CN108186821A - 一种治疗神经性头痛的中药组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种治疗神经性头痛的中药组合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗神经性头痛的中药组合物及其制备方法和用途。所述治疗神经性头痛的中药组合物由升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根和文殊兰制成，其中升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根采用水提取醇沉淀法提取，文殊兰采用水蒸气蒸馏法提取相对密度1.0以下的挥发油组份。其制剂优选为口服颗粒剂。该组合物对神经性头痛动物模型的血液学指标和行为学特征均具有显著改善作用，且安全性良好。
Description
技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗神经性头痛的中药组合物及其制备方法和用途。
背景技术
神经性头痛是一种临床常见的多发性疾病，约占头痛患者的76%。该病病因复杂，确切机制尚不清楚，多由精神紧张、生气、生活不规律、烟酒无度、睡眠不足、精神压抑以及内分泌失调等引起，其中以血管功能障碍引发的神经性头痛为多。自然环境变化、社会环境变化以及患者自身生活习惯、心理性情等变化均可能引发神经性头痛。由于其病因复杂，机制不清，采用化学药物治疗时治愈难度大、病情易反复，病程较长。较多的患者在治疗期间多次反复发作，给患者造成了极大的痛苦，严重影响了患者生活质量（黄辉. 神经性头痛的特点和治疗分析. 中国医药指南, 2016,14(9): 147-148.）。
目前治疗神经性头痛的方法虽然多种多样，包括手术治疗、药物治疗、针灸、按摩、高压吸氧、针药结合法等，但是大部分效果都不是很明显。相对而言，药物治疗的效果、安全性和患者依从性更有优势。
现代医学对神经性头痛的治疗多采用镇痛、镇静药物进行对症处理。非甾体及甾体抗炎止痛药如强的松、地塞米松、阿司匹林、对乙酰氨基酚、罗非昔布等是治疗头痛最常使用的止痛药；中枢性止痛药如曲马多的止痛作用比一般的止痛药效果要强，主要用于中、重度程度头痛；麻醉性止痛药如吗啡、杜冷丁等，止痛作用最强。但止痛药物如果频繁使用易引起摄入过量性头痛、恶心、呕吐，胃肠道不适、成瘾性或其他严重不良反应, 因此不能频繁、长期应用。
中医药对于神经性头痛的治疗方法较多，通常根据辩证方法将神经性头痛分为为肝阳上亢型头痛、气血亏虚型头痛、痰瘀阻遏型头痛。治疗神经性头痛的药中药主要包括天麻钩藤饮或颗粒、养血清脑颗粒、太极通天口服液、通窍活血汤、通窍灵胶囊、镇痛宁颗粒等中药复方制剂。上述中药主要以活血曲玉、养血清心、通窍止痛为治法，取得了一定的临床疗效（杨金颖,陈虎虎,肖婷婷,龚苏晓,陈常青,张铁军. 中药治疗血管神经性头痛的研究进展.中草药, 2012,43(3): 607-612.）。
然而，目前临床上仍缺乏针对神经性头痛且治疗效果和安全性均较理想的化学药物和中药。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种治疗神经性头痛的中药组合物。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种治疗神经性头痛的中药组合物，由包括以下中药材在内的原料制成：升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根。
优选的，所述治疗神经性头痛的中药组合物由升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根和文殊兰制成，所述升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根采用水提取醇沉淀法提取，所述文殊兰采用水蒸气蒸馏法提取相对密度1.0以下的挥发油组份。
优选的，所述中药材的重量份比为：升麻40～90重量份、川芎38～88重量份、酒芍30～83重量份、熟地25～79重量份、柴胡22～75重量份、菊花20～68重量份、丹参20～58重量份、元胡17～55重量份、蔓荆子10～32重量份、葛根8～25重量份和文殊兰4～18重量份。
优选的，所述中药材的重量份比为：升麻73重量份、川芎69重量份、酒芍63重量份、熟地59重量份、柴胡52重量份、菊花47重量份、丹参42重量份、元胡37重量份、蔓荆子25重量份、葛根18重量份和文殊兰12重量份。
优选的，所述中药材的重量份比为：升麻53重量份、川芎45重量份、酒芍38重量份、熟地32重量份、柴胡29重量份、菊花27重量份、丹参26重量份、元胡22重量份、蔓荆子15重量份、葛根13重量份和文殊兰8重量份。
优选的，所述中药材的重量份比为：升麻66重量份、川芎60重量份、酒芍56重量份、熟地52重量份、柴胡45重量份、菊花42重量份、丹参38重量份、元胡32重量份、蔓荆子22重量份、葛根16重量份和文殊兰10重量份。
优选的，上述治疗神经性头痛的中药组合物的剂型为口服固体制剂。
本发明的另一方面提供了一种上述治疗神经性头痛的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）取处方量升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根分别粉碎过50目筛后混合，加入中药材总质量7倍的水，浸泡1小时后加热煎煮4.5小时，过滤收集滤液；
（2）取步骤（1）过滤所得药渣，加入中药材总质量3倍的水，煎煮2小时，过滤收集滤液；
（3）合并步骤（1）、（2）所得滤液，浓缩为相对密度为1.23～1.26的浸膏；
（4）取步骤（3）所得浸膏静置至室温，边搅拌边加入浓度为95%的乙醇，使乙醇的体积百分比为65%，静置过夜，过滤收集滤液；
（5）取步骤（4）所得滤液，减压蒸发回收乙醇，浓缩为60℃相对密度1.34～1.36的浸膏；
（6）取处方量文殊兰粉碎过80目筛，加入挥发油提取器，按每克文殊兰细粉加入12毫升水的比例向细粉中加水，浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取，提取温度为75℃，提取时间为10小时，分离相对密度1.0以下的挥发油；按照每毫升挥发油使用7克β-环糊精的比例取β-环糊精，加蒸馏水制成50℃的β-环糊精饱和水溶液，保温条件下将所得挥发油缓慢滴入β-环糊精饱和水溶液，搅拌1小时，冷冻干燥得β-环糊精包合物；
（7）将步骤（6）所得β-环糊精包合物加入步骤（5）所得浸膏，得稠膏；
（8）取步骤（7）所得稠膏，加入医药学上可接受的药用辅料制备成口服固体制剂。
优选的，上述步骤（3）浸膏的相对密度为1.25，步骤（5）浸膏的相对密度为1.35。
本发明的再一方面提供了上述治疗神经性头痛的中药组合物在制备神经性头痛治疗药物中的用途。
本发明的技术方案所述的“医药学上可接受的药用辅料”是指用于与药物混合制备成特定制剂，以提高药物稳定性或可携带性的物质。对于“医药学上可接受的药用辅料”的种类、其在不同制剂中的作用、制剂制备工艺等在本领域已有大量详细论述。对于药用辅料的选择及制剂制备工艺，本领域技术人员可参见张兆旺主编《中药药剂学》（中国中医药出版社，2007年第1版）。在本发明的中药组合物的提取方法一定的前提下，本领域技术人员不需要创造性劳动即可实现制剂的制备。对于中药口服液体制剂而言，上述治疗神经性头痛的中药组合物也可在浓缩成稠膏后加入糖浆和防腐剂制成中药糖浆剂，或在减压蒸发回收乙醇后加入防腐剂制成口服液。对于中药口服固体制剂而言，上述治疗神经性头痛的中药组合物制备过程中可直接将稠膏干燥成干膏，粉碎为颗粒，作为口服颗粒剂，用温水送服；也可加入淀粉、糊精、蔗糖等医药学上可接受的药用辅料湿法制粒后，整粒铝箔袋分装，还可加入淀粉、羧甲基纤维素钠、糊精、硬脂酸镁、二氧化钛等制成片剂。
本发明的技术方案所述的升麻为毛茛科植物大三叶升麻Cimicifugaheracleifolia Kom. 、兴安升麻Cimicifuga dahurica （Turcz.）Maxim . 或升麻Cimicifuga foetida L. 的干燥根茎。其功能为发表透疹、清热解毒、升举阳气。主治风热头痛、齿痛、口疮、咽喉肿痛、脱肛、子宫脱垂等，记载于《中华人民共和国药典（2015版）》、《中药大辞典》、《中华本草》等经典中药书籍和国家标准中。
本发明的技术方案所述的川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.（或Ligusticum wallichii Franch.）的干燥根茎。其功能为活血行气、祛风止痛。主治经闭痛经、症瘕腹痛、胸胁刺痛、头痛、风湿痹痛等，记载于《中华人民共和国药典（2015版）》、《全国中草药汇编》、《中药大辞典》、《中华本草》等经典中药书籍和国家标准中。
本发明的技术方案所述的“酒芍”炮制方法为：取白芍片加入黄酒拌匀闷润，待酒被吸尽后，置炒制容器内文火160-170℃加热炒干，取出晾凉，筛去碎屑。每100kg白芍片用黄酒10kg。白芍为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall. 的干燥根。其功能为平肝止痛、养血调经、敛阴止汗。酒炒后能降低酸寒之性，增强缓急止痛、养血活血的功效，主治头痛眩晕、胁痛、腹痛、四肢挛痛等，记载于《中华人民共和国药典（2015版）》、《中药大辞典》、《中华本草》等经典中药书籍和国家标准中。酒芍饮片市场上也有销售，可直接购买成品。
本发明的技术方案所述的“熟地”炮制方法为：将地黄缓缓烘焙至约八成干，制成生地。取洗净的生地，置适宜的容器内，隔水蒸至黑润，取出，晒至八成干，切厚片，干燥。筛去碎屑。或者取洗净的生地，加黄酒拌匀，置罐内或适宜容器内，密闭，隔水蒸至酒被吸尽，显乌黑色光泽，味转甜，取出，晒至外皮黏液稍干，切厚片，干燥，筛去碎屑。每100kg生地黄用黄酒30kg。地黄为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosa Libosch. 的新鲜或干燥块根。生地黄性寒，经蒸制后，其药性由寒转温，功能由清变补，同时借酒力行散，起到行药势，通血脉的作用，使地黄滋而不腻。其功能为滋阴、补血。主治治阴虚血少、腰膝痿弱、遗精、耳聋、目昏等，记载于《中华人民共和国药典（2015版）》、《中药大辞典》、《中华本草》等等经典中药书籍和国家标准中。熟地市场上也有销售，可直接购买成品。
本发明的技术方案所述的柴胡为伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.或狭叶柴胡Bupleurum scorzonerifolium Willd.的干燥根。其功能为和解表里、疏肝、升阳。主治感冒发热、寒热往来、胸胁胀痛、子官脱垂等，记载于《中华人民共和国药典（2015版）》、《中药大辞典》、《中华本草》等经典中药书籍和国家标准中。
本发明的技术方案所述的菊花为菊科植物菊Chrysanthemum morifolium Ramat.的干燥头状花序。其功能为散风清热、平肝明目。主治风热感冒、头痛眩晕、目赤肿痛等，记载于《中华人民共和国药典（2015版）》、《中药大辞典》、《中华本草》等经典中药书籍和国家标准中。
本发明的技术方案所述的丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge.的干燥根及根茎。其功能为祛瘀止痛、活血通经、清心除烦。主治月经不调、症瘕积聚、胸腹刺痛、热痹疼痛、疮疡肿痛、心烦不眠等，记载于《全国中草药汇编》、《中药大辞典》、《中华本草》等经典中药书籍和国家标准中。
本发明的技术方案所述的元胡又名延胡索、玄胡，为罂粟科植物延胡索Corydalisyanhusuo W. T. Wang 的干燥块茎。其功能为活血、利气、止痛。主治胸胁及脘腹疼痛、产后瘀阻、跌扑肿痛等，记载于《中华人民共和国药典（2015版）》、《中药大辞典》、《中华本草》等经典中药书籍和国家标准中。
本发明的技术方案所述的蔓荆子为马鞭草科植物单叶蔓荆Vitex trifolia L.var. simplicifolia Cham. 或蔓荆Vitex trifolia L.的干燥成熟果实。其功能为疏散风热、清利头目。主治风热感冒头痛、齿龈肿痛、目赤多泪、目暗不明、头晕目眩等，记载于《中华人民共和国药典（2015版）》、《中药大辞典》、《中华本草》等经典中药书籍和国家标准中。
本发明的技术方案所述的葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi或甘葛藤Pueraria thomsonii Benth.的干燥根。其功能为升阳解肌、透疹止泻、除烦止温。主治伤寒、温热头痛项强，烦热消渴，泄泻，痢疾，癍疹不透，高血压，心绞痛，耳聋等，记载于《中药大辞典》、《中华本草》等经典中药书籍和国家标准中。
本发明技术方案所述的文殊兰为石蒜科文殊兰属多年生草本植物文殊兰Crinumasiaticum L. var. sinicum，以干燥叶和鳞茎入药。记载于《全国中草药汇编》和《中华本草（傣药卷）》。
本发明的技术方案所述的加热煎煮时间是以煎煮液沸腾开始计算，这是本领域技术人员所公知的。在水提取醇沉淀工艺中乙醇溶液的用量计算方法是本领域技术人员所公知的。
本发明的发明人在实验中出乎预料的发现，文殊兰虽对神经性头痛不具备治疗效果，但可显著提高升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子和葛根组成的中药复方对神经性头痛的治疗作用。经过大量组方筛选和药效学研究表明，由以上中药材制成的中药复方对神经性头痛具有显著的治疗作用，且见效快、安全性良好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 治疗神经性头痛的中药颗粒剂及其制备
颗粒剂组方：
制备方法：
（1）取处方量升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根分别粉碎过50目筛后混合，加入中药材总质量7倍的水，浸泡1小时后加热煎煮4.5小时，过滤收集滤液；
（2）取步骤（1）过滤所得药渣，加入中药材总质量3倍的水，煎煮2小时，过滤收集滤液；
（3）合并步骤（1）、（2）所得滤液，浓缩为相对密度为1.25的浸膏；
（4）取步骤（3）所得浸膏静置至室温，边搅拌边加入浓度为95%的乙醇，使乙醇的体积百分比为65%，静置过夜，过滤收集滤液；
（5）取步骤（4）所得滤液，减压蒸发回收乙醇，浓缩为60℃相对密度1.35的浸膏；
（6）取处方量文殊兰粉碎过80目筛，加入挥发油提取器，按每克文殊兰细粉加入12毫升水的比例向细粉中加水，浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取，提取温度为75℃，提取时间为10小时，分离相对密度1.0以下的挥发油；按照每毫升挥发油使用7克β-环糊精的比例取β-环糊精，加蒸馏水制成50℃的β-环糊精饱和水溶液，保温条件下将所得挥发油缓慢滴入β-环糊精饱和水溶液，搅拌1小时，冷冻干燥得β-环糊精包合物；
（7）将步骤（6）所得β-环糊精包合物加入步骤（5）所得浸膏，得稠膏；
（8）取步骤（7）所得稠膏，加入蔗糖和糊精混合均匀，其中稠膏、糊精、蔗糖质量比为稠膏：糊精：蔗糖=1:2:1，加75%的乙醇作为润湿剂湿法制粒，70℃烘干至恒重，整粒制备颗粒剂，用铝塑复合膜袋分装。
也可将步骤（7）所得稠膏烘干后直接粉碎成颗粒，用铝塑复合膜袋分装或装入胶囊壳，制成胶囊剂。
实施例2 药物组合物的抗神经性头痛作用研究
一、实验用药品及其制备
本研究共制备3组对比例药物和3组实验例药物：
对比例1：丹参620g、葛根620g、蔓荆子450g、熟地240g、柴胡350g、酒芍315g、川芎206g、元胡186g、升麻186g、菊花123g。
（1）取处方量丹参、葛根、蔓荆子、熟地、柴胡、酒芍、川芎、元胡、升麻、菊花分别粉碎过50目筛后混合，加入中药材总质量7倍的水，浸泡1小时后加热煎煮4.5小时，过滤收集滤液；
（2）取步骤（1）过滤所得药渣，加入中药材总质量3倍的水，煎煮2小时，过滤收集滤液；
（3）合并步骤（1）、（2）所得滤液，浓缩为相对密度为1.25的浸膏；
（4）取步骤（3）所得浸膏静置至室温，边搅拌边加入浓度为95%的乙醇，使乙醇的体积百分比为65%，静置过夜，过滤收集滤液；
（5）取步骤（4）所得滤液，减压蒸发回收乙醇，浓缩为60℃相对密度1.35的浸膏；
（6）取步骤（5）所得浸膏加入36g β-环糊精得稠膏作为灌胃用液体。
对比例2：升麻730g、川芎690g、酒芍630g、熟地590g、柴胡520g、菊花470g、丹参420g、元胡370g、蔓荆子250g、葛根180g。
制备方法如下：（1）取处方量升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根分别粉碎过50目筛后混合，加入中药材总质量7倍的水，浸泡1小时后加热煎煮4.5小时，过滤收集滤液；
（2）取步骤（1）过滤所得药渣，加入中药材总质量3倍的水，煎煮2小时，过滤收集滤液；
（3）合并步骤（1）、（2）所得滤液，浓缩为相对密度为1.25的浸膏；
（4）取步骤（3）所得浸膏静置至室温，边搅拌边加入浓度为95%的乙醇，使乙醇的体积百分比为65%，静置过夜，过滤收集滤液；
（5）取步骤（4）所得滤液，减压蒸发回收乙醇，浓缩为60℃相对密度1.35的浸膏；
（6）取步骤（5）所得浸膏加入53g β-环糊精得稠膏作为灌胃用液体。
对比例3：文殊兰120g
制备方法如下：取处方量文殊兰粉碎过80目筛，加入挥发油提取器，按每克文殊兰细粉加入12毫升水的比例向细粉中加水，浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取，提取温度为75℃，提取时间为10小时，分离相对密度1.0以下的挥发油；按照每毫升挥发油使用7克β-环糊精的比例取β-环糊精，加蒸馏水制成50℃的β-环糊精饱和水溶液，保温条件下所得挥发油缓慢滴入β-环糊精饱和水溶液，搅拌1小时，冷冻干燥得β-环糊精包合物；取所得β-环糊精包合物加水制成液体分散体系，作为灌胃用液体。
实验例1：即实施例1组方1制备的稠膏。
实验例2：即实施例1组方2制备的稠膏。
实验例3：即实施例1组方3制备的稠膏。
二、动物造模及给药
雌性SPF级Wistar 大鼠，体质量180至220g，由北京维通利华动物实验中心提供，饲养于黑龙江中医药大学实验动物中心，饲养环境温度为23～25℃，湿度为50～60%，实验期间保持自由饮水和进食，实验前适应性喂养1 周。
随机取80只大鼠，随机分为8组，每组10只。第一组为空白组，不造模不给药。第二组为模型组，造模后灌胃给予生理盐水；第三至第五组为阳性对照组，造模后分别灌胃给予对比例1、2制备的稠膏及对比例3制备的液体；第六至第八组为实验药物组，造模后分别灌胃给予实验例1、2、3制备的稠膏。其中第三、四、六、七、八组动物单次给药剂量以升麻药材计算均为0.12g升麻/kg体重。第五组动物单次给药剂量以文殊兰药材计算均为0.02g文殊兰/kg体重。各组动物均灌胃给药1次。除空白组不作处理外，其余各组动物均单次皮下注射硝酸甘油注射液，通过血管反应诱发神经性头痛血液指标的升高，以及对神经的压迫，从而建立神经性头痛模型，剂量为10mg硝酸甘油/kg体重。硝酸甘油注射后3～5分钟，大鼠出现前肢频繁挠头、爬笼次数增加、往返运动频繁等烦躁不安表现提示造模成功，硝酸甘油注射后30分钟各组动物灌胃给药。各组动物均于硝酸甘油注射后30-35分钟内完成给药。
三、检测指标及实验结果
硝酸甘油注射后50分钟每只动物均观察其硝酸甘油注射后50分钟至硝酸甘油注射后80分钟即30分钟时间段内的前肢挠头次数。
硝酸甘油注射后3小时，各组动物均腹主动脉采血，4°C以4000转/分钟离心20分钟分离血浆，采用一氧化氮（即NO）试剂盒、降钙素基因相关肽( Calcitonin gene relatedpeptide，CGRP)试剂盒测定大鼠血浆中NO和CGRP含量。试剂盒均购自上海源叶生物科技有限公司。
数据以平均值±标准差表示，采用SPSS20.0软件进行分析，组间比较采用单因素方差分析和Post hoc检验。P<0.05视为差异具有统计学意义。
各组动物给药后血浆中NO和CGRP含量测定结果及挠头次数见下表：
与空白组相比：A：P<0.05，B：P<0.01；与模型组相比：C：P<0.05，D：P<0.01；与对比例2组相比：E：P<0.05，F：P<0.01。
由各组大鼠NO和CGRP水平可见，模型组大鼠血浆NO和CGRP均显著高于空白组，说明神经性头痛模型造模成功。
对比例3组大鼠血浆NO和CGRP均与模型组无显著差异，说明文殊兰挥发油灌胃给药对神经性头痛缺乏治疗作用。
对比例1和2组大鼠血浆NO和CGRP均显著低于模型组，但仍显著高于空白组，说明升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根复方的水提取醇沉淀提取物灌胃给药对神经性头痛具有一定的治疗作用。其中对比例1组大鼠血浆NO和CGRP均显著高于对比例2组，说明对比例2的组方配比优于对比例1的组方配比。
实验例1、2、3组大鼠血浆NO和CGRP均显著低于对比例2组，说明文殊兰挥发油的加入导致了升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根复方的药效提高。
由挠头次数统计结果可见，模型组大鼠挠头次数显著高于空白组，说明从行为学特征判断造模也是成功的。实施例1、2、3及对比例1、2组大鼠的挠头次数显著低于模型组，对比例3组大鼠的挠头次数与模型组无显著差异，说明文殊兰挥发油对模型大鼠行为学特征无改善作用。
实施例1、2、3及对比例1、2组中，对比例1组大鼠挠头次数显著高于对比例2，而实施例1、2、3组大鼠挠头次数显著低于对比例2，说明实施例1、2、3的药物对模型大鼠行为学特征改善效果优于对比例2，而对比例2的效果优于对比例1。说明对比例2的组方配比优于对比例1，而文殊兰挥发油的加入可提高升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根复方对模型大鼠行为学特征的改善效果。
综合上述内容可见，文殊兰水挥发油灌胃给药对神经性头痛大鼠模型的血液指标及行为学特征均缺乏改善作用。但与升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根复方组合后，可显著提高升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根复方对神经性头痛大鼠的血液指标及行为学特征的改善作用。
实施例3 中药组合物重复灌胃给药的安全性研究
一、实验用药品
空白对照：生理盐水；
实验药物：实施例2中实验例1的药物；
阳性对照药物：实施例2中对比例3的药物。
二、动物分组及给药
SPF级Wistar 大鼠，雌雄各半，体质量180至240g，由北京维通利华动物实验中心提供，饲养于黑龙江中医药大学实验动物中心，饲养环境温度为23～25℃，湿度为50～60%，实验期间保持自由饮水和进食，实验前适应性喂养1 周。
取大鼠30只，随机分为3组，每组雌雄各5只。实验组灌胃给予实施例2中实验例1的稠膏，单次给药剂量以升麻药材计算为0.12g升麻/kg体重，每日灌胃给药1次，连续给药28天。空白组大鼠灌胃给予生理盐水。阳性对照组灌胃给予实施例2中对比例3的药物，单次给药剂量以文殊兰药材计算均为0.02g文殊兰/kg体重，每日灌胃给药1次，连续给药28 天。
三、检测指标及方法
给药期间，每周称取体重1次，每日观察并记录大鼠的外观体征、行为活动状态、摄食饮水量、大小便排泄量等情况，如有中毒反应者，应取出单笼饲养，重点观察。发现死亡或濒临死亡的动物应及时尸检。每隔4日采用大鼠心率测量仪（上海玉研科学仪器有限公司）测定每组大鼠安静状态下心率，每只大鼠5分钟内测定3次，取均值代表该日的心率值。
四、实验结果
各组动物至末次给药后均未见死亡。
与空白对照组大鼠相比，实验组大鼠行为外观体征、活动、饮食、粪便排泄、心率等均正常，未见毒性反应发生。但阳性对照组自灌胃给药第11日开始，均出现大便稀溏不成形的症状；自灌胃给药第24日开始，均出现心率偏高现象，心率达到349～367次/分钟，而空白对照组及实验组大鼠心率均在321～334次/分钟之间。说明文殊兰挥发油成分有致腹泻和导致心率加快的作用，与升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根配合后上述毒性作用消失。
上述结果说明，实施例2中实验例1的药物连续灌胃给药4周具有良好的安全性。该组合物中升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根具有降低文殊兰挥发油毒性作用的效果。
Claims (10)
1.一种治疗神经性头痛的中药组合物，由包括以下中药材在内的原料制成：升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根。
2.根据权利要求1所述的治疗神经性头痛的中药组合物，其特征在于，所述治疗神经性头痛的中药组合物由升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根和文殊兰制成，所述升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根采用水提取醇沉淀法提取，所述文殊兰采用水蒸气蒸馏法提取相对密度1.0以下的挥发油组份。
3.根据权利要求2所述的治疗神经性头痛的中药组合物，其特征在于，所述中药材的重量份比为：升麻40～90重量份、川芎38～88重量份、酒芍30～83重量份、熟地25～79重量份、柴胡22～75重量份、菊花20～68重量份、丹参20～58重量份、元胡17～55重量份、蔓荆子10～32重量份、葛根8～25重量份和文殊兰4～18重量份。
4.根据权利要求3所述的治疗神经性头痛的中药组合物，其特征在于，所述中药材的重量份比为：升麻73重量份、川芎69重量份、酒芍63重量份、熟地59重量份、柴胡52重量份、菊花47重量份、丹参42重量份、元胡37重量份、蔓荆子25重量份、葛根18重量份和文殊兰12重量份。
5.根据权利要求3所述的治疗神经性头痛的中药组合物，其特征在于，所述中药材的重量份比为：升麻53重量份、川芎45重量份、酒芍38重量份、熟地32重量份、柴胡29重量份、菊花27重量份、丹参26重量份、元胡22重量份、蔓荆子15重量份、葛根13重量份和文殊兰8重量份。
6.根据权利要求3所述的治疗神经性头痛的中药组合物，其特征在于，所述中药材的重量份比为：升麻66重量份、川芎60重量份、酒芍56重量份、熟地52重量份、柴胡45重量份、菊花42重量份、丹参38重量份、元胡32重量份、蔓荆子22重量份、葛根16重量份和文殊兰10重量份。
7.根据权利要求2至6任一项所述的治疗神经性头痛的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为口服固体制剂。
8.权利要求7所述的治疗神经性头痛的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）取处方量升麻、川芎、酒芍、熟地、柴胡、菊花、丹参、元胡、蔓荆子、葛根分别粉碎过50目筛后混合，加入中药材总质量7倍的水，浸泡1小时后加热煎煮4.5小时，过滤收集滤液；
（2）取步骤（1）过滤所得药渣，加入中药材总质量3倍的水，煎煮2小时，过滤收集滤液；
（3）合并步骤（1）、（2）所得滤液，浓缩为相对密度为1.23～1.26的浸膏；
（4）取步骤（3）所得浸膏静置至室温，边搅拌边加入浓度为95%的乙醇，使乙醇的体积百分比为65%，静置过夜，过滤收集滤液；
（5）取步骤（4）所得滤液，减压蒸发回收乙醇，浓缩为60℃相对密度1.34～1.36的浸膏；
（6）取处方量文殊兰粉碎过80目筛，加入挥发油提取器，按每克文殊兰细粉加入12毫升水的比例向细粉中加水，浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取，提取温度为75℃，提取时间为10小时，分离相对密度1.0以下的挥发油；按照每毫升挥发油使用7克β-环糊精的比例取β-环糊精，加蒸馏水制成50℃的β-环糊精饱和水溶液，保温条件下将所得挥发油缓慢滴入β-环糊精饱和水溶液，搅拌1小时，冷冻干燥得β-环糊精包合物；
（7）将步骤（6）所得β-环糊精包合物加入步骤（5）所得浸膏，得稠膏；
（8）取步骤（7）所得稠膏，加入医药学上可接受的药用辅料制备成口服固体制剂。
9.根据权利要求8所述的治疗神经性头痛的中药组合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）浸膏的相对密度为1.25，步骤（5）浸膏的相对密度为1.35。
10.权利要求2至6任一项所述的治疗神经性头痛的中药组合物在制备神经性头痛治疗药物中的用途。
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