DE2747303A1 - Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte bei diesen verfahren, und derivate dieser verbindungen - Google Patents
Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte bei diesen verfahren, und derivate dieser verbindungenInfo
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Description
ReCo 4
RESEARCH CORPORATION New York, N.Y., V.St.A.
Beta-Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte bei diesen Verfahren, und Derivate dieser Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von Azetidincarbonsäuren
in entsprechende beta-Lactame; die Erfindung betrifft
zugleich Zwischenprodukte, die bei der Synthese von biologisch aktiven beta-Lactamen nützlich sind, sowie Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen.
Beta-Lactame finden ein stets wachsendes Interesse, weil sie ein Bestandteil mehrerer Verbindungsklassen sind, die sich durch
ihre biologische, insbesondere antibakterielle Wirksamkeit auszeichnen; hierzu gehören u.a. der beta-Lactam-thiazolidin-Ring
(penam), der allen Penicillinen eigen ist, und der beta-Lactam-
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dihydrothiazin-Kern (cepham), der den Cephalosporinen eigen ist;
besonderes Interesse finden kürzlich beschriebene monocyclische beta-Lactame. So haben Hashimoto et al. in J.A.C.S. 98. (1°)'"
3023(1976) die Struktur des Nocardicin beschrieben, eines monocyclischen beta-Lactams mit antibakterieller Wirksamkeit. Eine
Anzahl von weiteren monocyclisehen beta-Lactarnen, von denen viele
den bicyclischen Penicillinen und Cephalosoporinen strukturell ähnlich sind, wurden in der BE-PS 830,934 und durch Böse et al.
in J.Med.Chem.r7(4);541(1974) beschrieben.
Derzeit werden die meisten monocyclisehen beta-Lactame synthetisiert
nach von a.K.Böse angegebenen Verfahren, bei welchem
Azidoacetylchlorid mit einer Schiff'sehen Base zu dem beta-Lactam
umgesetzt wird. Dies ist zwar eine zufriedenstellende Methode, jedoch ist das Azidoacetylchlorid relativ teuer und wegen der
Gefahr von Explosionen in größeren Mengen schwierig zu handhaben.
Angesichts der zunehmenden Forschungstätigkeit auf dem Gebiet der biologisch wirksamen beta-Lactame und der Bedeutung der
beta-Lactame für die Gewinnung von Zwischenprodukten bei der Synthese wertvoller antibakterieller Verbindungen, wie den
Penicillinen, Cephalosporinen, Nocardieinen usw. besteht ein
Bedürfnis nach einer sicheren und preiswerten Methode zur Herstellung von beta-Lactamen und damit verwandten Zwischenprodukten,
Wasserman und Lipshutz beschreiben in Tetrahedron Letters 4613
(1976) eine bei niedrigen Temperaturen verlaufende Dianion-Oxidierung zur Herstellung von beta-Lactamen aus Azetidin-2-carbonsäure-Ausgangsmaterialien.
Die vorliegende Erfindung bietet einen noch bequemeren Weg, auf dem die gleiche Umwandlung
erreicht werden kann, wobei die Reaktivität von Iminiumsalzen gegenüber nukleophilen Verbindungen (R.T.Dean et al., J.A.C.S.
98; 7448;1976) ausgenützt wird. Das Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung ist sogar anwendbar auf die Lactambildung bei Vorliegen von aktiven (z.B. benzylischen) Wasserstoffatomen
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in demSubstituenten, der an das Lactamring-Stickstoffatom
gebunden ist; diese Möglichkeit ist bei der oben erwähnten Dianion-Oxidierung nicht gegeben.
Ziel der Erfindung ist somit eine Methode zur nukleophilen Substitution
von Azetidincarbonsäuren unter direkter Bildung der entsprechenden beta-Lactame. Ziel der Erfindung sind daneben
Iminiumsalze und Perester-Zwischenverbindungen, die bei dieser Methode brauchbar sind, insbesondere solchen, die für die Synthese
von biologisch wirksamen Lactamen von Bedeutung sind.
Ein weiteres Ziel der Erfindung sind Methoden zur Totalsynthese von pharmazeutisch brauchbaren, monocyclischen beta-Lactamen aus
preiswerten Ausgangsmaterialien, insbesondere Verfahren und Zwischenprodukte für die Synthese von 3-Aminonocardicinsäure und
von Nocardicin A und B hieraus.
In ihrem weitesten Aspekt bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Gewinnung eines cyclischen Lactams, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel I
(CH2)-
CH,
HOOC
in welcher
in welcher
R. ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann und unsubstituiert oder
substituiert ist mit einen Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Rest mit der Formel -NR1R11, in welcher R1 und R'1
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in welcher
η eine positive ganze Zahl von 1-10 ist, R2 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen
ist, und
R. ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest mit bis zu
10 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch ein Schwefeloder Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder ein alicyclischer
Aryl-, Alkaryl- oder Aralkyl-Rest mit 6-10 Ringkohlanstoffatomen
und 1 - 6 Alkylkohlenstoffatomen ist, wobei R- unsubstituiert oder
1 - 3 fach substituiert ist mit Alkylresten mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkyoxyresten mit 1-4 Kohlenstoffatomen, dem
Rest -(CH-) R1R11 oder dem Rest -NR1R11, wobei η die oben angegebenen
Werte hat und R* und R*' jeweils Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam einen heterocyclischen Ring
bilden, der nicht basischer als Imidazolyl ist und 5-10 Ringglieder und 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthält,
und wobei alle diese Substituenten unsubstituiert oder mit einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einem Alkyoxyrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sein können,
oder R. ein Rest mit der Formel -(CH0) -COOR ',
1 *■ η 1
ein Ester mit der Formel -CHR1 1COOR- , ein Amid mit der
Formel -CHR1 1CONR1R", ein allylischer Rest mit der Formel -CHR1'-
CH=CHR2 oder ein benzylischer Rest mit der Formel -CHR 'phenylp-R
ist, in welchen Formeln R · die oben für R1 angegebene Bedeutung
hat und R2, R1 und R1' die oben angegebene Bedeutung haben,
einer Persäure-Reaktion mit einem ein Iminiumsalz oxidierenden Mittel unterwirft, bei welcher sich ein entsprechendes cyclisches
Lactam ^^ **2
CH^
bildet, in welcher R., R2 und η die oben angegebene Bedeutung
haben.
Gemäß einem anderen Aspekt liefert die vorliegende Erfindung
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durch Decarbonylierung einer Azetidincarbonsäure, sowie ein Verfahren
zur Oxidation derselben zu dem entsprechenden beta-Lactam durch nukleophile Anlagerung eines organischen Oxidationsini ttel-Anions an das Iminiumsalz.
Schließlich wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Synthese von
biologisch wirksamen beta-Lactamen bereitgestellt, insbesondere
von Verbindungen, die den Penicillinen, Cephalosporinen, Nocardicinen usw. verwandt sind, und von brauchbaren beta-Lactam-Zwischenprodukten,
insbesondere solchen, die ein aktives Wasserstoff atom in dem Substituenten am Lactam-Stickstoff aufweisen.
Es wurde gefunden, daß alpha-Carbonsäurederivate cyclischer
Amine mit der allgemeinen Formel
(CH2)-
CH,
CH.
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und η
eine positive ganze Zahl von vorzugsweise 1-10, insbesondere 1-3 ist, eine Decarbonylierungsreaktion zu einem Iminiumsalz
durchlaufen können, welches dann mit einem geeigneten nukleophilen Oxidationsmittel zu einem entsprechenden Lactam umgesetzt werden
kann.
Die Ausgangsmaterialien mit der Formel I sind leicht erhältlich oder können nach Methoden gewonnen werden, die in Tetrahedron Letters
(s.o.) und US-Patentanmeldung 736,343 beschrieben sind; die Bildung von Iminiumsalzen hieraus kann nach einem Verfahren analog
dem von R.T. Dean u.a. beschriebenen bewirkt werden. Die Reaktionsfolge für diesen Teilaspekt der Erfindung sieht folgendermaßen aus:
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27Λ7303
HOOC
(CH2)- CH
Persäure
(CH2)
2)
III
CH
-N
Ohne eine verbindliche Theorie für die Vorgänge liefern zu wollen wird angenommen, daß die Umwandlung des Iminiumsalzes II
in das Lactam III die Bildung eines Perester-Zwischenprodukts HA in Form eines Anlagerungsprodukts des Persäureanions an das
Iminiumsalz beinhaltet, welches sich in Gegenwart einer tertiären Amin-Base schnell zu dem Lactam zersetzt gemäß dem folgenden
Reaktionsmechanismus:
R-C-O — 0 - C
HA
CH
0 R-C-O-OH
tertiäres
<CH2>n CH
Amin
.N
.N
III
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Im vorstehenden Reaktionsschema ist R der Rest irgend einer organischen Persäure, der die weiter unten angegebenen Kriterien
erfüllt.
R. in dem vorstehenden Reaktionsschema kann irgend ein organischer
Rest sein, der ein Kohlenstoffatom kovalent an das Azetidinring-Stickstoffatom
gebunden enthält, welches die Decarbonylierungs- und anschließende Oxidationsstufe unter Bildung des gewünschten
beta-Lactarn-Produkts nicht stört. R.-Reste, welche diese Kriterien
erfüllen, können aliphatische, cycloaliphatische, alicyclische aromatisch-aliphatische, heteroatomige oder heterocyclische Reste
sein, welche ein oder mehre Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome tragen können, wie nachstehend näher ausgeführt
wird.
Aliphatische oder cycloaliphatische Reste enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen und sind z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkynyl,
Cycloalkyl oder Cycloalkenyl. Zu den geeigneten Alkylresten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Äthyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl und tert.Butyl. Zu den
geeigneten Alkenylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Vinyl, 2,2-Dimethylvinyl, Allyl, Dimethylallyl, 1-Propenyl,
1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl und 2-Pentenyl.
Zu den geeigneten Alkynylresten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Propynyl, Butynyl und Pentynyl. Zu den geeigneten
Cycloalkylresten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, gegebenenfalls
substituiert, z.B. mit Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen unter Bildung von Cycloalkylalkyl oder Cycloalkylalkenyl,
also z.B. Cyclopropylmethyl. Zu den geeigneten Cycloalkenylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein,
Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, gegebenenfalls
substituiert, z.B. mit Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen unter Bildung von Cycloalkenylalkyl oder Cycloalkenylalkenyl,
also z.B. Cyclobutenyläthyl.
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Ali cyclische aromatische Reste können Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Alkarylalkyl oder Aralkenyl sein, wobei für Alkyl das oben gesagte
gilt. Alicyclisches Aryl ist vorzugsweise Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl; alicyclisches Alkaryl ist vorzugsweise
Alkylphenyl oder substituiertes Alkylphenyl, also z.B. Tolyl; alicyclisches Aralkyl ist vorzugsweise Phenylalkyl oder
substituiertes Phenylalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylsubstituenten,
also z.B. Benzyl oder Phenäthyl, und alicyclisches Alkarylalkyl ist vorzugsweise (nieder)Alkylphenyl(nieder)
alkyl, das unsubstituiert oder wie beschrieben substituiert sein kann, also z.B. Methylbenzyl. Geeignete Substituenten an den
al!cyclischen aromatischen Resten sind 1-3 niedere Alkylreste,
wie z.B. Methyl, 1-3 niedere Alkoxy-Reste, wie z.B. Methoxy oder
Äthoxy, und 1-3 Halogenatome, wie z.B. Fluor, Chlor oder Brom. Zu den geeigneten Substituenten gehören, ohne darauf beschränkt
zu sein, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-,
m- oder p-Fluorphenyl,o-, m- oder ph-Chlorphenyl und alpha- oder
beta-Naphthyl. Aralkenyl ist vorzugsweise Phenylalkenyl mit
2-6 Kohlenstoffatomen im Alkenylsubstituenten, also z.B. Phenylallyl.
R1 kann ein Rest mit der Formel -(CH-) R1R1' sein, in welcher η
1 2 η
die oben angegebene Bedeutung hat und R1 und R1' jeweils Alkylreste
mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Arylreste, Aralkylreste oder Alkarylreste mit 6-10 Kohlenstoffatomen sind,die unsubstituiert
oder substituiert sind mit Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
mit einem heterocyclischen Ring mit 4-7 Gliedern, der insgesamt 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthält,
oder R' oder R1' bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen
heteromonocyclischen Ring mit 4-7 Gliedern, der insgesamt 1-3
Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthält, die unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert
sein können.
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Monovalente heterocyclische Ringsubstituenten gemäß der vorliegenden
Erfindung enthalten gewöhnlich 5-10, vorzugsweise oder 6 Ringatome, von denen 1-4, im allgemeinen 1-3 und vorzugsweise
1 oder 2 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind. Der heterocyclische Ring kann unhydriert sein,
z.B. Imidazolyl, Thiazolyl usw., partiell hydriert sein, z.B. Imidazolinyl, Oxazolinyl, Thiazolinyl usw., oder vollständig
hydriert sein, z.B. Piperazinyl, Morpholino, Tetrahydropyrimidinyl usw..
Geeignete heterocyclische Reste können also solche sein, die von einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring stammen, der ein
einzelnes Heteroatom enthält, wie z.H. Furyl., Thionyl rvlor
l'yjMolyl; din von
<>lrioin rünf<jli««tlr I cjun hi'l.crooyc I I nrln'n King
stammen, der zwei Heteroatome enthält, wie z.B. Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl,
Thiazolyl oder Thiazolinyl; die von einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring stammen, der drei Heteroatome enthält, wie z.B.
Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Dioxazolyl und Oxathiazolyl,
oder die von einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring stammen,
der vier Heteratome enthält, wie z.B. Tetrazolyl, Oxatriazolyl und Thiatriazolyl. Bevorzugte heterocyclische, von einem fünfgliedrigen
heterocyclischen Ring stammende Reste sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl und Thiazolyl,
insbesondere Thienyl.
fieeicjnntn heterocyclinchn Oruppnn können nuch noloho «nin, din
von einem sechsgliedrigen heterocyclischen Ring stammen, der ein einzelnes Heteroatom enthält, wie z.B. Pyridyl, Pyranyl und
Thiopyranyl, vorzugsweise Pyridyl,oder einem sechsgliedrigen heterocycl!schon Ring mit zwei Ringhatoroatomon, wie z.B. DioxinyL,
909812/0591
Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Oxazinyl
und Morpholino, vorzugsweise Pyridazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl oder Morpholino; oder einem sechsgliedrigen heterocyclischen
Ring mit drei Ringheteroatomen, wie z.B. Triazinyl, Oxathiazinyl und Oxadiazinyl. Bevorzugte heterocyclische Reste,
die von einem sechsgliedrigen heterocyclischen Ring stammen, sind Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl und
Morpholino.
Geeignete heterocyclische Gruppen können weiterhin solche sein, die von einer mehrkernigen heterocyclischen Verbindung
stammen, welche einen sechsgliedrigen Ring an einen fünfgliedrigen
Ring gebunden enthalten, wobei der sechsgliedrige Ring vorzugsweise alicyclisch ist, jedoch durch ein einzelnes
Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, und wobei der fünfgliedrige Ring ein oder zwei, vorzugsweise
ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthält, beispielsweise also Indolyl.
Die bevorzugten heterocyclischen Vertreter für R1 sind
Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Indolyl.
909812/0598
R1 kann außerdem ein Rest mit der Formel -(CH-) -R111 sein, in
welcher η die oben angegebene Bedeutung hat und R*'' ein Rest ist,
der vorzugsweise die Formel V hat:
11 .
-C-OR1 V
in welcher R1 die gleiche Bedeutung hat wie oben für R1 angegeben.
R2 in der oben genannten Formel ist vorzugsweise Wasserstoff, kann
jedoch auch ein niederes Alkyl mit 1-6, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen sein, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl.
Wenn für irgend einen Rest an einer der erfindungsgemäßen Verbindungen
angegeben ist, daß er substituiert sei, dann beträgt der Grad der Substitution, wenn nichts anderes angegeben ist, im
allgemeinen 1-3, vorzugsweise 1 oder 2, und es wird dabei vorausgesetzt, daß mögliche einschränkende Faktoren, wie ζ.Π. sterischo
Hinderung oder dergleichen vom Fachmann berücksichtigt werden. Damit die Wirksamkeit und die charakteristische Struktur dor
Verbindungen mit dor Formel II vorwln'M'ncl 'Hn nlnoR IminJ ιιπιμ.ί Ι ζ»·μ
Bind, ImL din ίίιιιηπιπ cl<
<r Molokulnrq«'Wl<'hl ο <
Ii · r /lubiil ltuoiilon I in
allgemeinen kleiner alH 300, vorzu<jHwoiHo kloinor nln 200, und
enthalten diese Substituonton im allgemoinon inngonamt nicht mehr
als 15, vorzuc/Hwoino nicht mehr al«) 10 Kohlonnloffntomo und im
nll'jomuInon nicht mohr als 5, vorzuejuwoJ uo nicht mohr als 3
Heteroatome. Uio Vorbindungen können gegebenenfalls die allgemeine)
Formel IV haben ι
IV
909812/0598
in welcher R. und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben
und R3 vorzugsweise Wasserstoff ist, jedoch auch irgend eine
der für R- angegebenen Bedeutungen haben kann. Diese Substituenten können eingeführt werden während der Bildung der Azetidincarbonsäure-Ausgangsmaterialien
mit der Formel I, z.B. gemäß den in der US-Patentanmeldung 736,343 beschriebenen Methoden.
Einzelheiten über die Gewinnung von Verbindungen mit der Formel
I, in welcher R. die oben angegebene Bedeutung hat, können ebenfalls
der genannten Patentanmeldung entnommen werden. Das dort beschriebene Verfahren ist insofern begrenzt, als der R.-Substituent
kein aktives Wasserstoffatom an dem Kohlenstoffatom tragen darf,
das an das Azetidinring-Stickstoffatom gebunden ist, da dieses bei
der späteren Behandlung mit einer starken Base abgezogen werden würde. Da der Reaktionsmechanismus gemäß der vorliegenden Erfindung
ganz verschieden ist und nicht einer späteren Behandlung mit einer starken Base bedarf, ist diese frühere Einschränkung nicht
gegeben, so daß R. nun solche Verbindungen einschließen kann, die
ein solches aktives Wasserstoffatom enthalten, wie z.B. Allylgruppen
oder Benzylgruppen oder Wasserstoffatome in alpha Stellung zu einem Säureester oder -amid; solche Verbindungen werden
in analoger Weise wie die in der genannten Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen mit der Formel I hergestellt..
909812/0598
Die R.-Reste, die nun demgemäß in den Lactam-Ring eingeführt
werden können, können also jetzt solche umfassen, welche aktive Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom enthalten, das kovalent
an den Lactamstickstoff gebunden ist, z.B. in alpha-Stellung zu
Carboxyl oder Amidcarbonyl ,v wie z.B.
0 H 0
Il f Il
-C Rj-C-OR oder — CRj -C-N
oder allylische oder benzylische Wasserstoffatome, wie z.B. in
H I /J \
-CR.'-CH=CH-Rn oder -C- <f x>-
AlIe diese Wasserstoffatome wären in der früheren Dianion-Oxidation
entfernt worden, unterliegen jedoch bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung diesem Schicksal nicht.
Die Azetidincarbonsäure-Ausgangsmaterialien mit der Formel I können in die entsprechenden Iminiumsalze mit der Formel II nach
Methoden umgewandelt werden, die jedem Fachmann geläufig sind, wozu auch, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden gehören:
(a) Oxidation des tertiären Amins; (b) Kondensation einer Carbonylkomponente mit einem sekundären Amin; (c) Additionen an
Amide, und (d) Deacylierung von alpha-tertiären Aminosäureacyl-Derivaten.
Wegen der hohen Ausbeuten und der beim letztgenannten, von Dean u.a. beschriebenen Verfahren erzielbaren Spezifizität
wird dieses Verfahren bevorzugt.
Die entsprechende Aminocarbonsäure mit der Formel I wird, z.B.
bei 00C, mit einem Decarbonylierungsmittel umgesetzt, welches
stark genug ist, um die Carboxylgruppe zu deacylieren, und das
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Reaktionsgemisch wird schwach erwärmt, z.B. auf 35 - 450C, um
das Kohlenmonoxid-Nebenprodukt zu vertreiben. Die Decarbonylierungsmittel
sind im allgemeinen toxisch, und angemessene Vorsichtsmaßnahmen müssen getroffen werden. Geeignete solche Mittel
sind allgemein bekannt; zu ihnen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein: Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid,
Phosphoroxichlorid, Thionylchlorid, Trifluoressigsäure, PoIyphosphorsäure,
Dimethylformamid/Schwefeltrioxid-Komplex usw.; unter diesen wird Oxalylchlorid bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen
und -drücke sind ebenfalls herkömmliche und können von -7O0C ^3
Raumtemperatur oder darüber bei Atmosphärendruck, vorzugsweise von -20 bis 25°C reichen. Erwärmen des Reaktionsgemisches, z.B.
auf 80 - 1000C für etwa 1-10 Minuten fördert im allgemeinen die
Umsetzung.
Der Gegenionenteil der Azetidiniumsalze gemäß Formel II variiert
in Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Reaktionspartnern, kann jedoch im allgemeinen jedes beliebige Säureanion sein, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß es mit tertiären Amine Salze bilden kann. Geeignete organische und anorganische Säuren sind jedem
Fachmann bekannt; zu ihnen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, aliphatische, alicyclische, arylaliphatische, aromatische
und heterocyclische mono- oder polybasische Carbon- und Sulfonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Trimethylessigsäure, Oxalsäure,
Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, beta-Hydroxyäthansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und
disulfonsäuren und anorganische Mineralsäuren, wie z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäuren,
wie z.B. Orthophosphorsäure usw..
Die Azetidiniumsalze mit der Formel II werden gewöhnlich nicht isoliert, jedoch qualitativ nachgewiesen, z.B. durch ihre kernmagnetische
Resonanz oder durch ihr Infrarotspektrum. Diese Iminiumsalze können gewünschtenfalls abgetrennt werden durch Entfernen
der flüchtigen Materialien unter Vakuum.
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Die Bildung des beta-Lactams über eine nukleophile Substitution
des Azetidiniumsalzes wird durch Behandeln mit einem Oxidationsmittel
erreicht, welches hinreichend stark ist, um das Iminiumanion vollkommen zu oxidieren und ein Sauerstoffatom an dieses
anzulagern, wobei sich eine Carbonylgruppe am ungesättigten Kohlenstoffatom in dem Azetidiniumring bildet. Die wichtigste Voraussetzung
für das Oxidationsmittel ist, daß es ein hinreichend großes Oxidationspontential hat, um das Iminiumsalz zu oxidieren,
jedoch hinreichend schwach ist, um das gewünschte beta-Lactam-Produkt nicht weiter zu oxidieren. Außerdem muß das Oxidationsmittel
zu nukleophiler Anlagerung an das Iminiumsalz befähigt sein, Vorzugsweise wird das zu verwendende Oxidationsmittel so gewählt,
daß es Löslichkeitseigenschaften hat, die mit denen des zu oxidierenden Iminiumsalzes übereinstimmen, um eine hohe Reaktionsgeschwindigkeit
in einem nicht-wässrigen Reaktionsmedium sicherzustellen. Solche geeigneteOxxdationsmittel sind dem Fachmann
bekannt; zu ihnen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, die bevorzugten Persäuren.
Die Persäurereaktion mit dem Iminiumsalz kann bequem ohne Abtrennung
durchgeführt werden, indem eine Lösung des Iminiumsalzes in ein kaltes, aprotisches Lösungsmittel gegossen und die Persäure
tropfenweise zugesetzt wird. Eine Vielzahl von bekannten Oxidationsmitteln kann in dieser Stufe verwendet werden, wie
substituierte Arylpersäuren, z.B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure,
p-Chlorperbenzoesäure und Methylperbenzoesäure; Alkylpersäuren, wie Peressigsäure oder Pertrifluoressigsäure,
und Alkylhydroperoxide, wie tert. Buty!hydroperoxid.
Die Persäurezugabe wird vorzugsweise in einem inerten Verdünnungsmittel
vorgenommen, d.h. einem solchen, das die gewünschte Umsetzung unter den gewählten Reaktionsbedingungen nicht stört.
Geeignete inerte Verdünnungsmittel sind dem Fachmann bekannt; sie sind im allgemeinen halogenierte Kohlenwasserstoffe. Hierzu
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gehören z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
1,2-Dichloräthylen, Trichloräthylen, Tetrachloräthylen, Chlorbenzol,
o-Dichlorbenzol, Trichlorbenzol (Gemisch von Isomeren),
Brombenzol, Fluorbenzol, 1,2-Dichloräthan usw.. Diese Verdünnungsmittel
können einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehr miteinander mischbaren Verdünnungsmitteln verwendet werden.
Das Perester-Zwischenprodukt mit der Formel HA zersetzt sich rasch bei Behandlung mit einer starken Base, z.B. einem tertiären
Amin, unter Bildung des Lactams mit der Formel III. Prinzipiell kann jede beliebige Base verwendet werden, deren entsprechende
Säure eine Dissozitationskonstante hat, die mit der der bevorzugten Verbindung Pyridin vergleichbar ist, d.h. einen pK,-Wert
-5 -3
von mindestens 10 , insbesondere von mindestens 10 .Zu den
geeigneten Basen, die allgemein bekannt sind, gehören z.B. Monoalkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin,
n-Butylamin und Isobutylamin; Dialkylamine, wie Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin,
Diisopropylamin, Di-n-butylamin und Diisobutylamin; Aryl- und
Aralkylamine, wie Anilin und Benzylamin; Hydroxyalkylamine, wie Äthanolamin und Diäthanolamin; cyclische Amine, wie Pyridin,
Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin und N-Alkylpiperazine, wie N-Methyl- oder N-Äthylpiperazin, und N-Hydroxyalkylpiperazine,
wie N-2-Hydroxyäthylpiperazin. Andere geeignete organische Basen sind Chinolin, Lutidin und 2,3,6-Kollidin.
Das anorganische Salz einer Persäure, wie z.B. Natrium-m-chlorperbenzoat
kann anstelle eines Mols der organischen Base verwendet werden.
Das beta-Lactam-Produkt kann dann isoliert und nach herkömmlichen
Methoden gereinigt werden, die in Abhängigkeit von der jeweiligen Molekülarstruktur und dem Zustand der erhaltenen Stoffe ausgewählt
werden. Sowohl Feststoffe als auch Flüssigkeiten können an Florisil oder Tonerde chromatographiert werden, beispielsweise
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unter Verwendung von Chloroform/Äther als Eluierungsmittel; Flüssigkeiten können unter hohem Vakuum kugelrohrdestilliert
werden.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung liefert eine einfache
Methode zur Herstellung von beta-Lactamen, die eine Vielzahl von Substituenten an dem Lactam-Stickstoffatom tragen können. In
diesem Zusammenhang ist R1 vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, sek-Butyl, tert.Butyl, n-Pentyl, Isopentyl,
n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Äthylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl, nündecyl,
n-Dodecyl, n-Tridecyl oder n-Tetradecyl; Alkenyl, wie
Allyl oder Crotyl; Alkynyl, wie Propargyl; Alkoxyalkyl, wie 2-Methoxyäthyl oder 2-Äthoxyäthyl; die vorstehenden entsprechenden
Reste, jedoch mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom in der Kette; tertiäres Aminoalkyl, z.B. solches, bei dem die Aminogruppe
durch mindestens zwei Kohlenstoffatome von der primären Amingruppe getrennt ist, einschließlich Ν,Ν-Dialkylaminoalkyl;
primäre Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylamine; die z.B. 3-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome enthalten, wie Cyclopentyl.
Cyclohexyl, 2-Cyclohexyläthyl oder 3-Cyclohexylpropyl;
Azacycloalkyl, Azacycloalkylalkyl und verwandte cyclische Reste, die vorzugsweise insgesamt 5 oder 6 Ringglieder enthalten mit 1-2
Stickstoff- und 0-1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Ringglieder zusätzlich zu den Ring-Kohlenstoffatomen und einem Ring,
der um mindestens ein Kohlenstoffatom von der Aminogruppe entfernt ist, z.B. durch eine niedere Alkylengruppe. Hydroxylgruppen
können zu nachteiligen Nebenreaktionen, wie Dehydration und Polymerisation führen und sollten daher vermieden werden.
Besonders bevorzugt als Zwischenprodukte in der Synthese von beta-Lactame enthaltenden Verbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit
sind solche Verbindungen, bei denen das Lactam-Stickstoffatom mit einem Alkylendialkoxy-Rest in beliebiger Kettenlänge substituiert
ist, vorzugsweise einem (nieder)Alkylen-di(nieder)alkoxy-
909812/0598
Rest mit 1-8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe und 1-4
Kohlenstoffatomen in jeder Alkoxygruppe, also z.B. Äthylendimethoxy.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von beta-Lactamen, die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlich sind, sind solche,
bei denen das Lactam-Stickstoffatom mit einer Alkenylgruppe
beliebiger Kettenlänge, vorzugsweise einer solchen mit 3-10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, deren äthylenische Unsättigung
durch mindestens ein Kohlenstoffatom von dem Lactam-Stickstoffatom
getrennt ist, also z.B. Allyl. Genau wie die säurelabilen Acetale besitzen diese alkenylsubstituierten beta-Lactame latente
Funktionalität und erleichtern die Erweiterung der Seitenketten unter Bildung einer Vielzahl von Endprodukten. Zwar wird bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren ein saures Reaktionsmedium verwendet, jedoch ist die Reaktionsdauer genügend kurz und sind die angewandten
Temperaturen so niedrig, daß keine Spaltung von eventuell vorhandenen Äthergruppen eintritt.
Geeignete alkenylsubstituierte beta-Lactame werden aus Azetiniumsalz-Verbindungen
gebildet, bei denen R- der allgemeinen Formel VI entspricht:
R. Rc
I4I5 R
' ^" 6 VI
-CH-C=C iC
R7
in welcher R4 aliphatisch, cycloaliphatisch, aromatisch oder
heteroatomig ist, wie es für R1 angegeben wurde und wie es insbesondere
für Nocardicin zutrifft; R5, R6 und R7 sind jeweils
Wasserstoffatome oder Alkyle mit 1-10, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Acetale werden aus Azetiniumsalz-Verbindungen gebildet, bei den R- die allgemeine Formel VII aufweist:
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ι4 I5
-CH-C-OR0 VII
ι Ο
in welcher R. und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und Rg
und Rq jeweils Alkyle mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam
mit den Sauerstoffatomen, an welche sie gebunden sind,
eine Alkylendioxygruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen bilden. Der
Alkylendioxy-Rest hat vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome und ist
somit z.B. Äthylendioxy, Propylendioxy usw..
Substitution des beta-Lactams in 3-Stellung erfolgt leicht nach
Methoden, die in der Literatur beschrieben sind, z.B. durch Kuhlein und Jensen, Liebigs Ann.Chem.1974,S.369-402. IminiumsalzreaktionSn
können unter einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Bevorzugte Substituenten in 4-Stellung am
Lactamring können während der Ringbildung eingeführt werden; besonders bevorzugt sind solche Substituenten, die in dieser
Stellung in den bekannten wirksamen, monocyclischen beta-Lactamen vorkommen, wie z.B. p-Methoxyphenyl, o-Nitrophenyl, o-Aminophenyl,
i-(Amidobenzyl)phenyl, 2-Furanyl, p-Carboxyphenyl usw.. Gleichermaßen
bevorzugte Substituenten an dem Lactam-Stickstoff sind solche, die gewöhnlich in antibakteriell wirksamen, monocyclischen
beta-Lactamen vorkommen, wie z.B. p-Acetylphenyl, Diphenylmethylen,
Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Carboxyphenyl, p-Carboxymethylphenyl
und Benzyl. Ein besonders bevorzugter Substituent in 3-Stellung ist die Azid-Gruppe N3, weil diese Gruppe leicht zu der Amino-Gruppe
ΝΗ_ reduziert wird, welche wiederum umgewandelt werden kann in ein entsprechendes Amid durch geeignete Umsetzung mit
Säureresten, wie sie sich auch in den Penicillinen und Cephalosporinen finden, z.B. Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Pentenoyl,
n-Pentanoyl, n-Heptanoyl, o-Hydroxyphenylacetyl, Allylthioacetyl
usw..
909812/0598
Erfindungsgemäße Verbindungen, die ein Asymmetriezentrum aufweisen,
werden gewöhnlich in racemischer Form erhalten. Die Racemate können in ihre optischen Antipoden nach einer Vielzahl
von bekannten Methoden getrennt werden; die chemische Spaltung wird bevorzugt. Bei dieser Methode werden aus dem racemischen
Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet. So kann z.B. eine optisch aktive Base
mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer erfindungsgemäßen Verbindung umgesetzt werden.
Beispielsweise können diastereomere Salze von eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen gebildet werden mit optisch
aktiven Aminen, wie z.B. Chinin, Cinchonidin, Brucin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylamin, 1-Naphthyl-äthylamin,
Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin und Strychnin, oder basischen. Aminosäuren, wie Lysin, Arginin und Aminosäureestern, oder es
können diastereomere Salze von basischen Verbindungen gebildet werden mit optisch aktiven Säuren, wie z.B. (+)- und (-)— .
Weinsäure, Dibenzoyl-(+)- und -(-)- Weinsäure, Diacetyl-(+)- und -(-)-Weinsäure, Camphersäure, beta-Camphersulfonsäure, (+)- und
(-)-2-Pheny!buttersäure, (+)- und (-)-Mandelsäure, (+)- und
(-) - 2-Hydroxybernsteinsäure, (+)- und (-)-Dinitrodiphensäure
oder (+)- und (-)-Milchsäure. In ähnlicher Weise können Esterdiastereomere gebildet werden durch Veresterung von eine freie
Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen mit optisch aktiven Alkoholen, wie z.B. Borneol, Menthol oder 2-Octanol. Die erhaltenen
Gemische aus diastereomeren Salzen und/oder Estern können getrennt
werden, beispielsweise durch selektive Kristallisation, und die gewünschten optisch aktiven Verbindungen können durch hydrolytische
Spaltung der isolierten diastereomeren Verbindung gewonnen werden.
Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft
die Synthese von 3-Aminonocardicinsäure (3-ANA), einem wertvollen Zwischenprodukt bei der Synthese von Nocardicin. 3-ANA
kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß der nachstehenden
Reaktionsfolge gewonnen werden.
909812/0598
a»
A-
OCH.
Br Br
\ + H2N
C(CH3) 3
CH3 ^
JCOOCH.
(CH3) 3
OCH3
COOCH-
HOOC
0 0
I! Ii
Cl-C-C-Cl *- CH
OOCH·
OCH-
OCH-
ArCO3H
COOCH
LDA = Lithium 1. LDA(2 Äquiv.) diisopropylamid
L-JJ-CH
2. TsN-
OCH. TsN3 - Tosylazid
substituiertes
Phenyl
COOCH
Ji-CH
1. H2;Kat
2. BBr0
H2N
-CH
COOH
OCH-
OH
9098 1 2/0598
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
sind solche mit der oben angegebenen Formel, die die folgenden Kriterien erfüllen:
a) R1 ist ein Alkyl- oder Alkenyl-Rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
der unsubstituiert oder in der oben beschriebenen Weise substituiert und gegebenenfalls durch ein Schwefelatom unterbrochen
ist;
b) R1 ist ein Alkyl oder Aryl, vorzugsweise aliphatisches Aryl,
substituiert mit -NR1R11;
c) R1 ist Alkenyl mit der Formel
— CH - C=C
d) R1 ist Alkenyl mit der Formel -CH-CH=CH2, wobei R. insbesondere
p-Alkoxyphenyl oder p-Benzyloxyphenyl ist;
e) R1 ist eine Acetalgruppe mit der Formel
i4 T5
- CH - C- ORg
OR9
OR9
f) R1 ist wie bei e), und R4 ist p-Alkoxyphenyl oder p-Benzyloxyphenyl
;
g) R- ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere
Wasserstoff und insbesondere wie in a) bis f);
909812/0598
27A7303
h) R- ist Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzhydryl,
insbesondere wie in a) bis g);
i) R ist Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl oder Aryloxyalkyl,
insbesondere wie in g);
j) R. ist p-Alkoxyphenyl oder p-Benzyloxyphenyl, insbesondere
wie in g);
k) R_ ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Wasserstoff, insbesondere wie in c) bis j) ;
1) R, und R7 sind jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Wasserstoff, insbesondere wie in g) bis k);
m) Rq und Rg sind jeweils Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere
Methyl oder Äthyl, oder R„ und R„ bilden gemeinsam
mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, Alkylendioxy mit 2-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere wie in g) bis k);
n) Azetiniumsalze mit der folgenden Formel:
in welcher R1Q eine abspaltbare Hydroxylmaskierungsgruppe, vorzugsweise
Alkyl, Alkanoyl, Aroyl, Arylalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Trialkylsilyl, insbesondere Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen, wie Methyl, oder Benzyl oder Benzhydryl ist;
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2747-^03
ο) Azetiniumsalze mit der Formel
CH,
CH.
OR
CH
CH=CHR
11
in welcher R1Q die in n) angegebene Bedeutung hat und R11
Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Viasserstoff ist;
p) R1 enthält einen heterocyclischen Ring wie weiter oben beschrieben,
der von dem Stickstoffatom, an das R1 gebunden ist,
durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt ist, z.B. durch Alkylen mit 1-10, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, also z.B.
durch Methylen, Äthylen, n-Propylen usw., insbesondere Methylen, und ganz besonders wie in g) bis m);
q) R1 enthält einen alicyclischen Aryl-, Alkaryl- oder Aralkyl-Ring
wie weiter oben beschrieben, der von dem Stickstoffatom, an das R1 gebunden ist, durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt
ist, z.B. durch Alkylen mit 1-10, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, also z.B. Methylen, Äthylen, n-Propylen usw., insbesondere
Methylen. Besonders bevorzugt für R1 sind Benzyl oder
Benzhydryl, jeweils entweder unsubstituiert oder wie weiter oben
beschrieben substituiert;
909812/0598
r) R1 ist ein Ester oder Dialkylamid entsprechend den Formeln
H O
I Il
-CR 1C-
oder
HO I Il
-CR1 1C-N 1
R1
in welcher R1', R1 und R1· die oben angegebene Bedeutung haben,
insbesondere wie in g) bis m).
Nachstehend sind einige spezifische Verbindungen gemäß der Erfindung
zusätzlich zu den vorstehend genannten aufgeführt:
OCH.
CH
CH(OCH3)
CH(OCHj)2
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CH^ CHm
CH=N-CH
N,
CHi CH.
;ν -ch
,CH(OCH3)
CHj-phenyl
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert, die die Erfindung jedoch keineswegs einschränken
sollen. In diesen Beispielen sind, wenn nichts anderes angegeben ist, die Temperaturen unkorrigiert in Celsiusgraden angegeben und
beziehen sich alle Teile und Prozentgehalte auf das Gewicht. Die für die Elementaranalysen angegebenen Werte liegen innerhalb
der allgemein üblichen Fehlergrenzen. Alle neuen Produkte zeigten die erwarteten parent peaks in ihrem Massenspektrum und die erwarteten
Absorptions-peaks in ihrem NMR-Spektrum und ihrem IR-Spektrum·
909812/0598
2 mMol N-Benzyl-2-azetidincarbonsäure wurden langsam zu überschüssigem
Oxalylchlorid bei 0° gegeben, worauf allmählich (10 min.) auf 45° erwärmt wurde. Die klare Lösung wurde dann in kalten
wasserfreien Äther gegossen, mit 10 Tropfen 70 %-iger Perchlorsäure angesäuert und filtriert, wobei N-Benzyl-2-azetidinium-Perchlorat
erhalten wurde (95%). Eine Suspension dieses Iminiumaalzes in 10 ml Methylenchlorid bei 0° wurde mit 1 Äquivalent
100 %-iger m-Chlorperbenzoesäure und danach mit 2 Äquivalenten Pyridin behandelt. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde 40 min.
gerührt und dann in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 5 %-iger NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na3SO4
getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte N-Benzyl-2-azetidinon als einziges Produkt (70%)
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von
N-Isobutyl-2-azetidincarbonsäure, wurde als Produkt in 70 %-iger
Ausbeute N-Isobutyl-2-azetidinon erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde bei Verwendung von N-2 (p-Methoxyphenyl)äthyl-2-azetidincarbonsäure als Produkt in
etwa 75 %iger Ausbeute N-2(p-Methoxyphenyl)äthyl-2-azetidinon
erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 war bei Verwendung von N-Cyclo-hexyl-2-azetidincarbonsäure
das Endprodukt N-Cyclohexyl-2-azetidinon (75 %) .
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von N-Phenäthyl-2-azetidincarbonsäure als Endprodukt in einer Ausbeute
von 78% N-Phenäthyl-2-azetidinon erhalten.
909812/0599
Claims (18)
- Dr. Joachim RasperPatentanwalt 62 WiesbadenHK,. U I* *ReCo 4Research Corporation New York# N.Y., V.St.A.Beta-Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte bei diesen Verfahren, und Derivate dieser VerbindungenPatentansprüche;1/ Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Lactams, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Iminiumsalz mit der Formel(CH0)2'nCH909812/0598in welcherη eine positive ganze Zahl von 1-10 ist, R2 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, undR1 ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch ein Schwefeloder Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder ein alicyclischer Aryl-, Alkaryl- oder Aralkyl-Rest mit 6-10 Ringkohlenstoffatomen und 1-6 Alky!kohlenstoffatomen ist, wobei R. unsubstituiert oder 1 - 3 fach substituiert ist mit Alkylresten mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkyoxyresten mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, dem Rest -(CH2) R'k11 oder dem Rest -NR1R'1, wobei η die oben angegebenen Werte hat und R1 und R1' jeweils Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden, der nicht basischer als Imidazolyl ist und 5-10 Ringglieder und 1 - 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthält, und wobei alle diese Substituenten unsubstituiert oder mit einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einem Alkyoxyrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sein können, oder R1 ein Rest mit der Formel -(CH2) -COOR1', ein Ester mit der Formel - (CH2) -COO R-', ein Amid mit der Formel -CHR1 1CONR1R'', ein allylischer Rest mit der Formel -CHR1'-CH=CHR2 oder ein benzylischer Rest mit der Formel -CHR1'phenylp-R2 ist, in welchen Formeln R ' die oben für R1 angegebene Bedeutung hat und R-, R1 und R1· die oben angegebene Bedeutung haben, einer Umsetzung mit einem Oxidationsmittel unterwirft, bei welcher sich ein entsprechendes cyclisches Lactam mit der FormelC .bildet, in welcher R1, R2 und η die oben angegebene Bedeutung haben.9098 1 2/059·
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η = 1-3.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß η - 1.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein AlkyIrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rein Benzylrest, ein Allylrest oder ein Carboalkoxymethylrest ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als das Oxidationsmittel eine Persäure verwendet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine aromatische Persäure verwendet.
- 8.' Iminiumsalz, dessen kationischer Teil der Formel'2CHR1entspricht, in welcher n, R. und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
- 9. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß η - 1 - 3.
- 10. Iminiumsalz nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß η - 1.909812/0598
- 11. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest ist.
- 12. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
- 13. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R. alicyclisches Aryl, Alkaryl oder Aralkyl mit 6-10 Ringkohlenstoffatomen ist, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert ist mit einem Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder einem Alkoxy- rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
- 14. N-Benzyl-2-azetidinium-Perchlorat.
- 15. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel?5CH N* CH-C-CR6R7entspricht, in welcherR-, R6 und R- jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1-10Kohlenstoffatomen sind und909812/0598R4 ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest mit bis zu Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch ein Schwefeloder ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder ein alicyclischer Aryl-, Alkaryl- oder Aralkyl-Rest mit 6-10 Ringkohlenstoffatomen und 1-6 Alky!kohlenstoffatomen ist, wobei R. unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1-3 Alkylresten mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyresten mit 1-4 Kohlenstoffatomen , -(CH2)J1R1R11" Resten oder -NR1R*'-Resten, wobei η die angegebene Bedeutung hat und R' und R1' jeweils AlkyIe mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden, der nicht basischer als Imidazolyl ist und 5-10 Ringglieder und 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält, wobei jedes dieser Glieder unsubstituiert oder substituiert ist mit Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen,oder R4 eine Acylgruppe mit der Formel (CH2) COOR4', ein Estermit der Formel -CHR4 1COOR2, ein Amid mit der Formel -CHR4 1CONR1R1', eine allylische Gruppe mit der Formel -CHR4 1CH=CHR2 oder eine benzylische Gruppe mit der Formel -CHR4'-phenyl-R2 ist, wobei n, R.', R-, R1 und R'1 die oben angegebene Bedeutung haben.
- 16. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel909812/0598CH. CHCHC — CH- C OROR,entspricht, in welcherR. die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung hat,R5 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen ist, und Rg und R_ jeweils Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellen oder gemeinsam mit dem Sauerstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Alkylendioxigruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bilden.
- 17. Verfahren zur Herstellung von 3-Aminonocardicinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß mana) ein Azetidiminiumsalz, dessen kationischer Teil der FormelCOORentspricht, in welcherR10 ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl- oder Benzhydrylrest ist, mit einem ein Iminiumsalz oxidierenden Oxidationsmittel zu einem entsprechenden beta-Lactam mit der Formel909812/0598COORumsetzt,b) eine Azidgruppe -N3 in dieses beta-Lactam in 3-Stellung einführt, wobei ein entsprechendes beta-Lactamazid mit der Formelentsteht, undc) die Azidgruppe zu einer primären Amingruppe -NH2 reduziert und die Hydroxylmaskierungsgruppe R10 abspaltet.
- 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl ist.909812/0598
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US05/831,441 US4163743A (en) | 1977-09-08 | 1977-09-08 | Beta-lactams, their production from azetidine carboxylic acids, intermediates thereto and derivatives thereof |
Publications (1)
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|---|---|
| DE2747303A1 true DE2747303A1 (de) | 1979-03-22 |
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| DE19772747303 Withdrawn DE2747303A1 (de) | 1977-09-08 | 1977-10-21 | Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte bei diesen verfahren, und derivate dieser verbindungen |
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-
1977
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Also Published As
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