CN105535429A - 一种治疗帕金森病的中药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药类领域，尤其涉及一种针对于肝肾阴虚、痰淤互阻症型的治疗帕金森病的中药及其制备方法；它由下述原料配制而成：生地、熟地、山萸肉、麦冬、五味子、仙灵脾、仙茅、蚕蛾、大云、巴戟天、沙参、龟板、黄柏、党参、伸筋草、仙鹤草、牡蛎、穿山甲、清半夏、鹿角胶、龟板胶、三七粉、甘草、蜂蜜；本配方按新药申报的要求进行中药的药材提取、制备工艺、质量标准等研究，从而保证人们用药的安全性和有效性。

Description

一种治疗帕金森病的中药及其制备方法

技术领域

本发明属于医药类领域，尤其涉及一种针对于肝肾阴虚、痰淤互阻症型的治疗帕金森病的中药及其制备方法。

背景技术

帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

目前，药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，左旋多巴制剂仍是最常用的药物。手术治疗是药物治疗的一种有效补充。目前应用的治疗手段主要是改善症状，但尚不能阻止病情的进展，且此药副作用较大。

帕金森病患者在疾病晚期可出现精神症状，如幻觉、欣快、错觉等。而抗PD的药物也可引起精神症状，最常见的是盐酸苯海索和金刚烷胺。疾病晚期由于患者对药物反应差，症状不能得到控制，患者可全身僵硬，生活不能自理，甚至长期卧床，最终多死于肺炎等并发症。

发明内容

本发明的目的在于克服现有西医对治疗帕金森病中存在的疗效差、副作用大、使用不便、费用高昂，且容易给患者带来副作用的不足，而提供一种使用简便、安全可靠、成本低、疗效明显的治疗帕金森病的中药及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种治疗帕金森病的中药，它由下述重量份数的原料配制而成：生地20~40份、熟地20~40份、山萸肉10~20份、麦冬10~20份、五味子10~20份、仙灵脾20~40份、仙茅4~8份、蚕蛾5~15份、大云20~40份、巴戟天10~20份、沙参10~20份、龟板20~40份、黄柏10~20份、党参10~20份、伸筋草20~40份、仙鹤草20~40份、牡蛎20~40份、穿山甲3~7份、清半夏10~20份、鹿角胶10~20份、龟板胶10~20份、三七粉5~15份、甘草10~20份、蜂蜜10~20份。

进一步它是由下述重量份数的原料配制而成：生地25~35份、熟地25~35份、山萸肉12~18份、麦冬12~18份、五味子12~18份、仙灵脾25~35份、仙茅5~7份、蚕蛾8~12份、大云25~35份、巴戟天12~18份、沙参12~18份、龟板25~35份、黄柏12~18份、党参12~18份、伸筋草25~35份、仙鹤草25~35份、牡蛎25~35份、穿山甲4~6份、清半夏12~18份、鹿角胶12~18份、龟板胶12~18份、三七粉8~12份、甘草12~18份、蜂蜜12~18份。

具体的它是由下述重量份数的原料配制而成：生地30份、熟地30份、山萸肉15份、麦冬15份、五味子15份、仙灵脾30份、仙茅6份、蚕蛾10份、大云30份、巴戟天15份、沙参15份、龟板30份、黄柏15份、党参15份、伸筋草30份、仙鹤草30份、牡蛎30份、穿山甲5份、清半夏15份、鹿角胶15份、龟板胶15份、三七粉10份、甘草15份、蜂蜜15份。

一种治疗帕金森病的中药的制备方法如下：

其制备方法如下：

步骤1）：按以上所述原料的重量份数取出各种原料，将生地、熟地、山萸肉、麦冬、五味子、仙灵脾、仙茅、蚕蛾、大云、巴戟天、沙参、龟板、黄柏、党参、伸筋草、仙鹤草、牡蛎、清半夏、甘草混合均匀粉碎，得粉末1，将穿山甲、鹿角胶、龟板胶、三七粉混合均匀粉碎，然后过120目筛，得粉末2；

步骤2）：将粉末1采用连续回流法提取，共回流提取两次，每次回流提取前加水,每克药材加水8ml，沸后回流提取30分钟；将得到的提取液用纱布过滤，合并过滤后的提取液，然后用旋转蒸发仪蒸发浓缩过滤后的提取液，得浸膏；并将得到的浸膏喷雾干燥制粒，得干燥颗粒；

步骤3）：将粉末2和干燥颗粒粉碎，过120目筛，混合均匀，得粉末3；

步骤4）：向步骤1）中取好的蜂蜜中加水使其70℃时的相对密度为1.38，然后与粉末3混合，制丸块，搓丸条，制丸粒，干燥即得。

步骤2）中所用纱布的孔径为0.85毫米。

步骤2）中得到的浸膏含水量为60%时停止蒸发浓缩。

本发明的有益效果如下：

中药是针对西医学帕金森病，结合病人体征，进行中医辨证论治，所得出的针对于肝肾阴虚，痰淤互阻证型的帕金森综合证具有中医特色，临床疗效显著的处方。方用熟地，生地共为君，凉温平调大补肝肾中真阴，党参麦冬五味子三药并用，气阴双补;山萸肉味酸性温，大敛元气，振作精神，因得木气最厚，收涩之中兼具条畅之性，故又通利九窍，流通血脉，为臣药。仙灵脾、仙茅、蚕蛾、大云、巴戟天益精补阳，使大队滋阴药补而不腻，阴阳互长。鹿角胶，起于督脉，生于鹿角，最得真阳，熬而成胶，补阳而不燥烈，更合龟板胶，最得水中阴精，况两药具是血肉有情之品，最宜人之气血，二药合用阴阳合和，共奏阴阳互生之效。另沙参，清半夏，祛痰化痰，牡蛎、龟板平肝潜阳，息风镇惊，伸筋草通经络，黄柏燥湿坚阴，更兼以仙鹤草补虚，三七补虚活血，穿山甲通经络，为佐药，甘草调和诸药，为使药。诸药同用，补阴阳，调气血，化痰湿，通经络，平肝风，共达之风当治血，血行风自灭的目的。

本配方按新药申报的要求进行中药的药材提取、制备工艺、质量标准等研究，以期进一步提高中药产品的质量，从而保证人们用药的安全性和有效性。对生地、熟地、山萸肉、麦冬、五味子、仙灵脾、仙茅、大云、巴戟天、沙参、黄柏、党参、伸筋草、仙鹤草、清半夏、甘草的提取工艺进行正交考察，优化提取条件，并根据药物剂型的特点对片剂制备工艺进行研究；对产品理化及剂型按要求进行考察，采用薄层色谱法以对照药材和对照品作为对照，对方中生地、熟地、山萸肉、麦冬、五味子、仙灵脾、仙茅、大云、巴戟天、沙参、黄柏、党参、伸筋草、仙鹤草、清半夏、甘草、进行了薄层定性鉴别研究；根据药材特点，采用原子吸收、原子荧光对部分元素进行考察；用高效液相色谱法对其中的主要有效成分地黄素、山茱萸苷、没食子酸、五味子素、甜菜碱、环木菠萝烷三萜、黄酮类、甾醇、三萜皂苷、小檗碱、党参苷、石松碱等进行了含量测定及色谱鉴别研究，并结合紫外测定总氨基酸含量；同时，根据研究制定的草案，对制剂的长期、加速稳定性进行考察。优选出了方中药味的提取、合理的制剂成型工艺，有效的建立了方中药味的质量控制方法。

结论：中药组方合理，提取制备工艺科学先进，符合车间大批量生产，质量标准严格可控。

下面结合实验数据说明本发明的有益效果：

方法:选用健康SD大鼠60只，均为雄性。随机将60只大鼠分为正常组、对照组、模型组和治疗组（大、中、小剂量组）。模型组与治疗组经颈背部注射鱼藤酮（注射剂量1mg/kg），共注射14天（连续注射7天后休息1天，造模共15天）。假手术组给予相同剂量的DMSO和生理盐水混合液（注射剂量同造模大鼠）。造模结束后，治疗组按生理盐水配置成20mg/ml,40mg/ml,60mg/ml,按体重1ml/100g.d灌胃，共15天。其余三组按1ml/100g.d生理盐水灌胃,1次/d，直到实验结束。各组疗程结束后对所有大鼠进行行为学评价及敞箱实验。并采用免疫组化法和免疫蛋白印迹法检测大鼠黑质区酪氨酸羟化酶（TH）、磷酸化的细胞外信号调节蛋白激酶1/2（p-ERK1/2）、磷酸化的c-Jun氨基末端激酶（p-c-Jun）阳性细胞表达情况及蛋白含量。

结果：各组大鼠的行为学表现存在差异，各组敞箱实验评分存在差异，正常组与模型组及模型组与治疗中高剂量组结果均有显著统计学意义(P<0.05)。各组免疫组化法和免疫蛋白印迹法检测结果存在差异。与正常组相比，模型组大鼠黑质区TH阳性细胞表达及蛋白表达均降低（p＜0.05），p-ERK1/2、p-c-Jun阳性细胞表达及蛋白表达显著增加（p＜0.05），与模型组相比，治疗中高剂量组大鼠黑质区TH阳性细胞表达及蛋白表达增加（p＜0.05），p-ERK1/2、p-c-Jun阳性细胞表达及蛋白表达显著增加（p＜0.05）。正常组与假手术组各实验结果差别均不显著（p＞0.05）。

结论：中药可能通过调节鱼藤酮诱导的帕金森病模型大鼠体内MAPK/ERK1/2及MAPK/JNK信号通路，降低p-ERK1/2、p-c-Jun在鱼藤酮诱导的帕金森模型大鼠黑质区的表达，对帕金森病模型大鼠帕金森症状及整体状况起到一定的改善作用。

具体实施方式

实施例1：治疗帕金森病的中药，由下述重量份数的原料配制而成：生地20g、熟地20g、山萸肉10g、麦冬10g、五味子10g、仙灵脾20g、仙茅4g、蚕蛾5g、大云20g、巴戟天10g、沙参10g、龟板20g、黄柏10g、党参10g、伸筋草20g、仙鹤草20g、牡蛎20g、穿山甲3g、清半夏10g、鹿角胶10g、龟板胶10g、三七粉5g、甘草10g、蜂蜜10g。

治疗帕金森病的中药的制备方法，其制备方法如下：

其制备方法如下：

步骤1）：按以上所述原料的重量份数取出各种原料，将生地、熟地、山萸肉、麦冬、五味子、仙灵脾、仙茅、蚕蛾、大云、巴戟天、沙参、龟板、黄柏、党参、伸筋草、仙鹤草、牡蛎、清半夏、甘草混合均匀粉碎，得粉末1，将穿山甲、鹿角胶、龟板胶、三七粉混合均匀粉碎，然后过120目筛，得粉末2；

步骤2）：将粉末1采用连续回流法提取，共回流提取两次，每次回流提取前加水,每克药材加水8ml，沸后回流提取30分钟；将得到的提取液用纱布过滤，合并过滤后的提取液，然后用旋转蒸发仪蒸发浓缩过滤后的提取液，得浸膏；并将得到的浸膏喷雾干燥制粒，得干燥颗粒；

步骤3）：将粉末2和干燥颗粒粉碎，过120目筛，混合均匀，得粉末3；

步骤4）：向步骤1）中取好的蜂蜜中加水使其70℃时的相对密度为1.38，此处相对密度是指相对于水的密度，然后与粉末3混合，制丸块，搓丸条，制丸粒，干燥即得。

步骤2）中所用纱布的孔径为0.85毫米。

步骤2）中得到的浸膏含水量为60%时停止蒸发浓缩

实施例2：治疗帕金森病的中药，由下述重量份数的原料配制而成：生地40g、熟地40g、山萸肉20g、麦冬20g、五味子20g、仙灵脾40g、仙茅8g、蚕蛾15g、大云40g、巴戟天20g、沙参20g、龟板40g、黄柏20g、党参20g、伸筋草40g、仙鹤草40g、牡蛎40g、穿山甲7g、清半夏20g、鹿角胶20g、龟板胶20g、三七粉15g、甘草20g、蜂蜜20g。后续具体制备方法与实施例1一致，此处不再重复。

实施例3：治疗帕金森病的中药，由下述重量份数的原料配制而成：生地30g、熟地30g、山萸肉15g、麦冬15g、五味子15g、仙灵脾30g、仙茅6g、蚕蛾10g、大云30g、巴戟天15g、沙参15g、龟板30g、黄柏15g、党参15g、伸筋草30g、仙鹤草30g、牡蛎30g、穿山甲5g、清半夏15g、鹿角胶15g、龟板胶15g、三七粉10g、甘草15g、蜂蜜15g。后续具体制备方法与实施例1一致，此处不再重复。

实施例4：治疗帕金森病的中药，由下述重量份数的原料配制而成：生地35g、熟地35g、山萸肉18g、麦冬18g、五味子18g、仙灵脾35g、仙茅7g、蚕蛾12g、大云35g、巴戟天18g、沙参18g、龟板35g、黄柏18g、党参18g、伸筋草35g、仙鹤草35g、牡蛎35g、穿山甲6g、清半夏18g、鹿角胶18g、龟板胶18g、三七粉12g、甘草18g、蜂蜜18g。后续具体制备方法与实施例1一致，此处不再重复。

实施例5：治疗帕金森病的中药，由下述重量份数的原料配制而成：生地25g、熟地25g、山萸肉12g、麦冬12g、五味子12g、仙灵脾25g、仙茅5g、蚕蛾8g、大云25g、巴戟天12g、沙参12g、龟板25g、黄柏12g、党参12g、伸筋草25g、仙鹤草25g、牡蛎25g、穿山甲4g、清半夏12g、鹿角胶12g、龟板胶12g、三七粉8g、甘草12g、蜂蜜12g。后续具体制备方法与实施例1一致，此处不再重复。

中药对帕金森病大鼠模型MAPK/ERK1/2及MAPK/JNK信号通路的影响。

方法:选用健康SD大鼠60只，均为雄性。随机将60只大鼠分为正常组、对照组、模型组和治疗组（大、中、小剂量组）。模型组与治疗组经颈背部注射鱼藤酮（注射剂量1mg/kg），共注射14天（连续注射7天后休息1天，造模共15天）。假手术组给予相同剂量的DMSO和生理盐水混合液（注射剂量同造模大鼠）。造模结束后，治疗组按生理盐水配置成20mg/ml,40mg/ml,60mg/ml,按体重1ml/100g.d灌胃，共15天。其余三组按1ml/100g.d生理盐水灌胃,1次/d，直到实验结束。各组疗程结束后对所有大鼠进行行为学评价及敞箱实验。并采用免疫组化法和免疫蛋白印迹法检测大鼠黑质区酪氨酸羟化酶（TH）、磷酸化的细胞外信号调节蛋白激酶1/2（p-ERK1/2）、磷酸化的c-Jun氨基末端激酶（p-c-Jun）阳性细胞表达情况及蛋白含量。

结果：各组大鼠的行为学表现存在差异，各组敞箱实验评分存在差异，正常组与模型组及模型组与治疗中高剂量组结果均有显著统计学意义(P<0.05)。各组免疫组化法和免疫蛋白印迹法检测结果存在差异。与正常组相比，模型组大鼠黑质区TH阳性细胞表达及蛋白表达均降低（p＜0.05），p-ERK1/2、p-c-Jun阳性细胞表达及蛋白表达显著增加（p＜0.05），与模型组相比，治疗中高剂量组大鼠黑质区TH阳性细胞表达及蛋白表达增加（p＜0.05），p-ERK1/2、p-c-Jun阳性细胞表达及蛋白表达显著增加（p＜0.05）。正常组与假手术组各实验结果差别均不显著（p＞0.05）。

结论：中药可能通过调节鱼藤酮诱导的帕金森病模型大鼠体内MAPK/ERK1/2及MAPK/JNK信号通路，降低p-ERK1/2、p-c-Jun在鱼藤酮诱导的帕金森模型大鼠黑质区的表达，对帕金森病模型大鼠帕金森症状及整体状况起到一定的改善作用。

中药对帕金森病模型大鼠行为学和细胞凋亡研究

目的：观察中药对帕金森病模型大鼠行为学和凋亡相关基因Bcl-2、Bax、Caspase3蛋白含量，为中医药治疗帕金森病提供理论依据。

方法：帕金森病模型采用向大鼠黑质纹状体部位注射6-羟基多芭胺（6-OHDA）的方法制备。选择健康大鼠为空白组。将造模成功大鼠随机分为模型组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组和美多芭组。每天给予相应药物或水喂养，共喂养4周，期间用阿扑吗啡诱导大鼠行为学的改变，观察并记录。采用免疫组化法测定帕金森病模型大鼠黑质纹状体内多芭胺能神经元凋亡相关的Bcl-2、Bax和Caspase3蛋白的表达。

结果：1、帕金森病模型大鼠行为学改变：空白组未见旋转行为改变，低剂量组旋转次数虽有所改变，但与模型组相比无统计学意义（P﹥0.05）。中剂量组与高剂量组、模型组和美多芭组相比，帕金森病模型大鼠旋转次数改变均无统计学意义（P﹥0.05），高剂量组与美多芭组相比无统计学意义（P﹥0.05）。

2、帕金森病模型大鼠黑质纹状体内Bcl-2、Bax和Caspase3蛋白的表达：低剂量组Bcl-2与模型组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，Bax和Caspase3蛋白的表达与模型组比较，均无统计学意义（P﹥0.05）。与中剂量组、高剂量组比较，均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。中剂量组与模型组和空白组比较，Bcl-2、Bax和Caspase3蛋白的表达均有所改变，差异具有统计学意义(P<0.05)，与高剂量组相比，Bcl-2和Bax蛋白的表达有统计学差异(P<0.05)。Caspase3蛋白表达差异无统计学意义（P﹥0.05）。高剂量组Bcl-2、Bax和Caspase3蛋白的表达与模型组组比较，均具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，Bcl-2、Bax与空白组比较无统计学差异（P﹥0.05），Caspase3与空白组比较有统计学差异(P<0.05)。美多巴组Bcl-2、Bax和Caspase3蛋白的表达与空白组和模型组比较，均有统计学意义(P<0.05)或(P<0.01)。

结论：1、中药能减够少帕金森病模型大鼠阿扑吗啡诱导后旋转次数。

2、中药通过提高Bcl-2蛋白表达，降低Bax和Caspase3的蛋白表达来抑制多芭胺能神经元的凋亡。3、中药在改变帕金森病模型大鼠行为学和细胞凋亡中具有一定的量效关系。

病例1：贾海平，女，40岁，山西盂县人，病案号：24017，2014年7月6日以“头晕、吞咽困难，四肢僵硬，走路不稳1年余”为主诉。1年前在休息时突然出现头晕、四肢无力、饮水呛咳、吞咽困难，伴恶心，无头痛、呕吐，急至盂县人民医院求治，查头颅CT示：正常，按脑梗死给予抗凝、改善循环、营养神经等药物应用后，治疗效果不佳。上述症状加重，后留置鼻饲管，长期鼻饲饮食，期间间断口服药物、康复治疗，疗效一般，为求系统中西医诊治，特求治于我院。诊断：帕金森病，中医：颤证肝肾阴虚、痰淤互阻，给予生地30克、熟地30克、山萸肉15克、麦冬15克、五味子15克、仙灵脾30克、仙茅6克、蚕蛾10克、大云30克、巴戟天15克、沙参15克、龟板30克、黄柏15克、党参15克、伸筋草30克、仙鹤草30克、牡蛎30克、穿山甲5克、清半夏15克、鹿角胶15克、龟板胶15克、三七粉10克、甘草15克、水煎服，一天一剂，日服两次。每次400毫升，连用2月，患者成功拔除鼻饲管，经口进食可以满足营养供给，走路基本正常，随访6个月无异常。

病例2：

李某69岁帕金森病3年，双上肢、下肢活动慢并伴有静止性震颤、肌强直、震颤3年，舌颤、眼球震颤、张口困难、说话不清、伴有碎步、走路不稳，生活基本失去了自理能力，查头颅CT示：正常，口服美多芭、金刚烷胺、卡佐双多巴等效果不明显，为求系统中西医诊治，特求治于我院。诊断：帕金森病，中医：颤证肝肾阴虚、痰淤互阻，给予生地30克、熟地30克、山萸肉15克、麦冬15克、五味子15克、仙灵脾30克、仙茅6克、蚕蛾10克、大云30克、巴戟天15克、沙参15克、龟板30克、黄柏15克、党参15克、伸筋草30克、仙鹤草30克、牡蛎30克、穿山甲5克、清半夏15克、鹿角胶15克、龟板胶15克、三七粉10克、甘草15克、水煎服，一天一剂，日服两次。每次400毫升，连用2月，患者走路基本正常，震颤消失，随访6个月无异常。

Claims (6)

1.一种治疗帕金森病的中药，其特征是：它由下述重量份数的原料配制而成：生地20~40份、熟地20~40份、山萸肉10~20份、麦冬10~20份、五味子10~20份、仙灵脾20~40份、仙茅4~8份、蚕蛾5~15份、大云20~40份、巴戟天10~20份、沙参10~20份、龟板20~40份、黄柏10~20份、党参10~20份、伸筋草20~40份、仙鹤草20~40份、牡蛎20~40份、穿山甲3~7份、清半夏10~20份、鹿角胶10~20份、龟板胶10~20份、三七粉5~15份、甘草10~20份、蜂蜜10~20份。

2.一种治疗帕金森病的中药，其特征是：它由下述重量份数的原料配制而成：生地25~35份、熟地25~35份、山萸肉12~18份、麦冬12~18份、五味子12~18份、仙灵脾25~35份、仙茅5~7份、蚕蛾8~12份、大云25~35份、巴戟天12~18份、沙参12~18份、龟板25~35份、黄柏12~18份、党参12~18份、伸筋草25~35份、仙鹤草25~35份、牡蛎25~35份、穿山甲4~6份、清半夏12~18份、鹿角胶12~18份、龟板胶12~18份、三七粉8~12份、甘草12~18份、蜂蜜12~18份。

3.一种治疗帕金森病的中药，其特征是：它由下述重量份数的原料配制而成：生地30份、熟地30份、山萸肉15份、麦冬15份、五味子15份、仙灵脾30份、仙茅6份、蚕蛾10份、大云30份、巴戟天15份、沙参15份、龟板30份、黄柏15份、党参15份、伸筋草30份、仙鹤草30份、牡蛎30份、穿山甲5份、清半夏15份、鹿角胶15份、龟板胶15份、三七粉10份、甘草15份、蜂蜜15份。

4.一种治疗帕金森病的中药的制备方法，其特征在于，其制备方法如下：

步骤1）：按照权利要求1或2或3中所述原料的重量份数取出各种原料，将生地、熟地、山萸肉、麦冬、五味子、仙灵脾、仙茅、蚕蛾、大云、巴戟天、沙参、龟板、黄柏、党参、伸筋草、仙鹤草、牡蛎、清半夏、甘草混合均匀粉碎，得粉末1，将穿山甲、鹿角胶、龟板胶、三七粉混合均匀粉碎，然后过120目筛，得粉末2；

步骤2）：将粉末1采用连续回流法提取，共回流提取两次，每次回流提取前加水,每克药材加水8ml，沸后回流提取30分钟；将得到的提取液用纱布过滤，合并过滤后的提取液，然后用旋转蒸发仪蒸发浓缩过滤后的提取液，得浸膏；并将得到的浸膏喷雾干燥制粒，得干燥颗粒；

步骤3）：将粉末2和干燥颗粒粉碎，过120目筛，混合均匀，得粉末3；

步骤4）：向步骤1）中取好的蜂蜜中加水使其70℃时的相对密度为1.38，然后与粉末3混合，制丸块，搓丸条，制丸粒，干燥即得。

5.根据权利要求4所述的治疗帕金森病的中药的制备方法，其特征是：步骤2）中所用纱布的孔径为0.85毫米。

6.根据权利要求4所述的治疗帕金森病的中药的制备方法，其特征是：步骤2）中得到的浸膏含水量为60%时停止蒸发浓缩。