ES2688879T3 - Ácidos triterpénicos pentacíclicos polihidroxilados como inhibidores de la HMG-CoA reductasa - Google Patents

Ácidos triterpénicos pentacíclicos polihidroxilados como inhibidores de la HMG-CoA reductasa Download PDF

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Abstract

Una composición o extracto de plantas que comprende - de 1 a 50% en peso de ácido euscáfico, - de 0,5 a 15% en peso de ácido torméntico, - de 0,5 a 10% en peso de ácido miriántico, y - una cantidad total de 0 a 10% en peso de disolventes orgánicos que tienen un peso molecular de 110 mg/mol o inferior, en cada caso basado en el peso total de la composición o extracto de plantas, en la que la relación en peso de ácido euscáfico a ácido torméntico es mayor de 1:1.

Description

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DESCRIPCION
Ácidos triterpénicos pentacíclicos polihidroxilados como inhibidores de la HMG-CoA reductasa
La presente invención se refiere a ciertas mezclas y extractos de plantas que comprenden ácido euscáfico, ácido torméntico y ácido miriántico, en las que la cantidad de ácido euscáfico a ácido torméntico excede de una cierta relación. Además la presente invención se refiere también a una formulación, preferentemente una formulación farmacéutica o nutracéutica, que comprende una composición según la presente invención o un extracto de plantas según la presente invención. Las mezclas y extractos de plantas de la invención se pueden usar en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad, trastorno o afección que responde a una reducción de la actividad de la HMG-CoA reductasa en un mamífero, preferentemente un ser humano.
El colesterol es principalmente un problema porque el colesterol total en sangre y la lipoproteína de baja densidad se correlacionan fuertemente con la enfermedad coronaria. La homeostasis del colesterol se mantiene mediante un complejo mecanismo de absorción, anabolismo, catabolismo y excreción de esterol.
Los agentes hipocolesterolémicos, es decir, los agentes que disminuyen el nivel de colesterol (del plasma) al influir en el metabolismo del colesterol, se considera que son beneficiosos para la salud de los mamíferos, en particular los seres humanos. Por ejemplo, evitando un incremento en el colesterol arterial y preferentemente disminuyendo el nivel de colesterol en plasma, se puede influir beneficiosamente en la formación de precursores de estrías grasas, una lesión temprana en el proceso aterosclerótico. El metabolismo del colesterol es complejo y hasta ahora se han propuesto varios enfoques diferentes que usan diferentes vías para influir positivamente en el nivel de colesterol (plasma) en mamíferos y evitar o reducir la hipercolesterolemia, células espumosas, estrías grasas, lesiones ateroscleróticas, ateromas y finalmente aterosclerosis.
En términos generales, los alimentos funcionales y los nutracéuticos que reducen el colesterol se pueden clasificar en varios tipos diferentes, principalmente en función de su respectiva actividad mecanística. Estos tipos mecanísticos incluyen inhibidores de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT) intestinal, inhibidores de la 3- hidroxi-3-metilglutaril (HMG-CoA) reductasa, reguladores positivos del receptor de LDL, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares y activadores de la colesterol-7a-hidroxilasa (CYP7A1).
Por ejemplo, se dice que el extracto de proantocianidina de semilla de uva es un nutracéutico reductor del colesterol. La actividad hipocolesterolémica de la proantocianidina de semilla de uva probablemente esté mediada por la potenciación de la excreción de ácidos biliares y la regulación positiva de CYP7A1.
La HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa, designación de la Comisión de enzimas EC 1.1.1.88) es la enzima que controla la velocidad de la vía del mevalonato, la vía metabólica que produce colesterol en los mamíferos. Normalmente, en las células de mamíferos, esta enzima es reprimida por el colesterol derivado de la internalización y degradación de la lipoproteína de baja densidad (LDL, el colesterol "malo") vía el receptor de LDL así como especies oxidadas de colesterol. Los inhibidores competitivos de la reductasa inducen la expresión de receptores de LDL en el hígado, lo que a su vez aumenta el catabolismo de la LDL plasmática y disminuye la concentración en plasma de colesterol, un determinante importante de la aterosclerosis. La HMG-CoA reductasa está anclada en la membrana del retículo endoplásmico.
La HMG-CoA reductasa es una proteína transmembrana politópica que cataliza una etapa clave en la vía del mevalonato, que está implicada entre otros en la síntesis de esteroles. En mamíferos, en particular en seres humanos, la etapa que implica a la HMG-CoA reductasa en la vía metabólica de la síntesis de colesterol limita la velocidad y, por lo tanto, representa un objetivo farmacológico importante para los fármacos que rebajan el colesterol contemporáneos. La importancia médica de la HMG-CoA reductasa ha seguido expandiéndose más allá de su papel directo en la síntesis de colesterol después del descubrimiento de que puede ofrecer beneficios de salud cardiovascular independientemente de la reducción del colesterol.
Las estatinas se usan para reducir los niveles de colesterol en suero como un medio para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular mediante la potente inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa, que desempeña un papel central en la producción de colesterol en el hígado. El aumento de los niveles de colesterol se ha asociado a enfermedades cardiovasculares, y las estatinas se usan por lo tanto en la prevención de estas enfermedades. Las estatinas son muy efectivas para tratar enfermedades cardiovasculares, con un beneficio cuestionable en aquellos sin enfermedad cardiovascular previa pero con niveles elevados de colesterol. Las estatinas son actualmente los fármacos más usados para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis. Sin embargo, se dice que las estatinas tienen efectos secundarios adversos tales como hepatotoxicidad, dolor muscular, daño renal y debilidad.
Las estatinas incluyen, por ejemplo, rosuvastatina, lovastatina, atorvastatina, pravastatina, fluvastatina y simvastatina. Varias estatinas que reducen el colesterol son de origen natural. El arroz de levadura roja contiene estatinas conocidas como monacolinas, que incluyen mevastatina y la lovastatina altamente activa; esta última también se puede encontrar en los hongos ostra.
La acil-CoA: colesterol aciltransferasa [ACAT; también denominada esterol O-aciltransferasa (SOAT); designación de la Comisión de enzimas EC 2.3.1.26] cataliza la acilación de colesterol a éster de colesterilo con ácidos grasos de
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cadena larga y la inhibición de la ACAT es también una estrategia útil para tratar la hipercolesterolemia o la aterosclerosis. Se ha revelado bastante recientemente que la ACAT existe en forma de dos isozimas, a saber, ACAT 1 (expresada en muchas células y tejidos) y ACAT 2 (expresada específicamente en el intestino delgado y el hígado), que tienen diferentes funciones in vivo una de la otra. Por ejemplo, el ácido ursólico, ácido oleanólico y ácido betulínico, por ejemplo, obtenibles a partir de los extractos en metanol de las hojas de Lycopus lucidus, son inhibidores de la ACAT. El ácido betulínico se ha descrito en la bibliografía como un potente inhibidor de la ACAT 1 humana y la ACAT 2 humana.
Otros fármacos, como la ezetimiba, reducen el nivel de colesterol al disminuir la absorción de colesterol en el intestino. Estos se pueden usar solos o conjuntamente en combinación con estatinas (por ejemplo, ezetimiba y simvastatina).
También se espera que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyan los niveles de LDL y aumenten los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL; el colesterol "bueno").
En la técnica anterior se han descrito diversos principios activos para reducir el LDL y/o aumentar los niveles de HDL, y para tratar la hipercolesterolemia, así como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
El documento WO 01/80870 A1 se refiere a composiciones derivadas de arándano y pomelo para tratar o prevenir el cáncer y la hipercolesterolemia en un sujeto.
El documento WO 2005/069844 describe formulaciones que comprenden un producto de Morinda citrifolia procesado para inhibir la HMG-CoA reductasa, para reducir los niveles de LDL y para aumentar los niveles de HDL.
El documento US 2005/0171140 A1 sugiere ciertos compuestos que tienen un anillo de piridina como inhibidores de la HMG-CoA reductasa, para reducir el LDL y/o aumentar los niveles de HDL, y para tratar la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.
El documento. US 6.143.755 describe composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que usan una combinación de inhibidores de la ACAT y estatinas como inhibidores de la HMG-CoA reductasa, obteniendo por ello una mayor reducción de VLDL (lipoproteína de muy baja densidad) en plasma y colesterol LDL, y un aumento del colesterol HDL.
El documento WO 2011/085979 A1 describe que ciertos sesquiterpenos tricíclicos obtenibles a partir de Cynara scolymus, en particular cinaropicrina, son útiles para mejorar la relación de colesterol total HDL/LDL.
El documento WO 2011/147028 A2 propone el uso de extractos de piel de manzana ricos en quercetina para inhibir la oxidación de LDL, que reduce los niveles de colesterol y para tratar la aterosclerosis. También se observa en el documento WO 2011/147028 A2 que un extracto de piel de manzana rico en triterpeno que comprende ácido ursólico y ácido corosólico no influyó beneficiosamente en el perfil lipídico sérico y se encontró que incluso aumenta el nivel de colesterol total en relación con el grupo de control aterogénico (alimentado con dieta que comprende 0,15% en peso de colesterol).
El documento WO2010/143958 A1 describe que los extractos de plantas que comprenden ácido euscáfico y ácido torméntico se pueden usar para tratar el fallo cardíaco.
Sigue existiendo una necesidad de nuevos compuestos, composiciones y formulaciones seguros y efectivos para tratar, profilácticamente y/o terapéuticamente, enfermedades, trastornos o afecciones que responden a una reducción de la actividad de la HMG-CoA reductasa en un mamífero, particularmente un ser humano.
De este modo, el objetivo principal de la presente invención es proporcionar uno o más inhibidores de la HMG-CoA reductasa alternativos, preferentemente que difieran estructuralmente de la clase de los conocidos fármacos estatinas. Estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa alternativos deberían ser activos en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que responden a una reducción de la actividad de la HMG-CoA reductasa en un mamífero, siendo dicha enfermedad, trastorno o afección preferentemente un trastorno del colesterol, preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en hipercolesterolemia, bajos niveles de HDL, niveles altos de LDL, arteriosclerosis y aterosclerosis (= enfermedad vascular arterioesclerótica). Dichos ingredientes activos deben ser preferentemente de origen natural.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que un cierto grupo de compuestos, concretamente los ácidos triterpénicos pentacíclicos polihidroxilados de fórmula (I) como se define aquí y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, tienen la propiedad de inhibir (es decir, reducir la actividad de) la HMG-CoA reductasa de mamífero, en particular la HMG-CoA reductasa humana. De este modo, son útiles en el tratamiento (profiláctico y/o terapéutico) de enfermedades, trastornos o afecciones que responden a una reducción de la actividad de la HMG-CoA reductasa en un mamífero, preferentemente un ser humano.
Además, nuestros datos experimentales también indican que una relación HDL/LDL mejorada, típicamente una relación HDL/LDL mayor de 1, se puede lograr administrando uno o más de los ácidos triterpénicos pentacíclicos
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polihidroxilados de fórmula (I) tal como se define aquí y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. A diferencia de la LDL aterogénica, se considera que la HDL actúa como cardioprotectora. Usualmente, una relación HDL/LDL alta (se prefiere una relación >1, es decir, un nivel más alto de HDL que de LDL) se considera un parámetro sanguíneo beneficioso.
Se describe aquí un compuesto de fórmula (I)
imagen1
en la que X denota H u OH,
Y denota H u OH,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
o mezcla de dos o más compuestos de fórmula (I), o extracto que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
para su uso como inhibidor de la HMG-CoA reductasa en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad, trastorno o afección que responde a una reducción de la actividad de la HMG-CoA reductasa en un mamífero, preferentemente un ser humano.
Preferentemente, uno, varios, o todos los compuestos de fórmula (I) corresponden a la fórmula (I-A)
imagen2
en la que X denota H u OH,
Y denota H u OH,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I-A), X denota H e Y denota H; o X denota H e Y denota OH; o X denota OH e Y denota H; o X denota OH e Y denota OH.
En realizaciones preferidas, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I-A) contienen un total de 2, 3 o 4 grupos hidroxilo.
Los efectos y las realizaciones preferidas descritas particularmente se observan y se aplican a los compuestos de fórmula (I-A).
Se sabe que estos compuestos son de origen natural y se han descrito como tales y que se pueden obtener a partir de varios materiales de plantas (los detalles se describen a continuación).
Los compuestos preferidos de fórmula (I-A) (para uso) tal como se describe aquí se muestran en la siguiente Tabla Nombre (sinónimos) [Nombre del registro CAS]

Claims (7)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composición o extracto de plantas que comprende -de 1 a 50% en peso de ácido euscáfico,
    - de 0,5 a 15% en peso de ácido torméntico,
    - de 0,5 a 10% en peso de ácido miriántico, y
    - una cantidad total de 0 a 10% en peso de disolventes orgánicos que tienen un peso molecular de 110 mg/mol o inferior,
    en cada caso basado en el peso total de la composición o extracto de plantas, en la que la relación en peso de ácido euscáfico a ácido torméntico es mayor de 1:1.
  2. 2. Una composición o extracto de plantas según la reivindicación 1 que comprende -de 1 a 35% en peso, más preferentemente de 3 a 25% en peso de ácido euscáfico,
    -de 1 a 10% en peso de ácido torméntico, y
    - de 0,5 a 8% en peso de ácido miriántico.
  3. 3. Una composición o extracto de plantas según la reivindicación 1 o 2, en la que la relación en peso de ácido euscáfico a ácido torméntico es igual o mayor de 2:1, más preferentemente igual o mayor de 5:2.
  4. 4. Una composición o extracto de plantas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente uno o más inhibidores de la HMG-CoA reductasa diferentes seleccionados de monoglucósidos de quercetina, que comprenden preferentemente o consisten en quercetin-3-O-beta-D-galactopiranósido.
  5. 5. Una composición o extracto de plantas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente uno o más inhibidores de la oxidación de LDL que comprenden quercetina.
  6. 6. Una composición o extracto de plantas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende
    - uno, dos, tres o cuatro ácidos mono-O-cafeoilquínicos diferentes, y
    - ácido corosólico, ácido oleanólico y/o ácido ursólico.
  7. 7. Una formulación farmacéutica o nutracéutica que comprende
    (i) una composición o extracto de plantas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en una cantidad efectiva,
    y
    (ii) uno o más ingredientes adicionales seleccionados del grupo que consiste en
    - sustancias que inhiben la captación de colesterol, sustancias reguladoras de la circulación de ácido biliar y/o sustancias reguladoras de la excreción de ácido biliar, seleccionadas preferentemente del grupo que consiste en fitoesteroles y ésteres de ácido graso de C2-C22 de fitoesteroles, betaglucanos, quitosano, galactomanano, glucomanano, arabinoxilano, goma guar, pectinas, ácido algínico y sus sales fisiológicamente aceptables, fibra de avena, salvado de avena, semilla de lino, fibra de semilla de lino, fibra de cebada, fibra de Psyllium, cáscaras de semilla de Psyllium, y extractos acuosos de cáscaras de semillas de Psyllium,
    y/o
    - ácidos di-O-cafeoilquínicos, ácidos tri-O-cafeoilquínicos, y ácidos tetra-O-cafeoilquínicos, más preferentemente ácidos di-O-cafeoilquínicos,
    y/o
    procianidinas,
    y/o
    - carotenoides, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en betacaroteno, licopeno, fitoeno, y fitoflueno, más preferentemente licopeno,
    y/o
    - uno o más, preferentemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o más agentes saborizantes, y/o
    - materiales vehiculares, diluyentes o excipientes comestibles farmacéuticamente o nutracéticamente aceptables.
    5 8. Una composición o extracto de plantas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una
    formulación según la reivindicación 7 para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de un trastorno de colesterol, preferentemente una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, arteriesclerosis, aterosclerosis, hiperlipemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y/o para incrementar la relación HDL/LDL.
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