DE1149011B - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-disubstituierten 1, 2, 4-Oxdiazolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3, 5-disubstituierten 1, 2, 4-Oxdiazolen

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DE1149011B
DE1149011B DEF30919A DEF0030919A DE1149011B DE 1149011 B DE1149011 B DE 1149011B DE F30919 A DEF30919 A DE F30919A DE F0030919 A DEF0030919 A DE F0030919A DE 1149011 B DE1149011 B DE 1149011B
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nitrile
hydroxamic acid
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ether
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Dr Rolf Huisgen
Dipl-Chem Dr Wilhelm Mack
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 3, 5-disubstituierten 1, 2, 4-Oxdiazolen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3, 5-disubstituierten 1, 2, 4-Oxdiazolen aus Hydroxamsäurehalogeniden und Nitrilen.
  • Es ist bereits bekannt, daß man 1, 2, 4-Oxdiazole aus Amidoximen und Säurehalogeniden (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 18 [1885], S. 1085), aus Amidoximen und Aldehyden unter gleichzeitiger Dehydrierung (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 22 [1889], S. 2412) oder aus Dioximen und Phosphorpentachlorid unter intermediärer Beckmannscher Umlagerung (Gazetta, 24 [2] [18941, S. 131) herstellen kann.
  • Gegenüber diesen Methoden zur Herstellung von 1, 2, 4-Oxdiazolen zeichnet sich das Verfahren gemäß der Erfindung dadurch aus, daß die Umsetzung von Hydroxamsäurehalogeniden mit Nitrilen unter sehr milden Bedingungen direkt zu 1, 2, 4-Oxdiazolen fuhrt, ohne daß hochreaktive Hilfsstoffe, wie Phosphorpentachlorid oder eine dehydratisierende oder oxydative Nachbehandlung erforderlich sind. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Bildung des Oxdiazolsystems auch bei niederen Reaktionstemperaturen vorgenommen werden kann und somit auch besonders empfindliche Ausgangsmaterialien verwendet werden können.
  • Aus Boll. sci. fac. chim. ind. Bologna, Bd. 14 (1956), S. 80, und Ann. chim. (Rom), Bd. 47 (1957), S. 376 bis 384, ist bekannt, daß man durch Einwirkung von Nitriloxyden auf gewisse aromatische Nitrile in geringen Ausbeuten 1, 2, 4-Oxdiazole erhalten kann. Diese Methode stellt kein technisch brauchbares Verfahren dar, weil neben der Addition des Nitriloxyds an die CN-Dreifachbindung unter Bildung eines 1, 2, 4-Oxadiazols hauptsächlich Dimerisation des Nitriloxyds zum disubstituierten Furoxan eintritt. Darüber hinaus ist die Handhabung der Nitriloxyde mit Gefahren verbunden, da die exotherme Dimerisation der Nitriloxyde sich zu explosionsartiger Heftigkeit steigern kann.
  • Es wurde nun gefunden, daß man 3, 5-disubstituierte 1, 2, 4-Oxdiazole der allgemeinen Forrnel worin R eine Aryl-oder Carbalkoxygruppe und R' eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, Carbalkoxy-, Acyl-, Aryl-, a-Acetoxy-a-cyanoäthyl-Gruppe oder einen heteroaromatischen Rest bedeutet, durch Cycloaddition von Nitriloxyden an Nitrile in Gegenwart eines Lösungsmittels in einfacher Weise unter besonders schonenden Bedingungen und in guten Ausbeuten erhält, wenn man bei einer Temperatur von-20 bis B5°C ein Hydroxamsäurehalogenid der allgemeinen Formel. ein Nitril der allgemeinen Formel R'-CN, worin R und R'die obige Bedeutung haben und Hal ein Chlor-oder Bromatom bedeutet, und mindestens die zum Hydroxamsäurehalogenid äquivalente Menge eines tertiären Amins oder Alkalicarbonats oder -hydrogencarbonats so umsetzt, daß man entweder das Hydroxamsäurehalogenid oder bzw. und die Base dem Reaktionsgemisch allmählich zufügt.
  • Das Verfahren gemäß der Erfindung ist insofern überraschend, als nicht zu erwarten war, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Maßnahmen nicht nur eine im Vergleich zu der bekannten Nitriloxydmethode wesentliche Ausbeutesteigerung erzielt, sondern auch ein präparativer Weg zur Herstellung solcher 1, 2, 4-Oxdiazole, die nach der genannten Methode nicht zugänglich sind, eröffnet wird.
  • Die Reaktion sei am Beispiel der Bildung des 3, 5-Diphenyl-1, 2, 4-oxdiazols dargestellt : Als Ausgangsstoffe kommen einerseits aromatisch substituierte Hydroxamsäurehalogenide, z. B. Benzhydroxamsäurechlorid, Naphthhydroxamsäurechlorid und aliphatische Vertreter vom Typ des Chloroximido-essigesters, in Frage, andererseits aromatische Nitrile, z. B. Benzo-und Naphthonitrile, heteroaromatische Nitrile, z. B. vom Typ der Pyridincarbonsäurenitrile, oder Thiophencarbonsäurenitrile und aliphatische Nitrile, deren Reaktionsfähigkeit durch aktivierende Substituenten erhöht ist. Beispielsweise seien genannt Benzoylcyanid, Cyanameisensäureester, Phenoxyacetonitril, Methoxyacetonitril oder Chloracetonitril. Acetylcyanid erleidet zunächst eine basenkatalysierte Dimerisation, um dann an der Nitrilgruppe das Nitriloxyd anzulagern.
  • Die Umsetzung kann nach dem Verfahren gemäß der Erfindung zweckmäßig in der Weise vorgenommen werden, daß man ein Hydroxamsäurechlorid oder-bromid in überschüssigem Nitril löst und eine Base, zweckmäßig in einem Verdünnungsmittel gelöst, zusetzt oder das Hydroxamsäurehalogenid und das Nitril in einem inerten Lösungsmittel aufnimmt und die Base oder eine Lösung der Base zutropfen läßt. Ebensogut kann man die Lösung des Hydroxamsäurehalogenids mit einer Lösung des Nitrils und der Base versetzen, oder man läßt z. B. in die vorgelegte Lösung des Nitrils die Lösungen des Hydroxamsäurehalogenids und der Base getrennt einfließen.
  • Die Anlagerung der obengenannten Reaktionspartner erfolgt glatt bei Temperaturen zwischen etwa-20 bis +85°C, vorzugsweise-20 und +20°C, und bedarf keiner Katalyse.
  • Als Lösungsmittel eignen sich ein Überschuß an Nitril, sofern dieses flüssig ist, Äther, z.B. cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, aliphatische Äther, vorzugsweise Diäthyläther, und Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. ä. Weiterhin können als Lösungsmittel Dimethylformamid oder Chlorkohlenwasserstoffe verwendet werden.
  • Zur Bindung des Halogenwasserstoffes der Hydroxamsäurehalogenide kommen tertiäre organische Basen, z. B. Trialkylamine, vorzugsweise Triäthylamin, und Verbindungen vom Typ des N-Methylpiperidins in Frage. Sie kann auch mittels anorganischer Basen, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumbicarbonat, vorgenommen werden, wobei man jedoch in heterogener Phase arbeiten muß.
  • Die Verfahrenserzeugnisse dienen zum Teil selbst als Pharmazeutika und stellen wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln und anderen Feinchemikalien sowie von Schädlingsbekämpfungsmitteln dar.
  • Beispiel I 3-Phenyl-5-phenoxymethyl-1, 2, 4-oxdiazol In die Lösung von 10, 0 g Phenoxyacetonitril (40 mMol) und 5,0 g Triäthylamin (36 mMol) in 30 ccm Äther läßt man 5,0 g Benzhydroxamsäure- chlorid in 20 ccm Äther einfließen. Man läßt einige Zeit stehen, schüttelt mit Wasser aus und erhält nach Entfernen des Äthers bei der Hochvakuumdestillation 50g (62°/o der Theorie) des bei 159°C/ 0, 01 Torr übergehenden, kristallin erstarrenden Adduktes. Nach mehrfachem Umlösen aus Athanol und aus PetrolätherBenzol (1 : 1) liegt der Schmelzpunkt bei 74 bis 76°C.
  • Cl5Hl2N202 (252, 2).
  • Berechnet.. C 71, 43%, H 4, 79%, N 11, 37% ; gefunden... C 71, 09%, H 4, 43%, N 11,00%.
  • Beispiel 2 3-Phenyl-5-methoxymethyl-1, 2, 4-oxdiazol In eine Mischung von 5, 0 g Benzhydroxamsäurechlorid in 60 ccm Ather und 40 ccm Methoxyacetonitril läßt man bei-15°C 5, 0 ccm Triäthylamin in 20 ccm Äther innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zufließen. Nach etwa 10 Minuten läßt man langsam auf Raumtemperatur kommen, wäscht mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Methoxyacetonitril unter vermindertem Druck ab. Bei der Destillation des Rückstandes unter 0, 01 Torr gehen bei 110°C 2, 9g t47°/o der Theorie) der obengenannten Verbindung über.
  • C, oH, oN202 (190, 2).
  • Berechnet... C 63, 140/o, H 5, 30%, N 14, 73°% ; gefunden.. C 63, 54°/o, H 5, 470/o, N 14, 61 °/o.
  • Beispiel 3 3, 5-Diphenyl-1, 2, 4-oxdiazol Die Lösung von 2, 50 g Benzhydroxamsäurechlorid (16 mMol) in 10, 0 ccm Benzonitril wird unter Schütteln mit 2, 50 ccm Triäthylamin in 5 ccm Benzonitril versetzt, wobei sich Triäthylammoniumchlorid ausscheidet. Nach kurzem Stehen wird das Aminsalz mit Wasser ausgeschüttelt und das Benzonitril abdestilliert. Der Rückstand liefert beim Umkristallisieren aus Alkohol 2, 20 g farblose Nadeln (62% der Theorie) vom Schmelzpunkt 106 bis 107°C.
  • Der Mischschmelzpunkt mit einem authentischen Präparat von 3, 5-Diphenyl-1, 2, 4-oxdiazol zeigt keine Depression.
  • ClQHioN20 (222, 2).
  • Berechnet... N 12, 61°/o ; gefunden... N 12, 35°/o.
  • Die Ausbeute steigt auf 75°/0 der Theorie, wenn man in 100 ccm Benzonitril löst und das Triäthylamin in 50 ccm Benzonitril innerhalb 2 Stunden eintropft.
  • Beispiel 4 3-Phenyl-5-benzoyl-1, 2, 4-oxdiazol In die Lösung von 10 g Benzoylcyanid in 30 ccm wasserfreiem Äther läßt man unter Rühren aus zwei Tropftrichtern die Lösungen von 5, 0 g Benzhydroxamsäurechlorid (32 mMol) und 4, 50 ccm Triäthylamin (32 mMol) in je 20 ccm Äther innerhalb 15 Minuten einfließen. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1 und ergibt 4, 90 g Rohaddukt vom Siedepunkt 165°C/0, 1 Torr (61°/o der Theorie). Der Schmelzpunkt liegt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 60, 5 bis 62°C.
  • CisH1oN202 (250, 2).
  • Berechnet... C 72, 00%, H 4, 29%, N 11. 20% ; gefunden... C 71, 53%, H 4, 13%, N 10, 99%.
  • Die Verbindung gibt ein 2, 4-Dinitrophenylhydrazon und zeigt im Infrarotspektrum eine Carbonylbande bei 5, 95 p., aber keine Nitrilschwingung.
  • Beispiel 5 3-Phenyl-1, 2, 4-oxdiazol-3-carbonsäureäthylester Die Lösung von 2, 50 g Benzhydroxamsäurechlorid in 8 ccm Cyanameisensäureäthylester wird nach und nach mit 3,0 ccm Triäthylamin in 5 ccm Äther versetzt. Nach Waschen mit Wasser wird die braune Lösung von Äther und überschüssigem Cyanameisenester durch Destillation befreit. Das bei 185 bis 187°C/10 Torr übergehende Destillat erstarrt kristallin und schmilzt nach Umlösen aus Äthanol bei 53 bis 53, 5°C. Die Ausbeute beträgt 2, 50 g Reinprodukt entsprechend 71% der Theorie. Ein auf unabhängigem Wege bereitetes Vergleichspräparat erweist sich in Mischschmelzpunkt und Infrarotspektrum als identisch.
  • CnHioNaOg (218, 2).
  • Berechnet... N 12, 84% ; gefunden... N 12, 56%.
  • Beispiel 6 3-Phenyl-5-(1-acetoxy-1-cyan-äthyl)-1, 2, 4-oxdiazol In ein Gemisch aus 10, 0g Benzhydroxamsäurechlorid in 80 ccm Äther und 20 ccm Acetylcyamid werden bei-20°C 9, 0 ccm Triäthylamin zugetropft.
  • Nach Erwärmen auf Raumtemperatur liefert die Aufarbeitung durch Destillation bei 55 bis 59°C/ 0, 001 Torr zunächst 1, 3 g dimeres Acetylcyanid, das nach Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther bei 66 bis 69°C schmilzt. Bei 110 bis 125°C/0,001 Torr geht ein zähes gelbes Öl über, das in Methanol-Wasser 2, 6 g Kristalle vom Schmelzbereich 45 bis 55°C liefert (Rohprodukt 16% der Theorie). Nach weiterem Umlösen schmilzt die oben bezeichnete Verbindung bei 58 bis 59°C.
  • C1sHllNsOs (257, 2).
  • Berechnet... C 60, 70%, H 4, 31%, N 16, 34% ; gefunden... C60, 91°/o, H4, 56°/o, N16, 45°/o.
  • Beispiel 7 3-Phenyl-5-chlormethyl-1, 2, 4-oxdiazol 5, 0 g Benzhydroxamsäurechlorid und 15 ccmChloracetonitril in 50 ccm Äther werden bei-15°C mit 4, 5 ccm Triäthylamin versetzt. Nach einer Stunde bei 0° C wird vom abgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und die ätherische Lösung durch fraktionierte Destillation aufgearbeitet. Man erhält 5, 6 g (91°/o der Theorie) rohes, kristallin erstarrendes 3-Phenyl-5-chlormethyl-1, 2, 4-oxdiazol vom Siedepunkt 93 bis 95°C/0, 005 Torr. Weitere Reinigung durch Abpressen auf Ton und Umkristallisieren aus Petroläther liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 38°C.
  • C9H7N20CI (194, 6).
  • Berechnet... C 55,55%, H 3,63%, N 14,40% ; gefunden.. C 55, 43 %, H 3, 81 °/o, N 14, 51 °/o.
  • Beispiel 8 3-Carbäthoxy-5-phenyl-1, 2, 4-oxdiazol In die Lösung von 5, 0 g Triäthylamin in 300 ccm Benzonitril werden unter kräftigem Rühren bei 85° innerhalb 5 Stunden 5, 0 g Chlor-oximido-essigester, gelöst in 100 ccm Benzonitril, zugetropft. Nach dem Durchschütteln mit Wasser und Trocknen wird überschüssiges Benzonitril bei 10 Torr über eine Vigreux-Kolonne abdestilliert und der Rückstand durch fraktionierte Hochvakuumdestillation aufgearbeitet. Nach einem beträchtlichen Vorlauf an Furoxan-dicarbonsäurediäthylester (dimerem Nitriloxyd) geht die obengenannte Verbindung bei 110 bis 115°C/0, 005 Torr als gelbes, teilweise erstarrendes 61 über. Mehrmalige Kristallisation aus Methanol-Wasser und Cyclohexan-Petroläther liefert schließlich farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 50°C.
  • C11H10N2O3 (218, 2).
  • Berechnet... C 60, 55"/o, H4, 62"/o, N 12, 84% ; gefunden... C 60, 970/o, H 4, 84%, N 12, 86o/o.
  • Beispiel 9 3-Phenyl-5-(ß-pyridyl)-1, 2, 4-oxdiazol In die gerührte Lösung von 22g 3-Cyanpyridin und 5, 0 ccm Triäthylamin in 40 ccm Äther läßt man innerhalb 2 Stunden die Lösung von 5,0 g Benzhydroxamsäurechlorid in 20 ccm Äther eintropfen.
  • Nach weiteren 30 Minuten wird mit Wasser ausgeschüttelt, die Ätherlösung getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Bei 84°C/11 Torr werden 15, 5 g 3-Cyanpyridin durch Destillation zurückgewonnen. Aus dem Rückstand werden gegen 175°C/0, 01 Torr 4, 0 g (56°/o der Theorie) einer hellen Kristallmasse vom Schmelzpunkt 110 bis 118°C übergetrieben. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmelzen die farblosen Tafeln bei 118°C.
  • CmHsNaO (223, 2).
  • Berechnet... C 69, 95%, H4, 06o/o, N18, 83o/o ; gefunden... C70, 25°/o, H4, 05%, N18, 71°/o.
  • Das Infrarotspektrum zeigt keine Nitrilbande, aber typische Schwingungen, die den drei aromatischen Kernen der Verbindung zuzuordnen sind.
  • Die Verbindung ist in 2 n-Salzsäure löslich und gibt in Alkohol mit Pikrinsäure ein schwerlösliches gelbes Pikrat, das sich gegen 180°C zersetzt.
  • Ein analoger Versuch mit 2-Cyanpyridin liefert nach der Hochvakuumdestillation und mehrfachem Umkristallisieren aus Alkohol farblose Nadeln, die bei 110 bis 111 °C schmelzen. Es handelt sich um das entsprechende 3-Phenyl-5- (a-Pyridyl)-1, 2, 4-oxdiazol.
  • C13H9N3O (223, 2).
  • Berechnet... C 69, 950/o, H 4, 06%, N 18, 83%; gefunden... C 70, 41°/0, H 4, 25°/o, N 18, 07"/o.
  • Beispiel 10 3-Phenyl-5-acetyl-1, 2, 4-oxdiazol Ein Gemisch von 5, 0 g Benzhydroxamsäurechlorid und 10 ccm Acetylcyanid in 50 ccm Äther wird mit 30 ccm 2normaler wäßriger Sodalösung bei Raumtemperatur 2 Stunden geschüttelt. Nach Abtrennen der wäßrigen Phase wird der Äther abgezogen. Nach Abdestillieren des überschüssigen Acetylcyanids verbleiben 4, 5 g rohes 3-Phenyl-5-acetyl-1, 2, 4-oxdiazol.
  • Umkristallisieren aus Petroläther ergibt 3, 7 g des reinen, bei 105°C schmelzenden Ketons (61°lo der Theorie).
  • CloHsN202 (188, 2).
  • Berechnet... C63, 81°/o, H4, 29°/o, N14, 89°/o ; gefunden.. C 63, 41%, H4, 39o/o, N 14, 61 o/o.
  • Die Verbindung liefert ein 2, 4-Dinitrophenylhydrazon.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung von 3, 5-disubstituierten 1, 2, 4-Oxdiazolen der allgemeinen Formel worin R eine Aryl-oder Carbalkoxygruppe und R' eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, Carbalkoxy-, Acyl-, Aryl-, a-Acetoxy-a-cyano-äthyl-Gruppe oder einen heteroaromatischen Rest bedeutet, durch Cycloaddition von Nitriloxyden an Nitrile in Gegenwart eines Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von-20 bis 85°C ein Hydroxamsäurehalogenid der allgemeinen Formel ein Nitril der allgemeinen Formel R'-CN, worin R und R'die obige Bedeutung haben und Hal ein Chlor-oder Bromatom bedeutet, und mindestens die zum Hydroxamsäurehalogenid äquivalente Menge eines tertiären Amins oder Alkalicarbonats oder-hydrogencarbonats so umsetzt, daß man entweder das Hydroxamsäurehalogenid oder bzw. und die Base. dem Reaktionsgemisch allmählich zufügt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel überschüssiges, nüssiges Nitril verwendet.
    In Betracht gezogene Druckschriften : Boll. sci. fac. chim. ind. Bologna, 14 (1956), S. 80 ; Ann. chim. (Rom), 47 (1957), S. 376 bis 384.
DEF30919A 1960-04-05 1960-04-05 Verfahren zur Herstellung von 3, 5-disubstituierten 1, 2, 4-Oxdiazolen Pending DE1149011B (de)

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