WO2019172174A1 - Ｒａｇｅシグナル阻害作用をもつ食品素材 - Google Patents

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vascular
plant
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謙次郎 林
靖彦 山本
聖一 棟居
愛 原島
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Definitions

  • the present invention relates to a RAGE signal inhibitor.
  • the saccharification reaction is a series of reactions starting from the non-enzymatic combination of an amino group of a protein or amino acid and a carbonyl group of a reducing sugar, and a terminal glycation product (AGE) is generated by the saccharification reaction.
  • the generated AGE binds to RAGE (Receptor for AGE) expressed in cell membranes such as monosite / macrophages, T cells, endothelial cells, fibroblasts, smooth muscle cells, nerve cells, glial cells, chondrocytes, and the like. And causes various aging-related diseases, diabetic complications, inflammation and the like in vivo.
  • RAGE Receptor for AGE
  • the intracellular signal pathway is activated.
  • esRAGE and sRAGE lack the membrane-bound region but retain the region bound to AGE, they are released to the outside of the cell, act as AGE scavengers, and suppress the action of AGE or RAGE in vivo It is thought that it has a role (for example, refer patent document 1).
  • RAGE is associated with arteriosclerosis and diabetic complications (for example, Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy), hypertension, dementia, cancer, non-alcoholic steatohepatitis, infertility, obesity, male erectile dysfunction, periodontal disease, Alzheimer's disease, cataract, It has been reported to be involved in the development of osteoporosis and the like (for example, see Patent Document 2 and Non-Patent Document 1-8).
  • the main object of the present invention is to provide a novel RAGE signal inhibitor that inhibits the RAGE signal activated by the binding of AGE and RAGE produced by the saccharification reaction.
  • the present inventors have found that Daikon Sou, Onisarubia, Indoyukouju, Coleus forskohlii Briq. , Kumquat, camphor tree, white willow, nagii kada, giant mushroom, sassafrasnoki, hanashukusha, fuyusubihiyu, akaza or papaya plant extract of RAGE signal, for example, NF- ⁇ B activity inhibitory action, RAGE-AGE binding inhibitory action or RAGE
  • the present invention has been completed by finding that it has a cutting action.
  • the present inventors have also found that the plant extract is useful as an agent for preventing or treating vascular disorders, and completed the present invention.
  • Examples of the present invention include the following. (1) Daikon Sou, Onisarubia, Indianu Kouji, Coleus forskohlii Briq.
  • RAGE signal containing, as an active ingredient, an extract of one or more kinds of plants selected from the group of plants consisting of: kumquat, camphor, white willow, nagii-kada, giant mushroom, sassafrasnoki, hanashukusha, fuyusubehiyu, akaza and papaya Inhibitor.
  • An NF- ⁇ B activity inhibitor comprising the plant extract according to (1) as an active ingredient.
  • the RAGE signal inhibitor according to the present invention inhibits the RAGE signal activated by the saccharification reaction.
  • the RAGE signal inhibitor according to the present invention has a dietary experience and contains a plant extract with few side effects as an active ingredient, and is highly safe.
  • Plant extract The plant extract according to the present invention is obtained from radish, onisalvia, indigo mulberry, Coleus forskohlii Briq.
  • the radish is a plant belonging to the genus Rosaceae, and its scientific name is Geum japonicum Thunb. That's it.
  • the alias is also called Japan avens or sweet potato.
  • Onysarbia is a plant belonging to the genus Akigiri of Labiatae and has the scientific name Salvia sclarea L.
  • the alias is also called clear, clear sage, clear wort, muscatel sage, or clariage.
  • the Indian genus is a plant belonging to the genus Orchidaceae, and the scientific name is Boswellia serrata Roxb. (Ex colbr).
  • the alias is also referred to as Indian olibanum, Indian francincense, francincense, Indian incense, or Boswellia.
  • Coleus Forskohlii Briq Is a plant belonging to the genus Plectranthus, and is also referred to as Coleus forskohlii auc. Plectranthus barbatus Andrews, Coleus barbatus (Andrews) Benth. Or it is also called forskokulii.
  • the kumquat is a plant belonging to the genus Kumquat genus, and its scientific name is called Fortunella japonica (Thunb) Swingle.
  • the alias is also referred to as Fortunella Swingle, Fortunella margarita (Lour.) Swingle, kumquat, Malkinkan or Kinkintsu.
  • the camphor tree is a plant belonging to the genus Nikkei belonging to the camphor family, and the scientific name is Cinnamum camphora (L.) It is called Presl. Another name is Camphora camphora (L.) Karst. , Nom. Illeg. Camphora officinalis Needs, Laurus camphora L .; , Camphor tree, camphor or shrimp.
  • the white willow is a plant belonging to the genus Willowaceae, and the scientific name is Salix alba L. That's it. Aliases are named Salix aurea Salisb. , Golden Willow, White Willow, European Willow, goat willow, common willow or white willow.
  • Nagii Kada is a plant belonging to the genus Nagiykada belonging to the genus Liquidaceae lily of the valley, and the scientific name is Rucus aculetus L. That's it.
  • the alias is also called butcher's bloom, box holly, or Jew's myrtle.
  • Euphorbi is a plant belonging to the genus Figaceae, and has the scientific name Ficus pumila L. That's it. The alias is called Ficus response halt. Non Wild. Nec Rottl. , Creeping fig, climbing fig, creeping rubber plant, oleander, licorice or hay
  • Sassafras tree is a plant belonging to the genus Camelliaaceae, and the scientific name is Sassafras albidum (Nutt.) Nees.
  • the alias name is Sassafras officialina. Nees et C.I. H. Eberm. , Sassafras variifolium O .; Kuntze, Laurus sasafras L. , Sasafras, common sasafras, or file.
  • Hanashkusha is a plant belonging to the genus Shukusha of the ginger family, and its scientific name is Hedychium coronaria J. et al.
  • the alias is also called white garland-lyly, garland flower, ginger lyly, common ginger lyly, butterfly ginger, butterfly lyly, cinnamon jasmine, or Kyoka.
  • Fuyusuberuyu is a plant belonging to the genus Haruhimesou, and the scientific name is Montia perfoliata (Don. Ex Wild.) Howell. Another name is also called Tsukinu Numahakobe.
  • Akaza is a plant belonging to the genus Akaza, and the scientific name is Cenopodium album L. That's it. Another name is Cenopodium album L. var. Also referred to as centrorubum makino or chenopodium centrubrum (Makino) Nakai.
  • Papaya is a plant belonging to the genus Papaya of the Papaya family, and its scientific name is CaricapapayaL. That's it.
  • the alias is also referred to as papaya, pawpaw, papaw, melon tree, common papaw, banmokka, bankaju, manjumai, manjuka, chichiuri or mokka.
  • the part of the plant used for production of the plant extract according to the present invention is not particularly limited, and each part of the plant can be used.
  • flowers, spikes, pericarps, fruits, stems, leaves, leaf blades, branches, twigs, branches and leaves, trunks, bark, resin, rhizomes, root barks, roots, seeds, insect gills, heartwood, above-ground parts, underground parts or whole Grass can be used.
  • the manufacturing method of the plant extract which concerns on this invention is not specifically limited, It can manufacture by the method used normally. For example, it can be produced by cutting each part of the plant as it is or by cutting it into an appropriate size and extracting it with juice or a solvent.
  • the extraction solvent for example, water, various organic solvents, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the organic solvent for extraction include lower alcohols (methanol, ethanol, etc.), chloroform, ethyl acetate, and n-hexane.
  • the extraction solvents water, methanol, and ethanol are particularly preferable. These solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the extraction solvent to be used varies depending on the plant raw material, the extraction solvent, etc., but the weight ratio is suitably in the range of 1: 2 to 1:30 (plant raw material: extraction solvent), and 1: 3 to 1: A range of 20 is preferable, and a range of 1: 5 to 1:10 is more preferable.
  • the extraction time is suitably in the range of 1 hour to 15 days.
  • the extraction temperature is suitably in the range of 5 to 100 ° C.
  • the extraction method is not particularly limited, and any method such as batch extraction or continuous extraction using a column can be applied.
  • the obtained plant extract can be used as it is, but if necessary, further purification treatment may be added within a range that does not affect its activity.
  • Such purification treatment may be performed by a normal method, for example, by filtering a plant extract by a conventional method. Thereafter, the obtained filtrate can be concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain a plant extract according to the present invention.
  • composition of the present invention RAGE signal inhibitor, NF- ⁇ B activity inhibitor or hypertension, dementia, cancer, non-alcoholic steatohepatitis, infertility, obesity, male erectile dysfunction, periodontal disease, Alzheimer according to the present invention
  • Compositions for preventing, improving or treating diseases, cataracts, osteoporosis or vascular disorders are one or two kinds of plant extracts obtained as described above. It contains above.
  • the plant extract obtained as described above is mixed with a raw material that can be used as it is or as a carrier, and then in various forms such as powder, lump, and liquid by a conventional method. It can manufacture by processing.
  • composition of the present invention may optionally contain a pharmaceutical, cosmetic or food acceptable additive.
  • additives include binders, disintegrants, lubricants, dispersants, suspending agents, emulsifiers, buffers, antioxidants, excipients, surfactants, UV inhibitors, and sequestering agents.
  • Thickeners, preservatives, antibacterial agents, humectants, and pigments, and one or more of these may be used in appropriate amounts.
  • the blending amount of the plant extract in the composition of the present invention is not particularly limited, and in the total weight of the composition of the present invention, 0.0001% by weight (hereinafter simply referred to as “%”) or more, preferably in terms of solids, It is 0.01% or more, more preferably 0.05 to 50%.
  • the composition of the present invention should be appropriately prepared in a dosage form such as tablets, powders, granules, capsules, liquids, syrups, drop tablets, tonics, lotions, ointments, creams, injections, patches, etc. by conventional methods. Can do.
  • the intake of the composition of the present invention varies depending on the type of plant extract to be contained, dosage form, administration method, age, body weight, symptom of the subject of administration, etc.
  • Such daily intake may be taken once, or may be taken divided into a plurality of times.
  • the usage form of this invention composition is not restrict
  • the plant extract according to the present invention is used as it is or as necessary, with a pharmaceutically or food acceptable additive used in producing the oral preparation.
  • a pharmaceutically or food acceptable additive used in producing the oral preparation Can be obtained by formulating a proper amount of the above compound.
  • additives include excipients, fillers, extenders, binders, disintegrants, surfactants, seasonings, fragrances, lubricants, and the like.
  • materials having other physiological functions can be blended.
  • the dosage form of an oral preparation is not specifically limited, For example, the form of a tablet, a powder, a granule, a capsule, a liquid agent, a syrup agent, and a drop agent is mentioned.
  • the content of the plant extract in the oral preparation may be appropriately adjusted according to the type and dosage form of the plant extract.
  • the plant extract in the total amount of the preparation, is 0.5 to It may be blended within a range of 60%, preferably 3 to 50%, particularly preferably 5 to 10%.
  • the pharmaceutically or cosmetically acceptable additive used when producing the external preparation as it is or as needed, the plant extract according to the present invention can be obtained by formulating an appropriate amount of the above formula.
  • Such additives include base materials for ointments, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers, antioxidants, pH adjusters, UV inhibitors, sequestering agents, thickeners, surfactants, purified water, Preservatives, antibacterial agents, oil agents, higher fatty acids, fatty acid esters, humectants, pigments, vitamins, amino acids and the like can be mentioned.
  • this invention composition can also be mix
  • the external preparation may further contain a component for enhancing the RAGE inhibitory action or a material having other physiological functions.
  • examples of such components include ultraviolet light inhibitors, antioxidants, humectants, cell activators, and blood flow promoters. These 1 type (s) or 2 or more types can be used in an appropriate amount.
  • Specific usage modes of the external preparation are not particularly limited, and examples thereof include skin lotion, emulsion, cream, ointment, lotion, oil, and pack.
  • the content of the plant extract in the external preparation may be appropriately prepared according to the kind of the plant extract contained, the dosage form, etc., for example, in the total amount of the preparation, for example, in terms of solid content, It may be blended within the range of 0.0001 to 30%, preferably 0.001 to 25%, particularly preferably 0.5 to 20%.
  • compositions When using this invention composition with the form of food / beverage products, it can obtain by mixing the plant extract concerning this invention, a well-known foodstuff, or food / beverage products, and processing into a foodstuff by a conventional method.
  • the form of the food or drink is not particularly limited, and examples thereof include powder, lump, liquid, syrup, and jelly.
  • the food and drink may contain other ingredients that are acceptable in food. Examples of such components include nutrients, excipients, extenders, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, preservatives, emulsifiers, solubilizers, polyhydric alcohols, organic acids, inorganic acids, and water-soluble polymers. be able to. One or more of these can be used in an appropriate amount.
  • Examples of the types of food and drink include beverages, powdered beverages, prepared dishes, noodles, cooked bread, bread, confectionery, and seasonings.
  • the amount of the plant extract added to the food or drink varies depending on the presence or absence of the additive, the type of food, etc., but it should be in the range of 0.01 to 50% in terms of solid content of the contained plant extract. It is suitable and is preferably in the range of 0.1 to 30%, but is not necessarily limited to this range.
  • the “RAGE signal inhibitor” is a composition having a RAGE signal inhibitory action
  • the “RAGE signal inhibitory action” is an action of suppressing signal transduction via RAGE.
  • the RAGE signal inhibitory action include an action that inhibits the binding of RAGE and AGE (hereinafter referred to as “RAGE-AGE binding inhibitory action”), and an action that suppresses the activity of NF- ⁇ B that is a mediator of RAGE signal (hereinafter referred to as “RAGE-AGE binding inhibitory action”) , “NF- ⁇ B activity inhibitory action”), an action of cleaving cell membrane-bound RAGE to increase production of soluble RAGE (sRAGE) (RAGE cleaving action).
  • the composition of the present invention inhibits the RAGE signal and is useful for the prevention, amelioration or treatment of various symptoms caused by glycation.
  • the elasticity of the cartilage the aging of the skin (decrease in the elasticity of the skin, wrinkles, Collagen cross-linking that causes sagging, pigmentation that causes dull skin, etc.), arteriosclerosis, diabetic complications (eg, myocardial infarction, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy) , Inflammation, cancer metastasis, hypertension, dementia, cancer, non-alcoholic steatohepatitis, infertility, obesity, male erectile dysfunction, periodontal disease, Alzheimer's disease, cataract, osteoporosis or vascular disorder (eg, vascular inflammation , Arteriosclerosis, diabetic vascular complication, vascular endothelial disorder) can be used for prevention, improvement or treatment.
  • vascular disorder eg, vascular inflammation , Arteriosclerosis, diabetic
  • Example 1 Production of Plant Extract Plants Nos. 1 to 9 and 11 to 14 shown in Table 1 were air-dried and then dried at 60 ° C. overnight. After pulverization with a blender, 100 g of the obtained pulverized product was immersed in 500 mL of methanol and allowed to stand at room temperature for one week. The filtrate obtained by filtering the obtained extract was evaporated to dryness by distilling off methanol with a rotary evaporator, and dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to a concentration of 50 mg / mL. Up to 14 plant extracts were obtained. The plant number 10 listed in Table 1 was extracted with 85% ethanol, 3 times the amount of the dried resin. The filtrate obtained by filtering the obtained extract was dried to obtain a plant extract. The obtained plant extract was dissolved in DMSO so that it might be 50 mg / mL, and the plant extract of No. 10 was obtained.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Test Example 1 NF- ⁇ B Activity Inhibition Assay
  • Test Method 1 rat C6 glioma stably expressing a human RAGE gene and a gene incorporating a firefly luciferase gene (Luciferase) downstream of the NF- ⁇ B promoter region was used. Cells (hereinafter referred to as “C6 cells for assay”) were used (see Food Funct., 2013, Vol. 4, p. 1835-1842).
  • C6 cells for assay were 10% FBS (Fetal Bovine Serum, manufactured by Gibco), DMEM Low-Glucose (Dulbecco's Modified Eagle Medium, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) containing 100 ⁇ g / mL Geneticin (Roche). Dispersed in “10% FBS / DMEM medium”) and seeded at 1.0 ⁇ 10 6 in an adherent cell culture flask (bottom area 150 cm 2 , manufactured by Nippon Biosciences) (hereinafter referred to as “flask”). did. After culturing at 37 ° C.
  • C6 cells for assay were detached from the flask and collected using Trypsin-EDTA (Gibco).
  • the collected C6 cells for assay were suspended in 10% FBS / DMEM medium, and seeded on a 96-well plate (Corning) at a cell density of 4.0 ⁇ 10 5 cells / mL at 100 ⁇ L / well. After culturing at 37 ° C.
  • FBS Fetal Bovine Serum, Gibco
  • FBS Fetal Bovine Serum, Gibco
  • DMEM Low-Glucose Dulbecco's Modified Eagle Medium, manufactured by Nacalai Tesque
  • bovine serum albumin (manufactured by Sigma aldrich, the same applies hereinafter), glyceraldehyde-derived AGE (manufactured by Nacalai Tesque, the same applies hereinafter) or specimen (table) prepared with 0.1% FBS / DMEM. 1 (samples 1 to 14) were added at 50 ⁇ L / well. BSA (final concentration 100 ⁇ g / mL) was added to the control group, and glyceraldehyde-derived AGE (final concentration 100 ⁇ g / mL) was added to the AGE-only treatment group.
  • BSA bovine serum albumin
  • glyceraldehyde-derived AGE manufactured by Nacalai Tesque, the same applies hereinafter
  • specimen prepared with 0.1% FBS / DMEM. 1 (samples 1 to 14) were added at 50 ⁇ L / well.
  • BSA final concentration 100 ⁇ g / mL
  • glyceraldehyde-derived AGE final concentration 100 ⁇ g / mL
  • specimen final concentration 10 ⁇ g / mL
  • the medium was removed with an aspirator, washed with PBS, and 25 ⁇ L / well of Lysis Buffer (manufactured by Promega) was added. Thereafter, the mixture was stirred for 10 minutes to prepare a cell lysate.
  • the obtained cell lysate 20 ⁇ L / well was transferred to a white plate for measuring the amount of luminescence, Reporter Substrate Reagent (manufactured by Promega) was added, and GloMax Navigator System with Dual Inductor and Pump Station 60 (Promega) was used. The amount of luminescence was measured. For 5 ⁇ L of the cell lysate remaining in the 96-well plate, 20 ⁇ L / well of ultrapure water (MilliQ (registered trademark) water) was added, and the protein amount was measured using BCA Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific). did.
  • the value obtained by dividing the luminescence amount by the protein amount was defined as NF- ⁇ B activity, and the inhibition rate of each specimen was examined.
  • the difference in the corrected luminescence amount between the AGE single treatment group and the control was taken as 100%, and the difference in the corrected luminescence amount between the AGE single treatment group and the sample addition group was relatively converted, and the inhibition rate of NF- ⁇ B activity (% ) was calculated. It was determined that the greater the inhibition rate, the greater the inhibitory effect on NF- ⁇ B activity. The results are shown in Table 2.
  • Test Example 2 AGE-RAGE Binding Inhibition Assay (1) Test Method Glyceraldehyde-derived AGE was diluted to 3 ⁇ g / mL with phosphate buffer, added to ELISA Plate at 100 ⁇ L / well, and allowed to solidify overnight at 4 ° C. It was. After immobilization, washing was performed, and a blocking solution (20 mM Tris-HCl, 0.15 M NaCl, 1% BSA) was added at 200 ⁇ L / well, followed by blocking at room temperature for 1 hour for washing. A mixed solution of esRAGE and the specimen of No.
  • Test Example 3 RAGE Cleavage Assay (1) Test Method Using C6 cells for assay similar to Test Example 1, seeding 1 mL / well on a 24 well plate (Corning) at a cell density of 1.5 ⁇ 10 5 cells / mL. did. 12 hours after seeding, 110 ⁇ L / well of the specimen of No. 11-14 shown in Table 3 prepared to 10 times the final concentration (10 ⁇ g / mL) with 10% FBS / DMEM was added. In the control group, DMSO was diluted with 10% FBS / DMEM so that the DMSO concentration was the same as that in the sample addition group, and 110 ⁇ L / well was added as in the sample addition group.
  • the culture solution was collected at 120 ⁇ L / well 24 hours after the addition of the sample, and sRAGE was measured by ELISA.
  • Human RAGE Capture Antibody (manufactured by R & D SYSTEMS) was adjusted to 1.0 ⁇ g / mL with phosphate buffer (PBS), added to ELISA Plate at 100 ⁇ L / well, and incubated overnight at room temperature. After washing, 100 ⁇ L / well of blocking solution (R & D SYSTEMS) was added and incubated at room temperature for 1 hour. After washing, 100 ⁇ L / well of the collected culture medium or standard (Recombinant human RAGE, manufactured by R & D SYSTEMS) was added and incubated at room temperature for 2 hours.
  • PBS phosphate buffer
  • Detection Antibody (manufactured by R & D SYSTEMS) was added at 100 ⁇ L / well and incubated at room temperature for 2 hours. After further washing, 100 ⁇ L / well of Streptavidin-HRP (manufactured by R & D SYSTEM) was added and incubated at room temperature for 20 minutes under light shielding. After washing, 100 ⁇ L / well of Substrate Solution (manufactured by R & D SYSTEMS) was added and incubated at room temperature for 20 minutes under light shielding.
  • Production Example 1 Preparation of oral preparation (tablet) According to the following blending ratio, each component is mixed, and a tablet is produced according to a conventional method.
  • Manufacture example 6 Preparation of food-drinks (beverage) According to the following compounding ratios, each component is mixed and a drink is manufactured according to a conventional method.
  • Manufacture example 7 Preparation of food-drinks (candy) According to the following mixture ratios, each component is mixed and a candy is manufactured according to a conventional method.

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Abstract

【課題】新規なＲＡＧＥシグナル阻害剤を提供する。 【解決手段】ダイコンソウ、オニサルビア、インドニュウコウジュ、Ｃｏｌｅｕｓ　ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ　Ｂｒｉｑ．、キンカン、クスノキ、セイヨウシロヤナギ、ナギイカダ、オオイタビ、サッサフラスノキ、ハナシュクシャ、フユスベリヒユ、アカザ及びパパイアからなる植物群から選択される１種又は２種以上の植物の抽出物を有効成分として含有するＲＡＧＥシグナル阻害剤。

Description

ＲＡＧＥシグナル阻害作用をもつ食品素材
　本発明はＲＡＧＥシグナル阻害剤に関する。
　糖化反応は、タンパク質又はアミノ酸のアミノ基と還元糖のカルボニル基が非酵素的に結合することを起点とする一連の反応であり、糖化反応により終末糖化産物（ＡＧＥ）が生成される。生成されたＡＧＥはモノサイト／マクロファージ、Ｔ細胞、内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、神経細胞、グリア細胞、軟骨細胞などの細胞膜に発現するＲＡＧＥ　（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｆｏｒ　ＡＧＥ）に結合し、ＲＡＧＥシグナルを活性化し、生体内で様々な加齢関連疾患、糖尿病合併症、炎症などを引き起こす。
　ＡＧＥがＲＡＧＥに結合すると、細胞内シグナル経路が活性化される。主なシグナル経路の１つとして、細胞内酸化ストレスの増強とそれに引き続くＲａｓ／ＭＡＰキナーゼ経路を介した転写因子ＮＦ－κＢの活性化が誘導される。一方、細胞膜に結合していない遊離のＲＡＧＥが報告されており、遊離のＲＡＧＥとしては、ＲＡＧＥ遺伝子転写産物のオルタナティブスプライシングにより産生するｅｓＲＡＧＥ（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ　ＲＡＧＥ）や細胞膜上で膜結合部分を切断されたｓＲＡＧＥ（ｓｏｌｕｂｌｅ　ＲＡＧＥ）が知られている。ｅｓＲＡＧＥ及びｓＲＡＧＥは膜結合領域を欠失しているがＡＧＥとの結合領域は保持しているため、細胞外へ放出され、ＡＧＥのスカベンジャーとして作用し、生体内でＡＧＥ又はＲＡＧＥの作用を抑制する役割を持つと考えられている（例えば、特許文献１参照）。
　さらに、ＡＧＥのみならず、Ｓ１００タンパク、ＨＭＧＢ１（Ｈｉｇｈ　Ｍｏｂｉｌｉｔｙ　Ｇｒｏｕｐ　Ｂｏｘ　１）、アミロイドタンパクなどの様々な因子がＲＡＧＥに結合することが知られており、ＲＡＧＥは動脈硬化、糖尿病性合併症（例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害）、高血圧症、認知症、がん、非アルコール性脂肪肝炎、不妊症、肥満、男性勃起不全症、歯周病、アルツハイマー病、白内障、骨粗鬆症などの進展に関与することが報告されている（例えば、特許文献２及び非特許文献１－８参照）。
特許第３８３７４９４号公報 特許第４１４３７１６号公報
日薬理誌（Ｆｏｌｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｊｐｎ．），２０１４，　Ｖｏｌ．１４３，　ｐ．１０－１３ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，　２０１３，　Ｖｏｌ．９４，　ｐ．５５－６８ ＭＩＮＥＲＶＡ　ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬ，　２０１４，　Ｖｏｌ．３９，　ｐ．１６７－７４ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，　２０１４，　Ｖｏｌ．６３，　ｐ．１９４８－１９６５ Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，　２０１１，　Ｖｏｌ．１１，　ｐ．１３１－１３５ 日歯周誌，　２００９，　Ｖｏｌ．５１，　Ｎｏ．１，　ｐ．７－１８ Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ　Ｊ．，　２０１６，　Ｖｏｌ．３３，　Ｎｏ．４，　ｐ．６３１－６４３ Ｈｏｒｍ　Ｍｅｔａｂ　Ｒｅｓ．，　２００７，　Ｖｏｌ．１２，　ｐ．８７１－５
　本発明は、糖化反応により生じるＡＧＥとＲＡＧＥとの結合により活性化されるＲＡＧＥシグナルを阻害する、新規なＲＡＧＥシグナル阻害剤を提供することを主な目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ダイコンソウ、オニサルビア、インドニュウコウジュ、Ｃｏｌｅｕｓ　ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ　Ｂｒｉｑ．、キンカン、クスノキ、セイヨウシロヤナギ、ナギイカダ、オオイタビ、サッサフラスノキ、ハナシュクシャ、フユスベリヒユ、アカザ又はパパイアの植物抽出物がＲＡＧＥシグナル阻害作用、例えば、ＮＦ－κＢ活性抑制作用、ＲＡＧＥ－ＡＧＥ結合阻害作用又はＲＡＧＥ切断（ｓｈｅｄｄｉｎｇ）作用を有することを見出し、本発明を完成した。本発明者らはまた、前記の植物抽出物が血管障害の予防又は治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　本発明として、例えば下記のものを挙げることができる。
（１）ダイコンソウ、オニサルビア、インドニュウコウジュ、Ｃｏｌｅｕｓ　ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ　Ｂｒｉｑ．、キンカン、クスノキ、セイヨウシロヤナギ、ナギイカダ、オオイタビ、サッサフラスノキ、ハナシュクシャ、フユスベリヒユ、アカザ及びパパイアからなる植物群から選択される１種又は２種以上の植物の抽出物を有効成分として含有するＲＡＧＥシグナル阻害剤。
（２）上記（１）に記載の植物の抽出物を有効成分として含有するＮＦ－κＢ活性抑制剤。
（３）上記（１）に記載の植物の抽出物を有効成分として含有する、高血圧症、認知症、がん、非アルコール性脂肪肝炎、不妊症、肥満、男性勃起不全症、歯周病、アルツハイマー病、白内障又は骨粗鬆症の予防、改善若しくは治療用組成物。
（４）上記（１）に記載の植物の抽出物を含有する、血管障害の予防、改善又は治療用組成物。
（５）血管障害が、血管の炎症、動脈硬化又は血管内皮障害である、上記（４）に記載の血管障害の予防、改善又は治療用組成物。
　本発明にかかるＲＡＧＥシグナル阻害剤は、糖化反応により活性化されるＲＡＧＥシグナルを阻害する。また、本発明にかかるＲＡＧＥシグナル阻害剤は、食経験があり、副作用が少ない植物の抽出物を有効成分として含有し、安全性が高いものである。
植物抽出物
　本発明にかかる植物抽出物は、ダイコンソウ、オニサルビア、インドニュウコウジュ、Ｃｏｌｅｕｓ　ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ　Ｂｒｉｑ．、キンカン、クスノキ、セイヨウシロヤナギ、ナギイカダ、オオイタビ、サッサフラスノキ、ハナシュクシャ、フユスベリヒユ、アカザ及びパパイアからなる植物群から選択される一種又は二種以上の植物からの抽出物である。
　ダイコンソウは、バラ科ダイコンソウ属に属する植物であり、学名をＧｅｕｍ　ｊａｐｏｎｉｃｕｍ　Ｔｈｕｎｂ．という。別名をＪａｐａｎｅｓｅ　ａｖｅｎｓ又はスイヨウバイともいう。
　オニサルビアは、シソ科アキギリ属に属する植物で、学名をＳａｌｖｉａ　ｓｃｌａｒｅａ　Ｌ．といい、別名をｃｌａｒｙ、ｃｌａｒｙ　ｓａｇｅ、ｃｌａｒｙ　ｗｏｒｔ、ｍｕｓｃａｔｅｌ　ｓａｇｅ又はクラリセージともいう。
　インドニュウコウジュは、カンラン科ニュウコウ属に属する植物であり、学名をＢｏｓｗｅｌｌｉａ　ｓｅｒｒａｔａ　Ｒｏｘｂ．（ｅｘ　ｃｏｌｅｂｒ）という。別名をＩｎｄｉａｎ　ｏｌｉｂａｎｕｍ、Ｉｎｄｉａｎ　ｆｒａｎｋｉｎｃｅｎｓｅ、ｆｒａｎｋｉｎｃｅｎｓｅ又はインド乳香、ボスウェリアともいう。
　Ｃｏｌｅｕｓ　Ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ　Ｂｒｉｑ．は、シソ科Ｐｌｅｃｔｒａｎｔｈｕｓ属に属する植物であり、別名をＣｏｌｅｕｓ　ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ　ａｕｃｔ．、Ｐｌｅｃｔｒａｎｔｈｕｓ　ｂａｒｂａｔｕｓ　Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｃｏｌｅｕｓ　ｂａｒｂａｔｕｓ　（Ａｎｄｒｅｗｓ）　Ｂｅｎｔｈ．又はｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉともいう。
　キンカンは、ミカン科キンカン属に属する植物であり、学名をＦｏｒｔｕｎｅｌｌａ　ｊａｐｏｎｉｃａ　（Ｔｈｕｎｂ）　Ｓｗｉｎｇｌｅという。別名をＦｏｒｔｕｎｅｌｌａ　Ｓｗｉｎｇｌｅ、Ｆｏｒｔｕｎｅｌｌａ　ｍａｒｇａｒｉｔａ　（Ｌｏｕｒ．）　Ｓｗｉｎｇｌｅ、ｋｕｍｑｕａｔ、マルキンカン又はキンキツともいう。
　クスノキは、クスノキ科ニッケイ属に属する植物であり、学名をＣｉｎｎａｍｏｍｕｍ　ｃａｍｐｈｏｒａ　（Ｌ．）　Ｊ．Ｐｒｅｓｌという。別名をＣａｍｐｈｏｒａ　ｃａｍｐｈｏｒａ　（Ｌ．）　Ｈ．　Ｋａｒｓｔ．，　ｎｏｍ．　Ｉｌｌｅｇ．、Ｃａｍｐｈｏｒａ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ　Ｎｅｅｓ、Ｌａｕｒｕｓ　ｃａｍｐｈｏｒａ　Ｌ．、ｃａｍｐｈｏｒ　ｔｒｅｅ、ｃａｍｐｈｏｒ又はショウジュヨウともいう。
　セイヨウシロヤナギは、ヤナギ科ヤナギ属に属する植物であり、学名をＳａｌｉｘ　ａｌｂａ　Ｌ．という。別名をＳａｌｉｘ　ａｕｒｅａ　Ｓａｌｉｓｂ．、ｇｏｌｄｅｎ　ｗｉｌｌｏｗ、ｗｈｉｔｅ　ｗｉｌｌｏｗ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ｗｉｌｌｏｗ、ｇｏａｔ　ｗｉｌｌｏｗ、ｃｏｍｍｏｎ　ｗｉｌｌｏｗ又はホワイトウイローともいう。
　ナギイカダは、キジカクシ科スズラン亜科ナギイカダ属に属する植物であり、学名をＲｕｓｃｕｓ　ａｃｕｌｅａｔｕｓ　Ｌ．という。別名をｂｕｔｃｈｅｒ’ｓ　ｂｒｏｏｍ、ｂｏｘ　ｈｏｌｌｙ又はＪｅｗ’ｓ　ｍｙｒｔｌｅともいう。
　オオイタビは、クワ科イチジク属に属する植物であり、学名をＦｉｃｕｓ　ｐｕｍｉｌａ　Ｌ．という。別名をＦｉｃｕｓ　ｒｅｐｅｎｓｅ　ｈｏｒｔ．　Ｎｏｎ　Ｗｉｌｌｄ．　Ｎｅｃ　Ｒｏｔｔｌ．、ｃｒｅｅｐｉｎｇ　ｆｉｇ、ｃｌｉｍｂｉｎｇ　ｆｉｇ、ｃｒｅｅｐｉｎｇ　ｒｕｂｂｅｒ　ｐｌａｎｔ、オウフルギョウ、ドウカンソウ又はヘイレイともいう。
　サッサフラスノキは、クスノキ科ランダイコウバシ属に属する植物であり、学名をＳａｓｓａｆｒａｓ　ａｌｂｉｄｕｍ　（Ｎｕｔｔ．）　Ｎｅｅｓという。別名をＳａｓｓａｆｒａｓ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ　Ｔ．　Ｎｅｅｓ　ｅｔ　Ｃ．Ｈ．　Ｅｂｅｒｍ．、Ｓａｓｓａｆｒａｓ　ｖａｒｉｉｆｏｌｉｕｍ　Ｏ．　Ｋｕｎｔｚｅ、Ｌａｕｒｕｓ　ｓａｓｓａｆｒａｓ　Ｌ．、ｓａｓｓａｆｒａｓ、ｃｏｍｍｏｎ　ｓａｓｓａｆｒａｓ又はｆｉｌｅともいう。
　ハナシュクシャは、ショウガ科シュクシャ属に属する植物であり、学名をＨｅｄｙｃｈｉｕｍ　ｃｏｒｏｎａｒｉｕｍ　Ｊ．　Ｋoｎｉｇという。別名をｗｈｉｔｅ　ｇａｒｌａｎｄ－ｌｉｌｙ、ｇａｒｌａｎｄ　ｆｌｏｗｅｒ、ｇｉｎｇｅｒ　ｌｉｌｙ、ｃｏｍｍｏｎ　ｇｉｎｇｅｒ　ｌｉｌｙ、ｂｕｔｔｅｒｆｌｙ　ｇｉｎｇｅｒ、ｂｕｔｔｅｒｆｌｙ　ｌｉｌｙ、ｃｉｎｎａｍｏｎ　ｊａｓｍｉｎｅ又はキョウカともいう。
　フユスベリヒユは、ヌマハコベ科ハルヒメソウ属に属する植物であり、学名をＭｏｎｔｉａ　ｐｅｒｆｏｌｉａｔａ　（Ｄｏｎｎ．　ｅｘ　Ｗｉｌｌｄ．）　Ｈｏｗｅｌｌという。別名をツキヌキヌマハコベともいう。
　アカザは、アカザ科アカザ属に属する植物であり、学名をＣｈｅｎｏｐｏｄｉｕｍ　ａｌｂｕｍ　Ｌ．という。別名をＣｈｅｎｏｐｏｄｉｕｍ　ａｌｂｕｍ　Ｌ．　ｖａｒ．　ｃｅｎｔｒｏｒｕｂｒｕｍ　Ｍａｋｉｎｏ又はＣｈｅｎｏｐｏｄｉｕｍ　ｃｅｎｔｒｏｒｕｂｒｕｍ　（Ｍａｋｉｎｏ）　Ｎａｋａｉともいう。
　パパイアは、パパイア科パパイア属に属する植物であり、学名をＣａｒｉｃａｐａｐａｙａＬ．という。別名をｐａｐａｙａ、ｐａｗｐａｗ、ｐａｐａｗ、ｍｅｌｏｎ　ｔｒｅｅ、ｃｏｍｍｏｎ　ｐａｐａｗ、バンモッカ、バンカジュ、マンジュマイ、マンジュカ、チチウリ又はモクカともいう。
　本発明に係る植物抽出物の製造に用いる植物の部位は特に限定されず、上記植物の各部位を用いることができる。例えば、花、花穂、果皮、果実、茎、葉、葉身、枝、小枝、枝葉、幹、樹皮、樹脂、根茎、根皮、根、種子、虫えい、心材、地上部、地下部又は全草を用いることができる。
　本発明に係る植物抽出物の製造方法は、特に限定されず、通常用いられる方法により製造することができる。例えば、植物の各部位をそのまま又は適当な大きさに切断し、搾汁又は溶媒で抽出することにより製造することができる。抽出溶媒としては、例えば、水、各種有機溶媒又はそれらの混合溶媒を用いることができる。抽出のための有機溶媒としては、例えば、低級アルコール（メタノール、エタノールなど）、クロロホルム、酢酸エチル、ｎ－ヘキサンを挙げることができる。抽出溶媒の中で、特に水、メタノール、エタノールが好ましい。また、これらの溶媒を１種又は２種以上混合して用いることもできる。抽出溶媒の使用量は、用いる植物原料や抽出溶媒等により異なるが、重量比で、１：２～１：３０（植物原料：抽出溶媒）の範囲内が適当であり、１：３～１：２０の範囲内が好ましく、１：５～１：１０の範囲内がより好ましい。抽出時間は、1時間～１５日の範囲内が適当である。抽出温度は、５～１００℃の範囲内が適当である。抽出方法については特に制限されず、バッチ抽出、カラムを用いた連続抽出等、任意の方法を適用することができる。
　得られた植物抽出物は、そのままの状態で用いることもできるが、必要に応じ、その活性に影響のない範囲内で更に精製処理を加えてもよい。このような精製処理は、通常の方法によって行えばよく、例えば、植物抽出物を常法によりろ過することにより行うことができる。その後、得られたろ液を減圧濃縮、凍結乾燥して、本発明に係る植物抽出物とすることができる。
本発明組成物
　本発明にかかるＲＡＧＥシグナル阻害剤、ＮＦ－κＢ活性抑制剤又は高血圧症、認知症、がん、非アルコール性脂肪肝炎、不妊症、肥満、男性勃起不全症、歯周病、アルツハイマー病、白内障、骨粗鬆症若しくは血管障害の予防、改善若しくは治療用組成物（以下、まとめて「本発明組成物」という。）は、上記のようにして得られた植物抽出物を１種又は２種以上含有するものである。本発明組成物は、例えば、上記のようにして得られた植物抽出物を、そのまま又は担体として使用することのできる素材と混合し、次いで、常法により粉末状、塊状、液状などの各種形態に加工することにより製造することができる。
　本発明組成物には、任意に医薬上、化粧料上又は食品上許容される添加物を配合することができる。かかる添加剤としては、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、緩衝剤、酸化防止剤、賦形剤、界面活性剤、紫外線防止剤、金属イオン封鎖剤、増粘剤、防腐剤、抗菌剤、保湿剤、色素を挙げることができ、これらの１種又は２種以上を適当量使用することができる。
　本発明組成物における植物抽出物の配合量は、特に限定されず、本発明組成物の総重量中、固形物換算で０．０００１重量％（以下、単に「％」という）以上、好ましくは、０．０１％以上、さらに好ましくは、０．０５～５０％である。
　本発明組成物は、常法により、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、ドロップ錠、トニック、ローション、軟膏、クリーム、注射剤、貼付剤等の剤型に適宜調製することができる。
　本発明組成物の摂取量は、含有する植物抽出物の種類、剤型、投与方法、投与対象者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、成人１日当り、植物抽出物の重量として、０．１～１００ｇの範囲内とするのが適当であり、１～６０ｇの範囲内とするのが好ましいが、必ずしもこの範囲に限られるものではない。かかる１日当りの摂取量は、１回で摂取してもよく、また、複数回に分割して摂取してもよい。
　本発明組成物の使用形態は特に制限されないが、医薬組成物、食品組成物又は化粧料組成物などとして、例えば、経口剤、飲食品、外用剤の形態で用いることができる。
　本発明組成物を経口剤の形態で用いる場合には、本発明にかかる植物抽出物をそのまま又は必要に応じて、経口剤を製造する際に用いられる医薬上又は食品上許容される添加剤とを適量配合したものを常法により製剤化することにより得ることができる。かかる添加剤としては、賦形剤、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、調味料、香料、滑沢剤等を挙げることができる。経口剤の製剤化に際して、他の生理機能を有する素材を配合することもできる。また、経口剤の剤型は特に限定されず、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤の形態が挙げられる。
　経口剤における植物抽出物の含有量としては、植物抽出物の種類、剤型等に合わせて適宜調製すればよいが、例えば、製剤全量中、植物抽出物を固形分換算で、０．５～６０％、好ましくは３～５０％、特に好ましくは５～１０％の範囲内で配合すれば良い。
　本発明組成物を外用剤の形態で用いる場合には、本発明にかかる植物抽出物をそのまま又は必要に応じて、外用剤を製造する際に用いられる医薬上又は化粧料上許容される添加剤とを適量配合したものを常法により製剤化することにより得ることができる。かかる添加剤としては、軟膏用基材、アルコール、多価アルコール、水溶性高分子、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、紫外線防止剤、金属イオン封鎖剤、増粘剤、界面活性剤、精製水、防腐剤、抗菌剤、油剤、高級脂肪酸、脂肪酸エステル、保湿剤、色素、ビタミン類、アミノ酸類等を挙げることができる。さらに、本発明組成物を、公知の医薬部外品、化粧品等に配合して外用剤として用いることもできる。外用剤には、本発明組成物のほか、ＲＡＧＥ阻害作用を高めるための成分を更に配合したり、他の生理機能を有する素材を配合することもできる。かかる成分としては、例えば、紫外線防止剤、酸化防止剤、保湿剤、細胞賦活剤、血流促進剤を挙げることができる。これらの１種又は２種以上を適当量使用することができる。外用剤の具体的な使用態様としては、特に限定されず、例えば、化粧水、乳液、クリーム、軟膏、ローション、オイル、パックを挙げることができる。
　外用剤における植物抽出物の含有量としては、含有されている本発明に係る植物抽出物の種類、剤型等に合わせて適宜調製すればよいが、例えば、製剤全量中、固形分換算で、０．０００１～３０％、好ましくは０．００１～２５％、特に好ましくは０．５～２０％の範囲内で配合すればよい。
　本発明組成物を飲食品の形態で用いる場合は、本発明にかかる植物抽出物と公知の食材又は飲食品とを混合して、常法により、食品に加工することにより得ることができる。かかる飲食品の形態は特に限定されず、例えば、粉末状、塊状、液状、シロップ状、ゼリー状を挙げることができる。飲食品には、食品上許容される他の成分を配合することができる。かかる成分としては、例えば、栄養素、賦形剤、増量剤、甘味料、香味剤、着色剤、防腐剤、乳化剤、可溶化剤、多価アルコール、有機酸、無機酸、水溶性高分子を挙げることができる。これらの1種又は2種以上を適当量使用することができる。飲食品の種類としては、例えば、飲料、粉末飲料、惣菜、麺類、調理パン、パン、菓子、調味料を挙げることができる。
　飲食品への植物抽出物の添加量は、添加剤の有無や食品の種類等により異なるが、含有されている植物抽出物の固形分換算で０．０１～５０％の範囲内とするのが適当であり、０．１～３０％の範囲内とするのが好ましいが、必ずしもこの範囲に限られるものではない。
　本明細書において「ＲＡＧＥシグナル阻害剤」とは、ＲＡＧＥシグナル阻害作用を有する組成物であり、「ＲＡＧＥシグナル阻害作用」とは、ＲＡＧＥを介したシグナル伝達を抑制する作用である。ＲＡＧＥシグナル阻害作用には、例えば、ＲＡＧＥとＡＧＥの結合を阻害する作用（以下、「ＲＡＧＥ－ＡＧＥ結合阻害作用」という。）、ＲＡＧＥシグナルのメディエーターであるＮＦ－κＢの活性を抑制する作用（以下、「ＮＦ－κＢ活性抑制作用」という）、細胞膜結合型ＲＡＧＥを切断し、可溶型ＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ）の産生を増加させる作用（ＲＡＧＥ切断作用）が含まれる。
　本発明組成物は、ＲＡＧＥシグナルを阻害し、糖化に伴って生じる様々な症状の予防、改善又は治療に有用であるため、例えば、軟骨の弾力低下、皮膚の老化（皮膚の弾力低下、しわやたるみの原因となるコラーゲンの架橋形成、肌のくすみの原因となる色素沈着等）、動脈硬化、糖尿病性合併症　（例えば、心筋梗塞、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害）、炎症、癌転移、高血圧症、認知症、がん、非アルコール性脂肪肝炎、不妊症、肥満、男性勃起不全症、歯周病、アルツハイマー病、白内障、骨粗鬆症又は血管障害（例えば、血管の炎症、動脈硬化、糖尿病性血管合併症、血管内皮障害）の予防、改善若しくは治療に用いることができる。
　以下に実施例、試験例、製造例を掲げて本発明をさらに詳述する。但し、本発明は下記実施例に示される範囲に限定されるものではない。
実施例１　植物抽出物の製造
　表１に記載の番号１～９及び１１～１４の各植物を風乾後、６０℃で一晩乾燥させた。ブレンダーにて粉砕後、得られた粉砕物１００ ｇをメタノール５００ ｍＬに浸漬し、常温で一週間静置した。得られた抽出液をろ過して得られたろ液はロータリーエバポレーターでメタノールを留去して乾固し、５０ ｍｇ／ｍＬとなるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、番号１～９及び１１～１４の各植物抽出物を得た。
　表１に記載の番号１０の植物は乾燥させた樹脂の３倍量の８５％エタノールで抽出した。得られた抽出液をろ過して得られたろ液を乾燥させ植物抽出物を得た。得られた植物抽出物は５０ ｍｇ／ｍＬとなるようにＤＭＳＯに溶解させ、番号１０の植物抽出物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例１　ＮＦ－κＢ活性抑制アッセイ
（１）試験方法
　試験には、Ｈｕｍａｎ　ＲＡＧＥ遺伝子とＮＦ－κＢのプロモーター領域の下流にホタルルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）遺伝子を組み込んだ遺伝子とを安定発現させたラットＣ６グリオーマ細胞（以下、「アッセイ用Ｃ６細胞」という。）を用いた（Ｆｏｏｄ　Ｆｕｎｃｔ．，　２０１３，　Ｖｏｌ．４，　ｐ．１８３５－１８４２を参照）。アッセイ用Ｃ６細胞は１０％ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ、Ｇｉｂｃｏ社製）、１００　μｇ／ｍＬ　ジェネティシン（Ｒｏｃｈｅ社製）を含有するＤＭＥＭ　Ｌｏｗ－Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ、ナカライテスク社製）（以下「１０％　ＦＢＳ／ＤＭＥＭ培地」という。）に分散し、接着系細胞培養フラスコ（底面積１５０ｃｍ2、日本バイオサイエンス社製）（以下、「フラスコ」という。）に１．０×１０6個播種した。ＣＯ2インキュベーター（三洋電機バイオメディカ社製；ＣＯ2濃度５％、湿度９０％）を用いて３７℃で３日間培養し、アッセイ用Ｃ６細胞が８０％コンフルエントになったことを顕微鏡で確認した後に、実験に用いた。８０％コンフルエントになったアッセイ用Ｃ６細胞をＴｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ社製）を用いてフラスコから剥離させ回収した。
　回収したアッセイ用Ｃ６細胞を１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ培地に懸濁し、４．０×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度で１００μＬ／ｗｅｌｌずつ９６ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に播種した。３７℃、５％ＣＯ2条件下で１２時間培養後、培地をアスピレーターで除去し、０．１％ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ、Ｇｉｂｃｏ社製）、１００　μｇ／ｍＬジェネティシン（Ｒｏｃｈｅ社製）を含有するＤＭＥＭ　Ｌｏｗ－Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ、ナカライテスク社製）（以下「０．１％　ＦＢＳ／ＤＭＥＭ培地」という。）５０μＬ／ｗｅｌｌに置換し、４時間培養した。４時間後、０．１％ＦＢＳ／ＤＭＥＭで調製したウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ　ａｌｄｒｉｃｈ社製、以下同じ。）、グリセルアルデヒド由来ＡＧＥ（ナカライテスク社製、以下同じ。）又は検体（表１の番号１～１４の検体）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。コントロール群にはＢＳＡ（終濃度１００μｇ／ｍＬ）を添加し、ＡＧＥ単独処置群にはグリセルアルデヒド由来ＡＧＥ（終濃度１００μｇ／ｍＬ）を添加した。また、検体処置群にはグリセルアルデヒド由来ＡＧＥ（終濃度１００μｇ／ｍＬ）と検体（終濃度１０μｇ／ｍＬ）とを添加した。検体処置４時間後に培地をアスピレーターで除去し、ＰＢＳで洗浄した後、２５μＬ／ｗｅｌｌのＬｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を加えた。その後、１０分間浸盪し、細胞溶解液を調製した。
　得られた細胞溶解液２０μＬ／ｗｅｌｌを発光量測定用の白色プレートに移し、Ｌｅｐｏｒｔｅｒ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を添加し、ＧｌｏＭａｘ　Ｎａｖｉｇａｔｏｒ　Ｓｙｓｔｅｍ　ｗｉｔｈ　Ｄｕａｌ　Ｉｎｊｅｃｔｏｒ　ａｎｄ　Ｐｕｍｐ　Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて５６０ｎｍの発光量の測定を行った。また、９６ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに残った細胞溶解液５μＬについては２０μＬ／ｗｅｌｌの超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）水）を添加し、ＢＣＡ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いてタンパク量を測定した。発光量をタンパク量で除した値（以下、「補正後発光量」という。）をＮＦ－κＢ活性とし、各検体の阻害率を調べた。ＡＧＥ単独処置群とコントロールとの補正後発光量の差を１００％とし、ＡＧＥ単独処置群と検体添加群との補正後発光量の差を相対的に換算して、ＮＦ－κＢ活性の阻害率（％）を算出した。阻害率が大きいほどＮＦ－κＢ活性の抑制作用が大きいと判断した。
　結果を表２に表す。
（２）結果
　表２から明らかなように、本発明にかかる植物抽出物は、ＡＧＥにより活性化されたＲＡＧＥシグナルを阻害し、ＮＦ－κＢの活性を抑制した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
試験例２　ＡＧＥ－ＲＡＧＥ結合阻害アッセイ
（１）試験方法
　グリセルアルデヒド由来ＡＧＥをリン酸緩衝液で３μｇ／ｍＬに希釈し、ＥＬＩＳＡ　Ｐｌａｔｅに１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、４℃で一晩固相化させた。固相化後、洗浄し、ブロッキング溶液（２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．１５Ｍ　ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ）を２００μＬ／ｗｅｌｌ加え、室温で１時間ブロッキングし、洗浄を行った。ｅｓＲＡＧＥと表２に記載の番号１－１０の検体との混合液を調製し、混合液１００μＬ／ｗｅｌｌをＥＬＩＳＡ　Ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　Ｊａｐａｎ社製）に添加した。ｅｓＲＡＧＥは、Ｈｕｍａｎ　ｅｓＲＡＧＥ遺伝子導入２９３Ｔ細胞の培養上清からアフィニティー精製したものを用いた。ｅｓＲＡＧＥおよび表２に記載の番号１－１０の検体の終濃度は、それぞれ２．０μｇ／ｍＬ及び１０００μｇ／ｍＬであった。１時間インキュベートした後、洗浄を行い、抗ＲＡＧＥ抗体（岩井化学薬品株式会社製）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、室温で１時間インキュベートした。
　続いて洗浄した後、ＴＭＢ溶液（ナカライテスク社製）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、一定時間後に２Ｎ　Ｈ2ＳＯ4を１００μＬ／ｗｅｌｌ加え、４５０ｎｍの吸光値をマイクロプレートリーダー（ＣＯＲＯＮＡ　ＥＬＥＣＴＲＩＣ　社製、ＭＴＰ－３００）で測定した。検体無添加時のＡＧＥ－ＲＡＧＥ結合率を１００％とし、検体添加によるＡＧＥ－ＲＡＧＥの結合の阻害率（％）を算出した。
　結果を表３に示す。
（２）結果
　表３から明らかなように、本発明にかかる植物抽出物は、ＡＧＥとＲＡＧＥの結合を阻害した。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例３　ＲＡＧＥ切断アッセイ
（１）試験方法
　試験例１と同様のアッセイ用Ｃ６細胞を用い、１．５×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度で１ｍＬ／ｗｅｌｌを２４ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に播種した。播種１２時間後、１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭで終濃度（１０μｇ／ｍＬ）の１０倍濃度に調製した表３に記載の番号１１－１４の検体を１１０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。なお、コントロール群は検体添加群と同様のＤＭＳＯ濃度となるようにＤＭＳＯを１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭで希釈し、検体添加群と同様に１１０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。
　検体添加２４時間後に培養液を１２０μＬ／ｗｅｌｌ回収し、ＥＬＩＳＡ法によりｓＲＡＧＥの測定を行った。Ｈｕｍａｎ　ＲＡＧＥ　Ｃａｐｔｕｒｅ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｒ＆Ｄ　ＳＹＳＴＥＭＳ社製）をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１．０μｇ／ｍＬに調製し、ＥＬＩＳＡ　Ｐｌａｔｅに１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、室温で一晩インキュベートした。洗浄後、ブロッキング液（Ｒ＆Ｄ　ＳＹＳＴＥＭＳ社製）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、室温で１時間インキュベートした。洗浄後、回収した培養液又はスタンダード（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ＲＡＧＥ、Ｒ＆Ｄ　ＳＹＳＴＥＭＳ社製）１００μＬ／ｗｅｌｌを添加し、室温で２時間インキュベートした。洗浄後、Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｒ＆Ｄ　ＳＹＳＴＥＭＳ社製）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、室温で２時間インキュベートした。さらに洗浄後、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＨＲＰ（Ｒ＆Ｄ　ＳＹＳＴＥＭ社製）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、室温、遮光下で２０分間インキュベートした。洗浄後、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｒ＆Ｄ　ＳＹＳＴＥＭＳ社製）１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、室温、遮光下で２０分間インキュベートした。インキュベート後、５０μＬ／ｗｅｌｌの２Ｎ　Ｈ2ＳＯ4を添加し、４５０ｎｍの吸光値をマイクロプレートリーダー（ＣＯＲＯＮＡ　ＥＬＥＣＴＲＩＣ社製、ＭＴＰ－３００）で測定した。結果はＣｏｎｔｒｏｌ群の培養上清中のｓＲＡＧＥ量に対する検体添加群の培養上清中のｓＲＡＧＥ量の相対値（％）で示した。
　結果を表４に示す。
（２）結果
　表４から明らかなように、本発明にかかる植物抽出物はコントロールと比較して、高いＲＡＧＥ切断（ｓｈｅｄｄｉｎｇ）活性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　次に、本発明阻害剤を含有する経口剤、外用剤、飲食品の製造例を示す。
製造例１ 経口剤（錠剤）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従って錠剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
製造例２ 経口剤（顆粒剤）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従って顆粒剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
製造例３ 経口剤（ソフトカプセル剤）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従ってソフトカプセル剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
製造例４ 外用剤（クリーム）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従ってクリームを製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
製造例５ 外用剤（化粧水）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従って化粧水を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
製造例６ 飲食品（飲料）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従って飲料を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
製造例７ 飲食品（キャンデー）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従ってキャンディーを製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011

Claims (5)

  1. ダイコンソウ、オニサルビア、インドニュウコウジュ、Ｃｏｌｅｕｓ　ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ　Ｂｒｉｑ．、キンカン、クスノキ、セイヨウシロヤナギ、ナギイカダ、オオイタビ、サッサフラスノキ、ハナシュクシャ、フユスベリヒユ、アカザ及びパパイアからなる植物群から選択される１種又は２種以上の植物の抽出物を有効成分として含有するＲＡＧＥシグナル阻害剤。
  2. 請求項１に記載の植物の抽出物を有効成分として含有するＮＦ－κＢ活性抑制剤。
  3. 請求項１に記載の植物の抽出物を有効成分として含有する、高血圧症、認知症、がん、非アルコール性脂肪肝炎、不妊症、肥満、男性勃起不全症、歯周病、アルツハイマー病、白内障又は骨粗鬆症の予防、改善若しくは治療用組成物。
  4. 請求項１に記載の植物の抽出物を含有する、血管障害の予防、改善若しくは治療用組成物。
  5. 血管障害が、血管の炎症、動脈硬化又は血管内皮障害である、請求項４に記載の血管障害の予防、改善若しくは治療用組成物。
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