CN112587599A - 一种预防急性高原反应的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，公开了一种预防急性高原反应的中药组合物。它包括下述重量组份的原料：蓝布正2‑4重量份，大血藤2‑4重量份、鹿衔草1‑4重量份，仙茅1‑2重量份，其70％乙醇提取物以及适当的药用辅料制成经皮给药剂型。本发明以中医药理论和现代医学理论以及科学研究文献为依据，以药理学实验为基础研制而成。本发明对急性高原反应具有良好的预防作用，耐缺氧及抗疲劳效应显著，且起效迅速，使用方便，适合急进高原的人员使用，具有广阔的应用前景。

Description

一种预防急性高原反应的中药组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种预防急性高原反应的中药组合物。

背景技术

高原反应是从平原进入到高原地区(海拔3000米以上)或久居高原进入到更高海拔地区后，机体未适应环境而产生的一系列急性缺氧反应。其中急性高原反应在数小时至数天内出现，主要表现为头痛、失眠、胸闷、乏力，呕吐等，若不及时治疗，会发展为较为严重的高原肺水肿和高原脑水肿，危及生命。我国高原地区大部分地处边陲，为国防前哨，一旦有突发情况，部队需急进高原，而部队的急性高原反应发病率高达57.2％,是影响官兵身体健康,导致部队战斗力下降的重要因素。另外，随着旅游业的发展，许多高原景点吸引大批游客前往，而急性高原反应亦对旅客的健康构成威胁，制约旅游业的发展。因而，预防急性高原反应具有重要的军事和经济意义。

乙酰唑胺是唯一被美国FDA批准用于防治急性高原病的药物，能有效预防急性高原反应的发生，但常有四肢麻木及刺痛感、恶心、食欲缺乏、困倦、腹泻等不良反应。另外，中成药新复方党参片、复方丹参片、红景天胶囊等对急性高原反应亦有防治作用，但普遍疗程较长。另一方面，在高原环境中，低氧可导致急性胃黏膜损伤，而多数药物采用口服给药，不利于药物吸收利用，影响疗效。因而需要寻找更简便可行的治疗药物。

发明内容

本发明意在提供一种预防急性高原反应的中药组合物以解决上述问题。

一种预防急性高原反应的中药组合物，包括如下重量组份的原料：2-4重量份的蓝布正、2-4重量份的大血藤、1-4重量份的鹿衔草和1-2重量份的仙茅。

进一步地，所述中药组合物包括如下述重量组份的原料：2重量份的蓝布正、2重量份的大血藤、1重量份的鹿衔草和1重量份的仙茅。

进一步地，所述中药组合物中有效成分的制备方法：取适当重量组份的原料，将上述原料粉碎成粗粉并搅拌均匀，再加入浓度为70％的乙醇，所述乙醇的添加量是原料重量的8倍，然后加热回流提取2次，每次提取时间为1h，合并2次提取液，提取液经70℃减压浓缩，再经-20℃冷冻干燥96h后得到有效成分的干粉。

进一步地，所述中药组合物，其有效成分的干粉添加药学上可接受的辅料，可制成中药制剂。

进一步地，所述中药制剂为经皮给药制剂。

进一步地，所述中药制剂包括但不限于软膏剂、乳膏剂、橡胶贴膏剂、凝胶贴膏剂、贴剂或凝胶剂。

本方案与现有技术相比，具有如下的有益效果：

本方案具有显著的耐缺氧及抗疲劳作用，起效迅速，适合急进高原的人员使用，对急性高原反应有良好的预防作用；本方案中的剂型科学，优势突出，安全无毒。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例1

一种预防急性高原反应的中药组合物，包括如下重量组分的原料：2重量份的蓝布正、2重量份的大血藤、1重量份的鹿衔草和1重量份仙茅。上述中药组合物中有效成分的制备方法:将上述原料粉碎成粗粉并搅拌均匀，然后加入重量是原料8倍的浓度为70％的乙醇，加热回流提取2次，每次提取的时间为1h，合并2次提取液，然后将提取液置于旋转蒸发仪中，70℃减压浓缩，再将浓缩后的提取液放置于冷冻干燥机中，-20℃冷冻干燥96h后得到有效成分干粉。

将上述制得的有效成分干粉称取250份，再向干粉中加入辅料a(辅料a包括7份的甘羟铝、15份的柠檬酸和800份的蒸馏水)并混合均匀，从而得到A相；再取辅料b，辅料b包括200份的甘油、80份的无水乙醇、40份的聚乙二醇400、50份的聚丙烯酸钠、10份的羧甲基纤维素钠和12.5份的氮酮，将上述物质搅拌均匀作为B相；然后将A相缓慢加入B相，在加入过程中沿同一方向缓慢将A相和B相搅拌均匀，即制得中药凝胶贴膏剂基质。将上述中药凝胶贴膏剂基质用药勺涂布于无纺布空白肚脐贴的内圈中(内圈的内径为5cm)，涂覆厚度为3mm，并在其上被覆隔离膜，放置熟化成型，从而得到中药组合物凝胶贴膏剂。

本方案除了可制备成凝胶贴膏剂，还可制成其他中药制剂，其他中药制剂包括但不限于软膏剂、乳膏剂、橡胶贴膏剂、贴剂或凝胶剂。上述的中药制剂均采用经皮给药的方式。

实施例2

本实施例与实施例1的区别仅在于原料配比不同，本实施例中包括如下重量组分的原料：2重量份的蓝布正、2重量份的大血藤、2重量份的鹿衔草和1重量份仙茅。

实施例3

本实施例与实施例1的区别仅在于原料配比不同，本实施例中包括如下重量组分的原料：4重量份的蓝布正、4重量份的大血藤、4重量份的鹿衔草和1重量份仙茅。

本方案中药物的筛选：将上述方案的原料，即蓝布正、大血藤、鹿衔草和仙茅中的一种或多种中药组合的提取物作为受试药物，进行细胞药理学实验。急性高原反应是由于急性缺氧导致心、脑等损伤而出现的一系列症状，因而细胞药理学实验采用神经元及心肌细胞氧糖剥夺再灌注致损伤模型，观察受试药物对原代培养的乳鼠皮层神经元及心肌细胞氧糖剥夺再灌注致损伤模型的保护作用。用受试药物预先作用于乳鼠皮层神经元及心肌细胞，上述作用时间为6h，然后撤去药物及培养基，替之以PBS，再将神经元及心肌细胞置于三气培养箱(95％N₂，5％CO₂,37℃)进行孵育，孵育时间为3h，然后进行再灌注，即恢复正常培养条件，持续时间为2h。

实验结果表明：有效的药物为蓝布正、大血藤、鹿衔草和仙茅的中药组合物，其药材重量比例为2:2:1:1-4:4:4:1时，其70％乙醇提取物对氧糖剥夺再灌注致损伤的乳鼠皮层神经元及心肌细胞具有很好的保护作用，能显著增加细胞的存活率，降低细胞凋亡率、以及降低caspase-3活性。因而本方案筛选出上述重量比例的蓝布正、大血藤、鹿衔草和仙茅，取其70％乙醇提取物作为预防急性高原反应的试验药物。

本方案的原理：根据中医理论：高原环境空气稀薄，呼吸之气匮乏而致宗气亏虚是急性高原反应的基本病因、病机；气虚则血瘀，气虚运血乏力，则血行不畅，血脉瘀阻，由此引发气虚血瘀症为急性高原反应发生的病机关键。此外，受环境低氧的影响，肺和脾(胃)功能减弱，脾失健运，运化失司，水湿不化，聚生痰湿；而气虚无力运行津液，津液停聚，亦可聚湿生痰。因而，益气活血、健脾祛湿化痰为中医预防急性高原反应的原则。现代医学理论认为，缺氧是急性高原反应发生的主要原因，缺氧造成心、肺、脑损伤，因而能降低心、肺、脑缺氧损伤程度的药物，具有预防急性高原反应的作用。蓝布正具有健脾、益气、补血、润肺化痰等功能，用于治疗头晕头痛、虚痨咳嗽，脾虚带下等病证。实验证明蓝布正有明显的抗疲劳、耐低温、耐缺氧、耐高温和抗应激作用，它能降低脑缺血损伤程度，并能改善大脑供血供氧，还具有祛痰平喘的作用。大血藤：具有活血，清热解毒，祛风止痛的功能，用于治疗跌扑肿痛、风湿痹痛、经闭、痛经、肠痈腹痛，热毒疮疡。其提取物具有舒张血管的作用，可以提高心梗家兔的心电图ST段,缩小心梗范围，改善心梗所致的心肌乳酸代谢紊乱。仙茅：具有补肾助阳、益精血、强筋骨和行血消肿的作用。用于治疗阳萎精冷、小便失禁、脘腹冷痛、腰膝酸痛、筋骨软弱、下肢拘挛、更年期综合征等。研究表明仙茅具有耐缺氧的适应原样作用,以及镇静、抗惊厥、雄性激素样作用。鹿衔草具有祛风湿，补肾强骨，止血，止咳的作用，用于治疗肾虚腰痛，筋骨痿软，风湿痹痛，腰膝无力、虚劳咳嗽等症。鹿衔草提取物对脑缺血性损伤以及心肌缺血再灌注损伤均有保护作用。同时，蓝布正、大血藤、仙茅和鹿衔草均具有较强的抗氧化损伤的作用。而氧化损伤,是急性高原反应过程中机体受损的主要机制之一。因而，蓝布正、大血藤、仙茅和鹿衔草合用，共奏益气、健脾、补血、活血、补肺、补肾、祛湿、强筋骨、祛痰平喘之功效，符合中医预防急性高原反应的原则。同时，上述四种药物对心、脑、肺损伤具有保护作用，亦符合现代医学预防急性高原反应的要求，能干预其病理生理过程。综上所述，在理论上，蓝布正、大血藤、仙茅和鹿衔草四种中药的组合，可以预防急性高原反应的发生。

本方案还经过药效学、毒理学试验等论证，其作用显著、安全可靠：

一、药效学研究：

低气压舱模拟高原急性缺氧模型动物实验：

选用健康雄性的SD大鼠，数量为80只，体重为220±20g，将上述SD大鼠随机分为正常组、空白基质组、中药组合物凝胶贴膏组和阳性对照组，每组数量为20只。

各组大鼠的处理措施：

正常组的大鼠正常饲养，不作任何处理。

空白基质组和中药组合物凝胶贴膏组的大鼠，在放入低气压舱前的6小时，用10％水合氯醛进行腹腔注射(0.3ml/100g)以麻醉大鼠，然后用脱毛剂脱去大鼠腹部毛发，在脐部及周围位置分别敷上空白基质(贴膏剂的A相不含有效成分干粉，仅含辅料a)和中药组合物凝胶贴膏剂(含中药组合物有效成分干粉)。大鼠一般在4h内会恢复清醒状态，且自行将肚脐贴撕扯下来。然后让大鼠休息2h，自由饮水和进食，再放入低气压舱中。

阳性对照组的大鼠在进入低气压舱前5d给予乙酰唑胺灌胃，剂量为25mg/kg，连续给药5d。

除正常组的大鼠外，其余各组大鼠均置于模拟海拔5000m高原环境的低气压舱(型号：YCP，长沙华曦电子科技有限公司产品)中，开动真空泵,以10m/s的速度匀速上升，直至高度表稳定在海拔5000m后，持续时间为12h。大鼠在低气压舱中均呼吸困难，作喘气状，有的甚至死亡。结果表明，中药组合物凝胶贴膏剂能显著提高低压缺氧大鼠的存活率,优于阳性对照药物，见下表1(各组大鼠存活率)。

表1.各组大鼠存活率

抗疲劳实验：将存活的大鼠从低气压舱放出后，立刻置于大鼠转轮式跑步机(型号：XR-YLS-15A，上海欣软信息科技有限公司产品)和大鼠转棒疲劳仪(型号：XR1514，上海欣软信息科技有限公司产品)进行测试。

跑步测试：大鼠在转轮式跑步机中进行跑步运动(速度恒定为15m/min)，当大鼠停下时即给予电击(电压100V)，直到大鼠力竭(力竭判定标准为：大鼠停止跑步，且用电极片持续刺激20秒仍不能继续跑步，此时判定为跑步力竭)，记录大鼠跑步的时间。

转棒疲劳实验：大鼠转棒疲劳仪直径为90mm，在6s内从0rpm加速到20rpm，观察并记录大鼠在旋转棒上所能爬行的时间(大鼠从转棒上掉落后电脑自动记录其在棒时间)，每只大鼠爬行3次后计算其平均值。

将上述大鼠跑步力竭时间和转棒爬行时间的数据用SPSS22.0软件进行统计处理，对各组数据进行单因素方差分析，数据以均数±标准差表示，P＜0.05,认为差异具有统计学意义。结果表明中药组合物凝胶贴膏剂能显著延长低压缺氧模型大鼠的跑步力竭时间(见下表2：各组大鼠的跑步力竭时间)和转棒爬行时间(见下表3：各组大鼠的转棒爬行时间)，综合表明中药组合物凝胶贴膏剂具有较好的耐缺氧和抗疲劳作用。

表2.各组大鼠的跑步力竭时间

注：***与空白基质组比较，P＜0.001,差异有统计学意义。

表3.各组大鼠的转棒爬行时间

注：***与空白基质组比较，P＜0.001,差异有统计学意义。

二、毒理学研究：

家兔皮肤急性毒性试验：将16只家兔(其体重为2.0±0.5kg)随机分为4组，分别为完整皮肤空白基质组、完整皮肤中药组合物凝胶贴膏组、破损皮肤空白基质组、破损皮肤中药组合物凝胶贴膏组，每组的数量为4只，且雌雄各半。给药前用电推剪在家兔背部脱毛，脱毛面积约为150cm²。其中破损皮肤空白基质组和破损皮肤中药组合物凝胶贴膏组先用碘伏消毒，然后用无菌刀片在背部脱毛区划“井”字，以渗血为度。

在完整皮肤空白基质组和破损皮肤空白基质组家兔的脱毛区敷贴空白基质，在完整皮肤中药组合物凝胶贴膏组和破损皮肤中药组合物凝胶贴膏组家兔的脱毛区敷贴中药组合物凝胶贴膏，用药24h后取下贴膏并用温水洗脱。给药后连续观察14d，每天观察两次，观察动物的皮肤毛发、饮食、二便、呼吸、眼和黏膜的变化、精神状态、四肢活动及死亡情况，分别于给药前及给药后7d、14d称体重。如遇家兔死亡应及时进行尸检和肉眼观察，当肉眼可见病变时，应进行病理组织学检查。

结果显示：敷贴中药组合物凝胶贴膏后，完整皮肤中药组合物凝胶贴膏组和破损皮肤中药组合物凝胶贴膏组家兔的饮食、二便、呼吸、眼、黏膜、精神状态、四肢活动、体重、皮毛的光泽均未见异常，其中破损皮肤中药组合物凝胶贴膏组中家兔破损的皮肤在给药后第2d开始结痂、6d左右基本痊愈，在观察期14d内未出现急性毒性反应、且无家兔死亡，与空白基质组比较并无差异。

三、安全性试验

家兔皮肤刺激试验：将12只家兔(其体重为2.0±0.5kg，雌雄各半)随机分为两组，第1组为完整皮肤组，第2组为破损皮肤组。给药前用电推剪在背部左右两侧脱毛，脱毛区域的长和宽均为3cm。破损皮肤组先用碘伏消毒，然后用无菌刀片在背部脱毛区划“井”字，以渗血为度。给药方式采用左右侧自身对照，两组家兔均在右侧脱毛区敷贴中药组合物凝胶贴膏，左侧脱毛区敷贴空白基质，用药24h后取下膏剂并用温水洗脱。分别在去除膏剂后1h、24h、48h、以及72h肉眼观察局部有无红斑及水肿。

结果显示：完整皮肤组与破损皮肤组家兔去除中药组合物凝胶贴膏1h、24h、48h、以及72后，均未出现明显红斑，无水肿，与自身对照部位无差异，为无刺激性反应，说明中药组合物凝胶贴膏剂使用安全。

如上即为本发明的实施例。上述实施例以及实施例中的具体参数仅是为了清楚表述发明验证过程，并非用以限制本发明的专利保护范围，本发明的专利保护范围仍然以其权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种预防急性高原反应的中药组合物，其特征在于：包括如下重量组份的原料：2-4重量份的蓝布正、2-4重量份的大血藤、1-4重量份的鹿衔草和1-2重量份的仙茅。

2.根据权利要求1所述的预防急性高原反应的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物包括如下述重量组份的原料：2重量份的蓝布正、2重量份的大血藤、1重量份的鹿衔草和1重量份的仙茅。

3.根据权利要求1所述的预防急性高原反应的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物中有效成分制备方法：取适当重量组份的原料，将上述原料粉碎成粗粉并搅拌均匀，再加入浓度为70％的乙醇，所述乙醇的添加量是原料重量的8倍，然后加热回流提取2次，每次提取时间为1h，合并2次提取液，提取液经70℃减压浓缩，再经-20℃冷冻干燥96h后得到有效成分的干粉。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的预防急性高原反应的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物，其有效成分的干粉添加药学上可接受的辅料，可制成中药制剂。

5.根据权利要求4所述的预防急性高原反应的中药组合物，其特征在于：所述中药制剂为经皮给药制剂。

6.根据权利要求5所述的预防急性高原反应的中药组合物，其特征在于，所述中药制剂包括但不限于软膏剂、乳膏剂、橡胶贴膏剂、凝胶贴膏剂、贴剂或凝胶剂。