CN1325055C - 甜叶甙r1及其衍生物在制备防治帕金森病的药物中的应用 - Google Patents
甜叶甙r1及其衍生物在制备防治帕金森病的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
茅莓、甜叶甙R1及其衍生物在制备防治帕金森病的药物中的应用,通过动物体及人体试验,表明其对神经退行性疾病包括帕金森氏病、老年性痴呆等具有良好的治疗作用,且其治疗指数高,安全性好。
Description
技术领域
本发明涉及甜叶甙R1及其衍生物在制备防治帕金森病的药物中的应用。
背景技术
神经退行性疾病是指人体的神经元发生退行性变化而引起的一系列病症,多发生在老年人,大大影响了人们的生活质量,例如帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)和老年性痴呆症(Alzheimer’s disease,AD)就是两种发病率较高的神经退行性疾病;其它神经退行性疾病包括有肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、神经纤维瘤病、Huntington病、肌阵挛性癫痫、家族失明性白痴、脱髓鞘性疾病、脊髓损伤等。美国前总统克林顿在其卸任前的述职演说中将神经退行性疾病列为医学界面临的迫切任务之一。
证据表明,神经元死亡而导致神经元丢失是神经退行性疾病的主要病理特征。长期以来,人们对大脑中神经退行性疾病的“治本”还束手无策,一般只能采取一些“治标”的方法,使病人通过服用或静脉注射特定的化学药物来补充大脑神经元匮乏的物质。如针对PD病人脑内多巴胺不足,用其前体左旋多巴补充,或通过移植胎儿神经细胞以取代已消失的多巴胺神经细胞;又如,针对AD脑内乙酰胆碱不足,用胆碱酯酶抑制剂提高其浓度。但是,这些“治标”的方法,由于不能控制神经元丢失的病理特征,所以,无法控制疾病的发展;同时,由于神经退行性疾病的治疗要求药物在脑内有一定的血药浓度,而血脑屏障大大降低了该浓度,在脑内血药浓度可能未达到有效浓度,而在体内其他部位,该浓度却已产生了一定的毒副作用,因而,现有的药物的治疗效果差。
甜叶甙R1是从茅莓(Rubus parvifollus L)全株植物中提取的化合物,其分子式为:C36H56O12·2H2O,分子量为716。茅莓是一味草药,因其具有散瘀、止痛、解毒、化痰、杀虫的功效,所以民间常用于治疗吐血、痢疾、疥疮、痔疮、瘰疬、跌打刀伤、产后淤滞腹痛等,可以增加冠脉流量,增加缺氧耐受力。另外,已发现甜叶甙R1还在以下植物中可以分离提取:华东覆盆子(蔷薇科)、小叶悬钩子(蔷薇科)、托盘(蔷薇科)、覆盆子(蔷薇科)、柴胡(伞形科)、熊果(杜鹃花科)、毛泡桐(玄参科)、栀子(茜草科)、湿生篇蕾(龙胆科)、女贞(木樨科)、毛子草,亦即马桶花(紫威科)。
甜叶甙R1,化学结构如下所示:
其系统命名为:2α,3β,19α-三羟基-12-烯-23,28-双羧酸-28-β葡吡喃糖酯-三萜。迄今为止,未有茅莓、甜叶甙R1及其衍生物在神经科学领域应用的具有实质意义的报道。
发明内容
本发明的目的就在于提供茅莓、甜叶甙R1及其衍生物作为防治神经退行性疾病帕金森病的药物的应用,这种应用从“治本”的角度作用于神经退行性疾病帕金森病的神经元死亡,从而达到防治神经退行性疾病帕金森病的目的。
我们使用蔷薇科悬钩子属茅莓(Rubus parvifollus L)全株植物成功地使得患有帕金森病的患者的症状缓解,进一步研究,我们从茅莓中提取出甜叶甙R1,用MPTP和6-OHDA制备帕金森病动物模型,研究发现甜叶甙R1可明显缓解帕金森病动物的症状。药理实验表明,其对神经元死亡具有保护性干预作用,故其对帕金森病具有“治本”的作用。而且,进一步实验表明,该化合物可用于治疗一系列以“神经元死亡”为特征的神经退行性疾病,不仅对PD,而且对其他神经退行性疾病如AD、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、神经纤维瘤病、Huntington病、肌阵挛性癫痫、家族性失明性白痴、脱髓鞘性疾病、脊髓损伤等的预防、治疗也具有很高应用价值,同时,实验表明,其治疗指数高,安全性好。
甜叶甙R1是五环三萜类化合物,可以在以下各位发生取代。
式1
R4=H,一、二价金属盐离子,-(CH2)nH,
R5=五碳、六碳、七碳单糖或双糖,n≤5
经过初试,上述经取代的化合物均具有与甜叶甙R1相同或相类似的药理作用。
本发明的甜叶甙R1及其衍生物由于具有一定的水溶性和脂溶性,能够经过胃肠道吸收,以及通过血脑屏障,因而可以采用口服剂型如制成片剂、颗粒剂、胶囊剂,也可以制成注射剂,还可以制成透皮吸收制剂如膜剂、乳剂、悬浮剂等,通过皮肤吸收进而经过血液循环通过血脑屏障进入靶点。
本发明的甜叶甙R1及其衍生物可以与目前常用的制剂辅料,按照常规的制剂方法制成上述各种制剂。
本发明的甜叶甙R1及其衍生物的使用剂量为:口服剂量每天1~10mg/kg体重;注射剂量降低一半。
本发明的甜叶甙R1及其衍生物可以与左旋多巴复方制成复方制剂,以减轻左旋多巴对黑质纹状体多巴胺能神经元的损害。
以下具体实施方式是对本发明的进一步说明,决非是对本发明的任何限制。
具体实施方式
实施例1.甜叶甙R1(Suavissimoside R1)的提取
我们采用蔷薇科悬钩子属植物茅莓(Rubus parvifollus L)全株植物,利用其干燥粉末,用乙醇回流提取多次后,提取液回收乙醇。残渣用石油醚去除脂溶性成分后悬浮于水中,用乙酸乙酯萃取,萃取物溶于甲醇中拌硅胶过层析柱,用石油醚:乙酸乙酯梯度洗脱,分得无色针状结晶性成分。我们发现该成分易溶于甲醇、乙醇、碱性水溶液等溶剂;溶于乙酸乙酯、丙酮等溶剂;微溶于水;不溶于氯仿、石油醚、乙醚、二氯甲烷等溶剂。按上述提取方法,得率约1‰,该成分遇香蓝醛浓硫酸液加热变蓝色,熔点为247.4-248.8℃。经鉴定,该成分为甜叶甙R1(Suavissimoside R1)。
实施例2.甜叶甙R1对MPTP诱导的帕金森氏病动物的作用
1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)是一种白色粉末状神经毒素,可特异地破坏多巴胺能神经细胞,从而损害大脑内黑质纹状体通路,使人与动物出现酷似帕金森氏病的症状。MPTP用生理盐水配成所需浓度。
参照Tatton等实验方法(Neuroscience,1997;77:1037-1048)选取雄性C57BL型小黑鼠60只,随机分为生理盐水(NS)组、MPTP(M)组和甜叶甙R1+MPTP(CH)三个剂量组,每组20只。实验第一天,CH组分别灌胃甜叶甙R1 1、3、10mg/kg,第二天CH组先灌胃甜叶甙R1(剂量同第一天),30min后同MPTP组一起腹腔注射MPTP 30mg/kg,NS组腹腔注射等容量的生理盐水,连续5天。在MPTP末次注射后第7天,每实验组取两只小鼠,用10%水合氯醛麻醉后,从左心室进针进入主动脉,顺序灌注血管冲洗液和4%PFA各50ml。血管冲洗液成分为:PBS 1000ml,1%NaNO2 2ml,肝素0.02g和NaCl 9g。小鼠断头取全脑,4%PFA中室温浸泡2小时后转移至30%蔗糖溶液中4℃过夜。利用冰冻切片机于黑质致密部切取35μm的脑片,悬浮于24孔板内的PBS液中。每隔5片取一片做酪氨酸羟化酶(TH)的免疫组化,观察黑质内残余多巴胺神经元的情况。在MPTP末次注射后第10天,各实验组的小鼠在完成了行为学的检测后,颈椎脱臼致死。取全脑,沸水中煮2分钟后,小心地剥离纹状体,称重后保存于-70℃,准备利用高效液相分析纹状体内多巴胺含量。
观察指标有黑质残存多巴胺神经元计数,行为学的评分和纹状体多巴胺含量。
(1)甜叶甙R1保护了MPTP诱导的黑质多巴胺神经元的丢失
图1为甜叶甙R1保护了MPTP诱导的黑质多巴胺神经元的丢失的实验结果
图。其中图1A为脑冰冻切片的免疫组化实验后的图片,图1B为图1A的计数图。
在MPTP末次注射后7天,用ABC法检测黑质内残余多巴胺能神经元的数目。
结果发现:与溶剂对照组相比,MPTP导致黑质内多巴胺能神经元的大量丢失(图1A.b),大约只残留对照组的57.06±6.35(P<0.01)(图1.f);而甜叶甙R1减少了因MPTP毒性所引起的多巴胺能神经元的丢失(图1A.c-e)。在甜叶甙R1的高浓度组(10mg/kg),黑质内多巴胺能神经元的数目与溶剂对照组的相近,即达到了正常水平。
多巴胺神经元以酪氨酸羟化酶(TH)的免疫组化来鉴定(图1A)。MPTP末次注射后7天,各实验组中脑组织固定后切厚35μm的冰冻切片。(a)溶剂对照组;(b)MPTP处理组;(c)MPTP和1mg/kg甜叶甙R1处理组;(d)MPTP和3mg/kg甜叶甙R1处理组;(e)MPTP和10mg/kg甜叶甙R1处理组。注意MPTP注射后,黑质TH阳性细胞明显减少(a vs.b),而甜叶甙R1可浓度依赖性地增加黑质TH-阳性细胞数(c-e)。图片来源于三次独立的实验(放大:40×)。(f)黑质TH-阳性细胞数。甜叶甙R1在3和10mg/kg的浓度时可以明显保护MPTP诱导死亡的TH-阳性细胞(图1B,P<0.01,甜叶甙R1组与MPTP组相比)。
(2)甜叶甙R1提高了MPTP降低的纹状体多巴胺的水平
图2为甜叶甙提高了MPTP降低的纹状体多巴胺的水平的结果图。其中图2A为计数图,图2B为对数量效曲线图。
在MPTP末次注射后十天,我们检测了纹状体内多巴胺的浓度。与对照组(7.80±1.07ng/mg)相比,MPTP引起了纹状体多巴胺浓度的大幅度下降,只有1.47±0.29ng/mg(P<0.01);而甜叶甙R1却能浓度依赖性地提高纹状体多巴胺的含量(图2),甜叶甙R1 1、3、10mg/kg分别使多巴胺浓度上升至2.15±0.18、3.04±0.30和5.05±0.78(P<0.01)。
图2.甜叶甙R1提高了MPTP降低的纹状体多巴胺的水平。在MPTP末次注射后十天,用高效液相测定纹状体多巴胺浓度。数据以平均值±标准误的形式表达。*=P<0.01,与溶剂对照组相比;**=P<0.01,与MPTP处理组相比。回归方程:Y=2.01+3.02 1g X。r=0.99
(3)甜叶甙R1改善了PD小鼠的行为学异常
在MPTP末次注射后十天,对PD小鼠实施行为学检查。检查内容为爬杆试验(pole test)和悬挂实验(traction test)。
①爬杆试验(pole test):
目的:检测小鼠肢体运动协调情况。
方法:将一直径为2.5厘米的软木小球固定于一根长50厘米粗1厘米的木杆顶端,木杆上缠上纱布以防打滑,然后将被测小鼠放到小球上,并记录以下几个时间:小鼠在顶球上停留的时间;小鼠爬完杆子的上半部分所用的时间;小鼠爬完杆子的下半部分所用的时间。然后按以下标准计分:3秒内完成上述某一动作的记3分;6秒内完成的记2分;超过6秒的记1分。最后计算三项累计得分情况,并作统计学分析。
②悬挂实验(traction test):
目的:检测小鼠肢体运动协调情况。
方法:将受试小鼠两前爪悬于一水平电线上,如小鼠用两后爪抓住电线则记3分;如用一后爪抓住电线则记2分。如果小鼠两后爪均抓不住电线则记1分,最后计算得分情况,并作统计学分析。
实验结果显示:在MPTP撤离后,我们从爬杆试验、悬挂试验和游泳试验中清楚地观察到实验动物肢体运动的不协调性(图3)。在爬杆试验中,对照组小鼠爬完杆子的上半部分所用的时间和爬完杆子的下半部分所用的时间要比MPTP组的少得多。其中,对照组小鼠爬完杆子的上半部分和下半部分所用的时间分别为2.61秒和3.94秒;而MPTP组小鼠则分别用了7.21秒和8.63秒(P<0.01)。与MPTP组相比,甜叶甙R1使所用时间明显减少,高浓度组(10mg/kg)所用的时间与对照组相仿。
在悬挂试验中,对照组小鼠用四肢抓住电线,而MPTP组小鼠却只能用前爪抓住电线,后爪无力;甜叶甙R1处理的小鼠虽然有的后爪仍然运动受阻,但至少可以用一只后爪抓住电线,表明后肢运动有所改善。
图3.在MPTP末次注射后十天进行实验鼠的行为学测试。爬杆和悬挂实验的实施和评分按照方法学介绍的进行。数据以平均值±标准误的形式表示。(*=P<0.01与溶剂对照组相比;**=P<0.01与MPTP实验组相比。
实施例4. 6-羟基多巴(6-OHDA)诱导的帕金森氏病模型
雄性Wistar大鼠,200~250g。腹腔注射戊巴比妥钠(45mg/kg)麻醉后固定于立体定位仪上,于右侧两点注入新配、冷却保存的6-OHDA生理盐水溶液(2mg/ml,内含抗坏血酸0.2mg/ml),损毁中脑纹状体通路。第一点:tooth bar=-2.4mm,A=-4.4mm,L=+1.2mm(右侧),V=+7.8mm(深度),注入3μl。第二点:tooth bar=+3.4mm,A=-4.0mm,L=+0.75mm(右侧),V=8.0mm(深度),注入3μl。留针3min,对侧脑区进行无药的同溶质对照注射。术后一周皮下注射APO 0.5mg/kg诱发其向左侧旋转,每隔5min观察一次大鼠的旋转圈数,每次1min,总共记录40min。平均旋转圈数超过7次的为成功的PD鼠模型。
从上述成功模型中随机挑出30只,分成三个实验组(每组均为10只PD模型),一组未治疗组(口服灌胃等容积双蒸水,含3%酒精),另俩组分别灌胃0.5、1.5mg/kg,一天两次,共五周,观察APO诱发旋转行为的改变。实验结果显示:甜叶甙R1组的每分旋转次数较未治疗组减少(图4)。
组别 | 未治疗组 | 中剂量组 | 高剂量组 |
颅内给药 | 6-OHDA | 6-OHDA | 6-OHDA |
灌胃/次 | 蒸馏水 | 甜叶甙R10.5mg/kg | 甜叶甙R11.5mg/kg |
图4.甜叶甙R1对6-OHDA旋转模型的改善作用。甜叶甙R1 0.5、1.5mg/kg口服灌胃,一天两次,维持五周后,高剂量组甜叶甙R1可明显减少皮下注射0.5mg/kg APO所诱发的实验鼠旋转圈数。*P<0.05。
实施例5. 甜叶甙R1的急性毒性实验:
按国家药政管理规定,用昆明种封闭群健康小白鼠,体重20.0±0.5g,雌雄各25只,中山医科大学动物中心提供。随机分为五组,雌雄各5只,经口服灌胃一次性给药,剂量分别为1、10、100、1000、5000mg/kg,记录小鼠毒性反应情况和死亡动物分布,以Bliss统计法测定LD50值。LD50约为2600mg/kg,95%可信区间为2218~2982mg/kg;治疗指数约为80,说明甜叶甙R1毒性低,安全性好。
实施例6. 甜叶甙R1的慢性毒性实验:
实验动物:Wistar大白鼠,6周龄,100~120g,80只,雌雄各半。
实验方法:随机将大白鼠分成4组,对照组及三个实验组(30mg/日,90mg/日,270mg/日,灌胃)。每组各20只,雌雄各半。一次性腹腔注射,连续观察90天。
检测方法:(1)动物一般表现。(2)血常规及血生化指标。血红蛋白,红细胞,白细胞及分类。转氨酶,尿素氮,肌酐,胆固醇,甘油三酯,血糖,总蛋白,白蛋白。(3)病理学检查:肝,肾,胃,睾丸,卵巢。
其结果表明:
(1)对大白鼠食欲、生长发育无影响,与对照组一样,体重增加,生长曲线为递增状态,而且毛发光洁,无脱毛,皮肤健康,活动正常,与对照组比较,无组间差异,P值>0.05。
(2)大白鼠尿液、血液、生化等各项规定指标均在正常值范围内,与对照组比较,无组间差异,P值>0.05。
(3)对大白鼠的心、肝、脾、肺、肾等各器官未引起器质性改变。
慢性毒性实验结果表明:甜叶甙R1毒性小,使用安全。
实施例7. 2%浓度的甜叶甙R1注射液的制备
称取甜叶甙R1 20克,9克NaCl溶于1000毫升注射用水中,溶解、超微滤膜过滤,即制成浓度为2克/100毫升(2%)的注射液,灭菌、分装。
实施例8. 茅莓颗粒剂的制备
取茅莓干燥全草10kg,经过乙醇提取后,回收乙醇,制成浸膏,加淀粉、蔗糖适量,干法制粒,烘干,制成约0.2kg冲剂,分装成10包,即得。
取上述茅莓颗粒剂,予已出现帕金森疾病的自愿者服用,每日三次,每次一包,其症状得到迅速缓解。
实施例9. 2α,3β,19α-三羟基-12-烯-23-羧酸乙酯-28-β葡吡喃糖酯-三萜的制备
在乙醇中,加入少量浓H2SO4,加甜叶甙R1,充分搅拌,甜叶甙R1的23位的羧基发生酯化反应,加碱调至近中性,挥去乙醇,加水振荡,有悬浮物悬浮于水中,用乙酸乙酯萃取,过层析柱纯化,取得2α,3β,19α-三羟基-12-烯-23-羧酸乙酯-28-β葡吡喃糖酯-三萜。
将上述化合物进行实施例2的实验,取得与实施例2中甜叶甙R1相类似的结果。
实施例10. 2α,3β,19α-三溴-12-烯-23,28-双羧酸-28-β葡吡喃糖酯-三萜的制备
将甜叶甙R1溶于HBr水溶液中,加入Br2水,60℃充分振荡,经卤代反应,即制得上述化合物,提取,纯化。
将上述化合物进行实施例4的实验,取得与实施例4中甜叶甙R1相类似的结果。
实施例11. 将甜叶甙R1的28位的葡萄糖置换成乳糖
即R5=乳糖。
在甜叶甙R1甲醇溶液中,加入少量NaOH溶液,使之呈碱性,水解,游离葡萄糖;H2SO4调至酸性,加入乳糖,加热,60℃充分振荡,即制得上述化合物。
将上述化合物进行实施例2的实验,取得与实施例2中甜叶甙R1相类似的结果。
本发明的甜叶甙R1的衍生物不限于上述实施例,其它实施例均与上述实施例具有相类似的效果。
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