KR102574207B1 - 뱀무 추출물을 유효성분으로 하는 혈전성 질환 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 뱀무(Geum japonicum) 추출물을 포함하는 혈전성 질환(Thrombotic diseases) 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 뱀무 추출물은 콜라겐으로 유도된 혈소판의 응집 활성 및 혈전 형성을 효과적으로 억제하므로, 혈전 및 혈소판 응집으로 인한 효과적인 억제제로 작용하여 다양한 혈전성 질환을 예방 또는 치료하는 데에 유용하게 이용할 수 있을 것이다.

Description

뱀무 추출물을 유효성분으로 하는 혈전성 질환 치료 또는 예방용 조성물{Pharmaceutical composition comprising extraction of Geum japonicum as an effective components for prevention and treatment of thrombotic diseases}
본 발명은 뱀무(Geum japonicum) 추출물을 포함하는 혈전성 질환(Thrombotic diseases) 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 산업화로 인한 생활수준의 향상과 라이프 스타일의 변화로 전통적인 식생활이 위협받고 있으며, 이러한 식생활 변화에 따라, 혈액 관련 질환인 비만, 고혈압, 고지혈증 등의 다양한 성인병이 급증하고 있는 실정이다.
인체 구성성분으로 혈액은 산소, 영양분, 노폐물의 운반 기능과 완충작용, 체온유지, 삼투압 조절 및 이온 평형 유지, 수분 일정유지, 액성 조절작용, 혈압의 유지 및 조절, 생체 방어 등 다양한 중요 기능들을 가지고 있다. 따라서 혈액 및 혈액 순환은 인간의 생존에 필수사항이며, 혈관의 손상시에는 재빨리 혈전을 생성하여 혈액 손실을 방지해야 한다. 혈액은 응고반응과 용해반응이 평행을 이루고 있으며, 정상적인 혈액 순환 동안에는 혈전(핏덩어리)이 생성되지 않는다. 그러나 외부 혈관손상, 내부적 혈액응고인자, 혈전 용해인자의 불균형으로 인해 혈전이 생성되면 혈관은 막히게 되고 혈액순환은 방해된다. 이 경우, 혈액의 중요기능들이 작동하지 않아 인체는 심각한 손상을 입게 된다.
혈액 응고 반응은 혈관손상, 또는 내부적 혈액응고인자/용해인자의 불균형으로 혈관벽에 혈소판이 점착, 응집하여 혈소판 혈전을 형성한 후, 혈액 응고계가 활성화되어 혈소판 응집괴를 중심으로 피브린 혈전이 형성된다. 이때 수많은 혈액 응고인자들의 여러 단계의 반응을 거쳐 트롬빈이 활성화되어, 피브리노겐으로부터 피브린 단량체를 생성하게 하며, 피브린 단량체들은 칼슘에 의해 중합되어, 혈소판과 내피세포에 결합하게 되며 XIII 인자에 의해 교차 결합된 피브린 폴리머를 형성하면서 영구적인 혈전을 생성하게 된다.
혈관 내의 과다한 혈전 생성은 혈액 순환을 방해하며, 심한 경우 혈관을 막아 심혈관계 및 뇌 조직의 심각한 손상을 나타내어 혈전증(thrombosis)을 야기한다. 이러한 혈전증은 1) 혈관내피세포의 이상, 2) 혈액응고인자(XII 인자, XI 인자, IX 인자, X 인자 등) 및 혈액응고효소(트롬빈, 프로트롬빈 효소)의 과다한 응고 활성, 3) 혈소판 응집 및 4) 생성된 혈전의 용해 시스템의 비정상적 작용이 그 원인으로 알려져 있다. 이러한 원인들은 개별적, 또는 복합적으로 작용하여 혈관 내 과도한 혈전생성을 야기하며, 혈전생성에 관련되는 효소, 인자 및 혈소판 응집 저해를 나타내는 물질은 과다한 혈액응고 이상으로 발생하는 다양한 혈전성 질환에 매우 유용한 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
혈전성 질환의 예방과 치료를 위해, 현재 1) 혈액응고인자의 활성을 저해하여 혈전 생성을 억제하는 헤파린, 쿠마린 등의 다양한 항응고제, 2) 혈소판 응집을 저해하여 혈전 생성을 억제하는 아스피린과 같은 항혈소판제, 3) 이미 생성된 혈전을 녹여 혈전생성을 억제하는 유로키네이즈와 같은 혈전용해제 등이 사용되고 있다. 그러나, 이들은 가격이 매우 높을 뿐 아니라 출혈성 부작용과 위장장해 및 과민반응 등으로 그 사용이 한정되고 있는 실정이다.
최근에는 안전하면서도 항혈전 활성이 있는 식용, 약용작물 유래의 천연물로부터 항혈전제 개발이 집중적으로 진행되고 있는데, 특히 마늘의 아조엔(ajoene), 은행나무 잎의 플라보노이드, 로즈마리 정유, 밤나무의 아에스신(aescin) 등이 있다. 그러나, 뱀무(Geum japonicum)와 관련된 항혈전 조성물에 대해서는 알려진 바 없다.
뱀무(Geum japonicum)는 다년생초로, 장미과의 현화식물이다. 뱀무의 식물 전체는 한방에서 이뇨제로 이용되어 왔다. 뱀무(Geum japonicum)는 여러 가지 탄닌을 함유하고 있으며 특히 혈관 이완, 항응고, 저혈압 등 심혈관 기능 개선에 약효가 있고, 항산화, 항염증, 항아폽토시스 및 항바이러스 특성이 있는 것으로 알려져 있다. 특히, 뱀무의 약용에 관련하여 대한민국 공개특허 제 10-2014-01212162호에서는 뱀무 추출물이 MMP1 생성 억제 효과, 콜라겐 생합성 효과, 멜라닌 생성 억제 효과, 방부 효과, 피부 주름개선 및 보습 효과가 있어 기능성 화장료로 제공할 수 있음이 공지된 바 있으며, 대한민국 등록특허 제 10-0718602호에서는 뱀무 추출물의 항비만 및 항염증 효과가 있음을 개시한 바 있다.
그러나, 이러한 기존 기술에서도 뱀무(Geum japonicum)의 항혈전, 항혈소판 응집 효과에 대한 측면은 연구된 바가 없다.
이에 본 발명자들은 뱀무(Geum japonicum)로부터 추출물을 제조하였으며, 뱀무 추출물의 항혈소판 응집 효과 및 항혈전 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
대한민국 공개특허 제 10-2014-01212162호 대한민국 등록특허 제 10-0718602호
상기한 바와 같은 문제점들을 해결하기 위하여 본 발명의 목적은 뱀무(Geum japonicum) 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 뱀무(Geum japonicum) 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전성 질환 예방 및 개선용 식품 및 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 뱀무(Geum japonicum) 추출물을 유효성분으로 포함하는 사료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 해결하기 위하여, 본 발명은 뱀무(Geum japonicum) 추출물을 유효성분으로 포함하는, 혈전성 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 상기 뱀무(Geum japonicum) 추출물은 혈전 형성 억제 또는 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 것일 수 있다.
한편, 본 발명은 뱀무(Geum japonicum) 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전성 질환 예방 및 개선용 식품 및 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서 뱀무(Geum japonicum) 추출물을 유효성분으로 포함하는 사료 조성물을 제공한다.
본 발명의 뱀무 추출물은 콜라겐으로 유도된 혈소판의 응집 활성 및 혈전 형성을 효과적으로 억제하므로, 혈전 및 혈소판 응집으로 인한 효과적인 억제제로 작용하여 다양한 혈전성 질환을 예방 또는 치료하는 데에 유용하게 이용할 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 뱀무 추출물의 혈소판 응집능을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 뱀무 추출물의 ATP 분비에 대한 억제 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 뱀무 추출물의 쥐 혈장의 혈전 수축 분석 결과를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 뱀무(Geum japonicum) 추출물을 포함하는 혈전성 질환(Thrombotic diseases) 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
구체적으로 본 발명에서 항혈전, 항혈소판 응집 효과에 대한 소재를 개발하였으며, 뱀무(Geum japonicum)로부터 추출물을 제조하였으며, 뱀무 추출물의 항혈소판 응집 효과 및 항혈전 효과를 확인하였다.
본 발명을 구체적으로 설명하기 앞서 본 발명에서 사용되는 용어 들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
본 발명의 일실시예를 통하여 뱀무(Geum japonicum) 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 제시되는 뱀무(Geum japonicum)는 다년생초로, 장미과의 현화식물이다. 뱀무의 식물 전체는 한방에서 이뇨제로 이용되어 왔다. 뱀무(Geum japonicum)는 여러 가지 탄닌을 함유하고 있으며 특히 혈관 이완, 항응고, 저혈압 등 심혈관 기능 개선에 약효가 있고, 항산화, 항염증, 항아폽토시스 및 항바이러스 특성이 있는 것으로 알려져 있다. 뱀무 식물을 이용하기 위하여 자생되는 뱀무 식물을 수득하여 이용될 수 있고, 또한 시판되고 있는 약재용 뱀무를 이용이 가능하다.
본 발명에서 뱀무를 이용하는 방법은 특별히 한정되는 것은 아니나, 건조 후 분쇄한 분말을 이용하거나, 보다 바람직하게는 추출물의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에서는 뱀무 추출물의 형태로 약학 조성물 또는 식품 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “추출물”은 뱀무의 추출 처리에 의하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
본 발명에서 뱀무 추출물은 뱀무의 천연, 잡종 또는 변종 식물의 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어 뱀무의 뿌리, 줄기 또는 잎 뿐만 아니라 뱀무 조직 배양물로부터도 추출이 가능하다.
본 발명의 상기 뱀무 추출물의 추출하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출벌, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2 종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있고, 바람직하게는 냉침 추출법을 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 상기 뱀무를 추출하는 데에 사용하는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비 제한적인 예로는 물, 증류수, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에테르, 벤젠, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, n-헥산, 염산, 초산, 포름산, 디에틸에테르 및 사이클로헥산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 용매 등을 들 수 있으며, 알코올을 용매로 사용하는 경우에는 바람직하게는 C1 내지 C4의 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올)을 사용할 수 있다. 본 발명에서 상기 뱀무의 추출 용매로 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 물을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "치료"는 유익하거나 바람직한 임상 결과를 얻기 위한 접근법으로서, 본 발명의 목적을 위해 유익하거나 바람직한 임상적 결과를 감지 가능하거나 가능하지 않거나를 불문하고, 또한 부분적이든 전체적이든 상관없이 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 더 나빠지지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 속도감소, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감을 포함한다. 또 본 명세서에서 사용된 용어 "예방"은 상기 약학 조성물을 이용하여 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 치료법적 치료 및 예방적인 차원의 것들 모두를 가리키며, 치료할 필요가 있는 것들은 이미 질환을 가지고 있는 상태뿐만 아니라 질환이 예방되어야 할 상태를 포함한다. 또한 본 발명의 약학 조성물을 개체에 투여하여 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 상기 뱀무 추출물을 포함하는 조성물은 혈전성 질환의 예방 또는 치료용으로서, 상기 혈전성 질환은 혈전증, 고혈압, 뇌졸중, 뇌경색, 협심증, 심근경색, 동맥경화증, 말초동맥폐쇄증, 신장정맥폐쇄증, 중심 망막정맥 폐쇄증, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 뇌 정맥동 혈전증, 뇌 동맥 경화증, 심장병, 허혈성 심질환, 두개내출혈, 동맥류, 죽상혈전증, 신경화증 및 허파색전증으로 이루어진 군에서 선택된 것 일 수 있으며, 바람직하게는 혈전증일 수 있다.
상기와 같은 본 발명의 뱀무 추출물은 특히, 혈전 형성 억제활성을 갖거나, 혈소판 응집 억제활성 효과를 가진다.
본 발명에서의 용어, "apoptosis"는 세포자연사라고도 하며, 일종의 계획된 세포 죽음(programmed cell death;PCD)으로서, 우리 몸 안에 입력되어 있는 생체 프로그램에 의해 비정상 세포, 손상된 세포, 노화된 세포가 스스로 자살해 사멸함으로써 전체적인 신체 건강을 유지하도록 하는 메커니즘이다.
본 발명에서는 뱀무 추출물은 농도 의존적으로 칼슘 동원(A)과 ATP 분비(B)를 유의하게 억제하여 혈전 형성 및 혈소판 응집 억제 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 뱀무 추출물을 유효성분으로 단독으로 포함할 수도 있으나, 이외 제형 및 사용 목적에 따라 약제학적으로 허용된 담체, 부형제, 희석제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물의 경우, 통상의 충진제, 중량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 등을 더 포함할 수 있으며, 비경구, 경구 모두 사용할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당 되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명은 약학 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 1~1,000㎎/㎏/day, 바람직하게는 1~200㎎/㎏/day의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 혈전성 질환 예방 또는 치료용 조성물의 투여량은, 투여방법, 복용자의 연령, 성별 및 체중, 및 질환의 중증도 등을 고려하여 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 일예로, 본 발명의 질환 예방 또는 치료용 조성물은 뱀무 추출물을, 0.0001 mg/kg 내지 1000 mg/kg으로, 보다 효과적이기 위해서는 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 뱀무 추출물은 조성물 중 1 ㎍/mL 이상, 바람직하기로는 10 내지 1000 ㎍/mL, 더욱 바람직하기로는 10 내지 500 ㎍ / mL 범위로 함유되는 것이 좋다.
본 발명의 약학 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 혈전성 질환 또는 합병증의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 또는 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 뱀무(Geum japonicum) 추출물은 혈전 형성 억제 또는 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 것일 수 있다.
한편, 본 발명의 일실시예를 통하여 뱀무(Geum japonicum) 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전성 질환 예방 및 개선용 식품 및 건강기능식품 조성물을 제공한다. 본 발명의 뱀무 추출물이 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 뱀무 추출물을 그대로 첨가하거나, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 혼합하여 사용되는 등 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
또한 상기 유효성분인 뱀무 추출물 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 변경될 수 있음은 물론이며, 상기 뱀무 추출물은 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~95중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1~80중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 0.01중량% 미만일 경우에는 복용 효율성이 떨어질 수 있으며, 95중량%를 초과할 경우에는 제형화의 어려움이 있을 수 있다.
구체적인 예로, 식품 또는 음료의 제조 시에는 본 발명의 뱀무 추출물은 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 첨가되는 것이다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강조절을 목적으로 하여 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 양으로 첨가될 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 뱀무 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 음료로 제조될 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토오스, 수크로오스 등의 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린 등의 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐 등의 합성 감미제 등이 사용될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10중량%, 바람직하게는 0.01~0.1중량%로 포함되는 것이다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제 비율은 크게 제한되지는 않으나, 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~0.1중량% 범위내로 포함되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 뱀무 추출물을 유효성분으로 포함하는 사료 조성물을 제공한다. 상기 뱀무 추출물은 상기 약학 조성물이나 식품 조성물의 경우와 동일하게 준비될 수 있다.
본 발명의 뱀무 추출물은 혈전 형성 억제 및 혈소판 응집 억제 활성으로 인하여 혈전성 질환 예방 또는 개선 효과가 나타내므로 동물이나 가축의 성장 촉진 또는 질병 발생 예방 및 개선을 위하여 사료 조성물에 포함될 수 있다.
구체적으로 본 발명에 따른 뱀무 추출물을 유효성분으로 포함하는 사료는 당업계에서 공지된 다양한 형태의 사료로 제조 가능하며, 바람직하게는 농후사료, 조사료 또는 특수사료가 포함될 수 있다.
농후사료에는 밀, 귀리, 옥수수 등의 곡류를 포함하는 종자 열매류, 곡물을 정제하고 얻는 부산물로서 쌀겨, 밀기울, 보릿겨 등을 포함하는 겨류, 콩, 유체, 깨, 아마인, 코코야자 등을 채유하고 얻는 부산물인 깻묵류와 고구마, 감자 등에서 녹말을 뺀 나머지인 녹말찌꺼기의 주성분인 잔존녹말질류 등의 찌꺼기류, 어분, 물고기찌꺼기, 어류에서 얻은 신선한 액상물(液狀物)을 농축시킨 것인 피시솔루블(fish soluble), 육분(肉粉), 혈분, 우모분, 탈지분유, 우유에서 치즈, 탈지유에서 카제인을 제조할 때의 잔액인 훼이(whey)를 건조한 건조훼이 등의 동물질사료, 효모, 클로렐라, 해조류 등이 있다.
조사료에는 야초, 목초, 풋베기 등의 생초(生草)사료, 사료용 순무, 사료용 비트, 순무의 일종인 루터베어거 등의 뿌리채소류, 생초, 풋베기작물, 곡실(穀實) 등을 사일로에 채워 놓고 젖산발효시킨 저장사료인 사일리지(silage), 야초, 목초를 베어 건조시킨 건초, 종축용(種畜用) 작물의 짚, 콩과 식물의 나뭇잎 등이 있다.
특수사료에는 패각, 암염 등의 미네랄 사료, 요소나 그 유도체인 디우레이드이소부탄 등의 요소사료, 천연사료 원료만을 배합했을 때 부족하기 쉬운 성분을 보충하거나, 사료의 저장성을 높이기 위해서 배합사료에 미량으로 첨가하는 물질인 사료첨가물, 식이보조제 등이 있다.
또한 본 발명에 따른 사료 조성물은 다양한 사료 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 "사료 첨가제" 란 영양소 보충 및 체중감소 예방, 사료 내 섬유소의 소화 이용성 증진, 유질개선, 번식장애 예방 및 수태율 향상, 하절기 고온 스트레스 예방 등 다양한 효과를 목적으로 사료에 첨가하는 물질을 말한다. 본 발명의 사료첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당하며, 탄산수소나트륨(중조), 벤토나이트 (bentonite), 산화마그네슘, 복합광물질 등의 광물질제제, 아연, 구리, 코발트, 셀레늄 등의 미량 광물질인 미네랄제제, 케로틴, 비타민 E, 비타민 A, D, E, 니코틴산, 비타민 B 복합체 등의 비타민제, 메티오닌, 리이산 등의 보호아미노산제, 지방산 칼슘염 등의 보호지방산제, 생균제(유산균제), 효모배양물, 곰팡이 발효물 등의 생균, 효모제 등이 추가로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 사료 조성물은 혈전 형성 억제 및 혈소판 응집 억제 활성으로 인하여 혈전성 질환 예방 또는 개선 효과가 있으므로 동물이나 가축의 성장 촉진 또는 질병 발생 예방 및 개선을 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 것이든 적용 가능하다. 상기 개체는 동물, 예를 들어 비-영장류 (예를 들면, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 및 마우스) 및 영장류 (예를 들면, 원숭이, 예를 들어 사이노몰구스 (cynomolgous) 원숭이 및 침팬지)를 비롯한 포유동물을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, 상기 개체는 축산용 동물 (예를 들면, 말, 소, 돼지 등) 또는 애완용 동물 (예를 들면, 개 또는 고양이)이다. 또한, 어류, 예를 들어, 넙치, 가자미, 뱀장어, 민물장어, 바다장어, 우럭이다.
본 발명에 따른 사료 조성물의 급여량은 동물의 종(species), 크기(size), 무게(weight), 나이(age)와 같은 다수의 요인들에 좌우될 것이다. 원칙적으로, 전형적인 급여량은 개체/일 당 0.001 내지 1,000 ug/kg의 범위일 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해서 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 재료 분비 및 방법
1-1 화학 물질 및 시약
콜라겐 및 트롬빈은 Chrono-log(Havertown, PA, USA)에서 구입하였다. Fura-2/AM 및 DMSO(Dimethyl sulfoxide)는 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)로부터 구입하였다. ATP 분석 키트는 Biomedical Research Service Center(Buffalo, NY, USA)에서 구입하였다. 모든 화학 물질은 시약 등급이었다. 뱀무는 한약재상에서 시판되고 있는 것을 구매하여 사용하였다.
1-2 뱀무 추출물의 제조
뱀무(Geum japonicum) 추출물을 제조하기 위해, 뱀무(Geum japonicum)를 분쇄하여 분말화 시킨 후, 증류수로 1 : 20 부피비로 혼합하여 80 ℃에서 3 시간 동안 추출하였다. 추출물을 Whatman 여과지에서 4 번 여과하고 회전 증발기(Rotavapor)를 사용하여 응축한 후 동결건조 하여 분말 형태의 추출물을 제조하였다. 제조된 뱀무 물 추출물은 사용 전 까지 -30℃에 보관하였으며, DMSO에 용해시켜 실험에 사용하였다.
1-3 실험 동물 준비
8 주된 수컷 Sprague-Dawley(SD) 래트(250∼260 g)를 Orient Co.(Seoul, Korea)에서 구입하여 일주일 동안 사육장에서 12/12 h light/dark 주기로, 온도 22 ± 2℃ 및 습도 55 ± 10%에서 사육시켰다. 모든 동물 관련 연구는 IACUC 가이드라인에 따라 수행되었으며 프로토콜은 경북대학교의 동물실험 윤리위원회의 승인을 받았다.
1-4 쥐 혈소판 준비
쥐 혈소판을 준비하기 위해 심장 천자(heart puncture)를 통해 래트로부터 혈액을 채취하고, acid citrate dextrose(ACD) 항응고제 용액이 담긴 튜브로 옮겼다. 혈소판 풍부 혈장(PRP)을 얻기 위하여 혈액을 170 g에서 7 분 동안 원심 분리하였다. 그런 다음 혈소판 풍부 혈장(PRP)을 350 g에서 7분간 추가로 원심 분리하여 세척된 혈소판을 분리하였다. 혈소판 응집분석에 사용하기 위하여 Tyrode 완충액(137 mM NaCl, 12 mM NaHCO3, 5.5 mM 포도당, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2 및 NaHPO4, pH 7.4)을 이용해 혈소판 농도를 3 x 108 개 cells / mL로 조정하였다. 모든 준비 절차는 실온(23 ± 1℃)에서 수행되었다.
1-5 혈소판 응집 및 주사 전자 현미경 분석
혈소판응집측정기(Chrono-log, Havertown, PA, USA)을 사용하여 뱀무 추출물의 혈소판 응집을 평가하였다. 세척된 혈소판은 1mM CaCl2의 존재하에 37 ℃에서 1 분 동안 다양한 농도의 뱀무 추출물 또는 부형제(vehicle)와 함께 배양되었다. 그 후, 배양물을 콜라겐으로 자극하고 계속 교반하면서 5 분 동안 추가 배양하였다.
주사 전자 현미경(SEM) 분석은 전계 방출 전자 현미경(SU8220, Hitachi, Japan)을을 사용하여 수행되었다. 혈소판 응집이 완료되면 세척된 혈소판을 0.5 % paraformaldehyde 및 Osmium tetroxide를 이용하여 고정시키고, 에탄올 농도를 올려 탈수시킨 후 동결 건조하여 주사 전자 현미경으로 분석 하였다.
응집반응이 종료되면 혈소판 혼합물을 원심 분리하여 상등액을 얻고 ATP assay kit(Biomedical Research Service Center)를 사용하여 luminometer(GloMax 20/20, Promega, Medison, WI, USA)에서 ATP 분비를 측정하였다.
1-6 ATP 분비 분석
세척된 혈소판은 1mM CaCl2의 존재하에 37 ℃에서 1 분 동안 다양한 농도의 뱀무 물 추출물 또는 부형제(vehicle)와 함께 배양되었다. 그 후, 배양물을 콜라겐(2.5 ㎍ / mL)으로 자극하고 계속 교반하면서 5 분 동안 연속 배양 하였다.
반응이 종료되면 혼합물을 고속으로 원심 분리하여 상등액을 얻었다. 상등액은 ATP assay kit(Biomedical Research Service Center)를 사용하여 luminometer(GloMax 20/20, Promega, Medison, WI, USA)에서 ATP 분비를 측정하였다.
1-7 세포내 칼슘 이온([Ca 2+ ] i ) 측정
세포내 칼슘 이온 농도, [Ca2+]i는 Fura-2/AM을 사용하여 평가하였다. 쥐 혈소판 풍부 혈장(PRP)을 37℃에서 60분 동안 5 μM Fura-2/AM로 배양하였다. 배양 후 fura-2로 로딩하여 세척된 혈소판을 뱀무 물 추출물과 함께 1 분 동안 37 ℃에서 1mM CaCl2의 존재하에 사전 배양한 후 콜라겐으로 3 분 동안 자극시켰다.
spectrofluorometer(F-2500, Hitachi, Japan)를 이용하여 다음 식 1을 이용하여 세포질의 Fura-2 형광을 측정하였다.
[식 1]
[Ca2+]i = 224 nM × (F - Fmin) / (Fmax - F)
여기서, 224 nM은 fura-2-Ca2+ 복합체의 해리 상수이고, Fmin 및 Fmax는 각각 매우 낮은 및 매우 높은 Ca2+ 농도에서 형광 강도 수준을 나타낸다.
1-8 혈병퇴축(clot retraction) 분석
혈액은 acid citrate dextrose(ACD) solution(21 mM citric acid, 85 mM trisodium citrate, and 83 mM dextrose)을 함유하는 튜브로 수컷 Sprague-Dawley에서 수집되었다. PRP를 얻기 위하여 혈액을 170g에서 7 분 동안 원심분리 하였다. PRP(250 μL)는 적혈구(5 μL) 및 부형제, 다양한 농도의 뱀무 추출물 또는 Y-27632와 혼합되었다. 그런 다음 Tyrode 완충액(137 mM NaCl, 12 mM NaHCO3, 5.5 mM 포도당, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2 및 NaHPO4, pH 7.4)을 추가하여 최종 부피를 1mL로 만들었다. 트롬빈(1 U/mL)을 첨가하여 섬유질 응고를 유도하였으며, 상온에서 2시간 동안 응고 수축이 관찰되었다. 응혈(clot)의 무게는 혈전수축의 마커로서 혈전 중량을 측정하였다. 사진은 Image-J 소프트웨어로 처리되었고 응혈 표면적은 혈전수축률로 표시되었다.
1-9 통계 분석
데이터의 통계적 유의성은 일원분산분석(ANOVA)에 의해 분석되었고 Dunnett’s post hoc test(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)를 이용하여 측정하였다. 모든 데이터는 평균 ± 표준 오차(SEM)로 나타내었다. 0.05 이하의 p 값은 통계적으로 유의하다고 간주되었다.
<실시예 2> 혈소판 응집 억제 분석 결과
뱀무 추출물의 혈소판 응집에 대한 시험 관내 영향을 광투과 혈소판 응집능 측정기 (light transmission aggregometry)를 이용하여 평가하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1A, B는 뱀무 물 추출물의 혈소판 응집 억제 활성 분석 결과를 나타낸 것이다.(A)는 세척된 랫트 혈소판을 다양한 농도의 뱀무 물 추출물 또는 부형제로 1 분 동안 1mM CaCl2 존재하에 전처리하고 콜라겐(2.5㎍ / ml)으로 5 분 동안 자극시킨 결과이고,(B) 추출물 또는 부형제로 처리된 혈소판의 주사 전자 현미경 이미지 [잔류 상태(a), 부형제(b), 뱀무 물 추출물 200 μg / mL(C)]
도 1A, B에서와 같이 뱀무 물 추출물을 평가한 결과 용량 의존적으로 작용제인 콜라겐으로 유도한 혈소판 응집을 억제하는 것을 확인하였다(p <0.001).
<실시예 3> 세포 내 칼슘 동원 및 ATP 분비 억제 분석 결과
혈소판은 일반적으로 P- 셀렉틴, 피브리노겐 및 von Willebrand 인자와 같은 단백질이 풍부한 α- 과립과 ATP, ADP 및 칼슘과 같은 비 단백질 물질이 풍부한 조밀한 과립을 포함하여 다양한 유형의 과립을 가지고 있다. 활성화된 혈소판은 두 가지 유형의 과립을 모두 분비하며 이는 파라크린 및 자가 분비 기능을 통해 혈소판 활성화를 더욱 증가시킨다. 또한 칼슘 동원은 혈소판 활성화에 중요한 역할을 한다. 다양한 농도의 뱀무 물 추출물을 사용하여 ATP 분비에 대한 억제 효과를 분석하여 도 2에 나타내었다.
도 2A는 세척된 혈소판에 칼슘 형광단(5 μM, fura-2 / AM)을 1 시간 동안로드한 결과를 나타낸 것이고, 도 2B는 세척된 혈소판을 다양한 농도의 뱀무 물 추출물 또는 부형제로 1 분 동안 처리한 후의 ATP의 농도를 나타낸 것이다. 도 2에 나타난 바와 같이 뱀무 물 추출물은 농도 의존적으로 칼슘 동원(A)과 ATP 분비(B)를 유의하게 억제 하였다(p <0.01 및 p <0.001).
<실시예 4> 혈병퇴축 억제 분석 결과
피브리노겐이 인테그린 단백질에 결합 된 후 시작된 일련의 신호 전달 이벤트로서, 이 신호는 세포로 전달되고 초기 단계에서 혈소판 확산을 시작하는 반면, 혈전 형성의 후기 단계에서는 혈전 수축을 유발하는데, 이는 후기 단계의 외부 신호 전달이라고 할 수 있다. 혈병퇴축 억제 분석 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3은 쥐 혈소판 풍부 혈장에서 혈전 수축에 대한 뱀무 물 추출물(200 ㎍ / mL)의 효과를 시험관 내에서 분석한 결과이다. 트롬빈(1U / mL)을 첨가하여 피브린 응고 형성을 시작하고, 응고 수축이 실온에서 2 시간 동안 관찰하였다.
도 3에 나타난 바와 같이 뱀무 물 추출물을 처리한 쥐 혈소판 풍부 혈장에서 트롬빈에 의한 혈병퇴축을 상당히 억제하였음이 나타났다. 이러한 혈병퇴축 억제효과는 양성대조군인 Y-27632(rho-associated protein kinase 억제제) 에서도 관찰되었다.
이러한 결과는 뱀무 물 추출물은 콜라겐으로 인한 혈전 형성뿐만 아니라 트롬빈에 의한 혈전 형성을 억제하여 혈전증을 비롯한 혈전성 질환의 예방 또는 치료용도로 이용될 수 있다는 것을 의미한다.

Claims (10)

  1. 뱀무(Geum japonicum) 물 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항혈소판제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 뱀무 물 추출물은 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 항혈소판제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 항혈소판제는 혈소판에서 칼슘 동원 및 ATP 분비 억제활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 항혈소판제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 항혈소판제는 조성물 총량에 10 내지 500 ㎍ / mL 로 포함하는 것을 특징으로 하는, 항혈소판제.
  7. 뱀무(Geum japonicum) 물 추출물을 유효성분으로 포함하는, 혈소판 응집 억제용 식품 조성물.
  8. 뱀무(Geum japonicum) 물 추출물을 유효성분으로 포함하는, 혈소판 응집 억제용 건강기능식품 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
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