DE2747494A1 - Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung, und zwischenprodukte bei ihrer herstellung - Google Patents

Description

Patentanwalt _ _ -

y_O v_A/. ,ι ReCo 3

Wiesbaden

Rltrsturiter Höhn 2? T»l. 56 28 47

RESEA.RCH CORPORATION New York, N.Y., V.St.A.

ß-Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, und Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung

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ReCo 3

RESEARCH CORPORATION
New York, N.Y., V.St.A.

ß~Lactame, Verfahren zu Ihrer Herstellung, und Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azetidincarbonsäure und zur Umwandlung derselben in die entsprechenden /i-Lactame; die Erfindung betrifft zugleich weitere Zwischenprodukte, die für die Synthese von biologisch aktiven β-Lactamen nützlich sind, sowie Verfahren zur Synthese derselben.

!-Lactame finden ein ständig zunehmendes Interesse, weil sie wichtige Bestandteile verschiedener Verbindungsklassen sind, die

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wertvolle biologische, insbesondere antibakterielle Eigenschaften aufweisen; hierzu gehören z.B. das (S-Lactam-Thiazolidin-Ring(penam-)system, das allen Penicillinen, und der β-Lactam-Dihydrothiazin-(cepham-)Kern, der den Cephalosporinen eigen ist; das größte Interesse finden dabei monocyclische β -Lactame, die erst vor kurzen beschrieben wurden. So haben z.B. Hashimoto et al. in JACS 98(10):3023 (1976) die Struktur von Nocardicin beschrieben, einem monocyclischen f> -Lactam, das antibakterielle Wirksamkeit besitzt. Eine Anzahl von weiteren monocycIisehen β-Lactamen, von denen viele den bicyclischen Penicillinen und Cephalosporinen strukturell ähnlich sind, sind in der BE-PS 830 934 sowie durch Böse in J. Med. Chem1_7 (4) : 541 (1974) beschrieben worden.

Gegenwärtig werden die meisten monocyclischen β-Lactame synthetisiert durch die von A.K. Böse angegebene Umsetzung, bei welcher Azidoacetylchlorid mit einer Schiff'sehen Base zu dem ^-Lactam umgesetzt wird. Diese Technik liefert zwar zufriedenstellende Ergebnisse, jedoch ist das Azidoacetylchlorid relativ teuer, und der Umgang mit dieser Verbindung in großen Mengen ist wegen Explosionsgefahr sehr gefährlich.

Angesichts des wachsenden Forschungsinteresses an biologisch wirksamen β -Lactamen und der steigenden Verwendung von ß-Lactam-Zwischenprodukten bei der Synthese von wertvollen antibakteriellen Verbindungen, wie Penicillinen, Cephalosporinen, Norcardicinen usw. besteht ein dringender Bedarf an einem sicheren und preiswerten Verfahren zur Herstellung von β-Lactamen und damit verwandten Zwischenprodukten.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung sowohl von bekannten als auch von neuen Azetidincarbonsäuren aus preiswerten J -Lacton-Ausgangsmaterialien, insbesondere ein Verfahren zur oxidativen Decarboxylierung

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von Azetidlncarbonsäuren zu den entsprechenden β-Lactamen, sowie von bei diesem Verfahren einsetzbaren Zwischenprodukten.

Ziel der Erfindung sind vor allem ß-Lactam-Derivate, die als Zwischenprodukte bei der Synthese von biologisch wirksamen Lactamen brauchbar sind; ein weites Ziel der Erfindung ist ein Verfahren für die Totalsynthese von pharmazeutisch verwendbaren^ monocyclisehen β-Lactamen unter Verwendung von preiswerten Ausgangsmaterialien, insbesondere für die Synthese von 3-Amino-nocardicinsäure und für die Synthese der Nocardicine A und B hieraus.

Ein anderes Ziel der Erfindung sind Verfahren und Zwischenprodukte für die Synthese desß-Lactam-Thiazolidin-Ringsystems, das allen Cephalosporinen eigen ist.

Dieses Ziele werden u.a. mit einem Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Lactams erreicht, welches darin besteht, daß man eine Aminocarbonsäure mit der Formel

R₂

HOOC^ ^N\

^R1

in welcher

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-Ui-

R. ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch ein Schwefeloder Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Rest mit der Formel -NR'R¹'/ in welcher R¹ und R¹¹ jeweils ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7-10 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder mit Hydroxygruppen oder Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder ein heterocyclischer Ring mit 4-7 Gliedern ist, der insgesamt 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthalten kann, oder R¹ und R¹' gemeinsam mit demN-Atom einen heteromonocyclischen Ring mit 4-7 Gliedern bilden, der insgesamt 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthält, die unsubstituiert oder mit einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder

R₁ ein alicyclischer Aryl- oder Aralkylrest mit 6-10 Ringkohlenstoffatomen ist, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Rest mit der Formel -NR¹R¹¹, in welcher R¹ und R'¹ die oben angegebene Bedeutung haben, oder

R₁ ein monovalenter heterocyclischer Ring ist, welcher nicht basischer als Imidazolyl ist, 5-10 Ringglieder und 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthält und von dem Stickstoffatom, an das R₁ gebunden ist, durch mindestens 1 Kohlenstoffatom getrennt ist,

R₂ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und η eine positive ganze Zahl von 1-10 ist,

zu dem entsprechenden cyclischen Lactam mit der Formel

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-Vf-

(CH, )

oxidativ decarboxyliert, in welcher R₁, R₂ und η die oben angegebene Bedeutung haben.

Gemäß der Erfindung werden auch neue Dilithiumsalze von Hydroperoxisäuren gewonnen, die sich durch Aufnahme von Sauerstoff aus einem Azetidincarbonsäuredianion bilden; die Erfindung lehrt zugleich deren Umwandlung in die entsprechenden(i-Lactame durch oxidative Decarboxylierung.

Außerdem gibt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Azetidincarbonsäuren aus einem entsprechenden 'Jf-Lacton-Ausgangsmaterial unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel an, das erheblich schneller als frühere Verfahren abläuft und bessere Ausbeuten liefert.

Schließlich lehrt die Erfindung ein Verfahren zur Gewinnung von biologisch wirksamen ß -Lactamen, insbesondere von Verbindungen, die den Penicillinen, Cephalosporinen, Nocardicinen usw. verwandt sind, sowie von hierbei verwendbaren ß-Lactam-Zwischenprodukten.

Es wurde gefunden, daß OC-carbonsäure-Derivate cyclischer Amine mit der allgemeinen Formel

HOOC-CH

in welcher R₁ die weiter oben angegebene Bedeutung hat und η eine ganze positive Zahl, vorzugsweise von 1-10 und insbesondere 1-3 ist, oxidativ decarboxyliert werden können durch die Oxidation

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von Dianionen,die sich bei tiefen Temperaturen bei Verwendung einer extrem starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) bilden.

Im nachfolgenden wird die Erfindung hauptsächlich beschrieben im Zusammenhang mit der Synthese von β-Lactamen aus (f-Butyrolacton-Ausgangsmaterialien, jedoch ist dieser Teil der Erfindung ebenso gut anwendbar auf die Synthese von entsprechenden "f~- und ο-Lactamen aus vergleichsweise größeren Lactonring-Verbindungen; so können z.B. if-Lactame in analoger Weise gewonnen werden aus 5-Lactonen usf.. Ein herausragender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Möglichkeit der Einführung einer Vielzahl von Substituenten in die 1-Stellung während der Lactambildung selbst. Durch geeignete Auswahl von substituierten Lacton-Ausgangsmater.ialien können weitere Substituenten in den Lactamring in der -Position eingeführt werden. Das Reaktionsschema für diesen Teil der Erfindung ist nachstehend wiedergegeben:

(CH₀)

1. Br₂,PBr

2. R₃OH,HBr

COOR,

H₉N-R,

Br

CH₃CN

Pyridin

(CH

Ba(OH)₂,H₂O, Λ

2. CO.

HOOC

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-ν-

Die im vorstehenden Reaktionsschema angegebenen Lactonring- und Dibromester-Ausgangsverbindungen sind bekannt oder können nach Analogieverfahren hergestellt werden, wie sie z.B. von Cromwell et al. im J. Hetero-Chem.6^435(1969( beschrieben sind.

In dem oben wiedergegebenen Reaktionsschema kann R. irgendein organischer Rest sein, der ein Kohlenstoffatom kovalent an die primäre Stickstoffgruppe NH₂ gebunden enthält; d.h. kann irgend ein primärer Aminrest sein, der die anschließende oxidative Decarboxylierung zu dem gewünschten β-Lactamprodukt nicht stört. Die einzige wichtige Einschränkung ist, daß R. kein unmaskiertes "aktives" Wasserstoffatom haben darf, so daß es im wesentlichen mit der starken Base unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht reagiert, und daß es die Ringbildung sterisch nicht hindert, obgleich in dieser Hinsicht die Einschränkungen nicht sehr eng sind. Vorzugsweise ist R₁ ein Rest, der nicht basischer ist als Imidazolyl. Gewünschtenfalls kann R₁ in einer anschließenden Verfahrensstufe spaltbar sein, z.B. durch Hydrogenolyse oder Ansäuerung, unter Bildung eines Wasserstoffatoms am Lactamstickstoff, das später durch andere Reste ersetzt werden kann. R₁ - Reste, welche die vorstehend genannten Kriterien erfüllen, können aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Reste und auch heterocyclische Reste sein, die ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten.

Aliphatische oder cycloaliphatische Reste enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome und sind z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl. Zu den geeigneten Alkylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl und tert. Butyl. Zu den geeigneten Alkenylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Vinyl, 2,2-Dimethylvinyl, Allyl, Dimethylallyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl,

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-Vf-

1-Pentenyl und 2-Pentenyl. Zu den geeigneten Alkynylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Propynyl, Butynyl und Pentynyl. Zu den geeigneten Cycloalkylresten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, gegebenenfalls auch substituiert, z.B. mit einem Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen unter Bildung eines Cycloalkylalkyls oder Cycloalkylalkenyls, also z.B. Cyclopropylmethyl. Zu den geeigneten Cycloalkenylresten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, gegebenenfalls auch substituiert, z.B. mit einem Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen unter Bildung eines Cycloalkenylalkyls oder Cycloalkenylalkenyls, also z.B. Cyclobutenyläthyl.

Eingeschlossene aliphatische oder cycloaliphatische Äquivalente sind solche Reste, die einen oder mehrere Substituenten tragen, wie z.B. Halogenatome oder niedere Alkoxyreste, also z.B. Methoxyäthyl, Chloromethyl, Methoxybutyl oder Bromoäthyl.

Bevorzugte alicyclische Arylreste sind Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl, wie z.B. Tolyl, und bevorzugte alicyclische Aralkylreste sind Phenlyalkyl oder substituiertes Phenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylsubstituenten, wie z.B. Benzyl oder Phenäthyl. Geeignete Substituenten an der Phenyl- oder Naphthylgruppe sind niedere Alkylgruppen, wie z.B. Methyl,niedere Alkyoxygruppen, wie z.B. Methoxy, Halogenatome, wie z.B. Fluor oder Chlor. Zu den geeigneten Substituenten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, o-, m- oder p-Tolyl,

o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorophenyl, o-, m- oder p-Chlorophenyl, οζ,- oder β-Naphthyl. Aralkenyl ist vorzugsweise Phenylalkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenylsubstituenten, wie z.B. Phenallyl.

R₁ kann auch ein Rest mit der Formel -(CH₂) R¹R'¹ sein, in welcher η die oben angegebenen Werte hat und R'^r. und R¹ ' jeweils für Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit

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7-10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit Hydroxy oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder für einen heterocyclischen Ring mit 4-7 Gliedern stehen, der insgesamt 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome aufweist/oder R' und R¹' können gemeinsam mit dem N-Atom einen heteromonocyclischen Ring mit 4-7 Gliedern darstellen, der insgesamt 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwerel-Heteroatome aufweist, die unsubstituiert oder mit einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.

Monovalente heterocyclische Ringsubstituenten, die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, haben im allgemeinen 5-10, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome, von denen 1-4, im allgemeinen 1-3 und vorzugsweise 1 oder 2 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Heteroatome sind. Der heterocyclische Ring kann nicht hydriert, z.B. Imidazolyl, Oxazolyl , Thiazolyl usw., partiell hydriert, z.B. Imidazolinyl, Oxazolinyl, Thiazolinyl usw., oder vollständig hydriert sein, z.B. Piperazinyl, Morpholino, Tetrahydropyrimidinyl usw..

Geeignete heterocyclische Reste können solche sein, die von einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem einzelnen Heteroatom abstammen, also z.B. Puryl, Thienyl oder Pyrrolyl; die von einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring mit zwei Heteroatomen abstammen, also z.B. Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Thiazolinyl; die von einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring mit drei Heteroatomen abstammen, also z.B. Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Dioxazolyl und Oxathiazolyl^oder die von einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring mit vier Heteroatomen abstammen, also z.B. Tetrazolyl, Oxatriazolyl und Thiatriazolyl. Bevorzugte heterocyclische Reste von fünfgliedrigen heterocyclischen Ringsystemen sind Puryl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl und Thiazolyl, insbesondere Thienyl.

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-yS-

Geeignete heterocyclische Reste können auch solche sein, die von einem sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem einzelnen Heteroatom abstammen, also z.B. Pyridyl, Pyranyl und Thiopyranyl, vorzugsweise Pyridyl; die von einem sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit zwei Heteroatomen abstammen, also z.B. Dioxinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Oxazinyl und Morpholino, oder die von einem sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit drei Heteroatomen abstammen, also z.B. Triazinyl, Oxathiazinyl und Oxadiazinyl. Bevorzugte heterocyclische Reste von sechsgliedrigen heterocyclischen Ringsystemen sind Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl und Morpholino.

Als heterocyclischer Ring-Rest ist R. vorzugsweise Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Indolyl.

Der R₂~Rest in der obigen Formel ist vorzugsweise Wasserstoff, kann jedoch auch ein niederer Alkylrest mit - 1 - 6, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen sein.

R₃ kann ein beliebiger hydrolysierbarer Ester-Rest sein, dessen spezifische Natur in Bezug auf das gewünschte Produkt unwichtig ist, da der als Zwischenprodukt gebildete Ester vor der oxidativen Decarboxylierung unter Abspaltung des R_-Restes hydrolysiert wird.

Geeignete R,-Reste, welche die vorstehend genannten Kriterien erfüllen, können aliphatisch, cycloaliphatisch oder aromatischaliphatisch oder heteroatomisch mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen sein.

Aliphatische oder cycloaliphatische Reste enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen und sind z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl. Zu den geeigneten Alkylresten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Xthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl und tert.

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-Vl-

Butyl. Zu den geeigneten Alkenyl-Resten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Vinyl, 2,2-Dimethylvinyl, Allyl, Diraethylallyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl und 2-Pentenyl. Zu den geeigneten Akynyl-Resten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Propynyl, Butynyl und Pentynyl. Zu den geeigneten Cycloalkyl-Resten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, gegebenenfalls auch substituiert mit z.B. Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen unter Bildung von Cycloalkylalkyl oder Cycloalkylalkenyl, wie z.B. Cyclopropylmethyl. Zu den geeigneten Cycloalkenylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, gegebenenfalls auch substituiert mit z.B. Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen unter Bildung von Cycloalkenylalkyl oder Cycloalkenylalkenyl, wie z.B. Cyclobutenyläthyl.

Davon umfaßt werden auch äquivalente aliphatische oder cycloaliphatische Reste, die einen oder mehrere andere Substituenten, wie Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen tragen, also z.B. Methoxyäthyl, Chlormethyl, Methoxybutyl und Bromäthyl.

Vorzugsweise ist R₃ ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen.

Für die Herstellung einiger Azetidincarbonsäuren sind verschiedene Verfahren in der Literatur angegeben worden, so z.B. durch Cromwell et al. in J.Hetero.Chem.(5:435(1969) . Es wurde jedoch gefunden, daß unter den für die Bildung der Ester angewandten Bedingungen (CH₃CN, Rückfluß, 24 Std.) diese Reaktionen nicht allgemeiner Natur sind, d.h. daß in vielen Fällen, wenn andere Amine als die in den genannten Verfahren spezifisch verwendeten eingesetzt wurden, wenig oder gar keine Ausbeute an dem gewünschten Azetidincarbonsäureester-Produkt erhalten wurde. Es mußten deshalb abweichende Reaktionsbedingungen entwickelt

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-ttf-

ao

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werden, die die Einführung unterschiedlicher Typen von Aminen in das obige Reaktionsschema gestatten. Es wurde nun gefunden, daß die Verwendung einer organischen Base, wie z.B. Pyridin als Mitlösungsmittel neben CH₃CN in Volumenverhältnissen von 10:1 - 1:1, vorzugsweise etwa 5:3, in Verbindung mit wesentlich kürzerem Reaktionszeiten, z.B. von vorzugsweise weniger als 6 Stunden,zu einer erheblich höheren Ausbeute an Azetidincarbonsäuren aus billigen und relativ leicht zugänglichen "^"-Lactonen führt.

Die Verwendung eines Mitlösungsmittels gemäß der vorliegenden Erfindung führt zu einer dramatischen Verbesserung in der Ausbeute. Die einzige Voraussetzung für das Mitlösungsmittel ist die, daß es basisch, jedoch nicht-nukleophil sein muß und daher inert mit Bezug auf die Reaktionspartner und das gewünschte Endprodukt. Zu den geei gneten Mitlösungsmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Triäthylamin und Pyridin, die jeweils in Verbindung mit CH₃CN und angewandt in einem Verhältnis von etwa 5:3 CH₃CN: Mitlösungsmittel (V-V) das gewünschte Produkt in Ausbeuten von 50 - 70% lieferten. Andere polare Lösungsmittel, wie z.B. THF, DMSO usw. können anstelle von CH₃CN eingesetzt werden.

Es ist möglich, in den obigen Reaktionsschema unterschiedliche Reaktionstemperaturen anzuwenden. Bei Umgebungsdrücken können Temperaturen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt der am niedrigsten siedenden Komponente des verwendeten Lösungsmittelsystems angewandt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich ist 20-60⁰C bei Atmosphärendruck, und die Umsetzung verläuft gut bei Umgebungstemperaturen. Es können jedoch, je nach dem Druck, bei dem die Umsetzung durchgeführt wird, höhere oder tiefere Temperaturen angewandt werden.

Zwar ist die Reaktionsdauer gemäß dem obigen Schema erheblich kürzer als bisher, jedoch kann auch sie in Abhängigkeit von den angewandten Reaktionstemperaturen und -drücken variiert werden.

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-Vf-

So erreichten nach Abtrennung und Destillation eines Reaktionsgemisches, das 6 Std. bei 60⁰C reagiert hatte, die Ausbeuten leicht 60%, bezogen auf die verwendeten Ausgangsmaterialien.

Die Hydrolyse des Azetidinesters kann mittels Irgend eines starken anorganischen Hydroxids, z.B. Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxids usw. durchgeführt werden; vorzugsweise werden Hydroxide verwendet, welche wasserunlösliche Niederschläge bilden, also z.B. Bariumhydroxid. Auf diese Weise wird der Azetidinester durch Rückflußerhitzen in wässrigen Medien und anschließende Neutralisation, z.B. mittels überschüssigem CO₂» zu der gewünschten Azetidincarbonsäure hydrolsiert, die durch Abfiltrieren des anorganischen Carbonatniederschlags

Entfernen des restlichen Wassers und anschließendes Auflösen in Chloroform und Entfernen des restlichen Lösungsmittels isoliert werden kann.

Die Azetidincarbonsäuren sind wertvolle Ausgangsstoffe, die einer oxidativen Decarboxylierung unter Bildung eines entsprechenden cyclischen Lactams unterworfen werden können. Die oxidative Decarboxylierung kann z.B. bewirkt werden durch Bildung eines Dianions einer Hydroperoxisäure, z.B. eines Dilithiumsalzes mit der Formel

R,

^Li0° COOLi

in welcher η, R₁, und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben; dieses Salz wandelt sich beim Ansäuern leicht in das entsprechende cyclische Lactam um. Ein anderes geeignetes, oxidatives Decarboxylierungsverfahren ist von Trost et al. in JACS 97:3528(1975) beschrieben worden.

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Die Umwandlung der Azetidincarbonsäure in die entsprechenden ß-Lactame kann unter den verschiedensten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Wichtig ist jedoch, daß ein polares aprotisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwendet wird, um die Auflösung des als Zwischenprodukt entstehenden Dianions zu bewirken. Typische Lösungsmittel dieser Art sind allgemein bekannt; zu ihnen gehören z.B. THF; HMPA, Diäthylather usw., entweder allein oder im Gemisch.

Außer der Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels erfordert die Bildung des Dianion-Zwischenprodukts spezifische Vorsichtsmaßnahmen, die dem Fachmann bekannt sind. Die Umsetzung muß in einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff, Argon, Neon, Helium usw., vorzugsweise in Stickstoff oder Argon durchgeführt werden, und die inerte Atmosphäre muß die ganze Zeit aufrechterhalten werden. Die Ausrüstung muß durch vorheriges Erhitzen rigoros getrocknet werden, um die Feuchtigkeit auf tolerierbare Werte herabzudrücken. Die Wahl der zur Bildung des Dianions verwendeten starken Base muß sich danach richten, ob die gewählte Verbindung mit Bezug auf das abzuspaltende Proton ausreichend basisch und ob sie nicht nukleophil ist. Im allgemeinen sind Basen, deren konjugate Säure einen pKa-Wert gleich oder größer als 19, vorzugsweise größer als 26 hat, geeignet, um ein Proton von vielen der Azetidincarbonsäuren abzuziehen. Hierzu gehören, ohne darauf beschränkt zu sein,

CH(CH,)- .C,H.. ₁ C,H_ KO-C(CH-)-, LiKT ^J f LiN ° , LiN^ ° , C,H_C-Li,

"V'11 V₁₁ ^C6^H5 ■

(Me₃Si)₂N-Li und ((CH₃J₂CH)₂N-Li(LDA), das bevorzugt wird. Die anschließende Umsetzung des derart gebildeten Dianions mit trockenem molekularem Sauerstoff kann bewerkstelligt werden, indem man einfach gasförmigen Sauerstoff durch die Reaktionslösung streichen läßt. Die umgekehrte Zugabe wird bevorzugt, bei der die Lösung des Dianions zu mit trockenem Sauerstoff gesättigtem Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther bei -78⁰C gegeben wird, um das Zwischenprodukt Hydroperoxisäure zu erhalten. Diese Zwischenprodukte werden im allgemeinen nicht

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-n-

isoliert, jedoch qualitativ bestimmt, z.B. mittels KJ-Stärke-Papier. Das Hydroperoxisäuresalz kann gewünschtenfalIs isoliert werden, indem man einfach Im unmittelbaren Anschluß an die Oxidationsstufe flüchtige Materialien unter Vakuum entfernt. In solchen Fällen, in denen andere saure Protonen an dem dem Stickstoff(in der primären Amin-Komponente) benachbarten Kohlenstoff an der Dianion-Bildung teilnehmen, hat es sich als erforderlich herausgestellt, vor der Oxygenierung ein weiteres Äquivalent an Base einzusetzen, vermutlich um das Trianion zu bilden (s. Beispiel 8).

Die Bildung des ß-Lactams durch Zersetzung des Hydroperoxisäuresalzes wird bewirkt durch Behandeln mit einer sauren Lösung, die hinreichend stark ist, um die Dianionen völlig zu neutralisieren. Da es in der Praxis schwierig ist, den tatsächlichen prozentualen Umwandlungsgrad in den vorangegangenen Stufen des Reaktionsschemas mit Sicherheit zu bestimmen, wird dieser im allgemeinen in jeden Einzelfalle empirisch bestimmt. Die Anwendung überschüssiger Säure führt zu verminderten Ausbauten an dem gewünschten β-Lactam-Produkt, so daß es zur Erzielung guter Ausbeuten wichtig ist, nicht mehr Säure einzusetzen, als theoretisch zur Neutralisation der Äquivalente an starker Base erforderlich ist, die vorher zur Bildung des Dianions zugesetzt wurden.

Das β-Lactam-Produkt kann dann abgetrennt und nach gebräuchlichen Methoden gereinigt werden, die je nach der jeweiligen Molekularstruktur und dem vorliegenden Materialzustand ausgewählt werden. Sowohl Feststoffe als auch Flüssigkeiten können an Florisil oder Tonerde chromatographiert werden, z.B. unter Verwendung von Chloroform-Äther als Eluierungsmittel; Flüssigkeiten können unter hohem Vakuum kugelrohr-destiliiert werden. Wie zu erkennen ist, bietet das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung eine einfache Handhabe zur Herstellung vonß-Lactamen, die eine Vielzahl von möglichen Substituenten am Lactam-Stick-

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stoffatom haben können. In diesem Zusammenhang ist der Reaktionspartner R.-NH₂ Vorzugsweise eine gerad- oder verzweigtkettige

Alkylverbindung, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, tert.Butyl, n-Pentyl, Isoamyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Äthylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, N-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl; Alkenylverbindung, z.B. Allyl, Crotyl, Alkynylverbindung, z.B. maskiertes Propargyl; Hydroxyalkylverbindung , in welcher die Hydroxygruppe maskiert und durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von der Amingruppe getrennt ist, z.B. maskiertes 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl; Alkoxyalkylverbindung, z.B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl und entsprechende Resteidie ein Sauerstoff- oder Schwefelatom in der Kette haben; tertiäre Aminoalkylverbindung, z.B. eine solche, bei der die Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von der primären Aminogruppe getrennt ist, einschließlich Ν,Ν-Dialkyl-aminoalkyl; primäre Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylverbindung, z.B. eine solche, die 3-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome aufweist, wie z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclohexyläthyl, 3-Cyclohexylpropyl; Azacycloalkylverbindung, Azacycloalkylalkylverbindung oder verwandte cyclische Verbindung, die vorzugsweise insgesamt 5-6 Ringglieder und 1 - 2 N und 1-20 oder S als Ringbestandteile zusätzlich zu den Ringkohlenstoffen aufweist, und bei der der Ring um mindestens einen Kohlenstoff von der Aminogruppe entfernt ist, z.B. durch eine niedere Alkylgruppe. Im Prinzip kann die oxidative Decarboxylierung auch an primären Aminen mit der obigen Formel durchgeführt werden, die eine freie Hydroxylgruppe haben, jedoch ist es aus praktischen Erwägungen heraus erforderlich, die Hydroxylgruppe zu maskieren, weil ihr Proton sauer ist und somit ein weiteres Äquivalent an Base (z.B. an LDA) erforderlich wäre; die entstehenden trianionischen Verbindungen würden andere Löslichkeitseigenschaften haben als das Dianion, so daß ein anderes Lösungmittelsystem erforderlich sein könnte, und eine zusätzliche Säure würde in der abschließenden Decarboxylierungsstufe er-

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-2ί-

forderlich sein. Geeignete Hydroxylschutz- oder maskierungsgruppen sind bekannt; zu ihnen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein: Benzyl, Methyl, trialiphatisches Silyl, THP, THF, EVE (aus Xthylvinyläther) usw.. Die Einführung und Entfernung dieser Gruppen geschieht nach herkömmlichen Techniken, die ausführlich in der Literatur beschrieben sind.

Besonders bevorzugt als Zwischenprodukte bei der anschließenden Synthese von ρ-Lactam enthaltenden Verbindungen mit pharmazeutischem Wert sind solche Verbindungen, bei denen das Lactam-Stickstoffatom mit einer Alkylendialkoxygruppe mit beliebiger Kettenlänge,vorzugsweise einem niederen Alkylen(d-niederem)-alkoxy mit 1-8 Kohlenstoffatomen in jeder Alkoxygruppe substituiert ist, also z.B. Äthylendimethoxy. Eine weitere bevorzugte Klasse von ß -Lactamen, die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlich ist, ist die, bei der das Lactam-Stickstoffatom durch eine Alkenylgruppe von beliebiger Kettenlänge, vorzugsweise mit 3-10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, in welcher die Stelle äthylenischer ünsättigung durch mindestens ein Kohlenstoffatom von dem Lactamstickstoffatom getrennt ist, also z.B. Allyl. Wie auch beim säurelabilen Acetal haben diese alkenylsubstituierten β -Lactame latente Funktionalität und erleichtern die Ausweitung der Seitenketten unter Bildung einer Vielzahl von Endprodukten.

Geeignete alkenylsubstituierte/J-Lactame werden gebildet aus primären Amin-Reaktionspartnern H-NR₁ mit der allgemeinen Formel:

^R4 ^R5 y ^R6

H₀N-CH -C=C

\r

^R7

in welcher R₄ aliphatisch, cycloaliphatisch, aromatisch oder heteroaromatisch ist, wie weiter oben für R₁ angegeben, und insbesondere wie im Nocardicin vorliegend, und R₅, R_g und R₇

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-24-

jeweils Wasserstoff oder Alkyle mit 1-10, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen darstellen.

Geeignete Acetale werden gebildet aus primären Amin-Reaktions partners H-NR. mit der allgemeinen Formel:

H-N-CH-C-ORq
2 ι 8

OR₉

in welcher R. und R_ die oben angegebene Bedeutung haben und Rg und R- jeweils Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden.

Alkylendioxy enthält vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome, ist also z.B. A'thylendioxy, Propylendioxy usw..

Wie bereits angedeutet wurde, kann das Lactamstickstoffatom entweder vor oder nach der Bildung des Lactamringes substituiert werden. Da 6 - und 7 - gliedrige Ringe, wie z.B. N-Methylprolin, gemäß der vorliegenden Erfindung leicht einer oxidativen Decarboxylierung unterworfen werden können, ist der Einsatz entsprechender Ausgangsstoffe, die den gewünschten Substituenten an dem Lactamstickstoff tragen, nunmehr mit einer Vielzahl von Substituenten möglich. Die einzige Voraussetzung ist die, daß das verwendete primäre Amin genügend basisch sein muß, um in der Azetidin-Bildungsreaktion die Bromatome zu verdrängen, d.h. genügend basisch in der freien Form oder in Form eines stark basischen Salzes, wie es z.B. durch Umsetzung des Amins mit Natriumhydrid, n-Butyllithium usw. erhalten werden kann. Die Verwendung eines stark basischen Salzes ist im allgemeinen erforderlich bei primären Aminen, bei denen das Aminkohlenstoffatom an eine Ringstruktur gebunden ist, die aromatisch oder äthylenisch ungesättigt ist. Ganz besonders bevorzugt sind solche Amine, bei denen der R₁-ReSt eine einen Aldehyd- oder Keton-Rest maskierende Thioäther-, Äther-, Olefin- oder Acetal-

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gruppe trägt. Hydroxylgruppen müssen maskiert sein, z.B. durch Verätherung, und Carboxylgruppen sollen vorzugsweise maskiert sein, z.B. durch Veresterung, wenn sie nahe des Aminstickstoffatoms gelegen sind.

Substitution des β-Lactams in 3-Stellung wird leicht bewirkt nach Methoden, die in der Literatur beschrieben sind, beispielsweise von Kuhlein und Jensen in Liebigs Ann.Chem.1974, S.369-402.

Was die oxidative Decarboxylierung im einzelnen betrifft, so kann diese mit einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen bewerkstelligt werden. BeVorzugste Substltuenten in 4-Stellung des Lactamrings können während der Ringbildung erzeugt werden; besonders bevorzugt sind solche Substituenten, die an dieser Stelle in den bekannten wirksamen, monocycIisehen ^-Lactamen vorkommen, wie z.B. p-Methoxyphenyl, o-Nitrophenyl, o-Aminophenyl, l-(Amidobenzyl)phenyl, 2-Furanyl, p-Carboxyphenyl usw.. Ähnlich bevorzugte Substituenten am Lactamstickstoff sind solche, die allgemein in antibakteriell wirksamen monocyclischen β-Lactamen vorkommen, wie z.B. p-Acetylphenyl, Diphenylmethylen, Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Carboxyphenyl, p-Carboxymethylphenyl und Benzyl. Bevorzugter Substituent in 3-Stellung ist die Azidgruppe N-, die leicht zu der Aminogruppe NH, reduziert werden kann, welche wiederum in ein entsprechendes Amid umgewandelt werden kann durch geeignete Umsetzung mit Säureresten, die sich auch in den Penicillinen und Cephalosporinen finden, wie z.B. Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Pentenoyl, n-Pentanoyl, n-Heptanoyl, p-Hydroxyphenylacetyl, Allylthioacetyl usw..

Verbindungen gemäß der Erfindung, die ein Asymmetriezentrum aufweisen, werden gewöhnlich in racemischer Form erhalten. Die Racemate können in ihre optischen Antipoden nach vielen Methoden gespalten werden, die in der Literatur beschrieben sind; die

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chemische Spaltung wird bevorzugt. Nach dieser Methode werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet. So kann z.B. eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer erfindungsgemäßen Verbindung umgesetzt werden. Diastereomere Salze von eine freie Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen können beispielsweise mit optisch aktiven Aminen, wie z.B. Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin,Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylamin, 1-Naphtyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin und Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin und Aminosäureestern gebildet werden, oder diatsereomere Salze von basischen Verbindungen können mit optisch aktiven Säuren, wie (+)- und (-)-Weinsäure, Dibenzoyl-(+)- und -(-)-Weinsäure, Diacetyl(+)- und -(-)-Weinsäure, Camphersäure,β -Camphersulfonsäure, (+)- und (-)-Mandelsäure, (+)- und (-)-Hydroxybernsteinsäure, (+)- und (-)-2-Phenylbuttersäure, (+)- und (-)-Dinitrodiphensäure oder (+)- und (-)-Milchsäure gebildet werden. Im ähnlicher Weise können Esterdiastereomere gebildet werden durch Veresterung von Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe haben, mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol oder 2-Octanol. Die derart erhaltenen Gemische von diastereomeren Salzen und/oder Estern können durch selektive Kristallisation getrennt werden.

Die gewünschten optisch aktiven Verbindungen können durch hydrolytische Spaltung der isolierten diastereometrischen Verbindung erhalten werden.

Ein besonders bevorzugter Teilaspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Synthese von 3-Aminonocardicinsäure(3-ANA), die ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Synthese von Nocardicin ist. 3-ANA kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß der nachstehenden Reaktionsfolge gewonnen werden:

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-η-

jIH-Br ioOCH

+ NH

(D

CH₃OOC N-C

(2)

HOOC

-N-C

(3)

H=CH. Ji-CH

(4)

Ί / 1—I .

(5)

(6) (3ΑΝΛ)

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-28-

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche mit der oben angegebenen Formel, die die folgenden Kriterien erfüllen:

a) R. ist Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder in der oben beschriebenen Weise substituiert und gegebenenfalls durch ein Schwefelatom unterbrochen sind;

b) R. ist Alkyl oder Aryl, vorzugsweise aliphatisches Aryl, substituiert mit -NR¹R¹';

c) R₁ ist Alkenyl mit der Formel

R* Rp

I⁴ / ⁵
-CH-C=C

T⁴

d) R₁ ist Alkenyl mit der Formel -CH-CH=CH₂, wobei R₄ insbesondere p-Alkoxyphenyl oder p-Benzyloxyphenyl ist;

e) R₁ ist eine Acetalgruppe mit der Formel

R. R₁.

,4 ,5

-CH - C - ORg

OR

f) R₁ ist wie bei e), und R₄ ist p-Alkoxyphenyl oder p-Benzyloxyphenyl;

g) R- ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Wasserstoff;

h) R₃ ist Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzhydryl;

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i) R. ist Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyaryl oder Aryloxyaryl; j) R₄ ist ρ-Alkoxyphenyl oder p-Benzyloxyphenyl;

k) R₅ ist Wasserstoff oder Alkyl mit I-3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Wasserstoff;

1) Rg und R- sind jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Wasserstoff;

m) Rg und R_g sind jeweils Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder R« und R_g bilden gemeinsam Alkylendioxy mit 2-3 Kohlenstoffatomen;

n) Azetidincarbonsäureazide mit der folgenden Formel:

OR.

COOH

in welcher R₁₀ eine abspaltbare Hydroxylmaskierungsgruppe, vorzugsweise Alkyl, Alkanoyl, Aroyl, Arylmethyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Trialkylsilyl, insbesondere Methyl, Benzyl oder Benzhydryl ist;

Lactamazide mit der Formel

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in welcher R₁₀ die in η) angegebene Bedeutung hat und R₁₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Wasserstoff ist;

p) R enthält einen heterocyclischen Ring wie weiter oben beschrieben, der von dem Stickstoffatom, an das R₁ gebunden ist, durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt ist, z.B. durch Alkylen mit 1-10, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, also z.B. durch Methylen, Äthylen, n-Propylen usw., insbesondere Methylen;

q) R₁ enthält einen alicyclischen Aryl- oder Aralkyl-Ring wie weiter oben beschrieben, der von dem Stickstoffatom, an das R₁ gebunden ist, durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt ist, z.B. durch Alkylen mit 1-10, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, also z.B. Methylen, Äthylen, n-Propylen usw., insbesondere Methylen. Besonders bevorzugt für R₁ sind Benzyl oder Benzhydryl, jeweils entweder unsubstituiert oder wie weiter oben beschrieben substituiert.

Einige zusätzliche spezifische erfindungsgemäße Verbindungen sind nachstehend wiedergegeben:

OCH.

-N-CH <-— CH (OCH₃) ₂

N-CH

H \

O CH(OCH₃)

•N-CH

I CH(OCH₃)

N-CH

CH(OCH₃J₂

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-M-

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert, die die Erfindung jedoch keineswegs einschränken sollen. In diesen Beispielen sind, wenn nicht anders angegeben ist, die Temperaturen unkorrigiert in Celsiusgraden angegeben und beziehen sich alle Teile und Prozentgehalte auf das Gewicht. Die für die Elementaranalysen angegebenen Werte liegen innerhalb der allgemein üblichen Fehlergrenzen. Alle neuen Produkte zeigten die erwarteten parent peaks in ihrem Massenspektrum und die erwarteten Absorptions-peaks in ihrem NMR-Spektrum und ihrem IR-Spektrum.

Beispiel 1 Herstellung von N-tert.Butyl-2-Azetldinon

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) in THP bei 0° unter N₂ wurden 0,47 g (3 mMol) der Verbindung (1) (s. unten) auf einmal gegeben. Nach einstündigem Umrühren bei wurde die Lösung auf -78° abgekühlt und mittels einer Handspritze in einen Reaktionsaufsatz gegeben, welcher sauerstoffgesättigten Äth₂0 bei -78° enthielt, der ständig zirkuliert und getrocknet wurde. Nach 5 min. wurden 1,4 g (2,3 Äquiv.) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat, gelöst in 10 ml trockenem THF, zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Kühlbad wurde dann entfernt, und man ließ den Reaktionsaufsatz sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde filtriert, über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingeengt. Verreiben mit Äth₂0 mit anschließendem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels ergab ein öl, welches an Tonerde chromatogrphiert (CHCl₃ - Äth-O) wurde, wobei 225 mg (60%) der Titelverbindung (2) erhalten wurden; Siedep. (Bad): 75° bei 3,6 mm Hg; IR: 1740 cm" ; NMR: δ 3,18 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,33 (s. 9H). Der Vergleich mit dem Spektrum einer authentischen Probe, die früher im gleichen Laboratorium hergestellt worden war, bestätigte die Identität des Produkts.

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-yf-

HOOC ^SC(CH₃)

(1)

-N

(2)

Beispiel 2 Herstellung von N-n-Pentyl-2-Azetidinon

Die oxidative Decarboxylierung wurde durchgeführt an 0,51 g (3 mMol) der Aminosäure (1) (s. unten), und zwar auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach den gleichen Aufarbeitungs- und Abtrennungsmethoden wurden 260 mg (61%) der Titelverbindung (2) erhalten; Siedep.(Bad): 90° bei 0,2 mm Hg;-

IR: 1745 cm"¹; NMR δ 3,13 (m 4H), 2,84 (t, 2H), 1,32 (m, 6h),

0,88 (t, 3H); Mass.spektr. M⁺141;

Elementaranalyse: Berechnet (CgH₁₅NO); C = 68,4; H = 10,71;

N = 9,92; Gefunden: C = 67,87; H = 10,68;

N = 9,87.

HOOC

CH

CH

CH

.CH,

CH-

CH

(D

(2)

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-yl-

Beispiel 3

Herstellung von N-( 2-PhenSthyl)-2-Azetidinon Die oxidative Decarboxylierung wurde an 0,62 g (3 mMol) der Aminosäure (1) (s. unten) in der gleichen Viel se wie in Beispiel 1 durchgeführt. Nach der gleichen Aufarbeitungs- und Abtrennungstechnik wurden 261 mg (50%) der Titelverbindung (2) erhalten; Siedep.(Bad): 120° bei 0,17 mm Hg; IR: 1745 cm" ; NMRi 7,27 (m, 5H), 3,44 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,82 (m, 4H); Mass.Spektr. M 175; Elementaranalyse: Berechnet (C₁₁H₁₃NO) C = 75,40; H = 7,48; N = 7,99; Gefunden: C ■ 75,44; H = 7,63; N = 8,17.

HOOC

^CH

CH₂

(D

(2)

Beispiel 4 Herstellung von N-Cyclohexyl-2-Azetidlnon

Die oxidative Decarboxylierung wurde an 0,55 g (3 mMol) der Aminosäure (1) (s. unten) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Unter Anwendung der gleichen Aufarbeitungsund Gewinnungsmethoden wurden 230 mg (50%) der Titelverbindung (2) erhalten; Siedep.(Bad): 120° bei 1 mm Hg; IR: 1740 cm"¹; NMR<f3,43 (s, br, 1H), 3,21 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,50 (m, 10H). Ein Vergleich mit dem Spektrum einer früher im gleichen Laboratorium hergestellten, authentischen Probe bestätigt die Identität des Produkts.

HOOC

-N

-N

(D

(2)

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27A7494

Beispiel 5 Herstellung von N-Cyclooctyl-2-Azetldlnon

Die oxidative Decarboxylierung wurde an 0,63 g (3 mMol) der Aminosäure (1) (s. unten) nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 vorgenommen. Unter Anwendung der gleichen Aufarbeitungsund Abtrennungsmethoden wurden 282 mg (52%) der Titelverbindung (2) erhalten; Siedep.(Bad): 105° bei 0,15 mm Hg; IR: 1740 cm"¹; NMR <$ 3,75 (s, br, 1H), 3,19 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,65 (m, 14H); Mass.Spektr.M⁺ 181; Elementaranalyse:

Berechnet
Gefunden:

C = 72,88; H = 10,56; N = 7,73 C = 73,08; H = 10,49; N = 7,60.

HOOC

(D

(2)

Beispiel 6

Herstellung von N-(2,2-Dimethoxyäthyl)-2-Azetldinon Die oxydative Decarboxylierung wurde an 0,92 g (5 mMol) der Aminosäure (1) (s. unten) in gleicher Weise wie in Beispiel 1 vorgenommen: Mit der gleichen Aufarbeitungs- und Abtrenntechnik wurden 400 mg (50%) der Titelverbindung (2) erhalten; Siedep. (Bad) : 75° bei 0,23 mm Hg; IR: 1742 cm"¹; NMR^4,47 (t, 1H), 3,38 (s, 6H), 3,36 (t, 2H), 3,33 (d, 2H), 2,95 (t,2H);

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2Π-

Mass.Spektr. M 159; Elementaranalyse: Derechnet (C₇H₁₄NO₃) C = 52,82; H = 8,23; N Gefunden: C = 52,92; H = 8,15; N

HOOC C

H₂CH(OCH₃)₂

(D

8,80; 8,87.

₂CH(OCH₃)₂

(2)

Beispiel 7

Herstellung von β -Lactamen II, III und IV aus I Die Umwandlung von/^-Lactamen in Acylaminoderivate wurde wie nachstehend beschrieben durchgeführt. Das Verfahren folgt dem Bericht "Substitutionsreaktionen an Cephamderivaten" von K. Kuhlein und H. Jensen, Liebigs Ann.Chem. 369-402(1974) und liefert ohne Schwierigkeiten Derivate in 3-Stellung, die der Acylaminoseitenkette in Penicillin entsprechen. Die Reaktionsfolge ist wie folgt:

H₂CH(OMe)₂ CH₂CH(OMe)

II

III

IV

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(A) Einführung der 3-Azid-Gruppe

0,92 g (5 mMol) des ρ -Lactams (I) in THF wurden tropfenweise in eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (1,2 Äquivalente) in THF, das aus 0,71 g (7 mMol) Diisopropylamid und 3,8 ml (6 mMol) n-Butyllithium erhalten worden war, bei -78° unter einer Stickstoffatmosphäre eingeführt. Das Gemisch wurde zur Bildung des Anions 7 Std. gerührt. Dann wurden 1,2 g (6 mMol = 1,2 Äquivalente) p-Toluolsulfonylazid in 7 ml Diäthyläther tropfenweise zugesetzt, und das Rühren bei -78⁰C wurde nach beendeter Zugabe 1 Std. fortgesetzt. 1,6 g (14,4 mMol = 2,4 Äquivalente) Trimethylchlorsilan in 5 ml Äther wurden tropfenweise zugesetzt, und die Lösung wurde während 2 Std. auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde dann zum Rückfluß erhitzt und das Erhitzen 10 Std. fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Verdampfervakuum eingeengt. Das öl, das sich gebildet hatte, wurde mit Wasser vermischt und mit Natriumbicarbonat sorgfältig neutralisiert. Das Gemisch wurde mit überschüssigem Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und erneut im Vakuum eingeengt. Das gewonnene öl (o,5 g) wurde durch Chromatographieren (Silikagel, Chloroform) gereinigt, wobei das flüssige 3-Azido-β -Lactam (II) erhalten wurde (50%): IR: 2950, 2840, 2 03, 1760, 1407, 1320, 1260, 1195, 1120, 1070, 980, 920 und 820 cm"¹; NMR<£4,60 (Düblet ^von Dublets, J =4,5 und 1 cps. 1H), 4,55 (Triplet, J = 4,5 cps, IH), 3,75-3,35 (Multiplets, aus denen bei S 3,40 ein starkes, scharfes Singlet hervorsteht, 1OH).

(B) Reduktion zu dem 3-Amino-Derivat (III)

Das Amin (III) wurde hergestellt durch milde katalytische Hydrierung der Verbindung (II). 81 mg (0,36 mMol) der Verbindung (II) wurden bei 2,7 kg/cm² H₂ in 100 ml Methylacetat über 150 mg Adam's Pt0₂-Katalysator in einer Parr-Apparatur reduziert. Die Hydrierung war nach 3 Std. vollständig. Filtration und Einengung des Reaktionsgemisches ergaben 57 mg des flüssigen Amins (III)

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(90%): IR: 3380, 3300, 2960, 2840, 1745, 1410, 1295, 1250, 1200, 1135, 1070, 980, 920 und 820 cm"¹; NMR(J 4,5 (Triplet, J = 4,5 cps, IH), 4,2 (Multiplet, IH), 3,7 - 3,2 (Multiplets, aus denen bei (5 3,4 ein starkes, scharfes Singlet herausragt) .

(C) Amldierung unter Bildung des Phenoxyacetylamino-Derivats (IV) Die in der vorangegangenen Umsetzung erhaltenen 57 mg (0,33 mMol) Amin wurden mit 33 mg (1 Äquivalent) Triäthylamin in 15 ml Chloroform vermischt, zu welchem tropfenweise 0,06 g (1 Äquivalent) Phenoxyacetylchlorid in 3 ml Chloroform gegeben wurden. Das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und danach in überschüssige gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der organische Teil wurde abgezogen und die wässrige Schicht mit weiteren Portionen Chloroform rückextrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 100 mg (0,33 mMol) der Verbindung IV in Form eines beständigen kristallinen Feststoffes erhalten wurden: Schmp.: 74,5 - 75,5°; IR: 3300, 2950, 2840, 1755, 1685, 1600, 1520, 1500, 1450, 1300, 1230, 1180, 1130, 1080, 760 und 700 cm"¹; NMR <$ 7,3 - 6,9 (Multiplets, 5H), 5,05 (Multiplet, 1H), 4,5(zusammenfallendes Triplet J = 4,5 cps. und Singlet, 3H), 3,7 (Triplet J « 4,5 cps, 1H) und 3,4 (Multiplets, 8H).

Beispiel 8 Herstellung von N-Benzyl-2-Azetidinon

Zu einer Lösung von 6,3 mMol LDA in THF bei 0° unter N₂ wurden 0,38 g (2 mMol) der Verbindung (I) auf einmal gegeben. Nachdem 1 Std. bei 0° gerührt worden war, wurde die Lösung auf -78° gekühlt und 1 Äquivalent (etwa 45 ml) Sauerstoff aus einer Gasbürette unter die Oberfläche der Lösung eingeführt. Nach 15 min. wurden 1,2 g (6,3 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat, gelöst in 15 ml THF, zugesetzt. Nachdem wie weiter oben beschrieben aufgearbeitet worden war, wurden 0,16 g (50%)-der Titelverbindung (2) erhalten; Siedep.: 55° bei 0,05 mm Hg; IR: 1730 cm"¹; NMR £7,30 (s, 5H), 4,36 (s, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,98 (t, 2H).

8098 1 8/0.802

-rt-

N V—

HOOC

Beispiel 9 Herstellung von Nocardicin

Die oxidative Decarboxylierung öffnet einen neuen Weg zu monocyclischen /3-Lactamen, die mit Nocardicin verwandt sind. Typische Verfahren, die zur Gewinnung von 3-Aminonocardicinsäure (3-ANA) angewandt werden können, sind nachstehend beschrieben.

-N.

.CH

<s

(3-ANA)

Methode A

Dieses Verfahren macht Gebrauch von substituierten Allylaminen, die mit einem 1,3-Dibromester zu dem N-substituierten 2-Carbomethoxyazetidin kondensiert werden können. An dessen Hydrolyse zu der Säure schließt sich die oxidative Decarboxylierung gemäß der Erfindung unter Bildung ä&sß -Lactams an.

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Durch Einführung der Azido-Gruppe in 3-Stellung, z.B. durch Behandeln des Anions bei tiefen Temperaturen mit Tosylazid
erhält man (6); diese Verbindung wird dann zu dem Säureazid oxidiert (Osmiumtetroxid oder RuO., Perjodat), dessen milde katalytische Reduktion mit H₂ die 3-ANA ergibt.

CH₂-CH₂Br ("H-Br
COOCH,

NH--CH

(D

CH₃OOC

N-CH

(2)

OCH₂ Φ

(3)

JJ-CH

-N-CH

(5)

(6)

(3ΛΝΛ)

809818/0802

Methode B

Umsetzung von Benzylamin mit dem Dibromester liefert den N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureester; Hydrolyse mit anschließender oxidativer Decarboxylierung liefert das Lactam (s. Beispiel 8). Der Einführung der 3-Azido-Gruppe in üblicher Weise folgt die Hydrierung zum 3-Aminolactam. Der Acetylierung der 3-Amino-Gruppe folgt dann die Alkylierung des Lactam-Stickstoffs, z.B. nach der Methode von N.H. Cromwell und R.M. Rodebaugh, J.Heterocyclic Chem.6^, 439(1969) unter Verwendung von Natriumhydrid oder Thalliumäthoxid und dem Bromester (s.a. Be-PS 830,934) .

CH₂-CH₂Br

CH-Br + NH₂ - CH-Φ COOCH.

I N-CH₂-* —} L-N-

Hooc er

RCONH

ν - ατ₂-Φ —■)

-CH-*

RCONH QR

f—I 1. NaH

-NH ⁺

2. Br-CH

809818/0802

Hi

Eine Alternative bei der Synthese des acylierten 3-Aminoazetidinons geht über das N-AlIylazetidinon; die Umsetzung mit N-Bromosuccinimid liefert das Bromderivat, welches mit kaltem wässrigem Bicarbonat über das instabile Carbinolamin das 3-Aminoazetidinon bildet.

rco:

»Nil

Br

-ciK^CHa

RCONH

-NH + O=CH-CH=CH.

Die vorstehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem die spezifischen Reaktionspartner und -bedingungen durch andere gemäß der Erfindung ersetzt werden.

809818/0802

Claims (15)

1. Patentansprüche;

   i—■V. Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Lactams, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminocarbonsäure mit der Formel

   <^CH2>n

   HOOC" ⁴\

   ^R1

   in welcher

   ein R ein Rest, der nicht basischer als Imidazolyl und/aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Rest mit der Formel -NR¹R¹', in welcher R¹ und R¹¹ jeweils Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7-10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit Hydroxygruppen oder Alkoxyresten mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, alicyclische Aryl-, Aralkyl- oder Alkaryl-Reste mit 6-10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit Hydroxy oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder heterocyclische Ringe mit 4-7 Gliedern sind, die insgesamt 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthalten können, oder R' und R'' gemeinsam mit dem N-Atom einen heteromonocyclischen Ring mit 4-7 Gliedern bilden, der insgesamt 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthält, die unsubstituiert oder mit einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder

   R₁ ein alicyclischer Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylrest mit 6-10 Ringkohlenstoffatomen ist, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Rest mit der Formel -NR¹R'¹, in welcher R¹ und R¹' die oben angegebene Bedeutung haben, oder

   80981*70802

   R₁ ein monovalenter heterocyclischer Ring ist, welcher nicht basischer als Imidazolyl ist, 5-10 Ringglieder und 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthält und von dem Stickstoffatom, an das R. gebunden ist, durch mindestens 1 Kohlenstoffatom getrennt ist,

   R2 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und η eine positive ganze Zahl von 1-10 ist,

   in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel zu dem entsprechenden cyclischen Lactam mit der Formel

   ^(CH2>iT

   J-

   oxidativ decarboxyliert, in welcher R., R_ und η die oben ange gebene Bedeutung haben.

   80981P/08Ö2

   -3~ 27A7A94
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
   η = 1 - 3.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß η =
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzhydryl ist.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß diese oxidative Decarboxylierung einschließt das Ansäuern eines Dilithiumsalzes einer Hydroperoxisäure mit der Formel

   609818/0802

   (CH-)

   2'n

   00-Li

   .COOLi

   274749A

   •Ν

   in welcher R₁, R₂ und η die in den Ansprüchen 1-5 angegebenen Bedeutungen haben.
7. 7. Ein Dilithiumsalz einer Hydroperoxisäure mit der Formel

   LiOO

   LiOOC

   in welcher R₁ und R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
8. 8. Verfahren zur Herstellung eines Azetidincarbonsäureesters mit der Formel

   R₃OOC

   -N

   in welcher R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R₂ ein aliphatischer, cycloaliphatischer oder alicyclischer Aryl-Rest und R., eine abspaltbare Hydroxylmarkierungsgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man

   809818/0802

   a) einen Dibromester mit der Formel

   R₃OOC

   in welcher R. und R. die oben angegebene Bedeutung haben, mit

   b) einem primären Amin mit der Formel R₁NH₂, in welcher R.. die früher angegebene Bedeutung hat und dabei hinreichend basisch ist, um die Bromatome dieses Dibromesters zu verdrängen, in einem Lösungsmittelgemisch umsetzt, welches im wesentlichen aus

   c) einem der folgenden polaren organischen Lösungsmittel; CH₃CN, THF, DMSO oder Gemischen derselben, sowie aus

   d) einem basischen, nicht-nukleophilen tertiären Amin als Mitlösungsmittel besteht,
9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als das tertiäre Amin Triäthylamin oder Pyridin verwendet.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als das polare organische Lösungsmittel CH₃CN verwendet.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 8., dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösungsmittel c) und d) in einem Volumenverhältnis von etwa 5:3 anwendet.
12. 12. Eine Verbindung mit der Formel

    4 ;₅ y

    N-CH-C=C

    ^^ R

    809818/0802

    in welcher R_, R, und R_ jeweils Wasserstoff oder Alkyle mit 1-10 Kohlenstoffatome sind, und

    R. die in Anspruch 1 für R angegebene Bedeutung hat.
    
13. 13. Eine Verbindung mit der Formel

    N-CH-C=C

    ^0Rft

    OR,

    in welcher R₄ und R₅ die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung haben und R„ und R_g jeweils Alkyle mit 1-6 Kohlenstoffstoffatomen sind oder gemeinsam mit dem Sauerstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Alkylendioxy-Gruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bilden.
14. 14. Verfahren zur Herstellung von 3-Aminonocardicinsäure mit der Formel

    H₂N

    -N-CH I COOH

    dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Säureazid mit der Formel

    •Ν¹

    8098 1 R/0802

    in welcher R₁₀ eine durch Hydrogenolyse oder Säurespaltung abspaltbare Hydroxylmaskierungsgruppe darstellt, welche aus einem Alkyl-, Aroyl-, Arylalkyl- oder Arylsulfonyl-Rest besteht, hydriert.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureazid verwendet, welches durch Oxidation der äthylenisch ungesättigten Doppelbindung in einer entsprechenden Verbindung mit der Formel

    •N CH-CH-CHR₁

    erhalten worden ist, in welcher R₁₀ die oben angegebene Bedeutung hat und R₁₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen darstellt.

    809819/0802