning. I en dosis på 200 mg/kg (i.v. på anæstetiseret kat) har 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid ingen virkning på det arterielle blodtryk, og i samme dosis har det ingen virkning på mono- og polysynaptiske reflekser, og samtidig har det (på mus) i en 25 dosis på 500 mg/kg endoperitonealt ikke nogen virkning på legemstonus og spontan bevægelighed. Forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse har en forbedrende virkning på indlæringshukommelsen og udviser en kurativ virkning på de E.E.G.-konstaterbare følger (E.E.G. = elektroencefalografi) af en 30 overdosis a barbiturater og på den nedsatte funktionsdygtighed efter en hjerneskade (f.eks. cerebralt ødem).
35
DK 155279B
7 Q kJ· [—S i---'' -*- ^ {/¾¾ cn OH CXi O *< 3 3 C+ I! li » T3 ->· CD 3 =< (4 -K -o su—j ro øj —i ro c/> ro
© øj —i. O —11. i O —> I DJ CD
W "O “5 CD CL ·—· CD O- —· —1 3"
(B Øj c+ "J* c+ *J· -Ρ» c+ JW
-3 O ØJ 3 I 0J 3 I O 3 -J. CD 3 i =c 3 I ro ro Q.
rt· r+ -i· M << -J. f\3 *< —‘ —1 © ø> 0.10.0.10.® -*· 3 3 O -S O 3 «Λ 3
(D 3 0 3 O 3 CO
Øj i X i X -· _i i— << i-> *< 3
c+ I Ό I "TO CO
«<«<«<»< —‘ “S —1 3 '—' 3 < -¾
I O I O
i i co i—· t—1 0 3 0 o O O CO CO o \ V) —I. O -"· -S 7Γ -·
O ΙΛ Ό C tQ CO
r+
CD
+ i—i i— i-j i—* ro oo —i ro co cd co - >· >* » "ί _i- ro o cn co -· to i+ i+ i+ i+ 2 ~5 )—i r\> CO 1 Ω-
_i. - - CD
-ti "<4 0 O ΓΟ _J. I—·
?T
O) 3 r+ —h o to oo oo t—· ro
^ 4 i. w M CD
to ro Ό -»j » 3 7Γ i+ i+ i+ ro -*· cd ro i—* *-* i+o _i - i—* Q.
o ro cn - cd -rj s—* 3» λ ·^ =
O
» ØJ
ro . -1 cn * * cn co ό ro -+>
*· v. .» v> CD CD
oo ro co +» 3^- i+ i+ i+ !± i* “1
>—·!—· i—* O O
V V Ί '* O. +
1—1 o O tO CD
CΛ CO
m * * * ro ro ro cn ro
M U Ί i* CD
i—· ro ό ro 3 1+ 1+ 1+ 1+
o O 1—1 O O
4 . ** Ί Qi
cn i—I to CD
♦ ro ro i—1 co ro
. 1 Ί Ί CD
to O CO +»3 i+ 1+ i+ 1+ -;· o o o o o V U Ί 1 O.
tø + CO + ID
cn
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-forbindel ser, enten som isolerede enantiomere eller som en blanding 5 af sådanne, med den almene formel: HO 10 ^xij/ 0 I /¾ (CH2)n-CON<R2 15 hvor n er 1, 2 eller 3, Rj og Rg, der er ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer eller al kyl radikal er indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og stjernen angiver asymmetricentret i molekylet, kendetegnet ved, at γ-amino-^-hydroxybutansyre enten som isoleret enantiomer eller som en blanding af de enantiomere former 20 bringes til at reagere under vandfrie betingelse med et silylerings-middel, det opnåede produkt bringes under tilstedeværelse af en passende syreacceptor til at reagere med et halogenderivat af en ester af en alifatisk syre med den almene formel Hal (CHg^COOR, hvor Hal betegner et brom-, chlor- eller iodatom, R betegner et al kyl-25 radikal indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer eller er et trichlor-phenyl-, nitrophenyl- eller trichlorethyl radikal, og n har samme betydning som ovenfor, og cykliseres til frembringelse af et silyl-derivat med den almene formel:
30 R' R'-^SiO 'R.'· "Ί* I <CH2)n-C00R hvor R' betegner et methyl- eller et ethylradikal, og n, R og stjernen har samme betydning som ovenfor, hvilket silylderivat hydrolyseres til dannelse af det tilsvarende 4-hydroxyderivat, som 35 DK 155279 B s derpå bringes til at reagere med ammoniak eller med en mono- eller di substitueret amin med den almene formel Rj-NH-Rg» hvor og Rg har samme betydning som ovenfor, men med den undtagelse at de ikke begge kan være hydrogenatomer. 5
2. Fremgangsmåde i føgle krav 1, kendetegnet ved, at syreacceptoren er en basisk ionbytterharpiks, et olefinoxid eller magnesium- eller calciumoxid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at silyleringsmidlet er hexamethy1disilazan, bis-(trimethyl-silyl)urea eller bis-(trimethylsilyl)acetamid.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående 15 krav, kendetegnet ved, at silyleringsmidlet anvendes under tilstedeværelse af en lille mængde trimethylchlorsilan.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket osm helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at silyleringen udføres i en 20 lavtkogende, inert, aprot solvent eller i en blanding af sådanne solventer.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at silyleringen udføres i en blanding af acetonitril og methylenchlorid 25 eller chloroform.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller β, kendetegnet ved, at silyleringen udføres ved kogetemperaturen for den anvendte solvent eller solventblånding under anvendelse af et overskud af 30. i 1yleri ngsmi ddel. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2022677 | 1977-02-11 | ||
| IT20226/77A IT1075564B (it) | 1977-02-11 | 1977-02-11 | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK63078A DK63078A (da) | 1978-08-12 |
| DK155279B true DK155279B (da) | 1989-03-20 |
| DK155279C DK155279C (da) | 1989-07-24 |
Family
ID=11164922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK063078A DK155279C (da) | 1977-02-11 | 1978-02-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4124594A (da) |
| JP (1) | JPS53101368A (da) |
| AR (1) | AR219734A1 (da) |
| AT (1) | AT362781B (da) |
| CA (1) | CA1083585A (da) |
| CH (1) | CH631703A5 (da) |
| CS (1) | CS214767B2 (da) |
| DE (1) | DE2759033C2 (da) |
| DK (1) | DK155279C (da) |
| ES (1) | ES466857A1 (da) |
| FI (1) | FI66847C (da) |
| GB (1) | GB1588074A (da) |
| HU (1) | HU178588B (da) |
| IN (1) | IN147764B (da) |
| IT (1) | IT1075564B (da) |
| MX (1) | MX4988E (da) |
| NL (1) | NL187207C (da) |
| NO (1) | NO147751C (da) |
| PL (1) | PL108024B1 (da) |
| PT (1) | PT67641B (da) |
| SE (1) | SE428208B (da) |
| SU (1) | SU984407A3 (da) |
| YU (1) | YU40322B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858573A (en) * | 1958-11-04 | Fibers | ||
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| IT1173768B (it) * | 1984-04-02 | 1987-06-24 | Isf Spa | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
| CH666483A5 (de) * | 1985-01-16 | 1988-07-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure. |
| IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| US4686296A (en) * | 1985-07-26 | 1987-08-11 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
| CH668423A5 (de) * | 1986-06-19 | 1988-12-30 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen. |
| HU195773B (en) * | 1985-09-24 | 1988-07-28 | Lonza Ag | Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid |
| IL80071A0 (en) * | 1985-09-24 | 1986-12-31 | Lonza Ag | Pyrrolidine acetamide derivatives |
| CH668422A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure. |
| CH668424A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung. |
| CH667655A5 (de) * | 1986-09-24 | 1988-10-31 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen. |
| CH670644A5 (da) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
| ATE124396T1 (de) * | 1988-09-06 | 1995-07-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 5- alkyltetramsäuren. |
| FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
| CH680293A5 (da) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| CN101704778B (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-17 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
| ES2587978T3 (es) * | 2010-05-21 | 2016-10-28 | Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. | Forma cristalina de (s)-4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, método de preparación y uso de la misma |
| EP3530272A4 (en) | 2016-10-24 | 2020-03-25 | Chongqing Runze Pharmaceutical Company Limited | INNOVATIVE CRYSTALLINE FORM OF DEXTRALOXIRACETAM, PRODUCTION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF |
| KR20190051059A (ko) * | 2016-10-24 | 2019-05-14 | 충칭 룬즈 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드. | 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 ⅱ, 이의 제조 방법 및 이의 용도 |
| WO2018076784A1 (zh) * | 2016-10-24 | 2018-05-03 | 重庆润泽医药有限公司 | （r）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型及其制备方法和用途 |
| CN108299267A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 重庆润泽医药有限公司 | (r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途 |
| CN108299268A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 重庆润泽医药有限公司 | 一种(r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| AR211398Q (es) | 1975-08-13 | 1977-12-15 | Isf Spa | Un procedimiento para preparar derivados de ( -pirrolin -2- on -1- il)-acilamida |
-
1977
- 1977-02-11 IT IT20226/77A patent/IT1075564B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-12-30 DE DE2759033A patent/DE2759033C2/de not_active Expired
-
1978
- 1978-02-08 CS CS78815A patent/CS214767B2/cs unknown
- 1978-02-08 IN IN103/DEL/78A patent/IN147764B/en unknown
- 1978-02-08 GB GB5045/78A patent/GB1588074A/en not_active Expired
- 1978-02-08 US US05/876,167 patent/US4124594A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-08 FI FI780406A patent/FI66847C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 AT AT0088778A patent/AT362781B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 AR AR271029A patent/AR219734A1/es active
- 1978-02-09 YU YU303/78A patent/YU40322B/xx unknown
- 1978-02-09 SE SE7801537A patent/SE428208B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 PT PT67641A patent/PT67641B/pt unknown
- 1978-02-09 MX MX786834U patent/MX4988E/es unknown
- 1978-02-09 CH CH145678A patent/CH631703A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 CA CA296,522A patent/CA1083585A/en not_active Expired
- 1978-02-09 HU HU78IE825A patent/HU178588B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 NL NLAANVRAGE7801501,A patent/NL187207C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 JP JP1484578A patent/JPS53101368A/ja active Granted
- 1978-02-10 ES ES466857A patent/ES466857A1/es not_active Expired
- 1978-02-10 DK DK063078A patent/DK155279C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 PL PL1978204550A patent/PL108024B1/pl unknown
- 1978-02-10 SU SU782579300A patent/SU984407A3/ru active
- 1978-02-10 NO NO780463A patent/NO147751C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155279B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater | |
| DK155733B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater | |
| US5633281A (en) | 3,3-diphenyl prop-2-yl amino acid derivatives and their use as tachykinin antagonists | |
| KR920003819B1 (ko) | (s)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조 방법 | |
| JPH09508901A (ja) | タキキニン拮抗薬としてのアラルコキシ及びアラルキルチオ置換アザ環式化合物 | |
| WO2015107053A1 (en) | N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders | |
| WO2002100871A1 (en) | New compounds useful in reflux disease | |
| EP1611139B1 (en) | Methods of preparing olanzapine | |
| JPH09508628A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の製造法 | |
| KR20220162159A (ko) | Sstr4 작용제로서의 n-헤테로아릴알킬-2-(헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴메틸)아세트아미드 유도체 | |
| US5739395A (en) | Method for synthesis of rhizoferrin | |
| CA1246083A (en) | Ethanolamines | |
| IT9048086A1 (it) | Composizioni farmaceutiche comprendenti 3-ammino-e-caprolattami per il potenziamento dei processi di apprendimento e della memoria. | |
| KR100372978B1 (ko) | 피리도[3,2,1-i,j][3,1]벤족사진유도체 | |
| FR2396016A1 (fr) | Nonapeptides phosphoryles utiles comme medicaments et leur procede de preparation | |
| JPS62158272A (ja) | 抗痙攣剤化合物およびその使用法 | |
| WO1993024471A1 (en) | Substituted naphthoxazines useful as dopaminergics | |
| FR2741071A1 (fr) | Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| PL163378B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL | |
| US5432173A (en) | 1-amidooctahydropyrido[2,1,-C][1,4]oxazine compounds | |
| FR2738568A1 (fr) | Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et 4-(cycloalkylalkyl) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2021207577A1 (en) | Process for producing tca cycle intermediate conjugates and polymorphs of a tca cycle intermediate conjugate | |
| US20120136035A1 (en) | 4-(1-(3-(hydroxymethyl)-2-methylphenyl)ethyl)-1h-imidazole-2(3h)-thione | |
| CN116178435A (zh) | 一种1，-腈基取代核苷衍生物及其用途 | |
| WO2021046286A1 (en) | Hepatitis b antiviral agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |