AT391690B - Verfahren zur herstellung von 6-(nied.alkoxy)-5(triflourmethyl)-1-naphathalincarbons|ure - Google Patents

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Description

Nr. 391 690
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-(nied.Alkoxy)-5-(trifluonnethyl)-l-naphthalincarbonsäure. 6-(nied.Alkoxy)-5-(trifluormethyl)-l-naphthalincaibonsäure ist eine Hauptausgangsverbindung zur Herstellung von N-{[6-(nied.Alkoxy)-5-trifluormethyl)-l-naphthalenyl]-thioxomethyl}-N-(nied.alkyl)-glycinderivaten der allgemeinen Formel
worin und gleiche oder verschiedene Alkylgruppen bedeuten. Die letzteren Derivate sind Aldosereduktase-Inhibitoren und sind zur Behandlung von Diabeteskomplikationen verwendbar, beispielsweise Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Katarakt und Atherosklerose.
Ein Verfahren zur Herstellung des Hauptausgangsmaterials, die Überführung der Ausgangsverbindung in die Aldosereduktase-Inhibitoren und die Verwendung der Inhibitoren zur Behandlung von Diabeteskomplikationen sind in einem nicht-vorveröffentlichten Schutzrecht beschrieben.
Das Verfahren zur Herstellung der Hauptausgangsverbindung gemäß dem genannten Schutzrecht kann wie folgt exemplifiziert werden: 6-Methoxy-l-naphthalincarbonsäuremethylester wird mit Jod und Jodsäure in Anwesenheit von 98 %iger Schwefelsäure zum 5-Jod-6-methoxy-l-naphthalincarbonsäuremethylester umgesetzt, der seinerseits mit Trifluormethyljodid und Kupferpulver in einem rostfreien Stahlautoklaven zum 6-Methoxy-5-(trifluormethyl)-1 -naphthalincarbonsäuremethylester umgesetzt wird. Hydrolyse der letzteren Verbindung mit verdünntem wässerigen Natriumhydroxid ergibt 6-Methoxy-5-(trifluormethyl)-l-naphthalincarbonsäure, eine der oben erwähnten Hauptausgangsverbindungen. Die letztere Verbindung kann auch 5-(Trifluormethyl)-6-methoxy-1-naphthalincarbonsäure bezeichnet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Hauptausgangsverbindung ist, obwohl es mehr Schritte umfaßt, effizienter und billiger als das im vorhergehenden beschriebene Verfahren. Insbesondere ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren zumindest eine Verdoppelung der Ausbeute der Hauptausgangsverbindung. Weiterhin ermöglicht das Verfahren zumindest eine zehnfache Herabsetzung der Kosten der Herstellung dieser Ausgangsverbindung, wobei ein Hauptfaktor, der zur Kostenverminderung beiträgt, die Verwendung von Trifluoressigsäure, eine billige Quelle für die Trifluormethylgruppe, anstelle des Trifluormethyljodids, eines teuren und schädlicheren Reagens, ist. Weiterhin erfordert das erfindungsgemäße Verfahren nicht mehr eine Hochdruck-Anlage. Alle diese Vorteile machen das erfindungsgemäße Verfahren zu einem wesentlich attraktiveren kommerziellen Verfahren als das oben beschriebene.
Die Überführung der Hauptausgangsverbindung in die Aldosereduktase-Inhibitoren, wie im obenerwähnten Schutzrecht geoffenbart, wird vom Koppeln eines aktivierten Esters der Hauptausgangsverbindung mit dem geeigneten Glycinester, wobei der entsprechende N-[(l-Naphthalenyl)-carbonyl]-glycinester erhalten wird; Umsetzen desselben mit Phosphorpentasulfid, um den entsprechenden N-[(l-Naphthalenyl)-thioxomethyl]-3-glycinester zu erhalten; und schließlich Hydrolysieren des letzteren zum Erzielen des gewünschten N- {[6-(nied.Alkoxy)-5-(trifluormethyl)-l-naphthalenyl]-thioxomethyl} -N-(nied.alkyl)-glycins begleitet. Gegebenenfalls kann die Reihenfolge der beiden letzten Stufen umgekehrt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 6-(nied.Alkoxy)-5-(trifluormethy)-l-naphthalincarbonsäure besteht darin, daß man a) das Grignard-Reagens von 2-(3-Halogenpropyl)-l-methylbenzol mit Trifluoressigsäure, Lithiumtrifluoracetat oder CFßCOOMg-(Halogenid) zum l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2-pentanon umsetzt, b) das l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2-pentanon mit einem Alkalimetallnitrit oder nied.Alkylnitrit in Anwesenheit einer Säure und in Anwesenheit von Isopropanol oder tert.Butanol zum l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2,3-pentandion-3-oxim umsetzt, c) das l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2,3-pentandion-3-oxim mit 100 %iger Schwefelsäure oder mit 50 %iger bis zu 100 %iger (Masse/Volumen) wässeriger Schwefelsäure zum 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2-(lH)-naphthalenonoxim cyclisiert, d) das 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2-(lH)-naphthalenonoxim in Anwesenheit einer Säure zum 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2-(lH)-naphthalenon hydrolysiert, -2-
Nr. 391 690 e) das 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)~2-(lH)-naphthalenon mit einem Dehydratisierungsmittel aus der Reihe Thionylbromid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Acetylchlorid, Trifluoracetanhydrid oder Acetanhydrid zum 5-Methyl-l-(trifluormethyl)-2-naphthalenol aromatisiert, f) das 5-Methyl-l-(trifluormethyl)-2-naphthalenol unter wasserfreien Bedingungen mit einem O-(nied.)Alkylierungsmittel zum 2-(nied.Alkoxy)-5-methyl-l-(trifluormethyl)-naphthalin 0-(nied.)-alkyliert, und g) das 2-(nied.Alkoxy)-5-methyl-l-(trifluormethyl)-naphthalin in die 6-(nied.Alkoxy)-5-trifluormethyl)-l-naphthalincarbonsäure überführt, indem man a) das 2-(nied.Alkoxy)-5-methyl-l-(trifluormethyl)-naphthalin mit Kaliumpermanganat oxidiert oder b) das 2-(nied.Alkoxy)-5-methyl-l-(trifluormethyl)-naphthalin mit einem Halogenierungsmittel aus da- Reihe Halogen, N-Halogensuccinimid, l,3-Dihalogen-5,5-dimethylhydantoin oder N-Halogenacetamid halogeniert, wobei 5-(Halogenmethyl)-2-(nied.alkoxy)-l-(trifhiormethyl)-naphthalin erhalten wird, welches der Sommelet-Reaktion unterworfen wird, wobei 6-(nied.Alkoxy)-5-(trifluormethyl)-l-naphthalincarboxaldehyd erhalten wird, welcher mit einem Reagens oxidiert wird, welches einen Naphthalincarboxaldehyd in eine Naphthalincarbonsäure überführen kann.
Es wird somit erfindungsgemäß die neue Verbindung 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-rnethyl-l-(trifluormethyl)-2-(lH)-naphthalenonoxim durch eine neue Cyclisierung von l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl-2,3-pentan-dion-3-oxim mit Schwefelsäure erhalten.
Weiterhin wird erfindungsgemäß die neue Verbindung 5-Methyl-l-(trifluormethyl)-2-naphthalenol durch eine neue Aromatisierung von 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2-(lH)-naphthalenon mit einem Dehydratisierungsmittel, das imstande ist, tert.AlkanoIe zu acylieren, erhalten.
Der hier verwendete Ausdruck "nied.Alkyl" bedeutet eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen, oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 oder 4 C-Atomen und umfaßt Methyl, Äthyl, Propyl, 1-Methyläthylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethyläthyl.
Der hier verwendete Ausdruck "nied.Alkoxy" bezeichnet eine geradkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen, oder eine verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 3 oder 4 C-Atomen und umfaßt Methoxy, Äthoxy, 1-Methyläthoxy, Butoxy und Hexoxy.
Der Ausdruck "Halogen" oder "Halogenid" bezieht sich auf ein Halogen oder ein Halogenid aus der Gruppe Brom, Chlor und Jod.
Der Ausdruck "nied.Alkanol" bezeichnet sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Alkanoie mit 1 bis 4 C-Atomen und umfaßt Methanol, Äthanol, Isopropanol und Butanol.
Der Ausdruck "organischer Protonenakzeptor" bezeichnet organische Basen oder Amine, z. B. Triäthylamin, Pyridin, N-Äthymorpholin, 4-(Dimethylamino)-pyridin und l,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-4-en.
Der Ausdruck "anorganischer Protonenakzeptor" bezeichnet die anorganischen Basen, vorzugsweise die Alkalimetallhydride, -hydroxide und -carbonate oder deren entsprechende nied.Alkoxide, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumäthoxid.
Der Ausdruck "Protonenakzeptor", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen Protonenakzeptor, der unter den oben definierten organischen und anorganischen Protonenakzeptoren ausgewählt wurde.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert, worin R nied.Alkoxy und X Halogen bedeuten:
Nr. 391 690
α:„ ι ύ ix (R *cii2x) X (R1 · CI IO)
Das benötigte Ausgangsmaterial der Formel (I) ist entweder bekannt oder kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise ist l-(3-Brompropyl)-2-methylbenzol von J. Harvey et al. in J. Chem. Soc., 423 (1930), beschrieben. Zwei andere Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien sind in Beispiel 1 angegeben.
Unter Hinweis auf das Reaktionsschema wird das Ausgangsmaterial der Formel (I), ein l-(3-Halogenpropyl)-2-methylbenzol, mit etwa 1 Moläquivalent Magnesium umgesetzt, um das entsprechende Grignard-Reagens zu erzielen. Das Grignard-Reagens seinerseits wird mit einem Trifluoracetyloxyderivat, z. B. Trifluoressigsäure, Lithiumtrifluoracetat oder CFgCOOMg-(Halogenid) umgesetzt, wobei l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2-pentanon, das a-Trifluormethylketon der Formel (II), erhalten wird. Zweckmäßige und praktische Bedingungen für die Grignard-Reaktion umfassen die Verwendung von zumindest 2 Moläquivalenten, vorzugsweise 2,1 bis 2,4 Moläquivalenten, des Grignard-Reagens, wenn Trifluoressigsäure verwendet wird; oder die Verwendung von mindestens 1 Moläquivalent, vorzugsweise 1,1 bis 1,3 Moläquivalenten des Grignard-Reagens, wenn Lithiumtrifluoracetat oder CFg COOMg-(Halogenid) verwendet wird. Es ist ökonomischer anstelle von
Trifluoressigsäure die letzteren beiden Reaktanten zu verwenden; der Grund liegt darin, daß der aktive Wasserstoff von Trifluoressigsäure verschwenderisch 1 Moläquivalent des wertvollen Grignard-Reagens verbraucht. Geeignete Lösungsmittel zur Bildung des Grignard-Reagens und für die nachfolgende Grignard-Reaktion sind Diäthyläther oder Diisopropyläther. Die Grignard-Reagensbildung wird gewöhnlich bei Temperaturen von 25 bis 80 °C oder bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, bis tatsächlich das gesamte Magnesium gelöst ist. Die Grignard-Reaktion wird gewöhnlich bei Anfangstemperaturen von -75 bis 5 °C mit nachfolgendem Erwärmen der Reaktionsmischung auf 25 °C während eines Zeitraumes von 1 bis 24 h durchgeführt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das l-(3-Halogenpropyl)-2-methylbenzol mit 1 Moläquivalent Magnesium in am Rückfluß befindlichem Diäthyläther, der ein Jodkristall enthält, umgesetzt, bis das Magnesium verbraucht ist. Das so erhaltene Grignard-Reagens wird mit 1,2 bis 1,3 Moläquivalenten Lithiumtrifluoracetat in Diäthyläther bei einer Anfangstemperatur von -75 bis -50 °C umgesetzt, worauf die Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur (25 °C) während eines Zeitraumes von 8 bis 18 h erwärmt wird. Das Produkt, das α-Trifluormethylketon der Formel (II), wird durch Extraktion isoliert und durch Destillieren unter vermindertem Druck gereinigt
Das α-Trifluormethylketon der Formel (II) wird durch Umsetzen mit einem Alkalimetallnitrit, z. B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit oder durch Umsetzen mit einem nied.Alkylnitrit, z. B. Methylnitrit oder -4-
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Amylnitrit, in das entsprechende α-Oximinoketon der Formel (ΙΠ) übergeführt. Gewöhnlich werden 1 bis 5 Moläquivalente des Alkalimetallnitrits oder nied.Alkylnitrits verwendet. Die Reaktion wird am besten in Anwesenheit von zumindest 1 Moläquivalent einer Säure durchgeführt. Jede der üblichen organischen oder anorganischen Säuren kann vorteilhaft für diese Reaktion verwendet werden, z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure. Die bevorzugte Säure für diese Reaktion ist Essigsäure. Ein geeignetes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Wasser, Essigsäure oder eine Mischung von Wasser und Essigsäure. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 35 °C während eines Zeitraumes von 2 bis 24 h durchgeführt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das α-Trifluormethylketon der Formel (II) mit 3 bis 5 Moläquivalenten Kaliumnitrit in einem Medium aus gleichen Vol.Teilen Wasser und Essigsäure in Anwesenheit eines Überschusses an Isopropanol oder tert.Butanol umgesetzt. Die Reaktion wird bei 20 bis 35 °C während 2 bis 24 h durchgeführt. Danach wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und das α-Oximinoketon der Formel (ΠΙ) durch Extrahieren isoliert. Das α-Oximinoketon ist für den nächsten Schritt rein genug; es kann jedoch durch Umkristallisieren aus Hexan weiter gereinigt werden.
Im nächsten Schritt wird das α-Oximinoketon der Formel (ΠΙ) mit Schwefelsäure cyclisiert, wobei das bicyclische Oxim der Formel (TV) erhalten wird. Die Reaktion wird am besten unter Verwendung eines großen Überschusses an 100 %iger Schwefelsäure (einschließlich rauchender Schwefelsäure) oder durch Verwendung von Schwefelsäure, die bis zu 50 % Masse/Vol. Wasser verdünnt wurde, durchgeführt. In der vorliegenden Beschreibung beziehen sich Prozente für Mischungen von Säuren und Wasser auf das Verhältnis der Masse der Säure zum Wasservolumen. Wässerige Schwefelsäure (80 bis 98 %, Masse/Vol.) wird bevorzugt. Im Handel erhältliche Schwefelsäure, enthaltend 93 bis 98 % Masse/Vol. Schwefelsäure in Wasser, erwies sich als ein sehr praktisches Reagens. Die Schwefelsäure oder die wässerige Schwefelsäurelösung wirkt während des ersten Teiles der Reaktion als Suspendiermittel. Praktische Temperaturen und Zeiten für die Reaktion betragen 15 bis 40 °C und 30 min bis 2 h. Die Beendigung der Reaktion kann gewöhnlich durch die vollständige Lösung des Ausgangsmaterials beurteilt werden. Die Reaktion kann mit oder ohne ein inertes organisches Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder m-Xylol, durchgeführt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das α-Oximinoketon der Formel (ΙΠ) bei 0 °C in Toluol suspendiert und etwa 10 bis 20 Moläquivalente konz.Schwefelsäure (93 bis 98 % Masse/Vol. Schwefelsäure in Wasser) werden zu der Suspension zugegeben. Das Verhältnis von Toluol zu Schwefelsäure beträgt etwa 4:3, bezogen auf das Volumen. Die erhaltene Suspension wird gerührt und auf 20 bis 30 °C erwärmen gelassen. Nach etwa 30 min ist die Reaktion beendet. Danach wird die Reaktionsmischung in kaltes Wasser oder auf Eis gegossen und das bicyclische Oxim der Formel (TV) wird durch Extrahieren mit Diäthyläther isoliert.
Was den letzten Schritt betrifft, ist die Wahl von Schwefelsäure als Mittel für diese Cyclisierung wichtig. Die Verwendung anderer Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, führt zu einem schlechteren Produkt, das mehrere Verunreinigungen enthält, wie unerwünschte aromatische und Ketonprodukte. Tatsächlich ist die hervorragende Ausbeute an reinem bicyclischen Oxim der Formel (IV) unter den oben beschriebenen Bedingungen etwas überraschend. Die angewandten Bedingungen sind Dehydratisierungsbedingungen, von welchen man normalerweise erwarten würde, daß sie bewirken, daß das bicyclische Oxim einer Aromatisierung unterliegt, wenn es gebildet wird (siehe die im folgenden beschriebene Aromatisierungsreaktion).
Was nun den nächsten Schritt betrifft, wird das bicyclische Oxim der Formel (IV) in Anwesenheit von Wasser mit einer organischen oder anorganischen Säure zum entsprechenden bicyclischen Keton der Formel (V) hydrolysiert. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig- oder p-Toluolschwefelsäure. Die Verwendung einer starken Mineralsäure, beispielsweise Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, wird bevorzugt. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, nied.Alkanole und Essigsäure. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C oder bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels gehalten, bis die Hydrolyse beendet ist, gewöhnlich 1 bis 8 h.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hydrolyse dadurch bewirkt, daß das bicyclische Oxim mit einem Überschuß an konz.Salzsäure (33 bis 38 % Masse/Volumen Chlorwasserstoff in Wasser) bei 0 bis 10 °C in Berührung gebracht und die Reaktionsmischung 1 bis 4 h bei 10 bis 80 °C gerührt wird.
Im nächsten Verfahrensschritt wird das bicyclische Keton der Formel (V) mit einem Dehydratisierungsmittel aromatisiert, wobei das Naphthenol der Formel (VI) erhalten wird. Das verwendete Dehydratisierungsmittel ist von der Art, die auch als ein Acylierungsmittel bezeichnet werden kann, welches imstande ist, ein terL Alkanol zu acylieren. Mit anderen Worten, das Dehydratisierungsmittel ist ein solches, welches gewöhnlich einen tert.Alkohol acylieren kann, wobei eine geeignete abspaltbare Gruppe erhalten wird, die zusammen mit einem benachbarten Wasserstoff eliminiert werden kann, wodurch eine Dehydratisierung bewirkt wird. Geeignete Dehydratisierungsmittel dieser Art sind beispielsweise Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Acetylchlorid, Mesylchlorid oder Acetylchlorid. Die letzteren Mittel werden gewöhnlich in Anwesenheit eines organischen Protonenakzeptors verwendet Trifluoressigsäureanhydrid und Acetanhydrid sind weitere Beispiele dieser Art von Dehydratisierungsmittel. Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid und Trifluoracetanhydrid. Ein Dehydratisierungsmittel, welches eine bessere abspaltbare Gruppe vorsehen kann, ist das bessere Dehydratisierungsmittel.
Im allgemeinen wird die Aromatisierung unter wasserfreien Bedingungen unter Verwendung zumindest 1 -5-
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Moläquivalents, gewöhnlich von 1,2 bis 2,0 Moläquivalenten, Dehydratisierungsmittel durchgeführt Praktische und zweckmäßige Reaktionstemperaturen und -Zeiten sind -10 bis 50 °C während eines Zeitraumes von 10 min bis 2 h oder bis die Reaktion beendet ist, wie durch Dünnschichtchromatographie (TLC) beurteilt
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das bicyclische Keton der Formel (V) bei 0 bis 20 °C unter wasserfreien Bedingungen mit 1,2 bis 1,5 Moläquivalenten Thionylchlorid in Anwesenheit eines geeigneten Protonenakzeptors, vorzugsweise Pyridin, in Berührung gebracht. In der Praxis wurde gefunden, daß die Verwendung eines Moläquivalents des Protonenakzeptors für gute Ergebnisse ausreicht Die Zugabe eines katalytischen Anteils einer starken Base, z. B. 4-(Dimethylamino)-pyridin, zu dieser Reaktionsmischung erwies sich als die Ausbeute an gewünschtem Produkt erhöhend. Die Reaktion ist in etwa 30 bis 60 min beendet, wie durch TLC beurteilt Danach wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzt und das gewünschte Produkt wird durch Extrahieren mit einem nicht-polaren, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Hexan oder Diäthyläther, zersetzt
Das Naphthalenol der Formel (VI) wird nun mit einem 0-(nied.)-Alkylierungsmittel zum entsprechenden nied.Alkyläther der Formel (VII) umgesetzt. Die Reaktion wird am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen unter Verwendung von 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten des O-(nied.)Alkylierungsmittels durchgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Aceton und Toluol. Geeignete 0-(nied.)Alkylierungsmittel sind die Di-(nied.)alkylsulfate oder nied. Alkylhalogenide. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines anorganischen oder organischen Akzeptors durchgeführt Der Anteil an im allgemeinen verwendetem Protonenakzeptor entspricht zumindest dem Anteil an verwendetem Naphthalenol. Geeignete Protonenakzeptoren sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Triäthylamin. Es ist vorteilhaft, stark basische Bedingungen zu vermeiden, wenn diese Reaktion durchgeführt wird. Obwohl die optimale Temperatur und Reaktionszeit von den verwendeten Reaktanten abhängen, wird die Reaktion gewöhnlich bei 20 bis 80 °C oder beim Siedepunkt der Reaktionsmischung, während eines Zeitraumes von 30 min bis 24 h durchgeführt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden 1,2 bis 1,5 Moläquivalente des geeigneten Di(nied.)alkylsulfats (z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat) in Anwesenheit von 1,2 bis 2,5 Moläquivalenten Kaliumcarbonat mit dem Naphthalenol der Formel (VI) in Dimethylformamid während 1 bis 2 h bei 20 bis 30 °C umgesetzt. Auf diese Weise wird der entsprechende nied. Alkyläther (z. B. Methyl- oder Äthyläther) der Formel (VH) erhalten.
Im nächsten Schritt wird der nied.Alkyläther der Formel (VII) zur entsprechenden Carbonsäure der Formel (VIII) , dem Hauptausgangsmaterial, das oben erwähnt ist, oxidiert. Kaliumpermanganat ist das gewählte Oxidationsmittel. Die Reaktion wird am besten mit 4 bis 8 Moläquivalenten Kaliumpermanganat in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder einer Mischung von Wasser und tertButanol, durchgeführt. Praktische Temperaturen und Zeiträume für diese Reaktion sind 20 bis 120 °C und 2 bis 8 h.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Oxidation bei 80 bis 100 °C mit 4,8 bis 5,2 Moläquivalenten Kaliumpermanganat in einer Mischung von 1 Vol.Teil Wasser und 1 bis 3 Vol.Teilen tert.Butanol 6 bis 8 h bewirkt.
Alternativ und vorzugsweise wird die Umwandlung des nied. Alkyläthers der Formel (VH) in die Carbonsäure der Formel (VIII) in einer besseren Ausbeute durch ein Verfahren bewirkt, das die Sommelet-Reaktion umfaßt. Insbesondere wird der nied. Alkyläther der Formel (VH) in sein entsprechendes Halogenmethylanalogon der Formel (IX) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, das ein Methylnaphthalin in ein (Halogenmethyl)-naphthalin überführen kann, übergeführt. Geeignete Halogenierungsmittel sind die Halogene, N-Halogensuccinimide, 1,3-Dihalogen-5,5-dimethylhydantoine oder N-Halogenacetamide, z. B. Chlor, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Jodsuccinimid, l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin oder N-Bromsuccinimid. Etwa 1,0 bis 1,2 Moläquivalente Halogenierungsmittel werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, verwendet. Die Reaktionszeiten und -temperaturen sind nicht kritisch, hängen aber von derArt der Reaktanten ab. Praktische Zeiten und Temperaturen für die Halogenierung betragen von 10 min bis 4 h bei 20 bis 80 °C. Es ist vorteilhaft, einen Katalysator, beispielsweise Benzoylperoxid, oder Licht mit hoher Intensität zu verwenden, um die Halogenierung zu fördern.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Halogenierung mit 1,2 bis 1,5 Moläquivalenten N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid in siedendem Tetrachlorkohlenstoff, um das entsprechende Halogenmethylanalogon der Formel (IX) zu erhalten, worin X Brom oder Chlor bedeutet.
Das so erhaltene Halogenmethylanalogon der Formel (IX) wird mit Hexamethylentetramin zum entsprechenden Heximiniumsalz umgesetzt. Das Salz wird mit einer Säure zum 6-(nied.Alkoxy)-5-(trifhiormethyl)-l-naphthalincarboxaldehyd (X) hydrolysiert. Die angewendeten Bedingungen sind jene der Sommelet-Reaktion (siehe beispielsweise M. S. Newman und W. M. Hung, Org. Prep, and Proc. Int., 4,227 (1972), S. J. Angyal, Organic Reactions &, 197 (1954), und S. J. Angyal et al., Organic Syntheses 67 (1950)).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Halogenmethylanalogon der Formel (IX) mit 1,5 bis 3 Moläquivalenten Hexamethylentetramin bei einer Temperatur von 50 bis 120 °C in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einer Mischung von 1:1 Vol.Teilen Essigsäure und Wasser während 1 bis 4 h umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Heximiniumsalz wird, während es noch in der Reaktionsmischung ist, durch Zugabe -6-
Nr. 391 690 einer starken Mineralsäure, z. B. Salz- oder Schwefelsäure, zur Reaktionsmischung hydrolysiert, wobei 6-(nied.Alkoxy)-5-(trifluormethyl)-l-naphthalincarboxaldehyd (X) erhalten wird.
Danach wird die letztere Verbindung mit einem Reagens oxidiert, das imstande ist, einen Naphthalincarboxaldehyd zu einer Naphthalincarbonsäure zu oxidieren. Obwohl eine Vielzahl geeigneter Oxidationsmittel für diesen Zweck verwendet werden kann, beispielsweise Kaliumpermanganat, Chromsäure in Schwefelsäure (Jones-Reagens), Wasserstoffperoxid oder Silberoxid, wurde gefunden, daß Kaliumpermanganat ein sehr effizientes und praktisches Oxidationsmittel ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein 6-(nied.Alkoxy)-5-(trifluormethyl)-l-naphthalincarboxaldehyd mit 1,5 bis 2,0 Moläquivalenten Kaliumpermanganat unter den für die vorhergehende Oxidation beschriebenen Bedingungen oxidiert, wobei die Hauptausgangsverbindung 6-(nied.Alkoxy)-5-(trifluormethyl)-l-naphthalincarbonsäure erhallen wird.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l; 1- (3-Chlorpropyl)-2-methylbenzol (I, X=C1)
Verfahren A:
Zu einer gerührten Lösung von 134,6 g (1,02 Mol) l-Methyl-2-(2-propenyl)-benzol, beschrieben von C. D. Hurd und Η. T. Bollman, J. Amer. Chem. Soc., 56,447 (1934), in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde bei 0 “Cjinter Stickstoff IM BHj.THF in THF (400 ml, 0,40 Mol) zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei 0 °C und dann bei Raumtemperatur (25 °C) gerührt, bis die Reaktion beendet war (40 min). Danach wurde die Reaktionsmischung auf 0 °C abgekühlt und 133 ml (0,40 Mol) 3n wässerige NaOH wurden vorsichtig zur Mischung zugesetzt, wonach tropfenweise 133 ml (1,18 Mol) 30 %ige H2O2 zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthylätherextrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässerigen NaHC03-Lösung, dreimal mit 10 %iger wässeriger NaHSOj-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO^) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 139,2 g (91 % Ausbeute) 2-MethylbenzoIpropanol erhalten wurden. NMR (CDCI3) δ: 1,8 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (t, J = 7Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7Hz, 2H), 7,1 (s, 4H). 2- Methylbenzolpropanol wurde früher von J. Harvey et al., J. Chem. Soc., 423 (1930), beschrieben. 60,0 g (0,40 Mol) der letzteren Verbindung wurden in einen Reaktionskolben eingebracht und auf 0 °C abgekühlt. 53,5 g (0,44 Mol) Thionylchlorid wurden tropfenweise zu der gerührten Verbindung bei 0 °C unter Stickstoff zugesetzt. Danach wurde die Mischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Destillation des Rückstandes ergab 44,5 g (66 % Ausbeute) Titelverbindung, Kp. 62-64 °C/33 Pa. NMR (CDClo) δ: 2,0 (q, J = 7Hz, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7Hz, 2H), 3,5 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,1 (s, 4H).
Verfahren B:
Eine Mischung von 94,9 g (0,75 Mol) frisch destilliertem l-Chlor-2-methylbenzol, 18,23 g (0,75 g-Atom) Magnesiumspänen und einem Jodkristall wurde in einen mit einem runden Boden versehenen 11-Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Rückflußkühler, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Rührer versehen war. Die Mischung wurde mittels eines CaC^-Rohres am Oberteil des Kondensators vor atmosphärischer
Feuchtigkeit geschützt. 336 ml trockenes THF wurden in den Tropftrichter eingebracht Dann wurde der Kolben in ein Ölbad mit einer Temperatur von 145 °C eingebracht. 3 ml THF wurden der Mischung zugesetzt. Die Reaktion begann innerhalb 1 jl h, was sich durch das Verschwinden der Purpurfarbe des Jods und die Entwicklung einer hellbraunen Farbe anzeigte.
Die Innentemperatur begann auf mehr als 145 °C zu steigen. THF wurde zugesetzt. Danach wurde die Innentemperatur der Reaktionsmischung nicht über 145 °C ansteigen gelassen, was durch regulierte Zugabe von THF möglich war. Als die Reaktion fortschritt, wurde die Geschwindigkeit der Zugabe von THF erhöht und die Badtemperatur auf 120 °C herabgesetzt. Das gesamte THF wurde innerhalb 2 h zugesetzt Die Mischung wurde weitere 2 h bei einer Ölbadtemperatur von 120 °C gerührt. Die Innentemperatur betrug nach diesem Zeitraum 76 °C und der Großteil der Magnesiumspäne hatte sich gelöst.
Der das gebildete Grignard-Reagens enthaltende Kolben wurde in einem Eisbad gekühlt Unter wasserfreien Bedingungen wurde die Grignard-Lösung in einen Dreihalskolben entleert, der eine mittels Trockeneis-Aceton gekühlte Mischung von destilliertem l-Brom-3-chlorpropan (94,4 g, 0,6 Mol) und einer THF-Lösung (18 ml) von L12CUCI4 in THF (210 ml) enthielt (siehe M. Tamura und J. Kochi, Synthesis 1, 303 (1971)). Die
Li2CuCl4-Lösung war durch Lösen von 0,2 Mol wasserfreiem LiC^ und 0,1 Mol wasserfreiem CuC^ (erhalten durch Erhitzen von CuCl.^O unter vermindertem Druck während 18 h auf 110 °C) in 11 THF erhalten worden. -7-
Nr. 391 690
Die gekühlte Mischung des Grignard-Reagens, l-Brom-3-chlorpropan und I^CuC^ wurde während 18 h Raumtemperatur erreichen gelassen. Die Mischung wurde in einem Eisbad wieder gekühlt und 30 g NH4CI in 90 ml H2O und 11 Diäthyläther wurden der Reihe nach zu der Mischung zugegeben. Die überstehende Schicht der Mischung wurde vom festen Rückstand an Magnesiumsalz abgetrennt. Die Schicht wurde dreimal mit wässerigem NaCl gewaschen, getrocknet (Na2S04) und zur Trockene eingedampft, wobei 98,0 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden. Der Magnesiumsalzrückstand wurde in 2n wässeriger HCl gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthylätherextrakt wurde mit wässerigem NaCl und wässerigem NaHCOj gewaschen, getrocknet (Na2SC>4) und zur Trockene eingedampft, wobei ein zweiter öliger Rückstand (9,5 g) erhalten wurde. Die beiden öligen Rückstände wurden vereinigt und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 91,9 g (90 % Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden, die mit der gemäß Verfahren A dieses Beispieles erhaltenen Verbindung identisch war.
Beispiel 2: 1.1.1- Trifluor-5-(2-methylphenyl)-pentanon(II)
Eine Lösung von 88,1 g (0,522 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-2-methylbenzol in 360 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde tropfenweise während eines Zeitraumes von 2 h zu 12,6 g (0,522 g-Atom) Magnesiumspänen und einem Jodkristall zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß erhitzt und während der Zugäbe gerührt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 2 h am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und die klare überstehende Lösung (unter wasserfreien Bedingungen) in eine gerührte, mit Trockeneis-Aceton gekühlte Suspension von 50 g (0,417 Mol) Lithiumtrifluoracetat in 336 ml Diäthyläther abgelassen. Das Lithiumtrifluoracetat kann gemäß dem von G. W. Astrologes et al., J. Amer. Chem. Soc. 22.. 2895 (1976), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Mischung wurde 18 h lang gerührt, während welcher Zeit die Reaktionsmischung Raumtemperatur erreichen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt 300 ml zerkleinertes Eis und 300 ml 2n wässerige HCl wurden der Reaktionsmischung zugesetzt Die Ätherschicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert Der vereinigte Diäthylätherextrakt wurde nacheinander mit gesättigtem NaCl und mit wässerigem NaHCO^ gewaschen, getrocknet (Na2S04) und zur Trockene eingedampft Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 81,6 g (> 85 % Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden, Kp. 68-70 °C/199 Pa. NMR (CDCI3) δ: 2,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 7,05 (s, 4H); IR (CHCI3) 1760 cm'1; UV (MeOH 271 nm (ε 250), 264 (300), 256 (250).
Beispiel 3: 1.1.1- Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2,3-pentandion-3-oxim(ni)
Eine Lösung von 22,2 g (0,26 Mol) Kaliumnitrit in Wasser (Gesamtvolumen 7,4 ml) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung von 20 g (0,087 Mol) l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2-pentanon, 25 ml tertButanol und 25 ml Essigsäure bei 25 °C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 1/2 h bei 25 °C gerührt. Eine weitere Lösung von 7,5 g (0,088 Mol) Kaliumnitrit in 2,5 ml Wasser wurde dann zugesetzt. Nach Rühren während 11/2 h wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit Diäthyläther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen NaHCC^-Lösung gewaschen. Danach wurde der organische Extrakt getrocknet (MgSC>4) und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 22,1 g (98 % Ausbeute) der Titelverbindung in Form einer gelben kristallinen Masse erhalten wurden. Dieses Produkt wurde für die im folgenden Beispiel beschriebene Reaktion verwendet Eine Probe des Produktes, aus Hexan umkristallisiert, hatte einen Fp. von 80-81 °C. NMR (CDCI3) δ: 2,35 (s, 3H), 2,8 (s, 4H), 7,1 (s, 4H); IR (CHCI3): 3540,3340,1730,1165 cm'1.
Analyse: Berechnet für ^12^12¾^¾1 C 55,60, H 4,67 % gefunden: C 55,41, H 4,60 %.
Beispiel 4; 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2-(lH)-naphthalenonoxim(IV) 12 ml kalte konz. H2S04 (98 % Masse/Vol. H2SO4 in Wasser) wurden zu einer gerührten Suspension von 11,9 g (45,9 Mol) l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2,3-pentandion-3-oxim in 16 ml Toluol bei 0 °C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen (25 °C) und dann 30 min lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Eis zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen NaHCC^-Lösung -8-
Nr. 391 690 gewaschen, getrocknet (MgS04) und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 10,4 g (87 %) der Titelverbindung erhalten wurden. Dieses Produkt wurde für die im folgenden Beispiel beschriebene Reaktion verwendet. Eine kleine Probe wurde mit Hexan zerrieben, wobei fast weiße Kristalle erhalten wurden, Fp. 154-156 °C. NMR (CDC13) δ: 2,3 (s, 3H), 2,9 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 1H); IR (CHCI3): 3570,3480,1170 cm'1; UV Xmax (MeOH) 273 nm (ε 570), 266 (590).
Beispiel 5: 3,4-Dihydro-l-hydioxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2-(lH)-naphthalenon(V) 460 ml konz.HCl (38 % Masse/Vol. HCl in Wasser) wurden langsam zu 24,5 g (94,4 mMol) gerührtem 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2-(lH)-naphthalenonoxim bei 0 °C zugesetzt. Die gerührte Mischung wurde auf 70 °C erhitzt und 21/2 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf 25 °C wurde die Mischung über 1 kg Eis gegossen. Die resultierende Suspension wurde filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 21,4 g (93 % Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden. Dieses Produkt wurde für die im folgenden Beispiel beschriebene Reaktion verwendet Eine kleine Probe des Produktes, umkristallisiert aus Hexan, hatte einen Fp. von 122-123 °C. NMR (CDCI3) δ: 2,3 (s, 3H), 3,1 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,55 (m, 1H); IR (CHCI3) 3460,1730,1170,1115 cm'1; UV Xmax (MeOH) 274 nm (ε 547), 267 (590).
Analyse: Berechnet für C^Hj 1F3O2’ ^ 59,02, H 4,54 % gefunden: C 59,22, H 4,44 %.
Beispiel 6: 5-Methyl-l-(trifhiarmethyl)-2-naphthalenol (VI) 0,33 ml (4,52 mMol) Thionylchlorid wurden tropfenweise bei etwa 5 °C zu einer gerührten Lösung von 1,04 g (4,26 mMol) 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2(lH)-naphthalenon und 3,5 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin in 0,73 ml Pyridin unter trockenem Stickstoff zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und langsam auf 25 °C erwärmen gelassen (etwa 45 min). Die Reaktion wurde durch TLC unter Verwendung von Silikagel-Dünnschichtplatten und 20 % (V/V) Äthylacetat in Hexan als mobile Phase als beendet beurteilt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten NaHCOß-Lösung in Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 961 mg (100 % Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden. Eine kleine Probe, für Sublimierung gereinigt (30-34 °C, 6 Pa), hatte einen Fp. von 83-84 °C; NMR (CDCI3) δ: 2,65 (s, 3H), 7,1 (d, J = 9Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (q, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H); UV Xmax (MeOH) 335 nm (ε 2770), 322 (2420), 293 (4050), 281 (4680), 222 (46400).
Analyse: Berechnet für C12H9F3O: C 63,72, H 4,01 % gefunden: C 63,47, H 3,96 %.
Beispiel 7: 2-Methoxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-naphthalin (VII, R = CH3) 1,13 g (8,75 mMol, 0,85 ml) Dimethylsulfat wurden zu einer gerührten Suspension von 1,8 g (7,96 mMol) 5-Methyl-l-(trifluormethyl)-2-naphthalenol und 2,2 g (15,9 mMol) Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach Rühren der Reaktionsmischung während 2 h bei 25 °C wurde der Feststoff in der Reaktionsmischung abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 400 ml Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und zur Trockene konzentriert, wobei 1,7 g (90 % Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden. Dieses Produkt wurde für die im nächsten Beispiel beschriebene Reaktion verwendet. Eine Probe des Produktes, aus Hexan umkristallisiert, hatte einen Fp. von 70-71 °C. NMR (CDCI3) δ: 2,65 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (q, J = 8Hz, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (d, J = 9Hz, 1H); IR (CHCI3) 1390,1340,1280,1255,1245,1110,1095,1085,1045 cm*1; UV λ[Ώ3χ (MeOH) 336 nm (ε 2910); 323 (2645), 297 (4440), 286 (4880), 236 (30050), 224 (46730). -9-
Nr. 391 690
Beispiel 8: 6-Methoxy-5-(trifluormethyl)-l-naphthalincarbonsäure (VIII, R = CHg)
Verfahren A:
Eine Lösung von 1,58 g (10 mMol) KMnC^ in 15 ml Wasser wurde tropfenweise während eines Zeitraumes von 6 h zu einer am Rückfluß befindlichen Lösung von 500 mg (2,1 mMol) 2-Methoxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-naphthalin in Wasser/tert.Butanol (11,8 : 88,2, 10 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde eine weitere h am Rückfluß erhitzt und, während sie noch heiß war, filtriert. Der auf dem Filter gesammelte Feststoff wurde mit heißem Wasser und Äthylacetat gewaschen. Die mit dem Filtrat vereinigten Waschflüssigkeiten wurden unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 3 ml eingeengt 20 ml Wasser und 10 ml 0,5n wässerige NaOH wurden dem Rückstand zugesetzt. Die Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Nach Trocknen (MgSO^) und Eindampfen des Extraktes wurden 140 mg Ausgangsmaterial erhalten. Die wässerige Schicht aus der vorhergehenden Extraktion wurde mit ln wässeriger H2SO4 sauer gemacht. Der erhaltene
Niederschlag wurde gesammelt, am Filter mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck 18 h lang über P2O5 getrocknet, wobei 222 mg (55 % Ausbeute, bezogen auf das gewonnene Ausgangsmaterial) der Titelverbindung erhalten wurden. Das Produkt hatte einen Fp. von 221-222 °C.
Verfahren B:
Eine Suspension von 1,2 g (5,0 mMol) 2-Methoxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-naphthalin, 1,07 g (6,0 mMol) N-Bromsuccinimid und 20 bis 30 g Benzoylperoxid in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 1 1/2 h am Rückfluß erhitzt. Der in der Reaktionsmischung verbliebene Feststoff wurde abfiltriert und der am Filter gesammelte Feststoff mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSC^) und eingedampft, wobei 1,7 g 5-(Brommethyl)-l-(trifluormethyl)-2-methoxynaphthalin (IX, R = CH3 und R1 = CH2Br) erhalten wurden, die ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurden.
Kristallisation einer Probe aus Hexan ergab reines 5-(Brommethyl)-l-trifluormethyl-2-methoxynaphthalin mit einem Fp. von 97-99 °C. NMR (CDCI3) δ: 3,95 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,7 (m, 5H); IR (CHCI3): 1265,1125 cm'1; UV Xmax (MeOH) 339 nm (ε 3510), 326 (3280), 300 (7230), 288 (7150), 229 (44150).
Analyse: Berechnet für C^HjqB^O: C 48,93, H 3,16 % gefunden: C 48,88, H 3,14 %.
Eine gerührte Mischung von 2,0 g (5,25 mMol) der letzteren Verbindung und 1,76 g (12,6 mMol) Hexamethylentetramin in 2,6 ml Essigsäure und 2,6 ml Wasser wurde 3 h am Rückfluß erhitzt 2,6 ml konz. HCl (38 % Masse/Vol. HCl in Wasser) wurden zu der Mischung zugesetzt und die Mischung wurde weitere 45 min am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Kochsalzlösung, wässeriger NaHCC^-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Danach wurde der Extrakt getrocknet (MgSO^ und zur Trockene eingedampft, wobei 1,5 g 6-Methoxy-5-(trifluormethyl)-l- naphthalincarboxaldehyd (X, R = CH3 und R* = CHO) erhalten wurden, Fp. 92-94 °C. NMR (CDCI3) δ: 3,95 (s, 3H), 7,0-9,5 (m, 5H), 10,65 (s, 1H); IR (CHCI3) 1690,1260,1150,1100 cm'1. 1,5 g der letzteren Verbindung wurden in heißem tertButanol/Wasser (7 : 1, 30 ml) gelöst. Die Lösung wurde am Rückfluß erhitzt. 1,1 g (7 mMol) festes KMnO^ wurden auf einmal zu der am Rückfluß gehaltenen Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde 45 min am Rückfluß gehalten. Ausgefalltes Mn02 in der Mischung wurde durch Zugabe von festem NaHSC^ reduziert. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert. Durch Zugäbe von konz. HCl wurde der pH der Suspension auf etwa 3 eingestellt. Die Suspension wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann mit etwa 150 ml 0,5n wässeriger NaOH extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit wässeriger HCl sauer gemacht. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei 1,12 g der Titelverbindung, d. h. 5-(Brommethyl)-l-(trifluormethyl)-2-methoxynaphthalin in 80 %iger Ausbeute, erhalten wurden. Dieses Produkt war mit dem gemäß Verfahren Ä dieses Beispiels erhaltenen Produkt identisch. -10-

Claims (3)

  1. Nr. 391 690 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der 6-(nied.Alkoxy)-5-(trifluormethyl)-l-napthalincarbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man a) das Grignard-Reagens von 2-(3-Halogenpropyl)-l-methylbenzol mit Trifluoressigsäure, Lithiumtrifluoracetat oder CFgCOOMg-(Halogenid) zum l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2-pentanon umsetzt, b) das 1,1,1 -Trifluor-5-(2-methylpheny 1)-2-pentanon mit einem Alkalimetallnitrit oder nied.Alkylnitrit in Anwesenheit einer Säure und in Anwesenheit von Isopropanol oder tert.Butanol zum l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2,3-pentandion-3-oxim umsetzt, c) das l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2,3-pentandion-3-oxim mit 100 %iger Schwefelsäure oder mit 50 %iger bis zu 100 %iger (Masse/Volumen) wässeriger Schwefelsäure zum 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2(lH)-naphthalenonoxim cyclisiert, d) das 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2(lH)-naphthalenonoxim in Anwesenheit einer Säure zum 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2(lH)-naphthalenon hydrolysiert, e) das 3,4-DÜiydro-l-hydroxy-5-meÜiyl-l-(trifluormethyl)-2(lH)-naphthalenon mit einem Dehydratisierungsmittel aus der Reihe Thionylbromid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Acetylchlorid, Trifluoracetanhydrid oder Acetanhydrid zum 5-Methyl-l-(trifluormethyl)-2-naphthalenol aromatisiert, f) das 5-Methyl-l-(trifluormethyl)-2-naphthalenol unter wasserfreien Bedingungen mit einem O-(nied.)Alkylierungsmittel zum 2-(nied.Alkoxy)-5-methyl-l-(triftoormethyl)-naphthalin 0-(nied.)alkyliert, und g) das 2-(nied.Alkoxy)-5-methyl-l-(trifluormethyl)-naphthalin in die 6-(nied.Alkoxy)-5-trifluormethyl)-l-naphthalincarbonsäure überführt, indem man a) das 2-(nied.Alkoxy)-5-methyl-l-(trifluormethyl)-naphthalin mit Kaliumpermanganat oxidiert oder b) das 2-(nied.Alkoxy)-5-methyl-l-(trifluormethyl)-naphthalin mit einem Halogenierungsmittel aus der Reihe Halogen, N-Halogensuccinimid, l,3-Dihalogen-5,5-dimethylhydantoin oder N-Halogenacetamid halogeniert, wobei 5-(Halogenmethyl)-2-(nied.alkoxy)-l-(trifluormethyl)-naphthalin erhalten wird, welches der Sommelet-Reaktion unterworfen wird, wobei 6-(nied.Alkoxy)-5-(trifluormethyl)-l-naphthalincarboxaIdehyd erhalten wird, welcher mit einem Reagens oxidiert wird, welches einen Naphthalincarboxaldehyd in eine Naphthalincarbonsäure überführen kann.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallnitrit für Schritt (b) Kaliumnitrit oder Natriumnitrit, als Säure für Schritt (b) Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, als Säure für Schritt (d) Salzsäure, und als 0-(nied.)Alkylierungsmittel von Schritt (f) ein Di(nied.)alkylsulfat oder ein nied.Alkylhalogenid in Anwesenheit eines Protonenakzeptors einsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 3,4-Dihydro-l-hydroxy-5-methyl-l-(trifluormethyl)-2-(lH)-naphthalenonoxim l,l,l-Trifluor-5-(2-methylphenyl)-2,3-pentandion-3-oxim mit 100 %iger Schwefelsäure oder mit 50 %iger bis zu 100 %iger (Masse/Vol.) wässeriger Schwefelsäure bei einer Temperatur von 15 bis 40 °C während 30 min bis 2 h mit 80 bis 98 % (Masse/Vol.) wässeriger Schwefelsäure cyclisiert. -11-
AT0408982A 1981-11-13 1982-11-10 Verfahren zur herstellung von 6-(nied.alkoxy)-5(triflourmethyl)-1-naphathalincarbons|ure AT391690B (de)

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