JP4950996B2 - 虚血性心疾患の治療に有用な、血管新生/血行再建のための医薬組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本発明で用いたプロトコールはすべて、米国国立衛生研究所により発行されたThe Guide for the Care and Use of Laboratory Animalsに準拠し、香港中文大学の動物実験倫理委員会により承認されたものである。
以下に開示する実験のために、ダイコンソウ(Geum japonicum)という植物からGaを得た。図1を参照する。8月に中国貴州省から植物を収集し、乾燥させ(10kg)、室温下、3日間の70%エタノール(100L)浸出を2回行った。抽出物を混合し、噴霧乾燥し、固体残渣(1kg)を得た。固体残渣を10リットルのH2O中に懸濁させ、次いで、クロロホルム(10L)で2回、更にn−ブタノール(10L)で2回分配し、対応する画分を得た。n−ブタノール(GJ−B)可溶性画分を濾過し、噴霧乾燥して、粉末画分を得た。n−BuOH可溶性画分が、HCAEC−ヒト冠動脈内皮細胞(クロネティクス社)の増殖を顕著に高め、MI動物モデルの梗塞領域における迅速な新血管形成を促すことが可能であることが示された。10%メタノールで平衡化したセファデックスLH−20のカラムにn−BuOH可溶性画分をアプライし、メタノール水溶液で、その濃度を上昇させながら溶出し、7つの画分を分離した。画分3は、約50%メタノールで溶出されたものであるが、梗塞心筋における顕著な血管形成を促す点で強力な活性を示した。タンニンを含有する上記画分3を用いて、MI動物モデルに対する治癒効果を試験した。この活性画分に含有される活性化合物の構造をNMR分析で決定した。もちろん、Gaは既知の天然の化合物であるので、他の植物から得てもよく、その場合でも十分な結果をもたらす。
体重250〜300gの雄のSprague−Dawley(SD)ラットを用いた。適切に麻酔した後に、動物を左開胸し、心膜を開き、冠動脈左前下行枝(LAD)を結紮した。試験群(60匹のラットから成る、すなわちn=60)において、GaのPBS溶液(0.1mL。0.3mgのGaを含有する。)を、結紮した動脈の遠位部の心筋(推定される虚血領域)に結紮直後に注射した。対照群(n=60)のラットの対応する位置に等量のPBSを注射した。形態学的及び機能的評価のために、梗塞から2、7、14及び30日後に、各群の15匹のラットを安楽死させた。偽群(n=6)では、左開胸し、心膜を開いたが、LADの結紮を行わなかった。通常の対照群(n=6)では、ラットにいかなる外科的処置も施さなかった。
梗塞後2日及び7日に屠殺したラットの左心室を摘出し、尖部から基部までを3枚の横断切片にスライスした。切片をホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。組織切片標本において、光学顕微鏡を用いて高倍率視野(HPF)(×400)で梗塞領域内の血管の数を数えることにより、血管の密度を測定した。梗塞領域内の、重複しない無作為の8つのHPFを用いて、各切片におけるすべての血管を数えた。各HPF中の血管の数の平均を求め、HPF当たり血管数で表した。盲検法で2人の実験員が血管を数えた。
TUNELアッセイ法を用いて、単一細胞レベルのアポトーシスを切片上で検出した9。梗塞から7日後に、試験群及び対照群の双方からラット心筋梗塞組織切片を得た。一般的な脱パラフィン及び再水和を行った後、組織をプロテイナーゼK(ダコ)で15分間消化し、TdT(ロシュ)及びビオチン16−dUTP(ロシュ)と共に37℃で60分間インキュベートした。SP−HRP(ロシュ)を加えて20分間インキュベートした後、TUNEL染色をDAB(ダコ)で可視化した。DABは核を染色した(DNA断片は茶色に染色された)。組織切片を顕微鏡で、高倍率視野(×400)で検査し、少なくとも10個のHPF中で少なくとも100個の細胞が数えられた。HPF当たりアポトーシス筋細胞数をアポトーシス指数と呼ぶ。
梗塞後14日に屠殺したラットの心臓を摘出し、尖部から基部までを3〜4枚の横断切片にスライスし、パラフィンに包埋した。各スライドから薄い切片(厚さ5μm)を切り取り、H&E染色及びマッソントリクローム(シグマ、米国)で染色した。これにより、コラーゲンは青色に、心筋は赤色に標識される。すべてのスライドから得た上記切片を、コンピューター支援面積測定(ImageJ 1.34S、Wayne Rasband、国立衛生研究所、米国)を行うためにスクリーンに映し出した。心内膜及び心外膜の周径、並びに瘢痕の長さを、各切片について測定した。これらの測定値から、左心室の梗塞部分を算出し、瘢痕の長さと、切片の心室の心内膜及び心外膜の周径と、の比を百分率で表して、梗塞サイズを明らかにした9,10,11。
実験開始前に、合計118匹のSDラットがベースラインの心エコー検査を受けた。S10−MHzフェーズドアレイトランスデューサー及びGE VingMed Vivid7システムを用いて、制御麻酔下で心エコー検査を記録した。Mモード画像及び2次元(2D)心エコー検査画像を胸骨傍の長軸方向及び短軸方向から記録した。短軸像は、乳頭筋レベルのものであった。左室拡張末期(LVDA)及び左室収縮末期(LVSA)の面積を胸骨傍の長軸方向からプラニメーターで測り、LV拡張末期及びLV収縮末期の容積(LVEDV及びLVESV)をMモード法により算出した。LV駆出分画(LVEF)及び内径短縮率(FS)を2D短軸像におけるLV断面積から導出した。EF=[(LVEDV−LVESV)/LVEDV]×100%;FS=[(LVDA−LVSA)/LVDA]×100%12。心エコー検査の計算には標準公式を用いた。
上で調製した梗塞心筋組織の小さな切片を切開直後に液体窒素に入れ、−80℃で保存した。メーカーの説明書に従って、Qiagen RNeasy Mini Kit(カタログ番号74104、キアゲン、ドイツ)を用いて全RNAを単離し、RNaseフリーの水20〜30μLに溶解し、−80℃で保存した。分析を更に続ける前に、ホルムアルデヒド変性RNAゲル電気泳動(1.2%)を用いて、通常どおり、リボソームRNAの完全性及びDNAの混入をチェックした。タンパク質の混入及び全RNAの濃度は、OD260:OD280の比を分光光度計(Eppendorf BioPhotometer、ハンブルグ、ドイツ)で求めることにより評価した。
上で調製した梗塞心筋組織の約50mgを液体窒素中で粉末に粉砕した。1mLの溶解バッファー(50mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1%ノニデットP−40、10%グリセリン、200mM NaF、20mM ピロリン酸ナトリウム、10mg/mL ロイペプチン、10mg/mL アプロチニン、200mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、及び1mM オルトバナジン酸ナトリウム)を粉末に加え、30分間氷上に置いた。タンパク質産生量をBio−Rad DCタンパク質アッセイキット(バイオラッド)により定量した。等量(10g)の全タンパク質をSDS−PAGEによりサイズ分画し、PVDF膜(アマシャム、米国)に転写した。粉乳(PBSTM)5%(質量/体積)を含有するTween 20(PBST)0.1%(体積/体積)を加えたリン酸緩衝生理食塩水を用いて、室温で30分間、ブロットをブロックし、ラットリン酸化Akt1(マウス、サンタクルーズ)又はラットBcl−2(マウス、シグマ アルドリッチ)に特異的な一次抗体(PBSTM中で1:1000に希釈)を用いて、60分間プローブした。PBST中でよく洗浄した後、ブロットを、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗マウスIgG(アマシャム バイオサイエンス)(PBSTM中1/1000希釈、60分間)でプローブし、PBSTでよく洗浄し、化学発光により現像した。
形態計測データはすべて盲検的に収集した。結果は、各心臓から得られた平均測定値から算出した平均±SDで示す。2つの測定値間の比較の統計的有意性は、対応のない両側スチューデントt検定を用いて判定した。P<0.05の値は有意とみなした。
図2を参照する。組織学的研究により、梗塞から2日後に、中心域及び境界域を含む全梗塞領域に渡って、多くの血管が新たに形成されたことが明らかになった(図2の1、新生血管は赤色矢印で指し示している)。新生血管の一部は血球で満たされていたが、他の一部は未だ、血管再生過程の初期段階にあり、血球で満たされていない管腔様構造を呈していた。梗塞から2日後に15個のGa処置心臓の15枚のスライドの各々において無作為に選択した8つの視野から、Ga処置心筋の梗塞領域における毛細血管密度を算出すると、血球で満たされているものがHPF当たり平均18(18±3.9)、管腔様構造のものがHPF当たり平均8(8±2.8)であった(図2の1)。対照的に、MI後2日の対照心筋の梗塞領域では、炎症細胞浸潤を伴う血管がそれほど多くは観察されなかった(HPF当たり5±2.1)(図2の2)。MIから7日後、Ga処置心臓において、血球で満たされた新生血管が梗塞領域に渡って残存していた(11±3.6)が、管腔様構造は観察されなかった(図2の3)。対照的に、対照標本では、梗塞から7日後に少数の血管しか見られず(3±1.2)、主として、線維組織による梗塞心筋の置換が観察された(図2の4)。RT−PCR及びウェスタンブロット分析により、梗塞心筋における24時間以内のGa誘導性血行再建が、対応する心臓組織中のVEGF及びbFGFの遺伝子発現のアップレギュレーションと同時に起こっていたことが明らかになった。Ga処置心筋におけるVEGF及びFGFの発現は、対照群の非処置心筋における発現(図2の5及び6、C)と比較して、それぞれ1.8倍及び2.2倍に増加した(図2の5及び6、T)。
図3を参照する。LAD結紮から7日後、対照の梗塞周囲の辺縁部に沿った、危険な状態にある筋細胞(図3の1)は、心臓の遠位部の筋細胞と比較して、歪んだ不規則な形状を呈していた。対照的に、Ga処置心臓の梗塞周囲の辺縁部の筋細胞は正常な形状を呈し(図3の2)、筋線維は、非処置心臓の筋線維ほど細くも薄くもなく、健常なままであった。TUNEL染色により、Ga処置した左心室心筋(図3の2)で検出されたアポトーシス筋細胞の数は、非処置対照と比較して約3分の1であることが判明した(高倍率視野当たり5.04±0.75に対して1.70±0.18、P<0.001、図3の1)。これらの相違は、梗塞周囲の辺縁部で特に顕著であり、アポトーシス核(茶色に染色されている。)は、対照心臓中の不規則形状の筋細胞で最も多かった。アポトーシス核のほとんどは、梗塞領域より遠位の筋細胞ではなく、梗塞周囲の辺縁部において観察された。更に、Ga処置心臓の梗塞領域では、アポトーシス核がはるかに少ない筋細胞に囲まれたかなり高密度の毛細血管が見出された。対照的に、対照群の非処置心臓では、毛細血管の密度がはるかに低く、また、アポトーシス核がより多いことが観察された。これらの結果は、Ga処置で誘導された血管形成により筋細胞及び内皮細胞の双方においてアポトーシス促進プロセス延長が阻止され、梗塞周囲の領域における生存筋細胞及び内皮細胞の生存可能性が高められ、結果的に心筋機能が改善されたことを示している。危険な状態にある生存筋細胞に対するGa誘導性の抗アポトーシス効果が抗アポトーシスタンパク質の発現を介したものか否かを判定するために、ウェスタンブロット分析を行った。危険な状態にある心臓組織においてGaに誘導されたアポトーシス促進プロセス延長阻止が、重要な生存因子の遺伝子発現の増加と同時に起こっていたことが明らかになった。対照群の心臓組織(図の3及び4、C)と比較して、Akt1(図3の3、T)及びBcl2(図3の4、T)の発現がそれぞれ3.3倍及び2.8倍増加した。
有効な化合物が同定され、当該化合物の部分的又は実質的に純粋な調製物が、植物等の天然資源からの化合物の単離又は化学合成により得られれば、当産業の既存の方法又は今後開発される方法を用いて、種々の医薬組成物又は医薬製剤を部分的又は実質的に純粋な化合物から製造することができる。化合物から医薬製剤及び医薬品剤形(錠剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤を含むが、これらに限定されない。)を製造する特定の方法は、本発明の一部を成すものではなく、医薬品産業の当業者は、本発明の実施に、当産業において確立された1つ又は複数の方法を適用することができる。或いは、本発明の化合物をより適合させるために、当業者は従来の既存の方法を改変してもよい。例えば、米国特許商標庁(USPTO)の公式ウェブサイトが提供する特許又は特許出願のデータベースには、有効な化合物からの医薬製剤及び医薬製品の製造に関する豊富な情報が含まれている。有用な情報源としては、他に、Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations(編集:Sarfaraz K.Niazi、販売:Culinary & Hospitality Industry Publications Services)が挙げられる。
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Claims (20)
- 薬学的に許容可能な添加物と、有効量の、式(I)で表される化合物と、を含有し、
植物の抽出物(ここで、植物の抽出物とは、植物から抽出された天然化合物の混合物であって、全乾燥重量の少なくとも10%が未同定化合物であるものを意味する。)を含有せず、
虚血性心疾患の治療用に製剤化されている医薬組成物。
- 当該組成物の少なくとも95質量%が、同定された化合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 当該組成物が虚血性心疾患の治療に有用である旨の情報が添付された、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬品剤形に製剤化され、
容器に収納され、
前記情報が、前記容器に、又は前記容器内に含まれている添付文書若しくはパンフレットに表示されている、請求項3に記載の医薬組成物。 - 前記剤形が、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁剤、液剤、散剤及びシロップ剤からなる群より選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物個体の虚血性疾患の治療剤であって、
式(I)で表される化合物を有効成分として含有する治療剤。
- 前記化合物が、前記哺乳動物個体の梗塞した心臓組織における血行再建により治療効果を発揮する、請求項6に記載の治療剤。
- 前記血行再建が、前記化合物による処置後、24〜72時間以内に起こる、請求項7に記載の治療剤。
- 前記虚血性疾患が虚血性心疾患である、請求項6に記載の治療剤。
- 前記虚血性疾患が冠動脈のアテローム性動脈硬化に起因する、請求項6に記載の治療剤。
- 哺乳動物個体の梗塞心筋における血行の再建剤であって、
式(I)で表される化合物を有効成分として含有する再建剤。
- 前記化合物が、VEGF及びbFGFの発現をアップレギュレートする、請求項11に記載の再建剤。
- 前記化合物が、前記梗塞心筋中の組織に直接注入されるように用いられる、請求項11に記載の再建剤。
- 前記化合物が、経口投与を介して前記梗塞心筋中の組織に送達されるように用いられる、請求項11に記載の再建剤。
- 前記化合物が、皮下注射、筋肉内注射又は静脈内注射を介して前記梗塞心筋中の組織に送達されるように用いられる、請求項11に記載の再建剤。
- 前記哺乳動物個体がヒト患者である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記剤形が注射剤である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物と、容器と、前記医薬組成物の有用性に関する情報と、を含み、
前記情報に、前記医薬組成物が、虚血性心疾患に罹患しているか、又は罹患したことのあるヒトに有益であることが示されている医薬製品。 - 前記情報が、前記容器の外側表面に表示されている、請求項18に記載の医薬製品。
- 前記情報が、前記容器に含まれているパンフレット又は添付文書に表示されている、請求項18に記載の医薬製品。
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