HU187811B - Process for preparing 6-/lower/-alkoxy-5-/trifluoro-methyl/-1-naphthaline-carboxylic acid - Google Patents

Process for preparing 6-/lower/-alkoxy-5-/trifluoro-methyl/-1-naphthaline-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
HU187811B
HU187811B HU823649A HU364982A HU187811B HU 187811 B HU187811 B HU 187811B HU 823649 A HU823649 A HU 823649A HU 364982 A HU364982 A HU 364982A HU 187811 B HU187811 B HU 187811B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
trifluoromethyl
acid
methyl
reaction
trifluoro
Prior art date
Application number
HU823649A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazimir Sestanj
Stewen Fung
Nedumparambil A Abraham
Francesco Bellini
Original Assignee
Ayerst,Mckenna And Harrison,Inc,Ca
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ayerst,Mckenna And Harrison,Inc,Ca filed Critical Ayerst,Mckenna And Harrison,Inc,Ca
Publication of HU187811B publication Critical patent/HU187811B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/58—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by elimination of halogen, e.g. by hydrogenolysis, splitting-off
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/06—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation
    • C07C37/07—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation with simultaneous reduction of C=O group in that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C49/223—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings polycyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-1 -naftalinkarbonsav előállítására.
A 6-(rövidszénláncú)aIkoxi-5-(trifluor-metil)-lnaftalinkarbonsav fontos köztitermék az (1) képletű N-{6-[(rövidszénláncú)-alkoxi-5-(trifluor-metil)l-naftil)]-tioxo-metil}-N-(rövidszénláncú)alkilglicin származékok előállítása során - a képletben R1 és R azonos vagy egymástól eltérő jelentésű rövidszénláncú alkilcsoportok. Ez utóbbi származékok aldóz-reduktáz inhibitorok, diabétesz következményeképpen fellépő szövődmények, például ideg-, vese- és retina károsodások, szürkehályog és érelmeszesedés kezelésében hasznos szerek.
Előbbi kulcsfontosságú köztitermék előállítására és a köztitermék aldóz-reduktáz inhibitorrá való átalakítására szolgáló eljárás és az inhibitor diabétesz következtében fellépő szövődmények kezelésében való alkalmazása szerepel K. Sestanj és munkatársai találmányában, a 4 439 617. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelynek e tárgyra vonatkozó részeit hivatkozásként e bejelentésbe beépítettük.
Az előbb említett szabadalmi bejelentés értelmében úgy járnak el, hogy 6-metoxi-l-naftalinkarbonsav-metil-észtert 98%-os kénsav jelenlétében jóddal vagy hidrogén-jodiddal reagáltatnak, 5-jód-6metoxi-naftalinkarbonsav-metil-észtert nyernek, melyet rozsdamentes acél autoklávban trifluormetil-jodiddal és rézporral reagáltatnak, így 6-metoxi-5-( t ri fluor-metil)-1 -naftalinkarbonsav-metilésztert nyernek. Ez utóbbi vegyületet híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálva 6-metoxi-5(trifluor-metil)-l-naftalinkarbonsavat, más elnevezéssel 5-(trifluor-metil)-6-metoxi-1 -naftalinkarbonsavat, az előbbiekben ismertetett kulcsfontosságú intermedierek egyikét nyerik.
A kulcsfontosságú intermedier előállítására szolgáló új eljárásunk ugyan több lépésből áll, de hatékonyabb és kevésbé költséges, mint az előző bekezdésben ismertetett eljárás. Pontosabban fogalmazva eljárásunkkal a kulcsfontosságú intermedier hozama legalább kétszeresére emelkedik. Ezenkívül eljárásunkkal az intermedier előállításának költsége legalább tizedére csökken. A költségcsökkenés eredete főként az, hogy a költséges és egészségre ártalmas trifluor-metil-jodid helyett az olcsó trifluor-ecetsavat alkalmazzuk a trifluor-metil-csoport forrásaként. Továbbá eljárásunk alkalmazása esetén nincs szükség nagy nyomást elviselő készülékekre. Mindezek az előnyök vonzóbbá teszik eljárásunkat kereskedelmi célú gyártásra az előzőekben ismertetett, jelen bejelentéssel egyidejűleg benyújtott bejelentésben szereplő eljárásnál.
A kulcsfontosságú intermedier átalakítása aldózreduktáz inhibitorokká az előzőekben ismertetett bejelentésben leírt módon történik. Az eljárás lényege, hogy a kulcsfontosságú intermedier valamely aktivált észterét a megfelelő glicin-észterrel kapcsoljuk össze, így a megfelelő N-[(l-naftil)karbonilj-glicin-észtert nyerjük. Ez utóbbi vegyületet foszfor-pentaszulfiddal reagáltatva a megfelelő N-[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-észtert nyerjük, melyet hidrolizálva a kívánt N-6-[(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-l-naftil]-tioxo-metíl-N(rövidszénláncú) alkil-glicint kapjuk.
A két utolsó lépés sorrendje tetszés szerint felcserélhető.
Találmányunk szerint a 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-l-naftalinkarbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
1. 2-(3-halogén-propil)-l-metil-benzolból előállított Grignard reagenst trifluor-ecetsawal, lítiurntrifluor-acetáttal vagy CF3COOMg-halogeniddel reagáltatunk l,l,l-trifluor-5-(2-metil-fenil)-2pentanont kapunk;
2. az l,l,l-trifluor-5-(2-metil-fenil)-2-pentanont sav jelenlétében alkálifém-nitrittel vagy (rövidszénláncú)alkil-nitrittelreagáltatjuk, l,l,l-trifluor-5-(2metil-fenil)-2,3-pentándion-3-oximot kapunk;
3. az l,l,l-trifiuor-5-(2-metil-fenil)-2,3-pentándion-3-oximon 100%-os kénsavval vagy 50-100 súly/térf.%-os vizes kénsavoldattal gyűrűzárást végzünk, 3,4-dihidro-1 -hidroxi-5-metil-1 -(trifluormetil)-( 1 H)-naftalin-2-on-oximot nyerünk;
4. a 3,4-dihidro-l-hidroxi-5-metil-l-(trifluormetil)-(lH)-naftalin-2-on-oximot sav jelenlétében hidrolizáljuk, 3,4-dihidro-1 -hidroxi-5-metil-1-(trifluor-metil)-( 1 H)-naftalin-2-ont kapunk;
5. a 3,4-dihidro-1 -hidroxi-5-metil- l-(trifluormetil)-(lH)-naftalin-2-ont tercier alkanolok acilezésére alkalmas vízelvonószerrel kezelve aromás vegyületté alakítjuk, 5-metil-l-(trifluor-metil)-2naftolt kapunk;
6. az 5-metil-l-(trifiuor-metil)-2-naftolt vízmentes körülmények között O-(rövidszénláncú)alkilező-szerrel 0-alkilezzük, 2-(rövidszénIáncú)alkoxi-5metil-l-(trifluor-metil)-naftalint kapunk; és
7. a 2-(rövidszénláncú)alkoxi-5-metil-l-(trifluormetil)-naftalint átalakítjuk 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-l-naftalinkarbonsavvá.
A 2-(rövidszénláncú)alkoxi-5-metil-l-(trifluormetil) naftalint káliumpermanganáttal oxidálva 6(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-1 -naftalinkarbonsavvá alakítjuk, vagy metil-naftalinnak (halogén-metil)-naftalinná alakítására képes halogénezőszerrel kezeljük, 5-(halogén-metil)-2-(rövidszénláncú)alkoxi-l-(trifluor-metil)-naftalint kapunk, mely vegyületből Sommelet reakcióval 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-l-naftalinkarboxaldehidet nyerünk, ez utóbbi vegyületet alkalmas oxidálószerrel naftalinkarbonsavvá alakítjuk.
Az eljárásban új köztiterméket, a 3.4-dihidro-lhidroxi-5-meti,-l-(trifluor-metil)-(lH)-naftalin-2on-oximot és az előállítására alkalmas új reakciót, az 1,1,1 -trifluor-5-(2-metiI-fenil)-2,3-pentándionoximom kénsavval végrehajtott új gyürüzúrást ismertetjük.
Ugyancsak az előbbi eljárásban szerepel új közti-21
187.811 termékként az 5-metil-l-(trifluor-metil)-2-naftol, melynek előállítására új aromatizálási eljárást ismertetünk. Az eljárás lényege, hogy 3,4-dihidro-lhidroxi-5-metil-1 -(trifluor-metil-( 1 H)-naftalin-2ont kezelünk tercier alkanolok acilezésére alkalmas vízelvonószerrel.
A találmány leírása során szereplő „rövidszénláncú alkil kifejezés 14 szénatomos, előnyösen I 3 szénatomos egyenesláncú alkilcsoportot vagy 3 4 szénatomos elágazó láncú alkilcsoportot jelent, például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-. 2-metilpropil- és 1,1-dimetil-etil-csoport lehet.
A „rövidszénláncú alkoxi” kifejezésen 1-4 szénatomos, előnyösen 1 3 szénatomos egyenesláncú alkoxicsoportot vagy 3 4 szénatomos elágazó láncú alkoxicsoportot ériünk, például metoxi-, etoxi-, l-metil-etoxi- és butoxicsoportot.
A „halogén vagy „halogenid kifejezésen hróni-, klór- vagy jódatomot, illetve bromid. klorid vagy jodidcsoportot értünk.
A „rövidszénláncú alkanol kifejezés 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanolt jelent, például metil-alkoliolt, etil-alkoholt, izopropilalkoltoll és hutil-alkoholt.
A „szerves proton akceplor” kifejezésen szerves bázist vagy amint értünk, például trietil-amint, piridin t. N-elil-morfolint, 4-(dimetil-amino)-piridint és I.5-diazabiciklo[4.3.0]noii-4-énl.
„Szervetlen proton akceptor” kifejezésen szervetlen bázist, előnyösen alkálifémek hidridjeit, hidroxidjait, karbonátjait vagy megfelelő rövidszénláncú alkoholátjaikat értjük, például a nátriumhidridet, kálittni-bidroxidol, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot és uátrium-etilátot.
A „proton akceptor kifejezés előbbiekben meghatározott szerves vagy szervetlen proton akceptort jelent.
A találmány szerinti eljárást az I. reakcióvázlatban ismertetjük. A reakcióvázlat képleteiben R jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport. Hal halogénatom.
Az (I) képletű vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatóak. Az. l-(3-bróm-propil)-2-metilbenzol előállítását például J. Harvey és munkatársai ismertetik a J. Chem. Soc., 423. (1930) irodalmi helyen. Két másik eljárást ismertetünk a kiindulási anyagok előállítására az 1. példában.
Az I. reakcióvázlatban látható (I) képletű kiindulási vegyületet, az l-(3-halogén-propil)-2-metiIbenzolt közelítőleg molárisán ekvivalens mennyiségű magnéziummal reagáltatjuk, hogy a megfelelő Grignard reagenst nyerjük. Ezt követően a Grignard reagenst trifluor-acetil-oxi-származékkal reagáltatjuk, például trifluor-ecetsavval, lítium-trifluor-acetáttal vagy CF3COOMg-halogeniddel, így (II) képletű α-trifluor-metil-ketont, az 1,1,1-trifluor-5-(2-metil-fenil)-2-pentanont nyerjük. A Grignard reakció végrehajtására alkalmas körülményeket úgy biztosítjuk, hogy trifluor-ecetsav alkalmazása esetén legalább 2 mólekvivalens, előnyösen
2.1- 2,4 mólekvivalens, litium-triíluor-acetát vagy CFjCOOMg-halogenid alkalmazása esetén legalább 1 mólekvivalens, előnyösen 1,1 -1,3 mólekvivalens Grignard reagenst alkalmazunk. Gazdaságosabb az eljárás, ha a két utóbbi reagens valamelyikét alkalmazzuk trifluor-ecetsav helyett, mivel a trifluor-ecetsav aktív hidrogénje folytán I mól Grignard reagenst feleslegesen elfogyaszt. A Grignard reagens létrehozására, majd az azt követő Grignard reakció végrehajtására alkalmas oldószerek a dietil-éter és a diizopropil-éter. A Grignard reagens előállítását 25-80 ’C közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráshőmérsékletén végezzük annyi ideig, míg a magnézium szemmel láthatóan feloldódik. A Grignard reakciót -75 és 5’C hőmérsékleten kezdjük, a reakcióelegyet ezt követően 25 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióidő 1-24 óra.
Egy előnyös foganatosítási mód szerint l-(3-halogén-propil)-2-metil-benzolt reagáltatunk 1 mólekvivalens magnéziummal egy jódkristály jelenlétében dietil-éterben. A reakcióelegyet forrás közben visszafolyatjuk, a reakciót a magnézium elfogyásáig folytatjuk. Az így nyert Grignard reagenst
1.2- 1,3 mólekvivalens lítium-trifluor-acetáttal reagáltatjuk dietil-éteres közegben -75 és -50 ’C közötti kezdeti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre, 25 ’C melegítjük. A reakcióidő 8-18 óra. A kapott (II) képletű a-trifluormetil-ketont extrakcióval izoláljuk, és csökkentett nyomáson végzett desztillálással tisztítjuk.
A (II) képletű α-trifluor-metil-ketont alkálifémnitrittel, például nátrium-nitritlel vagy káliumnitrittel, vagy (rövidszénláncú)alkil-nitrittel. például metil-nitrittel vagy amil-nitriltel a megfelelő α-oximino-ketonná alakítjuk. Szokásosan 1-5 mólekvivalens alkálifém-nitritet vagy (rövidszénláncú)alkil-nit ri tét alkalmazunk. A reakció a legelőnyösebben legalább I mólekvivalens sav jelenlétében hajtható végre. A reakcióban bármely szokásos szerves vagy szervetlen sav előnyösen használható, például ecetsav, p-toluolszulfonsav. hidrogénklorid, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforsav és perklórsav, előnyösen ecetsavat alkalmazunk. A reakcióban alkalmas oldószerek a víz, az ecetsav vagy víz és ecetsav elegye. A reakciót szokásosan 0-35 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 2-24 óra.
Egy előnyös foganatosítási mód szerint a (II) képletű a-trifluor-metil-ketont 3-5 mólekvivalens kálium-nitrlttel reagáltatjuk víz és ecetsav 1 : 1 arányú eíegyében, izopropil-alkohol vagy terc-butilalkohol felesleg jelenlétében. A reakciót 20-35 ’C hőmérsékleten 2-24 órán át végezzük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a (III) képletű α-oximino-ketont extrahálással izoláljuk. Bár az így nyert α-oximino-keton kellően tiszta ahhoz, hogy a következő reakciólépésben felhasználjuk, tisztítható hexánból való átkristályosítással.
187.811
A következő lépésben a (III) képletű a-oximinoketont kénsavval ciklizáljuk. a (IV) képletű biciklooximot kapjuk. A reakció végrehajtásának legalkalmasabb módja nagy feleslegű 100%-os kénsav füstölgő kénsav - vagy vízzel 50 súly/térf.%-osra hígított kénsav alkalmazása. A bejelentésben a sav, víz elegy százalékos összetételét mindenütt a sav súlyának és a víz térfogatának figyelembevételével adjuk meg. Előnyös a 80-98 súly/térf.%-os vizes kénsav oldat. A kereskedelmi forgalomban kapható 93-98 súly/térf.%-os vizes kénsav igen alkalmas reagensnek bizonyult. A kénsav vagy vizes kénsav oldat a reakció kezdeti szakaszában szuszpendálószerként szolgál. A reakció végrehajtásának célszerű hőmérséklete 15-40’C, ideje 30 perc-2 óra. A reakció befejeződését a kiindulási anyagok teljes feloldódása jelzi. A reakció végrehajtható közömbös oldószer, például benzol, toluol vagy m-xilol jelenlétében vagy anélkül.
A reakció egy előnyös foganatosítási módja szerint a (III) képletű a-oxiinino-ketont 0 °C-os toluolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz körülbelül 10-20 mólekvivalens tömény - 93-98 súly/ térf.%-os - kénsavat adunk. A toluol és á kénsav térfogatának aránya körülbelül 4:3. A kapott szuszpenziót keverjük és hagyjuk 20-30 ’C hőmérsékletre melegedni. A reakció körülbelül 30 perc alatt lezajlik. Ezt követően a reakcióelegyet hideg vízbe vagy jégre öntjük, majd a (IV) képletű biciklooximot dietil-éleres extrakcióval nyerjük ki.
A legutóbbi reakciómüveletre vonatkozóan fontos, hogy a gyűrűzáráshoz kénsavat alkalmazzunk. Más ásványi sav alkalmazása, például hidrogénkloridé, rosszabb minőségű, bizonyos szennyező anyagokat, például nem kívánt aromás anyagokat és ketonokat tartalmazó terméket eredményez. Tény, hogy a (IV) képletű tiszta biciklooxim előbbiekben leírt eljárással való előállítása során mutatkozó kitűnő hozam némiképpen meglepő. Az eljárásban alkalmazott körülmények a vízelvonásnak megfelelő körülmények, melyek alapján az lenne várható, hogy a biciklooximban keletkezése során aromatizálódás menjen végbe - lásd a későbbiekben ismertetésre kerülő aromatizálási reakciót
A reakciófolyamat következő lépésében a (IV) képletű biciklooximot víz jelenlétében szerves vagy szervetlen savval a megfelelő (V) képletű bicikloketonná hidrolizáljuk. E célra alkalmasak például a hidrogén-klorid, a kénsav, a foszforsav, a trifluorecetsav vagy a p-toluolszulfonsav. Előnyösen erős ásványi savakat, például hidrogén-kloridot, kénsavat vagy foszforsavat alkalmazunk. Alkalmas oldószerek a víz, a rövidszénláncú alkanolok és az ecetsav. A reakcióelegyet 0-100 ’C hőmérséklettartományban az alkalmazott oldószer forráspontjára melegítjük és a hidrolízis befejeződéséig, mely folyamat szokásosan 1-8 órát vesz igénybe, visszafolyatás közben forraljuk.
Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a hidrolízist úgy végezzük, hogy a biciklooximot 33-38 súly/térf.%-os vizes hidrogén-kloridoldat feleslegével hozzuk érintkezésbe 0-10 ’C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet 10-80’C-on 1-4 órán át keverjük.
A reakciófolyamat következő lépésében az (V) képletű bicikloketont vízelvonószerrel aromatizáljuk, a (VI) képletű naftolt nyerjük. Olyan vízelvonószert alkalmazunk, mely tercier alkanolok acilezésére alkalmas acilezőszerként is tekinthető. Más szóval, olyan vízelvonószert alkalmazunk, melyet szokásosan tercier alkoholok acilezésére használnak, s melyek révén az alkoholon alkalmas kilépő csoport képződik, amely a szomszédos hidrogénatommal együtt eltávolítható, vízelvonást eredményezve. Ilyen típusú alkalmas vízelvonószerek a tionil-klorid, tionil-bromid, foszfor-oxi-klorid, acetil-klorid vagy mezil-klorid. Az utóbbi szereket általában szerves proton-akceptor jelenlétében használjuk. Ugyancsak ilyen típusú vízelvonószerek a (trifluor-ecetsav)anhidrid és az ecetsavanhidrid. Előnyös vízelvonószerek a tionil-klorid, a tionilbromid, a foszfor-oxi-klorid és a trifluor-ecetsavanhidrid. Az a vizelvonószer a legjobb, amely a legkönnyebben eltávolítható kilépő csoportot képezi a vegyületen.
Általában a gyűrűzárást vízmentes körülmények között végezzük, és legalább 1, szokásosan 1,2 2,0 mólekvivalens vízelvonószert alkalmazunk. Előnyös és megfelelő a - 10 és 50 ’C közötti reakcióhőmérséklet, és a 10 perc-2 óra reakcióidő, vagy az a reakcióidő, melynek elteltével a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a reakció befejeződik.
Az eljárás előnyös foganatosítási módja értelmében az (V) képletű bicikloketont 0-20’C hőmérsékleten vízmentes körülmények között 1,2-1,5 mólekvivalens tionil-kloriddal, alkalmas proton akceptor, előnyösen piridin, jelenlétében érintkezésbe hozzuk. Á gyakorlat azt mutatta, hogy molárisán ekvivalens mennyiségű proton akceptorral jó eredmények érhetők el. Katalitikus mennyiségű erős bázis, például 4-(dimetil-amino)-piridin, hozzáadása a reakeióelegyhez növelte a kívánt termék hozamát. A reakció vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés szerint 30-60 perc alatt teljessé válik. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel megbontjuk, a kívánt terméket nempoláris, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például hexánnal vagy dietil-éterrel extrahálva elkülönítjük.
Ezután a (VI) képletű naftolt O-(rövidszénláncú)alkilezőszerrel reagáltatjuk, a megfelelő (VII) képletű alkil-étert kapjuk. A reakció végrehajtása közömbös szerves oldószerben, vízmentes körülmények között, 1,0-1,5 mólekvivalens 0-(rővidszénláncújalkilezőszer alkalmazásával a legkedvezőbb. Alkalmas közömbös szerves oldószerek a dimetilformamid, a tetrahidrofurán, az aceton és a toluol. Megfelelő O-(rövidszénláncú)alkilező-szerek a di(rövidszénláncú)alkil-szulfátok és a (rövidszénláncú)alkil-halogenidek. A reakciót előnyösen vala-41
187.811 mely szervetlen vagy szerves akceptor jelenlétében hajtjuk végre. A proton akceptor mennyisége általában legalább ekvivalens a felhasznált naftalinszármazék mennyiségével. Megfelelő proton akeeptorok a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát és a trietil-amin. Előnyös, ha a reakció végrehajtása során az erősen bázisos körülményeket elkerüljük. A reakció hőmérséklet- és időoptimumál ugyan befolyásolják az. alkalmazott reagensek, a reakciót általában 20 80’C hőmérsékleten, vagy a reakcióelegy forráspontján, 30 pere és 24 óra közötti időtartam alatt hajtjuk végre.
Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében 1.2 1,5 rnólekvivalens megfelelő di(rövidszénláneú)alkil-szulfátol, például dimetil-szulfátot vagy dielíl-s/ulfálot, reagáltatunk 1,2 2,5 mólekvivalens kálium-karbonát jelenlétében dimetilformamidos közegben (VI) képletű naftol-származékkal 12 órán át. 20 .30 °C hőmérsékleten. Ily módon a megfelelő (VII) képletű vegyületet, azaz (rövidszénláneú)alkil-étert. például a metil- vagy etil-étert nyerjük.
A következő lépésben a (VII) képletű (nnidszénláncú)alkil-étert a megfelelő (VIII) képletű karbonsavvá oxidáljuk, mely maga az előbbiekben említett kulcsfontosságú intermedier. Oxidá lőszerként a kálium-permanganátot választjuk. A reakció végrehajtásának legalkalmasabb módja, ha 4 8 mólekvivalens kálium-permanganátot alkalmazunk inért oldószerben, például vízben vagy víz és lere-butilalkohol elegyében. A reakció végrehajtásának gyakorlati körülményei: 20 120 ’C, 2 8 óra időtartam.
Az oxidációt egy előnyös foganatosítási mód szerint 80-100’C hőmérsékleten. 4,8-5,2 mólekvivalens kálium-permanganáttal, 1 térfogatrész víz és 1-3 térfogatrész terc-butil-alkohol elegyében 6-8 óra alatt hajtjuk végre.
Előnyös alternatív, jobb hozammal járó eljárás a (VII) képletű (rövidszénláncú)alkil-éterek (Vili) képletű karbonsavvá alakítására a Sommelet reakciót magában foglaló eljárással. Pontosabban a (VII) képletű (rövidszénláncú)alkil-étert metilnaftalinnak (halogén-metil) naftalinná alakítására alkalmas halogénezőszerrel (IX) képletű megfelelő halogén-metil analóggá alakítjuk. Alkalmas halogénezöszerek például a halogének, az N-halogénszukcinimidek.az l,3-díhalogén-5,5-dimetil-hidantoinok vagy az N-halogén-acetamidok, például a klór. az N-bróm-szukcinimid, az N-klór-szukcinimid, az N-jód-sz.ukcinimid, az l,3-dibróm-5,5dimetil-hidantoin vagy az N-bróm-szukcinimid. Inért szerves oldószerben, például szén-tetrakloridban 1.0 1,2 mólekvivalens halogénezőszert alkalmazunk. A reakcióidő és a reakcióhőmérséklet nem meghatározóak, a reagensek természetétől függenek. A halogénezés végrehajtására gyakorlatban alkalmazott reakcióidő 10 perc és 4 óra közötti, a reakcióhőmérséklet 20 -80 ’C. A halogénezés folyamatának elősegítésére előnyös valamely katalizátor, például benzoil-peroxid vagy nagy intenzitású fény alkalmazása.
A halogénezés egy előnyös foganatosítási módja értelmében 1,2-1,5 mólekvivalens N-bróm-szukcinimidet vagy N-klórszukcinimidet alkalmazunk forrásban lévő szén-tetrakloridban, igy a megfelelő (IX) képletű halogén-metil analógot kapjuk, melyben Hal jelentése az alkalmazott reagensnek megfelelően klór- vagy brómatom.
Az így nyert (IX) képletű halogén-metil analógot hexamelilén-tetraminnal reagáltatjuk, a megfelelő heximíniumsót nyerjük. A sót savval hidrolizálva a (X) képletű 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluormetil)-l-naftalinkarboxaldehidet kapjuk. A reakciókörülmények a Sonunelet reakciónál alkalmazottakkal azonosak, lásd például M. S. Newman és W. M-. Hung, Org. Prep. and Proc. Int. 4, 227 (1972), S. J. Angyal, Organic Reactions, 8, 197 (1954) és S. J. Angyal és munkatársai, Organic Syntheses. 30. 67 (1950) irodalmi helyeken.
Egy előnyös foganatosítási mód szerint a (IX) képletű halogén-metil analógot 1,5-3 mólekvivalens hexamelilén-tetraminnal reagáltatjuk 50 I2O°C hőmérsékleten, inért oldószerben, előnyösen I : 1 térfogatarányú ecetsav-víz elegyben, 14 órán át. Az igy nyert haximíniumsó köztiterméket a reakcióelegyből történő izolálás nélkül erős ásványi sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav hozzáadásával hidrolizáljuk, a (X) képletű 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-l-nafta linkarboxaldehidet nyerjük.
Ezt követően ez utóbbi vegyületet naftalinkarboxaldehidnek naftalinkarbonsavvá való oxidálására alkalmas oxidálószerrel oxidáljuk. Bár erre a célra az oxidálószerek széles köre alkalmas, például a kálium-permanganál. a Jones reagens, amely kénsavban oldott krónisav. a hidrogén-peroxid vagy az ezüst-oxid, azt találtuk, hogy a káliumpermanganát igen hatékony, gyakorlatban bevált oxidálószer. Egy előnyös eljárás értelmében a 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-( trifluor-metil)-1-naftalinkarboxaldehidet 1,5-2.0 mólekvivalens káliumpermanganáttal az előbbi oxidációnál leírt körülmények között oxidáljuk, a 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluor-metil)-l-naftalinkarbonsav kulcsfontosságú köztiterméket nyerjük.
A következő példákban a találmányt részletesebben ismertetjük.
/. példa
4.-(3-klór-propil) -2-metil-benzol előállítása - (l) képletű vegyület, melyben Hal jelentése klóratom A Eljárás
134,6 g (1,02 mól) l-metil-2-(allil)-benzol (lásd C. D. Hurd és Η. T. Bollman, J. Amer. Chem. Soc., 56.447 (1934) irodalmi helyen) 300 ml száraz tetrahidrofuránban készült, kevert oldatához 0 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 400 ml (0,40 mól) tetrahidrofuránban (THF) oldott 1 mól
187.811
BH3 THF-t adunk.
A reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten, azaz 25 ’C-on, a reakció befejeződéséig (40 perc) keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0’C-ra lehűtjük, és 133 ml (0,40 mól) 3n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk óvatosan hozzá, majd 133 ml (1,18 mól) hidrogén-peroxidot csepegtetünk az elegybe. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A dietiléteres extraktumot egymást követően vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-sziilfit-oldattal háromszor, vízzel és sóoldattal mossuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton csökkentett nyomáson szárítjuk, 91 %-os hozammal 139.2 g 2-nietil-benzol-propanolt nyerünk. Jellemzői: NMR (CDClj δ 1,8 (m, 2H>, 2,3 (s, 3H), 2,7 (t, J = 7 Hz, 2H). 3.65 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,1 (s, 4H). A 2-metil-benzolpropauolt korábban .1. Harvey és munkatársai a J. Chem Soc., 423 (1930) irodalmi helyen ismertették.
Ez utóbbi vegyület 60,0 g-ját (0,40 mól) üvegreaktorba helyezzük és O’C hőmérsékletre hútjük. Keverés közben, O’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 53,3 g (0,44 mól) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A tionil-kiorid felesleget csökkentett nyomáson desztillálással távolítjuk el. A maradék desztillálásával 44,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk 66%-os hozammal. A vegyület jellemzői: forráspontja 62 24’C 32,12 Pa nyomáson; NMR (CDClj δ 2,0 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,3 (s, 3H), 2.75 (t. J = 7 Hz, 2H). 3.5 (t. J = 7 Hz, 2H),
7,1 (s. 4H).
B Eljárás
94,9 g (0,75 mól) frissen desztillált l-klór-2metil-benzol, 18.23 g (0,75 grammatom) magnézium-forgács és egy jódkristály elegyét 1 literes, háromnyakú, visszafolyóhutővel, csepegtetőtölcsérrel, hőmérővel és keverövel ellátott gömblombikba helyezzük. Az elegyet a légköri nedvességtől a hűtőre szerelt kalcium-kloridos csővel védjük. A csepegtetőtölcsérbe 336 ml száraz tetrahidrofuránt töltünk. Ezután a lombikot 145’C hőmérsékletű olajfürdőbe helyezzük. 3 ml tetrahidrofuránt adunk az elegyhez. A reakció fél órán belül beindul, amit a jód bíbor színének eltűnése és halványbarna szín megjelenése jelez. Az elegy belső hőmérséklete kezd 145 ’C fölé emelkedni. Tetrahidrofuránt adunk az elegyhez. A tetrahidrofurán adagolás szabályozásával megakadályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 145 ’C fölé emelkedjen. A reakció előrehaladtával a tetrahidrofurán adagolás sebességét növeljük, az olajfürdő hőmérsékletét pedig 120’C-ra csökkentjük. A tetrahidrofurán teljes mennyiségét 2 óra alatt adagoljuk be. Az elegyet további 2 órán át keverjük, mialatt az olajfúrdő hőmérsékletét 120 ’C értéken tartjuk. Ezt a műveletet követően a reakcióelegy belső hőmérséklete ’C, és a magnézium-forgács szinte teljes mennyiségben oldatba került.
Az ily módon előállított Grignard reagenst tartalmazó lombikot jégfürdőben lehűtjük. A Grignard oldatot vízmentes körülmények között beszívatjuk egy szárazjég- acélon eleggyel hütött, 94,4 g (0,6 mól) desztillált l-bróm-3-1 ’ τ-propán és 210 ml tetrahidrofuránban oldott Ib ml - alábbiakban ismertetésre kerülő - litium-réz-klorid-oldat (Li2CuCIJ elegyét tartalmazó háromnyakú gömblombikba. A litium-réz-kloridra vonatkozó közleményt lásd M. Tamura és J. Kochi, Synthesis, 3, 303 (1971) irodalmi helyen. A lítium-réz-kloridoldatot úgy nyertük, hogy 0,2 mól vízmentes litium-kloridot (LiCIJ és 0,1 mól vízmentes réz(II)kloridot - melyet réz(II)-klorid · H2O 110’C hőmérsékleten, 18 órán át csökkentett nyomáson való hevítésével nyertünk - 1 liter tetrahidrofuránban oldottunk.
A Grignard reagens, az l-bróm-3-klór-propán és a litium-réz-klorid hűtött elegyét 18 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet jégfürdőben újra lehűtjük, 90 ml vízben oldott 30 g ammónium-kloridot és 1 liter dietil-étert adunk sorban az elegyhez. Az elegy felső rétegét elválasztjuk a szilárd magnéziumsó maradéktól. Az elválasztott folyadékot háromszor mossuk vizes nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 98,0 g olajos maradékot kapunk. A magnéziumsó maradékát 2 n vizes hidrogén-klorid-oldatban oldjuk. A kapott oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal és vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, újabb 9.5 g olajos terméket kapunk. A két olajos maradékot egyesítjük, csökkentett nyomáson desztilláljuk. 90%-os hozammal 91,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk, mely azonos az A eljárásban nyert termékkel.
2. példa
1,1 ,l-Trifluor-5-( 2-metil-fenil) -2-pentanon előállítása - (II) képletű vegyület
360 ml vízmentes dietil-éterben oldott 88.1 g (0,522 mól) l-(3-klór-propil)-2-metiI-benzolt 2 óra időtartam alatt rácsepegtetünk 12,6 g (0,522 grammatom) magnézium-forgácsra, mely egy jódkristályt tartalmaz. A reakcióelegyet az adagolás ideje alatt visszafolyatás mellett forraljuk és keverjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk és keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, a tiszta felülúszót vízmentes körülmények között szárazjég-aceton eleggyel hűtött 336 ml dietil-éterben oldott 50 g (0,417 mól) lítium-trifluor-aeetátra szívatjuk keverés közben. Ά lítium-trifluor-acetátot G.
187.811
W. Astrologes és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 98, 2895 (1976) irodalmi helyen közölt eljárása szerint állíthatjuk elő. Az elegyet 18 órán át keverjük, mely idő alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakcióelegyet jégfürdőbe hűtjük. A reakcióelegybe 300 ml összetört jeget és 300 ml 2 n vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az éteres réteget elválasztjuk. A vizes réteget 3 x 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat telített nátrium-kloridoldattal majd vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, 85% feletti hozammal 81,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A vegyület jellemzői: forráspont 68-70’C, 192,7 Pa nyomáson; NMR (CDCI,) δ 2,0 (in, 2H). 2,3 (s, 3H), 2,65 (m. 4H), 7,05 (s, 4H); IR (CHCIj) 1769 UVÁmax (MeOH) 271 nm (ε 250), 264 (300), 256 (250).
példa
1,1.1- J’rifluor-5-( 2 metil-fenil)-2,3 -pentándion -3 oxim előállítása - (III) képletű vegyület g (0.087 mól) 1.1,1-trif1uor-5-(2-metil-fenil)-2pentanon 25 ml terc-butilalkohollal és 25 ml ecetsavval készített 25 ’C hőmérsékletű oldatához keverés közben egyszerre hozzáadjuk 22,2 g (0,26 mól) kálium-nitrit vizes oldatát, az oldat térfogata 7,4 ml. A reakcióelegyet 25 ’C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően újabb 2,5 ml vízben oldott, 7,5 g (0,088 mól) kálium-nitritet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott elegyet háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezt követően a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. 98%-os hozammal 22,1 gcím szerinti vegyületet kapunk sárga kristályos tömeg formájában. Ezt a terméket a következő példában ismertetésre kerülő reakcióban alkalmazzuk kiindulási vegyületként. A termékből vett mintát hexánból átkristályosítottuk, az így nyert tisztított termékjellemzői a következők: olvadáspont 80-81 ’C; NMR (CDCI,) δ 2,35 (s, 3H), 2,8 (s, 4H), 7,1 (s, 4H); ÍR (CHCIj) 3540, 3340, 1730, 1165 cm-';
elemi analízis eredmények a CI2H12F3NO2 képletre:
számított: C% = 55,60, H% = 4,67, mért: C% = 55,41. H% = 4,60.
4. példa
3.4-Dihidro-I -hidroxi-5-metil-I-( trifluor-metil) (1H)-naftalin-2-on-oxim előállítása - (IV) képletű vegyület ml hideg, tömény, 98 súly/térf.%-os vizes kénsavoldatot hozzáadunk 16 ml toluolban szuszpendált, kevert 0 ’C hőmérsékletű 11.9 g (45,9 mmól)
1,1,1 -trifluor-5-(2-metil-fenil)-2,3-pentándion-3oximhoz. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre - 25 ’C - melegedni, és még 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez jeget adunk. A kapott elegyet dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 87%-os hozammal 10,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Ezt a terméket a következő példában ismertetésre kerülő reakcióban alkalmazzuk kiindulási vegyületként. A termékből vett kismennyiségü mintát hexánnal eldörzsölünk, piszkosfehcr kristályokat nyerünk, melyek jellemzői: olvadáspont 154-156’C; NMR (CDCI,) δ 2,3 (s. 3H). 2,9 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (ni, IH), IR (CHCIj) 3570, 3480, 1170 cm UVkmax (MeOH)
273 nm (ε 570), 266 (590).
5. példa
3,4-dihidro-1 -hidroxi-5-metil-l-( trifluor-metil) (/H) naftalin-2 on előállítása - (V) képletű vegyület
460 ml koncentrált, 38 súly/térf.%-os vizes hidrogén-klorid-oldatot lassan hozzáadunk 0 ’C hőmérsékleten, keverés közben 24,5 g (94,4 inntól) 3,4-dihidro-l-hidroxi-5-metil-l-(trifluor-metil)-(IH)naftalin-2-on-oximhoz. A kevert elegyet 70 ’C hőmérsékletre melegítjük, és 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 25 ‘C-ra hűtjük, majd 1 kg jégre öntjük. A kapott szuszpenziót szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk; 93%-os hozammal 21,4 g cím szerinti terméket kapunk. Az igy nyert terméket a következő példában ismertetésre kerülő reakció kiindulási vegyületeként alkalmazzuk. A termékből vett kismennyiségü mintát hexánból átkristályosítunk; a kapott anyag olvadáspontja 122-123’C; NMR (CDCIj)δ 2,3 (s. 3H), 3,1 (tn, 4H), 7.2 (m, 2H), 7,55 (m, ÍH); IR (CHCIj) 3460, 1730, 1170, 1115cm UVXmax (MeOH) 274 nm (ε 547), 267 (590); elemi analízis a C12H,,FjO2 képletre: számított: C% = 59,02, H% = 4,54.
mért: C% = 59,22, H% = 4.44.
6. példa
5-metil-l-(trifluor-metil)-2-naftol előállítása
- (VI) képletű vegyület
1,04 g (4,26 mmól) 3,4-dihidro-1 -hidroxi-5metil-l-(trifluor-metil)-(lH)-naftalin-2-on és 3,5 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 0,73 ml piridinnel készült oldatához keverés közben, száraz nitrogénatmoszférában, 5 *C körüli hőmérsékleten hozzá-72
187.811 csepegtetünk 0,33 ml (4,52 mmól) tionil-kloridot. A reakcióelegyet keverjük és lassan hagyjuk 25 ’Cra melegedni. Ez közelítőleg 45 percei vesz igénybe. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal állapítjuk meg, szilikagél lemezt és 20 tcrf.„ hexános etil-acetát futtatóelegyet alkalmazunk. A reakcióelegyet jégre öntjük, és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk; 100%-os hozammal 961 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. A termékből egy kis mennyiséget 30-34 ’C hőmérsékleten, 6,42 Pa nyomáson végzett szublimálással tisztítunk. A tisztított termék jellemzői: olvadáspont 83-84’C; NMR (CDClj) δ 2,65 (s, 3H), 7,1 (d, J = 9 Hz, IH), 7,25 (m, 1H), 7.35 (q, J = 8 Hz, IH), 7,85 (m, IH), 8,05 (d, J = 9 Hz, IH); UVXmax (MeOH) 335 nm (c 2770), 322 (2420). 293 (4050), 281 (4680), 222 (46 400);
elemi analízis a CI2H„F3O képletre;
számított: C%, = 63,72, H%, = 4,01, mért: C% = 63,47, H% = 3,96.
7. példa
2-Meloxi-5-metil-l-( trifluor-metil) -naftalin előállítása (VII) képietü vegyület, R jelentése metilcsoport
1,8 g (7,96 mmól) 5-metil-l-(trifluor-metil)-2naftol és 2,2 g (15,9 mmól) kálium-karbonát 20 ml dimetilformamidban készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 1,13 g (8,75 mmól, 0,85 ml) dimetil-szulfátot. A reakcióelegyet 2 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a benne lévő szilárd anyagot kiszűrjük. A szürletet 400 ml hexánnal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Ily módon 90%-os hozammal 1,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A nyert vegyületet a következő példában ismertetésre kerülő reakcióban alkalmazzuk kiindulási anyagként. A termékből vett mintát hexánból átkristályosítjuk, a tisztítót termék jellemzői: olvadáspont 70-71 'C, NMR (CDClj) δ 2,65 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (q. J = 8 Hz, IH), 8.0 (m, IH), 8.1 (d, J = 9 Hz, IH); IR (CHClj) 1390, 1340, 1280, 1255, 1245, 1110. 1095, 1085, 1045 cm1; UVXmax (MeOH) 336 nm (ε 2910), 323 (2645), 297 (4440), 286 (4880), 236 (30 050), 224 (46 730).
8. példa
6-Metoxi-5-( trifluor-metil) -1 -naftalinkarbonsav előállítása - (VIII) képietü vegyület, R jelentése metilcsoport A Elj'árás ml víz, terc-butil-alkohol 11,8:88,2 arányú elegyben oldott 500 mg (2,1 mmól) 2-metoxi-Smetil-1 -(trifluor-metil)-naftalinhoz visszafolyatás mellett történő forrás közben 6 óra alatt hozzácsepegtetünk 15 ml vízben oldott 1,58 g (10 mmól) kálium-permanganátot. Az elegyet visszafolyatás mellett további 1 órán át forraljuk, majd még forrón leszűrjük. A szűrőn összegyűlt szilárd anyagot forró vízzel, majd etil-acetáttal mossuk. A szürletet egyesítjük a mosófolyadékokkal, majd csökkentett nyomáson 3 ml körüli térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet és 10 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk; 140 mg kiindulási anyagot nyerünk. Az előző extrakciö vizes fázisát 1 n vizes kénsavval megsavanyitjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, a szűrőn vízzel mossuk, foszfor(V)-oxidon csökkentett nyomáson 18 órán át szárítjuk, a ténylegesen felhasznált kiindulási vegyületre vonatkoztatva 55%,-os hozammal 222 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
B Eljárás
1.2 g (50 mmól) 2-metoxi-5-metil-l-(trifluormetil)-naftalin, 1,07 g (6,0 mmól) N-bróm-szukcinimid és 20-30 mg benzoil-peroxid 10 ml széntetrakloriddal készült szuszpenzióját visszafolyás mellett forraljuk 1,5 órán át. A maradék szilárd anyagot szűréssel távolítjuk el a reakcióelegyből, a szűrőn összegyűjtött szilárd anyagot metilénkloriddal mossuk. Az egyesített szűrleteket vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 1,7 g 5-(bróm-metil)-l-(trifluor-metil)-2metoxi-naftalint nyerünk - (IX) képletű vegyület, melyben R = CH3 és R1 = CH2BR -, mely anyagot a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használunk. Az anyagból vett mintát hexánból átkristályosítjuk, a tisztított 5-(bróm-metil)-l-(trifiuor-metil)-2-metoxi-naftalin jellemzői: olvadáspont 97-99’C; NMR (CDC13)6 3,95 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,7 (m, 5H); IR (CHC13) 1265, 1125 cm1; UVXmax (MeOH) 339 nm (ε 3510), 326 (3280), 300 (7230), 288 (7150), 229 (44 150);
elemi analízis a C,3H10BrF3O képletre: számított: C% = 48,93, H% = 3,16. mért: C% = 48,88, H% = 3,14.
Az utóbbi vegyület 2,0 g-ját (5,25 mmól) és 1,76 g (12,6 mmól) hexametilén-tetramint 2,6 ml ecetsavban és 2,6 ml vízben oldva állandó keverés közben 3 órán át visszafolyás mellett forrásban tartjuk. Az elegyhez 2,6 ml koncentrált, 38 súly/ térf.%-os vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a visszafolyatást még 45 percig folytatjuk. Az elegyet ezt követően toluollal extraháljuk. Az extraktumot egymást követően sóoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal majd sóoldattal mossuk. Ezután az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk. 1,5 g 6-metoxi-5-(trifluor-82
187.811 metil)-l-naftalinkarboxaldehidet nyerünk - (X) képletű vegyület, melyben R jelentése metilcsoport, R' jelentése formilcsoport -, melynek jellemzői: olvadáspont 92-94’C; NMR 5 (CDCI3)8 3,95 (s, 3H), 7,0-9,5 (m, 5H), 10,65 (s,
IH); IR (CHC13) 1690, 1260, 1150, llOOcm-'. Az utóbbi vegyület 1,5 g-ját 30 ml forró 7: 1 arányú terc-butil-alkohol, víz elegyben oldjuk. Az oldatot forráshőmérsékletig melegítjük, majd visszafolya- 10 tás mellett forralva 1,1 g (7 mmól) szilárd káliumpermanganátot adunk hozzá egy részletben, és a visszafolyatást 45 percig folytatjuk. Az oldatból kicsapódott mangán-dioxidot szilárd nátriumhidrogén-szulfit hozzáadásával redukáljuk. Ezután 15 az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját koncentrált hidrogén-kloriddal 3 körüli értékűre állítjuk be.
A szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot sóoldattal mossuk, majd kö- 20 rülbelül 150 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A lúgos extraktumot vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk. Az 5-(brómmetil)-l-(trifluor-metil)-2-metoxi-naftalinra számi- 25 tott 80%-os hozamrrfal 1,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az így nyert termék azonos az e példa A eljárásával kapott termékkel.
0-alkilezzük;
(7) (a) a (6) műveletben kapott 2-(rövidszénláncú)aíkoxi-5-metil-l-(trifluor-metil)-naftalint kálium-permanganáttal oxidáljuk vagy (b) a (6) műveletben kapott 2-(rövidszénláncú)alkoxi-5-metil-l-(trífluor-metil)-naftalint halogénezöszerrel, előnyösen halogénnel, N-halogén-szukcinimiddel, 1,3-dihalogén-5,5-dimetil-hidantoinnal vagy N-halogén-acetamiddal halogénezzük, majd a kapott 5-(halogén-metil)-2-(rövidszénláncú)alkoxi1 -trifluor-metil-naftalint hexametilén-tetraminnal reagáltatjuk és a kapott 6-(rövidszénláncú)alkoxi5-(trifluor-metil)-naftalin-1 -on-karboxaldehidet kálium-permanganáttal oxidáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) műveletben alkálifém-nitritként kálium- vagy nátrium-nitritet, savként ecetsavat, p-toluolszulfonsavat, hidrogén-kloridot, kénsavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, foszforsavat vagy perklórsávat használunk, a (4) műveletben savként hidrogén-kloridot használunk.
3. Az 1. igénypont (2) művelete szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l,l,l-trifluor-5-(2-metilfenil)-2-pentanont izopropil-alkohol vagy tercbutil-alkohol jelenlétében reagáltatunk káliumvagy nátrium-nitrittel.
1 db ábra

Claims (5)

  1. I. Eljárás 6-(rövidszénláncú)alkoxi-5-(trifluormetil)-l-naftalinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 35 (1) 2-(3-halogén-propil)-l-metil-benzolból előállított Grignard reagenst trifluor-ecetsavval, lítiumtrifluor-acetáttal vagy CFjCOOMg-halogeniddel reagáltatunk;
  2. (2) az (1) műveletben kapott l,l,l-trifluor-5-(2metil-fenil)-2-pentanont sav és kívánt esetben oldószer jelenlétében alkálifém-nitrittel vagy (rövidszénláncú)alkil-nitrittel reagáltatjuk;
  3. (3) a (2) műveletben kapott l,l,l-trifluor-5-(2metil-fenil)-2,3-pentándion-3-oximöt 100%-os kén- ^g savval vagy 50—100 súly/térf.%-os vizes kénsavoldattal ciklizáljuk;
  4. (4) a (3) műveletben kapott 3,4-dihidro-1-hidroxi-5-metil-1 -(trifluor-metil)-( 1 H)-naftalin-2-onoximot sav jelenlétében hidrolizáljuk;
  5. (5) a (4) műveletben kapott 3,4-dihidro-1-hidro* xi-5-metil-1 -(trifluor-metil)-( 1H )-naftalin-2-ont tionil-bromiddal, tionil-kloriddal, foszfor-oxikloriddal, acetil-kloriddal vagy mezil-kloriddal reagáltatjuk szerves protonakceptor vagy trifluor-ecetsavanhidrid vagy ecetsavanhidrid jelenlétében; 55 (6) az (5) műveletben kapott 5-metil-l-(trifluormetil)-2-naftolt vízmentes körülmények között O-(rövidszénláncú)alkilező-szerrel, előnyösen di(rövidszénláncújalkil-szulfáttal vagy (rővidszénláncújalkil-halogeniddel protonakceptor jelenlétében 60
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető
    Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (877842/09)
    Kódex
    -9187.811
HU823649A 1981-11-13 1982-11-12 Process for preparing 6-/lower/-alkoxy-5-/trifluoro-methyl/-1-naphthaline-carboxylic acid HU187811B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/321,302 US4408077A (en) 1981-11-13 1981-11-13 6-(Lower alkoxy)-5-(trifluoromethyl)-1-naphthalenecarboxaldehydes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187811B true HU187811B (en) 1986-02-28

Family

ID=23250042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823649A HU187811B (en) 1981-11-13 1982-11-12 Process for preparing 6-/lower/-alkoxy-5-/trifluoro-methyl/-1-naphthaline-carboxylic acid

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4408077A (hu)
AT (1) AT391690B (hu)
CA (1) CA1208237A (hu)
DK (1) DK161510C (hu)
GR (1) GR77378B (hu)
HU (1) HU187811B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4499310A (en) * 1981-11-13 1985-02-12 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. 5-Methyl-1-(trifluoromethyl)-2-naphthalenol, process for its preparation and ethers thereof
US4590010A (en) * 1985-04-18 1986-05-20 Ethyl Corporation Substituted naphthoic acid process
US4662065A (en) * 1986-05-22 1987-05-05 Battery Engineering, Inc. Method for dehydrating manganese dioxide
GB8915104D0 (en) * 1989-06-30 1989-08-23 Beecham Group Plc Chemical process
JP4038024B2 (ja) * 2001-03-12 2008-01-23 住友化学株式会社 １−クロロ−４−アリールブタン類の製造方法
DE10135027A1 (de) * 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
AT510165B1 (de) * 2010-09-23 2012-02-15 Inova Lisec Technologiezentrum Verfahren zum herstellen von mit einem von luft verschiedenen gas gefülltem isolierglas

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391186A (en) * 1964-06-16 1968-07-02 Scient Ind De L Ile De France Benzoic acids
US3977949A (en) * 1975-07-07 1976-08-31 Columbia Chemical Corporation Acidic plating bath and additives for electrodeposition of bright tin

Also Published As

Publication number Publication date
CA1208237A (en) 1986-07-22
DK161510B (da) 1991-07-15
DK161510C (da) 1991-12-23
AT391690B (de) 1990-11-12
DK506782A (da) 1983-05-14
GR77378B (hu) 1984-09-11
ATA408982A (de) 1990-05-15
US4408077A (en) 1983-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3921238B2 (ja) ベンゾイル誘導体及びその合成
KR101123745B1 (ko) 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클의 제조방법
HU187811B (en) Process for preparing 6-/lower/-alkoxy-5-/trifluoro-methyl/-1-naphthaline-carboxylic acid
Sato et al. Jasmonoid synthesis from cis-4-heptenoic acid.
JP4131337B2 (ja) ３―（イソオキサゾール―５―イル）置換安息香酸誘導体およびその製造法
US4499310A (en) 5-Methyl-1-(trifluoromethyl)-2-naphthalenol, process for its preparation and ethers thereof
US4219659A (en) Process for the preparation of thiophene derivatives and thiophene derivatives obtained therethrough
HU182472B (en) Process for preparing 2-phenyl-alkancarboxylic acid derivatives
EP0309626B1 (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
EP0220025B1 (en) 3-perfluoroalkyl-5-hydroxyisoxazoles
HU190628B (en) Process for preparing 3-vinyl-substituted 2,2-dimethyl-cyclopropane-1-carboxylic acids and and their esters
US4891433A (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
JPH04270263A (ja) ２−アリール−５−（トリフルオロメチル）ピロール化合物の製造方法
HU190101B (en) Process for preparing 2,2-dimethyl-3-aryl-cyclopropane-carboxylic acid derivatives
US5008403A (en) Deacylative bromination process for the preparation of molluscicidal 2,4,5-tribromopyrrole-3-carbonitrile compounds
KR100353536B1 (ko) 치환된페닐아세트산유도체의제조방법및신규한중간체
HU199420B (en) Process for producing 5-halogen-6-aminonicotinic acid halides
JPH09183749A (ja) ３，３−ジオキシ−４，４，４−トリフルオロ酪酸誘導体
JP2801647B2 (ja) ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法
JP2549997B2 (ja) 新規ハロケタール化合物
US20040019221A1 (en) Processes for the preparation of pyrazole compounds
KR920005417B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체의 제조방법
US4939303A (en) 3,3-dimethylhex-5-en-2-one derivatives, preparation and use thereof
CA1294626C (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
JP4831897B2 (ja) （２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee