DE1643945C3

DE1643945C3 - Verfahren zur Herstellung von a, a-disubstituierten «-Amino- «"-halogenketonen und deren Saureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1643945C3
Application number: DE1967E0034923
Authority: DE
Inventors: Nelson Roy Easton; William Walter Indianapolis Hargrove
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1967-10-09
Filing date: 1967-10-09
Publication date: 1978-03-23
Also published as: DE1643945A1; DE1643945B2

Description

R¹ O X

(D

und ihren Säureadditionssalzen, worin bedeuten R¹ und R² Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R⁴ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X Chlor, Brom oder Jod, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten Lösungsmittel Chlor, Brom oder Jod mit einem Acylamidoacetylen der Formel II 2S

(H)

I!

R³—Ν—C—R⁵

R²—C-C== CR⁴
R¹

worin R⁵ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen durch Halogen substituierten Phenylrest bedeutet, umsetzt, die erhaltene Oxazoliniumverbindung der Formel 111

R³—N=C-R⁵

I ο

R²—C—C=C-R⁴

I I

R¹ X

(III)

mit Wasser in Berührung bringt, das entstandene Enolacylat der Formel IV

O
R³—NH HX O—C — R⁵

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von alpha,alpha-disubstituierten alpha-Amino-alphahalogsnketonen der Formel 1

R³—NH

t
R²—C—C—CH-R⁴

I Il I R¹ ο χ

und ihren Säureadditionsalzen, worin bedeuten R¹ und R² Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oJer zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R⁴ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X Chlor, Brom oder Jod, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem inerten Lösungsmittel Chlor, Brom oder Jod mit einem Acylamidoacetylen der Formel II

Il

R³—N—C—R⁵

(H)

R²—C-C=CR⁴
R¹

worin R⁵ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen durch Halogen substituierten phenylrest bedeutet, umsetzt, die erhaltene Oxazoliniumverbindungder Formel III

O X" (III)

R²—C-C=C-R⁴

I I

R¹ X

mit Wasser in Berührung bringt, das entstandene 45. Enolacylat der Formel IV

Il

R³— NH HX O—C—R⁵

R²— C-

C = C-R⁴

(IV)

R¹

(IV)

R²--C-

— C=C-R⁴

R¹

in Gegenwart einer wäßrigen Säure erwärmt und das erhaltene Säureadditionssalz gegebenenfalls in die freie Base überführt.

In DT-PS 8 30 956 wird bereits ein Verfahren zur Herstellung von Aminodiolen beschrieben. Nach Seite 7, ab Zeile 88, dieser PS besteht dieses Herstellungsverfahren unter anderem in den Stufen der Behandlung von 2-</)-2-Dichlormethyl-5-p-nitrophenyl-4-acetoxymethyll²-oxazolin (Hssigsäurecstcr) mit Natriumhydroxid in Äthylalkohol (Base in Alkohol) unter hydrolytischer Abspaltung der Acetylgruppe und Bildung von 2-M-2-Dichlormethyl-5-p-nitrophenyl-4-oxymethyll²-oxazolin (Alkohol). Diese alkoholische Yerbindur!" wird anschließend mit alkoho-

lischer Salzsäure (Säure in Alkohol) behandelt, wodurch unter Öffnung des Oxazolrings 2-i»-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol (Chloramphenicol) entsteht.

Bei der vorliegenden Arbeitsweise löst man zunächst ein Oxazoliniumhalogenid in einem Gemisch aus Aceton und Wasser (100:1) (wobei kein Säurezusatz erfolgt), dampft die erhaltene Lösung zur Trockne ein und kristallisiert dann den Rückstand um, bei dem es sich um eine offenkeltige Verbindung, beispielsweise 1 - Brom - N,3 - dimethyl - 2 - (3,4 - dichlorbenzoy! ~>xy)-1 -butenyl-S-amin-hydrochlorid, handelt. Ein wichtiges Merkmal dieser Umsetzung ist darin zu sehen, daß hierbei die Doppelbindung aufgespalten wird, die zwischen dem den Substituenten R⁵ tragenden K ohlen-Stoffatom und dem den Substituenten R³ aufweisenden quaternären Stickstoffatom liegt. Die auf diese Weise erhaltenen offenkettigen Verbindungen, d. h. die substituierten Benzoyloxyverbindungen, lassen sich dann unter Einsatz starker Säuren in wäßriger Lösung :o hydrolysieren, wodurch man zu \-Halogen-\,\-substituierten-a-aminoketonen gelangt.

Ein Vergleich beider oben beschriebenen Arbeitsweisen zeigt deutlich, daß der Oxazolinring jeweils an einer ganz anderen Stelle geöffnet wird, was sich zwangsläufig auch durch die jeweils angewandten und voneinander verschiedenen Arbeitsbedingungen ergibt. Das vorliegende Verfahren ermöglicht somit einen durch den Stand der Technik nicht nahe gelegten und neuen Weg zur Herstellung der angegebenen Λ,Λ-disubstituierten a-Amino-^'-halogenketone.

Beispiele für Alkylreste R¹ und R² mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, sek.-Amyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, Isobutyl, Isoamyl, 3-Methyl-2-butyl, 2-Methyl-2-butyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl oder Neopentyl. Beispiele für entsprechende Cycloalkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen sind CyclobutyLCyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclopentyl oder Äthylcyclohexyl.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen neuen alpha, alpha-disubstituierten alpha-Amino-alpha-halogenketone der Formel I sind hypotensiv wirksam und eignen sich ferner als Ausgangsmaterialien zur Herstellung 2,2-disubstituierter 3-Azetidinone.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Acylamidoacetylene der Formel II können nach der in J. Org. Chem. 28, 2465 (1963), beschriebenen Methode unter Verwendung von Aminoacetylenen hergestellt werden, die nach den in J. Am. Chem. Soc. 82, 4908 (1960), und J. Org. Chem. 26, 3771 (1961), beschriebenen Verfahren zugänglich sind, falls R¹ und R² Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Lösung des Acylamidoacetylens in einem inerten Lösungsmittel mit dem jeweils erwünschten Halogen umgesetzt. Zu Beispielen für geeignete inerte Lösungsmittel gehören Chloroform, Äther, Dioxan, Methylendichlorid, Dichloräthan und Dimethylformamid. Die Halogenierungsreaktion verläuft spontan, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt und die Halogenfärbung verschwindet. Manche der Oxazoliniumsalzc (Formel IH) sind so schwer löslich, daß sie in dem Maße wie die Reaktion fortschreitet, ausfallen und einfach durch Filtrieren ge- (^ wonnen werden können. Andere Salze sind in dem inerten Lösungsmittel stärker löslich, weshalb es etwas einzuengen, um das Oxazoliniumsalz abzuscheiden. Die Struktur der einzelner Oxazoliniumsalze wurde durch Elementaranalyse und die lnfrarot- und kernmagnetischen Resonanz-Spektren bestimmt.

Die überführung der Oxazoliniumsalze in die Enolester (Formel IV) wird durch Behandlung des Oxazoliniumsalzes mit einer Mischung aus Aceton und Wasser, Einengen des Reaktionsgemisches bis zur Trockne und Umkristallisieren des Rückstands bewirkt. In manchen Fällen ist jedoch das Oxazoliniumsalz so unbeständig, daß es lediglich beim Stehenlassen rasch in den Enolester übergeht. Die Strukturen dieser Enolester wurden mit den oben erwähnten Hilfsmitteln bestimmt.

Die Hydrolyse der Enolester unter Verwendung starker Säuren in wäßriger Lösung liefert die gewünschten alpha,alpha-disubstituierten alpha-Aminoalpha'-halogenketone der Formel I in Form ihrer Säureadditionssalze. Beispiele für zu dieser Hydrolyse geeignete starke Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure.

Herstellung von Oxazolinium-halogeniden

Eine Lösung von 20 g 3-Methyl-3-(N-acetyl-N-methyl)amino-l-butin in 200 ml Chloroform wurde mit einer Lösung von 23 g Brom in 50 ml Chloroform versetzt. Die sich abscheidende feste Substanz wurde abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man ei hielt 38 g 2,3,4,4-Tetramethyl-5-(brommethylen)-2-oxazolinium-bromid mit einem Schmelzpunkt von etwa 225 bis 227° C. Die Verbindung wurde durch Elementaranalyse und durch ihr Infrarot- und NMR-Spektrum identifiziert.

Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurden folgende weitere Verbindungen hergestellt:

2,4,4-Trimethyl-5-(brommethylen)-2-oxazo-

linium-bromid, F. = 188—190⁰C;

2-(p-Chlorphenyl)-3,4,4-trimethyl-5-( 1 -brom-

äthyliden)-2-oxazolinium-bromid,

F. = 225—227° C;

2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyI-4,4-penta-

methylen-5-(brommethylen)-2-oxazolinium-

bromid, F. = 233—234°C;

2-(2,4-Dichlorphenyl)-4,4-pentamethylen-

5-(brommethylen)-2-oxazolium-bromid,

F. = 128—129°C;

2,3,4,4-Tetramethyl-5-(chlormethylen)-

2-oxazoIinium-chlorid wurde durch sein IR- und NMR-Spektrum identifiziert;

3,4,4 - Trimethyl - 5 - (chlormethylen) - 2 - oxazolinium-chlorid, F. = 162—164°C. Identifiziert durch das IR- und NMR-Spektrum;

2,3,4,4-Tetramethyl-5-( 1 -bromäthyliden)-

2-oxazoliniumbromid, F. = 219 -221°C;

2,3-Dimethyl-4,4-pentamethylen-5-(brom-

methy!en)-2-oxazoliniumbromid,

F. = 206—208⁰C;

3,4,4-Trimethyl-5-(brommethylen)-2-oxazo-

linium-bromid, F. = 205—206"C (Zers.);

2,3-Di:methyI-3-sek.-butyl-5-(brommethylen)-

2-oxazoliniumbromid, F.= 190-- 200"C (Zers.):

2,3-Dimethyl-3-isopropyl-5-(brommethylcn)-

2-oxazoliniumbromid, F".= 1H7 - 189' C (Zers.):

2-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,4-trimethyl-5-(brom-

methylen)-2-oxazolinium-bromid,

1 IM.UMIWII 1.1 I IUl I

ΐ * . U

Ill- V_IV.I111311!

2-(p-Chlorphenyl)-3,4.4-trimethyl-5-(jod-

methylen)-2-oxazolinium-jodid,

F. = 214-216'C.

Beispiel 1

Eine Lösung von 10 g 3-MethyI-3-(N-formyl-N-/i-phenäthyl)-amino-l-butin in 100 ml Chloroform wurde tropfenweise unter Rühren mit 100 ml Methanol und 8 g Brom in Chloroform versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das hinterbleibende öl wurde in Isopropanoi gelöst. Durch Umkristallisieren des Produkts erhielt man 3-Methyl-3-(/i-phenäthylamino)-l-brom-2-butanon-hydrobromid, das bei etwa 162 bis 163 C unter Zersetzung schmilzt. Die Analyse der kristallinen Verbindung ergibt, daß es sich dabei um ein Alkoholat handelt, das aus einem MoI des Aminoketons und einem Mol Isopropanol besteht.

Beispiel 2

20 g 3-Pentamethylen-3-(N-methyl-N-formyl)-l-propin wurden in einer Mischung aus Chloroform und Äther gelöst. Chlorgas wurde in die Mischung eingeleitet, bis sieh keine weitere feste Substanz mehr bildete. Während der Einleitung von ChK r erwärmte sich das Gemisch und wurde ziemlich visk >s. weshalb zur Erleichterung des Rührens weiteres Chloroform zugesetzt wurde.

Das überschüssige Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und die hinterbleibende Festsubstanz wurde aus einem Gemisch von Isopropylalkohol mit Äther umkristallisiert. Man erhielt 1-Chloracetyl-N-methylcyclohexylamin-hydrochlorid als Feststoff, der bei etwa 152 bis 154 C schmilzt. Die Verbindung wurde mit Hilfe ihres NMR-Spektrums und der Elementaranalyse identifiziert.

B e i ι- ρ i e 1 3

20 g 3-Äthylamino-3- methyl-2-buianon-h)droLhlerid wurden in einem entsprechend ausgerüsteten 500-ml-Dreihalskolben mi; etwa 200 ml Eisessig u;:ter Rühren vermischt. Dabei ging das feste Salz vollkommen in Lösung. Dann wurde etwa 20 Minuten lang trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet Anschließend wurde etwa 3 Stunden lang unter ständigem Rühren Chlorgas in das Reaktionsgemisch eingeleitet, worauf es einige Zeil mit einem warmen Wasserbad erwärmt wurde.

Nach dem Ende der Umsetzung wurde das Gemisch auf 0 C abgekühlt. Die sich ausscheidende feste Substanz wurde abfiltriert. Durch wiederholtes Waschen mit Äther wurde etwa zurückgehaltene feste Essigsäure entfernt. Aus dem Fütrat wurde eine zweite Ausbeute des rohen kristallinen Produkts gewonnen. Beide Ausbeuten wurden vereinigt und aus einer Mischung aus Methyläthylketon und Methanol umkristallisier!. Man erhielt ll,7i: 3-Äthylamino-3-methyl-l-chlor-2-butanon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 204 bis 2O5'C.

Beispiel 4

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 3-Methylamino-3-methyl-2-butanon-hydrochlorid und Brom als Ausgangsstoffe S-Methylamino-S-methyl-1 -brom-2-butanon · Bydrobromid vom F. = 155—156°C hergestellt.

Beispiel 5

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 3-Amino-3-methyl-2-butanon-hydrobromid und Brom als Ausgangsstoffe das i-Amino-S-methyl-l-brom^-butanon-hydrobromid hergestellt. Eine aus Isopropano! umkristallisierte Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von etwa 150 bis 152 C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstel'nng von alpha,alpha-disubstituierten alphaAmino-alpha'-halogenketonen der Formel I

R³—NH

R²—C —C—CH-R⁴