DE2747303A1 - Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte bei diesen verfahren, und derivate dieser verbindungen - Google Patents

Description

ReCo 4

RESEARCH CORPORATION New York, N.Y., V.St.A.

Beta-Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte bei diesen Verfahren, und Derivate dieser Verbindungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von Azetidincarbonsäuren in entsprechende beta-Lactame; die Erfindung betrifft zugleich Zwischenprodukte, die bei der Synthese von biologisch aktiven beta-Lactamen nützlich sind, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Beta-Lactame finden ein stets wachsendes Interesse, weil sie ein Bestandteil mehrerer Verbindungsklassen sind, die sich durch ihre biologische, insbesondere antibakterielle Wirksamkeit auszeichnen; hierzu gehören u.a. der beta-Lactam-thiazolidin-Ring (penam), der allen Penicillinen eigen ist, und der beta-Lactam-

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dihydrothiazin-Kern (cepham), der den Cephalosporinen eigen ist; besonderes Interesse finden kürzlich beschriebene monocyclische beta-Lactame. So haben Hashimoto et al. in J.A.C.S. 98. (1°)'" 3023(1976) die Struktur des Nocardicin beschrieben, eines monocyclischen beta-Lactams mit antibakterieller Wirksamkeit. Eine Anzahl von weiteren monocyclisehen beta-Lactarnen, von denen viele den bicyclischen Penicillinen und Cephalosoporinen strukturell ähnlich sind, wurden in der BE-PS 830,934 und durch Böse et al. in J.Med.Chem.r7(4);541(1974) beschrieben.

Derzeit werden die meisten monocyclisehen beta-Lactame synthetisiert nach von a.K.Böse angegebenen Verfahren, bei welchem Azidoacetylchlorid mit einer Schiff'sehen Base zu dem beta-Lactam umgesetzt wird. Dies ist zwar eine zufriedenstellende Methode, jedoch ist das Azidoacetylchlorid relativ teuer und wegen der Gefahr von Explosionen in größeren Mengen schwierig zu handhaben.

Angesichts der zunehmenden Forschungstätigkeit auf dem Gebiet der biologisch wirksamen beta-Lactame und der Bedeutung der beta-Lactame für die Gewinnung von Zwischenprodukten bei der Synthese wertvoller antibakterieller Verbindungen, wie den Penicillinen, Cephalosporinen, Nocardieinen usw. besteht ein Bedürfnis nach einer sicheren und preiswerten Methode zur Herstellung von beta-Lactamen und damit verwandten Zwischenprodukten,

Wasserman und Lipshutz beschreiben in Tetrahedron Letters 4613 (1976) eine bei niedrigen Temperaturen verlaufende Dianion-Oxidierung zur Herstellung von beta-Lactamen aus Azetidin-2-carbonsäure-Ausgangsmaterialien. Die vorliegende Erfindung bietet einen noch bequemeren Weg, auf dem die gleiche Umwandlung erreicht werden kann, wobei die Reaktivität von Iminiumsalzen gegenüber nukleophilen Verbindungen (R.T.Dean et al., J.A.C.S. 98; 7448;1976) ausgenützt wird. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist sogar anwendbar auf die Lactambildung bei Vorliegen von aktiven (z.B. benzylischen) Wasserstoffatomen

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in demSubstituenten, der an das Lactamring-Stickstoffatom gebunden ist; diese Möglichkeit ist bei der oben erwähnten Dianion-Oxidierung nicht gegeben.

Ziel der Erfindung ist somit eine Methode zur nukleophilen Substitution von Azetidincarbonsäuren unter direkter Bildung der entsprechenden beta-Lactame. Ziel der Erfindung sind daneben Iminiumsalze und Perester-Zwischenverbindungen, die bei dieser Methode brauchbar sind, insbesondere solchen, die für die Synthese von biologisch wirksamen Lactamen von Bedeutung sind.

Ein weiteres Ziel der Erfindung sind Methoden zur Totalsynthese von pharmazeutisch brauchbaren, monocyclischen beta-Lactamen aus preiswerten Ausgangsmaterialien, insbesondere Verfahren und Zwischenprodukte für die Synthese von 3-Aminonocardicinsäure und von Nocardicin A und B hieraus.

In ihrem weitesten Aspekt bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Gewinnung eines cyclischen Lactams, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel I

(CH₂)-

CH,

HOOC
in welcher

R. ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann und unsubstituiert oder substituiert ist mit einen Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Rest mit der Formel -NR¹R¹¹, in welcher R¹ und R'¹

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in welcher

η eine positive ganze Zahl von 1-10 ist, R₂ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, und

R. ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch ein Schwefeloder Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder ein alicyclischer Aryl-, Alkaryl- oder Aralkyl-Rest mit 6-10 Ringkohlanstoffatomen und 1 - 6 Alkylkohlenstoffatomen ist, wobei R- unsubstituiert oder 1 - 3 fach substituiert ist mit Alkylresten mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkyoxyresten mit 1-4 Kohlenstoffatomen, dem Rest -(CH-) R¹R¹¹ oder dem Rest -NR¹R¹¹, wobei η die oben angegebenen Werte hat und R* und R*' jeweils Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden, der nicht basischer als Imidazolyl ist und 5-10 Ringglieder und 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthält, und wobei alle diese Substituenten unsubstituiert oder mit einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einem Alkyoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sein können,

oder R. ein Rest mit der Formel -(CH₀) -COOR ', 1 *■ η 1

ein Ester mit der Formel -CHR₁ ¹COOR- , ein Amid mit der Formel -CHR₁ ¹CONR¹R", ein allylischer Rest mit der Formel -CHR₁'-

CH=CHR₂ oder ein benzylischer Rest mit der Formel -CHR 'phenylp-R ist, in welchen Formeln R · die oben für R₁ angegebene Bedeutung hat und R₂, R¹ und R¹' die oben angegebene Bedeutung haben, einer Persäure-Reaktion mit einem ein Iminiumsalz oxidierenden Mittel unterwirft, bei welcher sich ein entsprechendes cyclisches

Lactam ^^ **2

CH^

bildet, in welcher R., R₂ und η die oben angegebene Bedeutung haben.

Gemäß einem anderen Aspekt liefert die vorliegende Erfindung

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durch Decarbonylierung einer Azetidincarbonsäure, sowie ein Verfahren zur Oxidation derselben zu dem entsprechenden beta-Lactam durch nukleophile Anlagerung eines organischen Oxidationsini ttel-Anions an das Iminiumsalz.

Schließlich wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Synthese von biologisch wirksamen beta-Lactamen bereitgestellt, insbesondere von Verbindungen, die den Penicillinen, Cephalosporinen, Nocardicinen usw. verwandt sind, und von brauchbaren beta-Lactam-Zwischenprodukten, insbesondere solchen, die ein aktives Wasserstoff atom in dem Substituenten am Lactam-Stickstoff aufweisen.

Es wurde gefunden, daß alpha-Carbonsäurederivate cyclischer Amine mit der allgemeinen Formel

(CH₂)-

CH,

CH.

in welcher R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und η eine positive ganze Zahl von vorzugsweise 1-10, insbesondere 1-3 ist, eine Decarbonylierungsreaktion zu einem Iminiumsalz durchlaufen können, welches dann mit einem geeigneten nukleophilen Oxidationsmittel zu einem entsprechenden Lactam umgesetzt werden kann.

Die Ausgangsmaterialien mit der Formel I sind leicht erhältlich oder können nach Methoden gewonnen werden, die in Tetrahedron Letters (s.o.) und US-Patentanmeldung 736,343 beschrieben sind; die Bildung von Iminiumsalzen hieraus kann nach einem Verfahren analog dem von R.T. Dean u.a. beschriebenen bewirkt werden. Die Reaktionsfolge für diesen Teilaspekt der Erfindung sieht folgendermaßen aus:

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27Λ7303

HOOC

(CH₂)- CH

Persäure

(CH₂)

₂)

III

CH

-N

Ohne eine verbindliche Theorie für die Vorgänge liefern zu wollen wird angenommen, daß die Umwandlung des Iminiumsalzes II in das Lactam III die Bildung eines Perester-Zwischenprodukts HA in Form eines Anlagerungsprodukts des Persäureanions an das Iminiumsalz beinhaltet, welches sich in Gegenwart einer tertiären Amin-Base schnell zu dem Lactam zersetzt gemäß dem folgenden Reaktionsmechanismus:

R-C-O — 0 - C

HA

CH

0 R-C-O-OH

tertiäres

^<CH2^>n ^CH

Amin

.N

.N

III

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Im vorstehenden Reaktionsschema ist R der Rest irgend einer organischen Persäure, der die weiter unten angegebenen Kriterien erfüllt.

R. in dem vorstehenden Reaktionsschema kann irgend ein organischer Rest sein, der ein Kohlenstoffatom kovalent an das Azetidinring-Stickstoffatom gebunden enthält, welches die Decarbonylierungs- und anschließende Oxidationsstufe unter Bildung des gewünschten beta-Lactarn-Produkts nicht stört. R.-Reste, welche diese Kriterien erfüllen, können aliphatische, cycloaliphatische, alicyclische aromatisch-aliphatische, heteroatomige oder heterocyclische Reste sein, welche ein oder mehre Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome tragen können, wie nachstehend näher ausgeführt wird.

Aliphatische oder cycloaliphatische Reste enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen und sind z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl. Zu den geeigneten Alkylresten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl und tert.Butyl. Zu den geeigneten Alkenylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Vinyl, 2,2-Dimethylvinyl, Allyl, Dimethylallyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl und 2-Pentenyl. Zu den geeigneten Alkynylresten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Propynyl, Butynyl und Pentynyl. Zu den geeigneten Cycloalkylresten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiert, z.B. mit Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen unter Bildung von Cycloalkylalkyl oder Cycloalkylalkenyl, also z.B. Cyclopropylmethyl. Zu den geeigneten Cycloalkenylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, gegebenenfalls substituiert, z.B. mit Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen unter Bildung von Cycloalkenylalkyl oder Cycloalkenylalkenyl, also z.B. Cyclobutenyläthyl.

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Ali cyclische aromatische Reste können Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Alkarylalkyl oder Aralkenyl sein, wobei für Alkyl das oben gesagte gilt. Alicyclisches Aryl ist vorzugsweise Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl; alicyclisches Alkaryl ist vorzugsweise Alkylphenyl oder substituiertes Alkylphenyl, also z.B. Tolyl; alicyclisches Aralkyl ist vorzugsweise Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylsubstituenten, also z.B. Benzyl oder Phenäthyl, und alicyclisches Alkarylalkyl ist vorzugsweise (nieder)Alkylphenyl(nieder) alkyl, das unsubstituiert oder wie beschrieben substituiert sein kann, also z.B. Methylbenzyl. Geeignete Substituenten an den al!cyclischen aromatischen Resten sind 1-3 niedere Alkylreste, wie z.B. Methyl, 1-3 niedere Alkoxy-Reste, wie z.B. Methoxy oder Äthoxy, und 1-3 Halogenatome, wie z.B. Fluor, Chlor oder Brom. Zu den geeigneten Substituenten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl,o-, m- oder ph-Chlorphenyl und alpha- oder beta-Naphthyl. Aralkenyl ist vorzugsweise Phenylalkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen im Alkenylsubstituenten, also z.B. Phenylallyl.

R₁ kann ein Rest mit der Formel -(CH-) R¹R¹' sein, in welcher η 1 2 η

die oben angegebene Bedeutung hat und R¹ und R¹' jeweils Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Arylreste, Aralkylreste oder Alkarylreste mit 6-10 Kohlenstoffatomen sind,die unsubstituiert oder substituiert sind mit Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit einem heterocyclischen Ring mit 4-7 Gliedern, der insgesamt 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthält, oder R' oder R¹' bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heteromonocyclischen Ring mit 4-7 Gliedern, der insgesamt 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthält, die unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.

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Monovalente heterocyclische Ringsubstituenten gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten gewöhnlich 5-10, vorzugsweise oder 6 Ringatome, von denen 1-4, im allgemeinen 1-3 und vorzugsweise 1 oder 2 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind. Der heterocyclische Ring kann unhydriert sein, z.B. Imidazolyl, Thiazolyl usw., partiell hydriert sein, z.B. Imidazolinyl, Oxazolinyl, Thiazolinyl usw., oder vollständig hydriert sein, z.B. Piperazinyl, Morpholino, Tetrahydropyrimidinyl usw..

Geeignete heterocyclische Reste können also solche sein, die von einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring stammen, der ein einzelnes Heteroatom enthält, wie z.H. Furyl., Thionyl rvlor l'yjMolyl; din von <>lrioin rünf<jli««tlr I cjun hi'l.crooyc I I nrln'n King stammen, der zwei Heteroatome enthält, wie z.B. Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Thiazolyl oder Thiazolinyl; die von einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring stammen, der drei Heteroatome enthält, wie z.B. Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Dioxazolyl und Oxathiazolyl, oder die von einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring stammen, der vier Heteratome enthält, wie z.B. Tetrazolyl, Oxatriazolyl und Thiatriazolyl. Bevorzugte heterocyclische, von einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring stammende Reste sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl und Thiazolyl, insbesondere Thienyl.

fieeicjnntn heterocyclinchn Oruppnn können nuch noloho «nin, din von einem sechsgliedrigen heterocyclischen Ring stammen, der ein einzelnes Heteroatom enthält, wie z.B. Pyridyl, Pyranyl und Thiopyranyl, vorzugsweise Pyridyl,oder einem sechsgliedrigen heterocycl!schon Ring mit zwei Ringhatoroatomon, wie z.B. DioxinyL,

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Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Oxazinyl und Morpholino, vorzugsweise Pyridazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl oder Morpholino; oder einem sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit drei Ringheteroatomen, wie z.B. Triazinyl, Oxathiazinyl und Oxadiazinyl. Bevorzugte heterocyclische Reste, die von einem sechsgliedrigen heterocyclischen Ring stammen, sind Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl und Morpholino.

Geeignete heterocyclische Gruppen können weiterhin solche sein, die von einer mehrkernigen heterocyclischen Verbindung stammen, welche einen sechsgliedrigen Ring an einen fünfgliedrigen Ring gebunden enthalten, wobei der sechsgliedrige Ring vorzugsweise alicyclisch ist, jedoch durch ein einzelnes Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, und wobei der fünfgliedrige Ring ein oder zwei, vorzugsweise ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthält, beispielsweise also Indolyl.

Die bevorzugten heterocyclischen Vertreter für R₁ sind Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Indolyl.

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R₁ kann außerdem ein Rest mit der Formel -(CH-) -R¹¹¹ sein, in welcher η die oben angegebene Bedeutung hat und R*'' ein Rest ist, der vorzugsweise die Formel V hat:

¹¹ .

-C-OR₁ ^V

in welcher R¹ die gleiche Bedeutung hat wie oben für R₁ angegeben.

R₂ in der oben genannten Formel ist vorzugsweise Wasserstoff, kann jedoch auch ein niederes Alkyl mit 1-6, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen sein, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl.

Wenn für irgend einen Rest an einer der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben ist, daß er substituiert sei, dann beträgt der Grad der Substitution, wenn nichts anderes angegeben ist, im allgemeinen 1-3, vorzugsweise 1 oder 2, und es wird dabei vorausgesetzt, daß mögliche einschränkende Faktoren, wie ζ.Π. sterischo Hinderung oder dergleichen vom Fachmann berücksichtigt werden. Damit die Wirksamkeit und die charakteristische Struktur dor Verbindungen mit dor Formel II vorwln'M'ncl 'Hn nlnoR IminJ ιιπιμ.ί Ι ζ»·μ Bind, ImL din ίίιιιηπιπ cl< <r Molokulnrq«'Wl<'hl ο < Ii · r /lubiil ltuoiilon I in allgemeinen kleiner alH 300, vorzu<jHwoiHo kloinor nln 200, und enthalten diese Substituonton im allgemoinon inngonamt nicht mehr als 15, vorzuc/Hwoino nicht mehr al«) 10 Kohlonnloffntomo und im nll'jomuInon nicht mohr als 5, vorzuejuwoJ uo nicht mohr als 3 Heteroatome. Uio Vorbindungen können gegebenenfalls die allgemeine) Formel IV haben ι

IV

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in welcher R. und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R₃ vorzugsweise Wasserstoff ist, jedoch auch irgend eine der für R- angegebenen Bedeutungen haben kann. Diese Substituenten können eingeführt werden während der Bildung der Azetidincarbonsäure-Ausgangsmaterialien mit der Formel I, z.B. gemäß den in der US-Patentanmeldung 736,343 beschriebenen Methoden.

Einzelheiten über die Gewinnung von Verbindungen mit der Formel I, in welcher R. die oben angegebene Bedeutung hat, können ebenfalls der genannten Patentanmeldung entnommen werden. Das dort beschriebene Verfahren ist insofern begrenzt, als der R.-Substituent kein aktives Wasserstoffatom an dem Kohlenstoffatom tragen darf, das an das Azetidinring-Stickstoffatom gebunden ist, da dieses bei der späteren Behandlung mit einer starken Base abgezogen werden würde. Da der Reaktionsmechanismus gemäß der vorliegenden Erfindung ganz verschieden ist und nicht einer späteren Behandlung mit einer starken Base bedarf, ist diese frühere Einschränkung nicht gegeben, so daß R. nun solche Verbindungen einschließen kann, die ein solches aktives Wasserstoffatom enthalten, wie z.B. Allylgruppen oder Benzylgruppen oder Wasserstoffatome in alpha Stellung zu einem Säureester oder -amid; solche Verbindungen werden in analoger Weise wie die in der genannten Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen mit der Formel I hergestellt..

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Die R.-Reste, die nun demgemäß in den Lactam-Ring eingeführt werden können, können also jetzt solche umfassen, welche aktive Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom enthalten, das kovalent an den Lactamstickstoff gebunden ist, z.B. in alpha-Stellung zu Carboxyl oder Amidcarbonyl ,v wie z.B.

0 H 0

Il f Il

-C Rj-C-OR oder — CRj -C-N

oder allylische oder benzylische Wasserstoffatome, wie z.B. in

H I /J \

-CR.'-CH=CH-R_n oder -C- <f ^x>-

AlIe diese Wasserstoffatome wären in der früheren Dianion-Oxidation entfernt worden, unterliegen jedoch bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung diesem Schicksal nicht.

Die Azetidincarbonsäure-Ausgangsmaterialien mit der Formel I können in die entsprechenden Iminiumsalze mit der Formel II nach Methoden umgewandelt werden, die jedem Fachmann geläufig sind, wozu auch, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden gehören: (a) Oxidation des tertiären Amins; (b) Kondensation einer Carbonylkomponente mit einem sekundären Amin; (c) Additionen an Amide, und (d) Deacylierung von alpha-tertiären Aminosäureacyl-Derivaten. Wegen der hohen Ausbeuten und der beim letztgenannten, von Dean u.a. beschriebenen Verfahren erzielbaren Spezifizität wird dieses Verfahren bevorzugt.

Die entsprechende Aminocarbonsäure mit der Formel I wird, z.B. bei 0⁰C, mit einem Decarbonylierungsmittel umgesetzt, welches stark genug ist, um die Carboxylgruppe zu deacylieren, und das

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Reaktionsgemisch wird schwach erwärmt, z.B. auf 35 - 45⁰C, um das Kohlenmonoxid-Nebenprodukt zu vertreiben. Die Decarbonylierungsmittel sind im allgemeinen toxisch, und angemessene Vorsichtsmaßnahmen müssen getroffen werden. Geeignete solche Mittel sind allgemein bekannt; zu ihnen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein: Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxichlorid, Thionylchlorid, Trifluoressigsäure, PoIyphosphorsäure, Dimethylformamid/Schwefeltrioxid-Komplex usw.; unter diesen wird Oxalylchlorid bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen und -drücke sind ebenfalls herkömmliche und können von -7O⁰C ^₃ Raumtemperatur oder darüber bei Atmosphärendruck, vorzugsweise von -20 bis 25°C reichen. Erwärmen des Reaktionsgemisches, z.B. auf 80 - 100⁰C für etwa 1-10 Minuten fördert im allgemeinen die Umsetzung.

Der Gegenionenteil der Azetidiniumsalze gemäß Formel II variiert in Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Reaktionspartnern, kann jedoch im allgemeinen jedes beliebige Säureanion sein, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mit tertiären Amine Salze bilden kann. Geeignete organische und anorganische Säuren sind jedem Fachmann bekannt; zu ihnen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, aliphatische, alicyclische, arylaliphatische, aromatische und heterocyclische mono- oder polybasische Carbon- und Sulfonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Trimethylessigsäure, Oxalsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, beta-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und disulfonsäuren und anorganische Mineralsäuren, wie z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäuren, wie z.B. Orthophosphorsäure usw..

Die Azetidiniumsalze mit der Formel II werden gewöhnlich nicht isoliert, jedoch qualitativ nachgewiesen, z.B. durch ihre kernmagnetische Resonanz oder durch ihr Infrarotspektrum. Diese Iminiumsalze können gewünschtenfalls abgetrennt werden durch Entfernen der flüchtigen Materialien unter Vakuum.

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Die Bildung des beta-Lactams über eine nukleophile Substitution des Azetidiniumsalzes wird durch Behandeln mit einem Oxidationsmittel erreicht, welches hinreichend stark ist, um das Iminiumanion vollkommen zu oxidieren und ein Sauerstoffatom an dieses anzulagern, wobei sich eine Carbonylgruppe am ungesättigten Kohlenstoffatom in dem Azetidiniumring bildet. Die wichtigste Voraussetzung für das Oxidationsmittel ist, daß es ein hinreichend großes Oxidationspontential hat, um das Iminiumsalz zu oxidieren, jedoch hinreichend schwach ist, um das gewünschte beta-Lactam-Produkt nicht weiter zu oxidieren. Außerdem muß das Oxidationsmittel zu nukleophiler Anlagerung an das Iminiumsalz befähigt sein, Vorzugsweise wird das zu verwendende Oxidationsmittel so gewählt, daß es Löslichkeitseigenschaften hat, die mit denen des zu oxidierenden Iminiumsalzes übereinstimmen, um eine hohe Reaktionsgeschwindigkeit in einem nicht-wässrigen Reaktionsmedium sicherzustellen. Solche geeigneteOxxdationsmittel sind dem Fachmann bekannt; zu ihnen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, die bevorzugten Persäuren.

Die Persäurereaktion mit dem Iminiumsalz kann bequem ohne Abtrennung durchgeführt werden, indem eine Lösung des Iminiumsalzes in ein kaltes, aprotisches Lösungsmittel gegossen und die Persäure tropfenweise zugesetzt wird. Eine Vielzahl von bekannten Oxidationsmitteln kann in dieser Stufe verwendet werden, wie substituierte Arylpersäuren, z.B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Chlorperbenzoesäure und Methylperbenzoesäure; Alkylpersäuren, wie Peressigsäure oder Pertrifluoressigsäure, und Alkylhydroperoxide, wie tert. Buty!hydroperoxid.

Die Persäurezugabe wird vorzugsweise in einem inerten Verdünnungsmittel vorgenommen, d.h. einem solchen, das die gewünschte Umsetzung unter den gewählten Reaktionsbedingungen nicht stört. Geeignete inerte Verdünnungsmittel sind dem Fachmann bekannt; sie sind im allgemeinen halogenierte Kohlenwasserstoffe. Hierzu

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gehören z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthylen, Trichloräthylen, Tetrachloräthylen, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Trichlorbenzol (Gemisch von Isomeren), Brombenzol, Fluorbenzol, 1,2-Dichloräthan usw.. Diese Verdünnungsmittel können einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehr miteinander mischbaren Verdünnungsmitteln verwendet werden.

Das Perester-Zwischenprodukt mit der Formel HA zersetzt sich rasch bei Behandlung mit einer starken Base, z.B. einem tertiären Amin, unter Bildung des Lactams mit der Formel III. Prinzipiell kann jede beliebige Base verwendet werden, deren entsprechende Säure eine Dissozitationskonstante hat, die mit der der bevorzugten Verbindung Pyridin vergleichbar ist, d.h. einen pK,-Wert

-5 -3

von mindestens 10 , insbesondere von mindestens 10 .Zu den geeigneten Basen, die allgemein bekannt sind, gehören z.B. Monoalkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin und Isobutylamin; Dialkylamine, wie Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin und Diisobutylamin; Aryl- und Aralkylamine, wie Anilin und Benzylamin; Hydroxyalkylamine, wie Äthanolamin und Diäthanolamin; cyclische Amine, wie Pyridin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin und N-Alkylpiperazine, wie N-Methyl- oder N-Äthylpiperazin, und N-Hydroxyalkylpiperazine, wie N-2-Hydroxyäthylpiperazin. Andere geeignete organische Basen sind Chinolin, Lutidin und 2,3,6-Kollidin. Das anorganische Salz einer Persäure, wie z.B. Natrium-m-chlorperbenzoat kann anstelle eines Mols der organischen Base verwendet werden.

Das beta-Lactam-Produkt kann dann isoliert und nach herkömmlichen Methoden gereinigt werden, die in Abhängigkeit von der jeweiligen Molekülarstruktur und dem Zustand der erhaltenen Stoffe ausgewählt werden. Sowohl Feststoffe als auch Flüssigkeiten können an Florisil oder Tonerde chromatographiert werden, beispielsweise

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unter Verwendung von Chloroform/Äther als Eluierungsmittel; Flüssigkeiten können unter hohem Vakuum kugelrohrdestilliert werden.

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung liefert eine einfache Methode zur Herstellung von beta-Lactamen, die eine Vielzahl von Substituenten an dem Lactam-Stickstoffatom tragen können. In diesem Zusammenhang ist R₁ vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert.Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Äthylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl, nündecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl oder n-Tetradecyl; Alkenyl, wie Allyl oder Crotyl; Alkynyl, wie Propargyl; Alkoxyalkyl, wie 2-Methoxyäthyl oder 2-Äthoxyäthyl; die vorstehenden entsprechenden Reste, jedoch mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom in der Kette; tertiäres Aminoalkyl, z.B. solches, bei dem die Aminogruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome von der primären Amingruppe getrennt ist, einschließlich Ν,Ν-Dialkylaminoalkyl; primäre Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylamine; die z.B. 3-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome enthalten, wie Cyclopentyl. Cyclohexyl, 2-Cyclohexyläthyl oder 3-Cyclohexylpropyl; Azacycloalkyl, Azacycloalkylalkyl und verwandte cyclische Reste, die vorzugsweise insgesamt 5 oder 6 Ringglieder enthalten mit 1-2 Stickstoff- und 0-1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Ringglieder zusätzlich zu den Ring-Kohlenstoffatomen und einem Ring, der um mindestens ein Kohlenstoffatom von der Aminogruppe entfernt ist, z.B. durch eine niedere Alkylengruppe. Hydroxylgruppen können zu nachteiligen Nebenreaktionen, wie Dehydration und Polymerisation führen und sollten daher vermieden werden.

Besonders bevorzugt als Zwischenprodukte in der Synthese von beta-Lactame enthaltenden Verbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit sind solche Verbindungen, bei denen das Lactam-Stickstoffatom mit einem Alkylendialkoxy-Rest in beliebiger Kettenlänge substituiert ist, vorzugsweise einem (nieder)Alkylen-di(nieder)alkoxy-

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Rest mit 1-8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe und 1-4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkoxygruppe, also z.B. Äthylendimethoxy. Eine weitere bevorzugte Gruppe von beta-Lactamen, die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlich sind, sind solche, bei denen das Lactam-Stickstoffatom mit einer Alkenylgruppe beliebiger Kettenlänge, vorzugsweise einer solchen mit 3-10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, deren äthylenische Unsättigung durch mindestens ein Kohlenstoffatom von dem Lactam-Stickstoffatom getrennt ist, also z.B. Allyl. Genau wie die säurelabilen Acetale besitzen diese alkenylsubstituierten beta-Lactame latente Funktionalität und erleichtern die Erweiterung der Seitenketten unter Bildung einer Vielzahl von Endprodukten. Zwar wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein saures Reaktionsmedium verwendet, jedoch ist die Reaktionsdauer genügend kurz und sind die angewandten Temperaturen so niedrig, daß keine Spaltung von eventuell vorhandenen Äthergruppen eintritt.

Geeignete alkenylsubstituierte beta-Lactame werden aus Azetiniumsalz-Verbindungen gebildet, bei denen R- der allgemeinen Formel VI entspricht:

R. R_c

I⁴I⁵ R

' ^" 6 VI

-CH-C=C iC

^R7

in welcher R₄ aliphatisch, cycloaliphatisch, aromatisch oder heteroatomig ist, wie es für R₁ angegeben wurde und wie es insbesondere für Nocardicin zutrifft; R₅, R₆ und R₇ sind jeweils Wasserstoffatome oder Alkyle mit 1-10, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Acetale werden aus Azetiniumsalz-Verbindungen gebildet, bei den R- die allgemeine Formel VII aufweist:

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ι⁴ I⁵

-CH-C-OR₀ VII

ι Ο

in welcher R. und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben und Rg und Rq jeweils Alkyle mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam mit den Sauerstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine Alkylendioxygruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen bilden. Der Alkylendioxy-Rest hat vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome und ist somit z.B. Äthylendioxy, Propylendioxy usw..

Substitution des beta-Lactams in 3-Stellung erfolgt leicht nach Methoden, die in der Literatur beschrieben sind, z.B. durch Kuhlein und Jensen, Liebigs Ann.Chem.1974,S.369-402. IminiumsalzreaktionSn können unter einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Bevorzugte Substituenten in 4-Stellung am Lactamring können während der Ringbildung eingeführt werden; besonders bevorzugt sind solche Substituenten, die in dieser Stellung in den bekannten wirksamen, monocyclischen beta-Lactamen vorkommen, wie z.B. p-Methoxyphenyl, o-Nitrophenyl, o-Aminophenyl, i-(Amidobenzyl)phenyl, 2-Furanyl, p-Carboxyphenyl usw.. Gleichermaßen bevorzugte Substituenten an dem Lactam-Stickstoff sind solche, die gewöhnlich in antibakteriell wirksamen, monocyclischen beta-Lactamen vorkommen, wie z.B. p-Acetylphenyl, Diphenylmethylen, Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Carboxyphenyl, p-Carboxymethylphenyl und Benzyl. Ein besonders bevorzugter Substituent in 3-Stellung ist die Azid-Gruppe N₃, weil diese Gruppe leicht zu der Amino-Gruppe ΝΗ_ reduziert wird, welche wiederum umgewandelt werden kann in ein entsprechendes Amid durch geeignete Umsetzung mit Säureresten, wie sie sich auch in den Penicillinen und Cephalosporinen finden, z.B. Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Pentenoyl, n-Pentanoyl, n-Heptanoyl, o-Hydroxyphenylacetyl, Allylthioacetyl usw..

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Erfindungsgemäße Verbindungen, die ein Asymmetriezentrum aufweisen, werden gewöhnlich in racemischer Form erhalten. Die Racemate können in ihre optischen Antipoden nach einer Vielzahl von bekannten Methoden getrennt werden; die chemische Spaltung wird bevorzugt. Bei dieser Methode werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet. So kann z.B. eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer erfindungsgemäßen Verbindung umgesetzt werden. Beispielsweise können diastereomere Salze von eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen gebildet werden mit optisch aktiven Aminen, wie z.B. Chinin, Cinchonidin, Brucin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylamin, 1-Naphthyl-äthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin und Strychnin, oder basischen. Aminosäuren, wie Lysin, Arginin und Aminosäureestern, oder es können diastereomere Salze von basischen Verbindungen gebildet werden mit optisch aktiven Säuren, wie z.B. (+)- und (-)— . Weinsäure, Dibenzoyl-(+)- und -(-)- Weinsäure, Diacetyl-(+)- und -(-)-Weinsäure, Camphersäure, beta-Camphersulfonsäure, (+)- und (-)-2-Pheny!buttersäure, (+)- und (-)-Mandelsäure, (+)- und (-) - 2-Hydroxybernsteinsäure, (+)- und (-)-Dinitrodiphensäure oder (+)- und (-)-Milchsäure. In ähnlicher Weise können Esterdiastereomere gebildet werden durch Veresterung von eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen mit optisch aktiven Alkoholen, wie z.B. Borneol, Menthol oder 2-Octanol. Die erhaltenen Gemische aus diastereomeren Salzen und/oder Estern können getrennt werden, beispielsweise durch selektive Kristallisation, und die gewünschten optisch aktiven Verbindungen können durch hydrolytische Spaltung der isolierten diastereomeren Verbindung gewonnen werden.

Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Synthese von 3-Aminonocardicinsäure (3-ANA), einem wertvollen Zwischenprodukt bei der Synthese von Nocardicin. 3-ANA kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß der nachstehenden Reaktionsfolge gewonnen werden.

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a»

A-

OCH.

Br Br

\ + H₂N

C(CH₃) ₃

CH₃ ^

JCOOCH.

(CH₃) ₃

OCH₃

COOCH-

HOOC

0 0

I! Ii

Cl-C-C-Cl *- CH

OOCH·

OCH-

OCH-

ArCO₃H

COOCH

LDA = Lithium 1. LDA(2 Äquiv.) diisopropylamid

L-JJ-CH

2. TsN-

OCH. TsN₃ - Tosylazid

Ar ^β Phenyl ι

substituiertes

Phenyl

COOCH

Ji-CH

1. H₂;Kat

2. BBr₀

H₂N

-CH

COOH

OCH-

OH

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Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche mit der oben angegebenen Formel, die die folgenden Kriterien erfüllen:

a) R₁ ist ein Alkyl- oder Alkenyl-Rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder in der oben beschriebenen Weise substituiert und gegebenenfalls durch ein Schwefelatom unterbrochen ist;

b) R₁ ist ein Alkyl oder Aryl, vorzugsweise aliphatisches Aryl, substituiert mit -NR¹R¹¹;

c) R₁ ist Alkenyl mit der Formel

— CH - C=C

d) R₁ ist Alkenyl mit der Formel -CH-CH=CH₂, wobei R. insbesondere p-Alkoxyphenyl oder p-Benzyloxyphenyl ist;

e) R₁ ist eine Acetalgruppe mit der Formel

i⁴ T⁵

- CH - C- ORg
OR₉

f) R₁ ist wie bei e), und R₄ ist p-Alkoxyphenyl oder p-Benzyloxyphenyl ;

g) R- ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Wasserstoff und insbesondere wie in a) bis f);

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27A7303

h) R- ist Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzhydryl, insbesondere wie in a) bis g);

i) R ist Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl oder Aryloxyalkyl, insbesondere wie in g);

j) R. ist p-Alkoxyphenyl oder p-Benzyloxyphenyl, insbesondere wie in g);

k) R_ ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Wasserstoff, insbesondere wie in c) bis j) ;

1) R, und R₇ sind jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Wasserstoff, insbesondere wie in g) bis k);

m) Rq und R_g sind jeweils Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder R„ und R„ bilden gemeinsam mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, Alkylendioxy mit 2-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere wie in g) bis k);

n) Azetiniumsalze mit der folgenden Formel:

in welcher R₁Q eine abspaltbare Hydroxylmaskierungsgruppe, vorzugsweise Alkyl, Alkanoyl, Aroyl, Arylalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Trialkylsilyl, insbesondere Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, oder Benzyl oder Benzhydryl ist;

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2747-^03

ο) Azetiniumsalze mit der Formel

CH,

CH.

OR

CH

CH=CHR

11

in welcher R₁Q die in n) angegebene Bedeutung hat und R₁₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Viasserstoff ist;

p) R₁ enthält einen heterocyclischen Ring wie weiter oben beschrieben, der von dem Stickstoffatom, an das R₁ gebunden ist, durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt ist, z.B. durch Alkylen mit 1-10, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, also z.B. durch Methylen, Äthylen, n-Propylen usw., insbesondere Methylen, und ganz besonders wie in g) bis m);

q) R₁ enthält einen alicyclischen Aryl-, Alkaryl- oder Aralkyl-Ring wie weiter oben beschrieben, der von dem Stickstoffatom, an das R₁ gebunden ist, durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt ist, z.B. durch Alkylen mit 1-10, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, also z.B. Methylen, Äthylen, n-Propylen usw., insbesondere Methylen. Besonders bevorzugt für R₁ sind Benzyl oder Benzhydryl, jeweils entweder unsubstituiert oder wie weiter oben beschrieben substituiert;

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r) R₁ ist ein Ester oder Dialkylamid entsprechend den Formeln

H O

I Il

-CR ¹C-

oder

HO I Il

-CR₁ ¹C-N ¹

R¹

in welcher R₁', R¹ und R¹· die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere wie in g) bis m).

Nachstehend sind einige spezifische Verbindungen gemäß der Erfindung zusätzlich zu den vorstehend genannten aufgeführt:

OCH.

CH

CH(OCH₃)

CH(OCHj)₂

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CH^ CHm

CH=N-CH

N,

CHi CH.

;ν -ch

,CH(OCH₃)

CHj-phenyl

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert, die die Erfindung jedoch keineswegs einschränken sollen. In diesen Beispielen sind, wenn nichts anderes angegeben ist, die Temperaturen unkorrigiert in Celsiusgraden angegeben und beziehen sich alle Teile und Prozentgehalte auf das Gewicht. Die für die Elementaranalysen angegebenen Werte liegen innerhalb der allgemein üblichen Fehlergrenzen. Alle neuen Produkte zeigten die erwarteten parent peaks in ihrem Massenspektrum und die erwarteten Absorptions-peaks in ihrem NMR-Spektrum und ihrem IR-Spektrum·

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Beispiel 1

2 mMol N-Benzyl-2-azetidincarbonsäure wurden langsam zu überschüssigem Oxalylchlorid bei 0° gegeben, worauf allmählich (10 min.) auf 45° erwärmt wurde. Die klare Lösung wurde dann in kalten wasserfreien Äther gegossen, mit 10 Tropfen 70 %-iger Perchlorsäure angesäuert und filtriert, wobei N-Benzyl-2-azetidinium-Perchlorat erhalten wurde (95%). Eine Suspension dieses Iminiumaalzes in 10 ml Methylenchlorid bei 0° wurde mit 1 Äquivalent 100 %-iger m-Chlorperbenzoesäure und danach mit 2 Äquivalenten Pyridin behandelt. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde 40 min. gerührt und dann in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 5 %-iger NaHCO₃-Lösung gewaschen und über Na₃SO₄ getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte N-Benzyl-2-azetidinon als einziges Produkt (70%)

Beispiel 2

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von N-Isobutyl-2-azetidincarbonsäure, wurde als Produkt in 70 %-iger Ausbeute N-Isobutyl-2-azetidinon erhalten.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde bei Verwendung von N-2 (p-Methoxyphenyl)äthyl-2-azetidincarbonsäure als Produkt in etwa 75 %iger Ausbeute N-2(p-Methoxyphenyl)äthyl-2-azetidinon erhalten.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 war bei Verwendung von N-Cyclo-hexyl-2-azetidincarbonsäure das Endprodukt N-Cyclohexyl-2-azetidinon (75 %) .

Beispiel 5

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von N-Phenäthyl-2-azetidincarbonsäure als Endprodukt in einer Ausbeute von 78% N-Phenäthyl-2-azetidinon erhalten.

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Claims (18)

1. Dr. Joachim Rasper

   Patentanwalt 62 Wiesbaden

   HK,. U I* *

   ReCo 4

   Research Corporation New York_# N.Y., V.St.A.

   Beta-Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte bei diesen Verfahren, und Derivate dieser Verbindungen

   Patentansprüche;

   1/ Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Lactams, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Iminiumsalz mit der Formel

   (CH₀)

   2'n

   CH

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   in welcher

   η eine positive ganze Zahl von 1-10 ist, R₂ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, und

   R₁ ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch ein Schwefeloder Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder ein alicyclischer Aryl-, Alkaryl- oder Aralkyl-Rest mit 6-10 Ringkohlenstoffatomen und 1-6 Alky!kohlenstoffatomen ist, wobei R. unsubstituiert oder 1 - 3 fach substituiert ist mit Alkylresten mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkyoxyresten mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, dem Rest -(CH₂) R'k¹¹ oder dem Rest -NR¹R'¹, wobei η die oben angegebenen Werte hat und R¹ und R¹' jeweils Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden, der nicht basischer als Imidazolyl ist und 5-10 Ringglieder und 1 - 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthält, und wobei alle diese Substituenten unsubstituiert oder mit einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einem Alkyoxyrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sein können, oder R₁ ein Rest mit der Formel -(CH₂) -COOR₁', ein Ester mit der Formel - (CH₂) -COO R-', ein Amid mit der Formel -CHR₁ ¹CONR¹R'', ein allylischer Rest mit der Formel -CHR₁'-

   CH=CHR₂ oder ein benzylischer Rest mit der Formel -CHR₁'phenylp-R₂ ist, in welchen Formeln R ' die oben für R₁ angegebene Bedeutung hat und R-, R¹ und R¹· die oben angegebene Bedeutung haben, einer Umsetzung mit einem Oxidationsmittel unterwirft, bei welcher sich ein entsprechendes cyclisches Lactam mit der Formel

   C .

   bildet, in welcher R₁, R₂ und η die oben angegebene Bedeutung haben.

   9098 1 2/059·
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η = 1-3.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß η - 1.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein AlkyIrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

   ein Benzylrest, ein Allylrest oder ein Carboalkoxymethylrest ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als das Oxidationsmittel eine Persäure verwendet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine aromatische Persäure verwendet.
8. 8.' Iminiumsalz, dessen kationischer Teil der Formel

   '2

   CH

   ^R1

   entspricht, in welcher n, R. und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
9. 9. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß η - 1 - 3.
10. 10. Iminiumsalz nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß η - 1.

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11. 11. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest ist.
12. 12. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ ein Wasserstoffatom ist.
13. 13. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R. alicyclisches Aryl, Alkaryl oder Aralkyl mit 6-10 Ringkohlenstoffatomen ist, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert ist mit einem Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder einem Alkoxy- rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
14. 14. N-Benzyl-2-azetidinium-Perchlorat.
15. 15. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel

    ?5

    CH N* CH-C-C

    ^R6

    ^R7

    entspricht, in welcher

    R-, R₆ und R- jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1-10

    Kohlenstoffatomen sind und

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    R₄ ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest mit bis zu Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch ein Schwefeloder ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder ein alicyclischer Aryl-, Alkaryl- oder Aralkyl-Rest mit 6-10 Ringkohlenstoffatomen und 1-6 Alky!kohlenstoffatomen ist, wobei R. unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1-3 Alkylresten mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyresten mit 1-4 Kohlenstoffatomen , -(CH₂)J₁R¹R¹¹" Resten oder -NR¹R*'-Resten, wobei η die angegebene Bedeutung hat und R' und R¹' jeweils AlkyIe mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden, der nicht basischer als Imidazolyl ist und 5-10 Ringglieder und 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält, wobei jedes dieser Glieder unsubstituiert oder substituiert ist mit Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

    oder R₄ eine Acylgruppe mit der Formel (CH₂) COOR₄', ein Ester

    mit der Formel -CHR₄ ¹COOR₂, ein Amid mit der Formel -CHR₄ ¹CONR¹R¹', eine allylische Gruppe mit der Formel -CHR₄ ¹CH=CHR₂ oder eine benzylische Gruppe mit der Formel -CHR₄'-phenyl-R₂ ist, wobei n, R.', R-, R¹ und R'¹ die oben angegebene Bedeutung haben.
16. 16. Iminiumsalz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel

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    CH. CH

    CH

    C — CH- C OR

    OR,

    entspricht, in welcher

    R. die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung hat,

    R₅ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen ist, und Rg und R_ jeweils Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellen oder gemeinsam mit dem Sauerstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Alkylendioxigruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bilden.
17. 17. Verfahren zur Herstellung von 3-Aminonocardicinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man

    a) ein Azetidiminiumsalz, dessen kationischer Teil der Formel

    COOR

    entspricht, in welcher

    R₁₀ ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl- oder Benzhydrylrest ist, mit einem ein Iminiumsalz oxidierenden Oxidationsmittel zu einem entsprechenden beta-Lactam mit der Formel

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    COOR

    umsetzt,

    b) eine Azidgruppe -N₃ in dieses beta-Lactam in 3-Stellung einführt, wobei ein entsprechendes beta-Lactamazid mit der Formel

    entsteht, und

    c) die Azidgruppe zu einer primären Amingruppe -NH₂ reduziert und die Hydroxylmaskierungsgruppe R₁₀ abspaltet.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl ist.

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