JP2012529486A - 冠動脈性心疾患の予防及び治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図3A〜3C
Description
本願は、2009年6月12日出願の米国仮出願第61/186,709号及び2009年6月17日出願の米国仮出願第61/187,905号の優先権を主張し、それらの内容全体は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択され、
R2及びR3はそれぞれ、R2がHである時、R3がO−R1であり、R2がO−R1である時、R3がHであるように、H又はO−R1である。
R2及びR3はそれぞれ、R2がHである時、R3がO−R1であり、R2がO−R1である時、R3がHであるように、H又はO−R1である。
各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択され、
R2及びR3はそれぞれ、R2がHである時、R3がO−R1であり、R2がO−R1である時、R3がHであるように、H又はO−R1である。
冠動脈性心疾患(CHD)は、いまだに早死にの最も一般的な原因である。狭窄/閉塞動脈に機能的にバイパスを形成するための、新たに形成された官能性冠状側枝による損傷冠血管の再構成は、CHDのための治癒的な治療を提供し得る。
式中、
各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択され、
R2及びR3はそれぞれ、R2がHである時、R3がO−R1であり、R2がO−R1である時、R3がHであるように、H又はO−R1である。
式中、
各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
式中、
R2及びR3はそれぞれ、R2がHである時、R3がO−R1であり、R2がO−R1である時、R3がHであるように、H又はO−R1である。
式IAの化合物は、ペズンクラギン(Peunculagin)として一般に知られており、式IIAの化合物は、ポテンチリン又はガロイル−ペズンクラギンとして一般に知られている。式I、II、IA、及びIIAの化合物は、以下「アンギオエンハンシン」と称される。
式中、
各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
式中、
各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
式中、
各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
式中、
各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
式中、
各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
式中、
各R’は、−O−CO−Ra又はCOO−Raから独立して選択され、
各Raは独立して、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール基であり、それは、随意に、置換又は非置換のビフェニル基を形成するように、隣接するRaと共有結合することができる。
式中、
各R’は、−O−CO−Ra又はCOO−Raから独立して選択され、
各Raは独立して、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール基であり、それは、随意に、置換又は非置換のビフェニル基を形成するように、隣接するRaと共有結合することができる。
式中、
各R、R1、R2、R3、及びR4は独立して、(独立して、集合的に、又は任意の組み合わせで)H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から選択される。
式中、
各R、R1、R2、R3、及びR4は独立して、(独立して、集合的に、又は任意の組み合わせで)H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から選択され、点線は、任意の不飽和を示す。
式中、Rは、水素又はグルコシドのいずれかである。
式中、Rは、水素又はグルコシドのいずれかである。
式中、Rは、水素又はグルコシドのいずれかである。
式中、Rは、水素又はグルコシドのいずれかである。
式中、Rは、水素又はグルコシドのいずれかである。
式中、Rは、水素又はグルコシドのいずれかである。
式中、Rは、水素又はグルコシドのいずれかである。
式中、Rは、水素又はO−グルコシドのいずれかである。
いくつかの実施形態では、本技術の植物、抽出物、活性画分、及び/又は化合物は、抗不整脈薬との組み合わせ治療の一部として投与されてもよい。抗不整脈薬はしばしば、それらの作用機構に従って、4つの主な群にまとめられる:I型、ナトリウムチャンネル遮断;II型、β−アドレナリン遮断;III型、再分極延長;及びIV型、カルシウムチャネル遮断。I型抗不整脈薬は、リドカイン、モリシジン、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、エンカイニド、フレカニド、トカイニド、フェニトイン、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド、及びフレカイニドを含む。II型抗不整脈薬は、プロプラノロール及びエスモロールを含む。III型は、アミオダロン、アルチリド、ブレチリウム、クロフィリウム、イソブチリド、ソタロール、アジミリド、ドフェチリド、ドロネダロン、エルセンチリド、イブチリド、テジサミル、及びトレセチリド等の活動電位の期間を延長することによって作用する薬剤を含む。IV型抗不整脈薬は、ベラパミル、ジルタイゼム、ジギタリス、アデノシン、塩化ニッケル、及びマグネシウムイオンを含む。
一態様では、本開示は、心疾患の治療で使用するための化合物、抽出物、及び組成物を提供する。化合物、抽出物、及び組成物は、本明細書に記載するような心疾患の治療方法で使用されてもよい。
一実施形態では、本技術の抽出物、画分、及び化合物は、植物原料からの水及び/又は有機溶媒を使用した抽出によって得られ、以下の段階を含む:
1.全体を処置、例えば浸漬/浸出、超音波、又はマイクロ波に供することによる、植物原料への水及び/又は有機溶媒の添加による抽出。
2.石油エーテル、ヘキサン、又はクロロホルムタイプの溶媒を使用した抽出段階前後の脱脂。
3.随意に、酢酸エチル又はエチルエーテルタイプの有機溶媒による、回収された抽出物のさらなる抽出。
4.随意に、得られた粗抽出物の濃縮、及び必要に応じて、その凍結乾燥。
一態様では、本技術は、薬学的に許容される賦形剤、及び式I又は式IIから選択される有効量の化合物を含む、冠動脈性心疾患の治療又は予防に使用するための薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の式Iの化合物は、構造IAを有する。他の実施形態では、薬学的組成物中の式IIの化合物は、構造IIAを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はさらに、第2の薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はさらに、抗不整脈薬又は心血管治療薬を含んでもよい。
さらに別の態様では、哺乳動物対象における冠動脈性心疾患を治療又は予防するためのキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載する治療薬及び第2の薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、第2の薬剤は、抗不整脈薬又は心血管治療薬であってもよい。いくつかの実施形態では、キットは、薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。
本技術はさらに、以下の実施例によって例示され、それらは、いかなる点においても制限するものと解釈されるべきではない。
アンギオエンハンシン、例えば式I及び式IIの化合物をナニワイバラの植物から単離した。図1のフローチャートに示すように、10月に中国の貴州省から採取した植物を乾燥させ(10kg)、1日1回で3日間、室温で、70%のエタノール(60L)で浸出した。抽出物を合わせ、エレクトロスプレー乾燥させ、固体残渣を得た。固体残渣を水(H2O)(10L)中に懸濁し、続いて、石油エーテル(10L)、酢酸エチル(10L)で順次、続いてn−ブタノール(10L)で3回それぞれ分配し、対応する画分を得た。n−ブタノール画分(FRL−B)及び酢酸エチル可溶性画分を濾過し、38℃で、減圧下で蒸発させた。n−ブタノール及び酢酸エチル可溶性画分の両方が、実験動物モデルにおいてヒト大動脈内皮細胞(HAEC)の毛細血管様管形成を強化し、心臓の虚血/梗塞領域における血管形成を刺激することができたことが認められた。n−ブタノール可溶性画分を10%のメタノール(MeOH)で平衡化したセファデックスLH−20のカラム上に適用し、水中のメタノールの濃度が増加する溶媒によって溶出し、7個の画分を得た。約20%のメタノールで溶出した画分1は、虚血心筋における血管形成の刺激による生物活性を示した。画分1中に含有される化合物をさらに単離し、毛細血管様管形成アッセイ系で試験した。20%のMeOH中に溶解された画分1を濾過し、蒸発させ、セファデックスLH−20カラムクロマトグラフィを使用してさらに分離し、MeOH及び50%のアセトンで溶出し、血管新生活性画分(FRL−B−1−1−2)の単離をもたらした。トヨパールHW−40Fクロマトグラフィを使用して、H2O−MeOHで溶出して、この活性画分をさらに単離し、血管新生化合物の単離をもたらした。質量及びNMR分析によって、単離した活性化合物の構造を決定し、784の分子量及び分子式:C34H24O22を有する式IAの化合物(ペズンクラギン)としてその同定を示した。第2の血管新生化合物もまた、ODS(C18)クロマトグラフィを使用して、H2O−MeOHで溶出して、FRL−E画分から単離した。構造分析は、936の分子量及び分子式:C41H28O26を有する式IIAの化合物(ポテンチリン又はガロイル−ペズンクラギン)としてその同定を示した。これらのアンギオエンハンシンは、自然発生的な化合物であるため、それらは、本明細書に記載するような好適な抽出法に従って、他の既知の植物源から得られ得る。
式I又は式IIのアンギオエンハンシン化合物が内皮細胞の分化を強化し得るかどうかを実証するために、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を培養し、アンギオエンハンシンで誘導されたHUVECの分化を評価した。図2に示すように、式I又は式IIのアンギオジェニン化合物の両方が、用量依存的にHUVECの分化を強化したことが分かった。ベヒクルで処置された細胞は、増殖を示したが、分化の兆候は示さなかったことが認められた。対照的に、式I及び式IIのアンギオエンハンシン化合物処置の両方は、用量依存的にHUVECの分化を強化した。図2から分かるように、アンギオエンハンシン処置前に小さく、かつ三角形の表現型を示したHUVECは、式I及び式IIのアンギオエンハンシン化合物のいずれかの存在下で、血管内皮細胞の分化の典型的な特徴を有する、細長く、表現型に分化した。培養中のアンギオエンハンシンの濃度が増加した時(40μg/mL)、細胞は、有意に細長くなり、いくつかの管状構造を形成した。
左前下行枝(LAD)冠動脈の永久結紮によって、雄のSprague−Dawleyラット(300〜350g)において心筋梗塞(MI)動物モデルを誘導した。実験ラットを腹腔内ペントバルビタール(50mg/kg)で麻酔し、挿管し、室内空気で機械的に換気した。結紮後、1日に、水(0.5mL)中に溶解した式I及び式IIのアンギオエンハンシン化合物(2mg/kg)を、2週間毎日、MIラット(n=6)に経口投与し、ベヒクルで処置されたラット(n=6)には同量の水を投与した。偽手術ラット(n=5)に対して、結紮なしで開胸術を実施した。最後の心エコー測定の後、動物を屠殺した。
無症状のcCHDラットモデルを記載の通りに生成した。簡潔には、150〜200gの体重の雄のSprague−Dawley(SD)ラットを使用した。適切な麻酔の後、該動物に左開胸術を実施した。心膜を切開し、プローブ又は外科的縫合糸(11−0)をLADに沿って心外膜上に配置した。次いで、プローブと一緒にLADを、8−0シルク縫合糸を使用して、その原点から1〜2mm結紮し、続いて、プローブを優しく除去し、70〜85%の内腔径の平均減少をもたらした。LAD結紮中、ECGのST部分は一時的に上昇し、プローブの除去後に有意に低下し、心室の虚血を示した。常に0.1mVの上低下ST部分を示した実験ラットは、ランダムに2つの群に分けた。試験群のラット(n=6)を、2週間にわたって、胃内投与によって、5mg/kgでH2O中に溶解した式I及び式IIのアンギオエンハンシン化合物で処置した。ベヒクルで処置された群のラット(n=6)を、同等の期間及び同量のH2Oで処置した。偽手術群(n=6)に対して、左開胸術を実施し、心膜を切開したが、LAD結紮は行わなかった。
Claims (17)
- 有効量の式I又は式IIの化合物、
各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択され、
R2及びR3はそれぞれ、R2がHである時、R3がO−R1であり、R2がO−R1である時、R3がHであるように、H又はO−R1である、
方法。 - 式Iの前記化合物が、式IA
R2及びR3はそれぞれ、R2がHである時、R3がO−R1であり、R2がO−R1である時、R3がHであるように、H又はO−R1である、
請求項1に記載の方法。 - 式IIの前記化合物が、式IIA
- 哺乳動物対象における冠動脈性心疾患を治療又は予防するための方法であって、(i)植物ナニワイバラ(Fructus Rosae Laevigatae)からの有機抽出物;(ii)前記植物ナニワイバラからの有機抽出物の活性画分;並びに(iii)式(I)、(IA)、(II)、又は(IIA)の化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される、有効量の組成物を、それらを必要としている前記対象に投与することを含む、方法。
- 有効量の式(I)、(IA)、(II)、及び(IIA)の前記化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、並びにそれらの薬学的に許容される塩のうちの1つ以上を、それらを必要としている前記対象に投与することを含む、請求項4に記載の方法。
- 虚血性心疾患によって引き起こされた哺乳動物対象の壊死又は損傷心臓組織における血行再建を促進するための方法であって、有効量の式I又は式IIの化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 虚血心筋又は心筋梗塞において新しい冠側副血管の成長を刺激するために、血管新生因子の発現を、それらを必要としている対象においてアップレギュレーションするための方法であって、前記方法が、有効量の式I又は式IIの化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含み、前記血管新生因子が、VEGF、VEGFR、EGF、及びFGFのうちの1つ以上である、方法。
- 哺乳動物対象における虚血性心疾患又は虚血肢を治療するための方法であって、有効量の式(I)又は式IIの前記化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記哺乳動物対象がヒトである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物又は組成物が静脈内投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物又は組成物が経口投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物又は組成物が0.01mg/kg/日〜1000mg/kg/日の量で投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有効量の前記化合物又は組成物が、前記化合物又は組成物及び薬学的に好適な担体又は賦形剤を含む薬学的製剤の形態にある、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 薬学的に許容される賦形剤、及び式I又は式IIから選択される有効量の化合物、
各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択され、
R2及びR3はそれぞれ、R2がHである時、R3がO−R1であり、R2がO−R1である時、R3がHであるように、H又はO−R1である、
薬学的組成物。 - 式Iの前記化合物が構造IA
R2及びR3はそれぞれ、R2がHである時、R3がO−R1であり、R2がO−R1である時、R3がHであるように、H又はO−R1である、
請求項14に記載の組成物。 - 式IIの前記化合物が構造IIA
- 抗不整脈薬又は心血管治療薬をさらに含む、請求項14に記載の組成物。
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