CN101947265A

CN101947265A - 蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用

Info

Publication number: CN101947265A
Application number: CN2010105011447A
Authority: CN
Inventors: 任飞; 张金娟
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-10-09
Filing date: 2010-10-09
Publication date: 2011-01-19

Abstract

本发明公开了蓝布正或其复方制剂在制备治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用及其产品和制备方法，本发明药物是以蓝布正为原料药的制剂。可以直接将蓝布正超微粉碎或者用水或乙醇提取得提取物，按常规制剂工艺制成各种剂型，本发明克服了现有技术的缺陷，提供了蓝布正在制备治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用，本发明所提供的药物制备方法简单，成本低，疗效显著，不良反应低，可有效治疗各种心脑血管系统疾病，且愈后不易复发。

Description

蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用

技术领域

本发明涉及中药制药技术领域，特别是涉及蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用。

背景技术

心脑血管系统疾病包括脑缺血、脑梗塞、脑萎缩、失眠、头晕、高血压、低血压、心肌梗塞、记忆力减退等病症。

蓝布正是蔷薇科植物日本水杨梅的全草(Geum japonicum Thunb.)，其别名有：地椒、头晕药、南布正、路边香、卜地香、凤凰窝、换骨丹、水益母、香鸡归、老蛇骚、路边黄、乌骨鸡等。蓝布正既往被用于：补虚益肾、活血解毒、头晕目眩、四肢无力、遗精阳痿、表虚感冒、咳嗽吐血、虚寒腹痛、月经不调、疮肿、骨折等，但并未有用于心脑血管系统疾病的记载或报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用。本发明的药物为蓝布正或含有蓝布正的复方制剂或其提取物制备的制剂，制备方法简单，成本低，制剂可有效治疗各种心脑血管系统疾病。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：

1、蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用。治疗心脑血管方面的疾病包括：脑缺血、脑梗塞、脑萎缩、失眠、头晕、记忆力减退、高血压、低血压、或心肌梗塞等病症。

2、蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。治疗中枢神经系统疾病的方面的疾病包括：脑缺血、脑梗塞、脑萎缩、失眠、头晕、记忆力减退等病症。

3、蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用。治疗脑血管方面的疾病包括：脑缺血、脑梗塞、脑萎缩、失眠、头晕、记忆力减退等病症。

4、蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗心血管系统疾病的药物中的应用。治疗心血管方面的疾病包括：心肌梗塞、高血压、低血压、头晕等病症。

5、蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗脑梗塞、脑缺血的药物中的应用。

6、蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗脑萎缩的药物中的应用。

7、蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗心肌缺血的药物中的应用。

8、蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备调节血压的药物中的应用。

9、蓝布正或或在制备治疗失眠的药物中的应用。

10、上述蓝布正或含有蓝布正的复方制剂的应用，其特征在于该蓝布正的活性成分由下列步骤制成::取蓝布正，加入3～20倍量水或乙醇提取1～3次，过滤，合并滤液，滤液浓缩至80℃相对密度为1.00～1.50的浸膏，按常规制剂工艺制成各种剂型。

其中，用水或乙醇的提取方法包括煎煮、微波提取和渗漉提取；滤液的浓缩方法包括真空减压浓缩和微波真空干燥。

本发明的技术方案提供了用蓝布正所制备的治疗心脑血管系统疾病的单方制剂，也可以用蓝布正和其它的药物进行配伍，制备包含蓝布正的用于治疗心脑血管系统疾病的复方制剂。

具体实施方式

实施例1：取蓝布正药材，加3倍量乙醇加热回流提取3次，过滤，合并滤液，滤液减压浓缩为浸膏，干燥，粉碎，加辅料制粒，装袋，即得颗粒剂。

实施例2：取蓝布正根，干燥，粉碎，加20倍量水微波提取2次，过滤，合并滤液，滤液微波真空干燥为浸膏，干燥，粉碎，加入药用辅料，混匀，压片，即得片剂。

实施例3：取蓝布正粉碎，加8倍量乙醇渗漉提取，过滤，滤液微波真空干燥为浸膏，干燥，粉碎，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。

试验例

试验例1：蓝布正的抗脑缺血作用

蓝布正浸膏的制备：取蓝布正(干品)用75％的乙醇浸提三次，过滤，合并滤液，滤液浓缩为浸膏，每1g浸膏相当于蓝布正9.7g(以下实验剂量为浸膏量)。

取小鼠60只，19～22g，雌雄各半，随机分为对照组、尼莫地平组(20mg/kg)、蓝布正高剂量组(10g/kg)、蓝布正中剂量组(5g/kg)、蓝布正低剂量组(2.5g/kg)，共5个组，每日按表1所述药物和剂量ig给药一次，对照组ig等容量水，连续3d，末次给药后禁食1h，断头，观察断头后张口呼吸维持时间，实验结果采用t检验作统计学处理，结果蓝布正高、中、低剂量组均能明显延长小鼠张口呼吸时间，表明蓝布正具有明显的抗脑缺血作用，详见表1。

试验例2：蓝布正对局灶性脑缺血大鼠的影响

取雄性SD大鼠48只，体重250～300g，按体重随机分成6组：假手术组(等容积生理盐水)、模型组(等容积生理盐水)、尼莫地平片组(16mg/kg)、蓝布正高(8g/kg)、蓝布正中(4g/kg)、蓝布正低剂量(2g/kg)组，每组8只。各组动物按各自药物和剂量灌胃给药，1次/天，连续7天。末次给药1h后按以下改良线栓法制备大鼠大脑中动脉阻断短暂局灶性缺血模型。

表1蓝布正对小鼠脑缺血的影响

组别	例数(n)	剂量(g/kg)	呼吸持续时间
				对照组	10	-	12.2±2.5
尼莫地平	10	20mg/kg	16.3±3.3^*
				蓝布正	10	1	19.3±4.4^**
	10	0.5	17.6±1.1^**
					10	0.25	14.8±2.7^*

注：与对照组比较，*p＜0.05，**P＜0.01。

取直径为0.2mm、长约4cm的渔线，一端用酒精灯烧成直径约为0.28mm的光滑圆球，酒精擦干净后用记号笔在距球端1.85cm处做标记备用。大鼠用6％水合氯醛0.5ml/100g体重腹腔注射(ip)麻醉后，仰卧位固定于手术台上，于颈正中偏右2mm切开皮肤，分离皮下组织，沿胸骨乳突肌和胸骨舌骨肌肌间隙钝性分离出右侧颈总动脉(CCA)，再分离出右侧颈外动脉(ECA)，穿线后轻轻提起，分离颈内动脉(ICA)和枕动脉；用电凝器将枕动脉灼断，在ECA下穿两根丝线，其中一根线离CCA分叉处3mm结扎不剪断，另一根线不打结以供牵拉备用；动脉夹夹闭CCA、ICA。于两根线之间的ECA剪一切口，将渔线栓子由此口插入，进入ICA约5mm，轻轻提起CCA上动脉夹并往鼠尾方向稍牵拉，用显微镊轻轻往鼠头方向拨动ICA，栓子继续前行至大脑中动脉(MCA)，以阻断MCA血流。自ICA起始部算，栓子插入深度约为18～20mm。用一丝线结扎固定栓子后，松开CCA上的动脉夹。缝合肌肉和皮肤(腹腔注射青霉素，4万单位/只，预防术后感染)，动物回笼饲养，保持大鼠肛温37.5℃。栓塞后2h，将尼龙渔线轻轻抽出使头端回到ECA处即可使动脉恢复再通，脑组织实现再灌。栓塞后3h大鼠清醒，按以下神经行为学评分标准评分：

①提鼠尾观察前肢屈曲情况：双前肢对称伸向地面，计0分；左前肢腕屈，计1分；肘屈曲计2分；肩内旋，计3分；既有腕肘屈曲又有肩内旋，计4分。

②将动物置于平地，检查大鼠两侧肩部的抵抗力：双侧对称且有力，计0分；向左侧推动时抵抗力下降，根据程度不同分轻、中、重，分别计为1、2、3分。

③将大鼠置于金属网上，观察双前肢肌张力：双前肢对称且有力，计为0分；根据左前肢肌张力下降程度的不同计为1、2、3分。

④动物有不停向一侧转圈者，计为1分。

满分11分，分数越高，说明动物行为障碍越重，中枢神经系统受损越重，评分采用单盲法。栓塞后24h，断头取右侧大脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，沿冠状面将右侧大脑切成约2mm/片的脑片5片(第一刀在脑前极与视交叉连线中点处；第二刀在视交叉部位；第三刀在漏斗柄部位；第四刀在漏斗柄与后叶尾极之间)，采用TTC染色法^[10]，将脑组织放入4mL 1％的TTC溶液中，避光，37℃温浴30min。正常组织染色后呈红色，梗死部位呈白色。分离并称重梗塞区域，测定梗塞率。

试验例3：对全脑缺血大鼠的影响

取SD大鼠60只，体重250～300g，雌雄各半。按体重随机分成6组：假手术组(等容积生理盐水)、模型组(等容积生理盐水)、尼莫地平片组(16mg/kg)、蓝布正高(8g/kg)、蓝布正中(4g/kg)、蓝布正低剂量(2g/kg)组，每组10只。分组后对各组动物进行给药及造模。

给药：于手术前5天开始至术后次日按1次/日灌胃给药，其中手术当天于术前1h给药，术后次日于再灌注前30min给药，共给药7次。造模：4-血管阻断法^[2]复制全脑缺血模型。方法如下：将大鼠用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(0.5ml/100g体重)，仰卧固定，颈腹部正中纵行切开皮肤，分离双侧颈总动脉，分别置线备用，然后缝合切口。在枕骨后第一、二颈椎的位置作一约1cm长的切口，从中央向两侧分离背阔肌和斜方肌，分离暴露第一颈椎的横突翼并找到左、右横突孔，用一直径为0.5mm的电凝针插入横突孔将两侧椎动脉电凝，永久性阻断椎动脉血流。24小时后，动物清醒，拆除颈部缝合线，用带硅胶管的动脉夹夹闭两侧颈总动脉。缺血10min后打开动脉夹形成再灌注损伤模型。再灌注3h后，断头取脑，称取脑湿重后置于80℃烤箱中烤至恒重，称干重，按下式计算脑组织含水量。

含水量＝(湿重-干重)/湿重×100％

试验例4：对小鼠软脑膜微循环的影响

取KM小鼠50只，体重18～22g，雌雄各半。随机分成5组：正常对照组(等容量生理盐水)、尼膜地平片组(20mg/kg)、蓝布正高剂量组(10g/kg)、蓝布正中剂量组(5g/kg)和蓝布正低剂量组(2.5g/kg)，每组10只。各组动物按各自药物和剂量灌胃给药，1次/天，连续7天。末次给药后1h，用0.4％戊巴比妥纳40mg/kg腹腔注射麻醉后俯卧位头部固定，于颅顶正中将皮肤“T”字切开，以矢状缝外3mm，冠状缝下3mm为中心，用手术刀掀开颅骨，暴露软脑膜，形成直径约5mm的颅窗，滴加37℃生理盐水20ul。(环境温度控制在25±2℃，整个实验过程保持动物体温37℃。)将动物置于BI-2000图像分析系统所配置的显微镜下，启动BI-2000图像分析系统的微循环410界面，于该系统下观察微循环变化。选择直径30～50um微动脉，稳定10min后，于软脑膜局部滴加0.1％去甲肾上腺素(NA)c10ul复制局部微循环障碍模型，观察并录像，记录滴加NA前、滴加NA后3min及9min时小鼠软脑膜待测微动脉管径变化情况，按下列公式计算微动脉管径变化率。

选取被测微动脉所在视野约1mm²，分别于滴加NA前、滴加NA后3min及9min计数该区域内毛细血管与被测微动脉的交叉点数，按下列公式计算毛细血管交叉点数变化率。

记录滴加NA前、滴加NA后3min及9min时小鼠软脑膜被测微动脉血流流态和血色。流态分级如下：1)线流：血流快、呈光滑条索状，无颗粒感。2)线粒流：血流较快、呈条索状，稍有颗粒感。3)粒线流：血流较慢，虽连续成线，但有明显颗粒感。4)粒流：血流慢、如泥沙样。血色分级如下：鲜红、红、淡红、暗红。

试验例5：对急性脑缺血小鼠的影响

取KM小鼠40只，体重18～22g，雌雄各半。随机分成5组：正常对照组(等容量生理盐水)、尼膜地平片组(20mg/kg)、蓝布正高剂量组(10g/kg)、蓝布正中剂量组(5g/kg)和蓝布正低剂量组(2.5g/kg)，每组8只。各组动物按各自药物和剂量灌胃给药，1次/天，连续7天。末次给药后1h，将给药后的小鼠在两耳根后断头，立即记录小鼠的喘息次数和维持时间。

试验例6：对小鼠断头后喘气时间的影响

与对照组比较，尼莫地平片组、蓝布正高、中剂量组小鼠断头后喘气时间明显增长，差异显著(P＜0.01，P＜0.05)，见表8

表8对对小鼠断头后喘气时间的影响(

n＝8)

试验结果与讨论

1.对局灶性脑缺血大鼠神经症状评分及脑梗塞率的影响

与假手术组比较，模型组神经症状评分显著升高，有统计学意义(P＜0.01)；与模型组比较，尼膜同组、蓝布正各剂量组脑缺血大鼠神经症状评分明显降低，大鼠的行为障碍，差异显著(P＜0.01)。与假手术组比较，模型组大鼠脑梗死面积显著增高，差异有统计学意义(P＜0.01)；与模型组相比，尼膜同组、蓝布正高剂量组能明显缩小TTC染色所显示的梗死区，差异显著(P＜0.01)，见表2。

表2对脑缺血再灌注大鼠神经症状评分的影响(

n＝8)

注：与假手术组比较，^△P＜0.05，^△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01(下同)。

2.对全脑缺大鼠脑指数和脑含水量的影响

与假手术组比较，模型组脑指数及脑组织含水量明显增高，差异显著(P＜0.01)；与模型组比较，尼膜同组、蓝布正高、中剂量组大鼠脑指数及脑含水量明显降低，差异显著(P＜0.01)，见表3。

表3对脑缺血再灌注大鼠脑含水量和脑指数的影响(

n＝10)

3.对小鼠软脑膜局灶性微循环障碍的影响

对照组小鼠造模前脑膜微循环血管表面光滑，血供丰富，呈树枝状分布，清晰可见。血流速度呈线流，且无红细胞聚集现象。局部滴加0.1％NA后，微动脉管径明显变小，血液色泽变深，颜色偏于暗红，部分血管内出现血小板、红细胞沉积粘滞，血流呈粒流、粒缓流或粒摆流，甚至出现断流等现象，且毛细血管交叉点数目减少。各给药组则可使因滴加NA而收缩的微动脉不同程度的扩张，毛细血管交叉点数增加，并改善其血流颜色及流态。

与对照组相比，滴加NA后3min，尼膜同组、蓝布正高、中剂量组微动脉管径较对照组增大，差异显著(P＜0.01，P＜0.05)；滴加NA后9min，尼膜同组、蓝布正高、中、低剂量组微动脉管径均较对照组增大，差异显著(P＜0.01，P＜0.05)。滴加NA后3min，尼膜同组、蓝布正高、中、低剂量组微动脉管径变化率较对照组减小，差异显著(P＜0.01，P＜0.05)；滴加NA后9min，尼膜同组、蓝布正高、中剂量组微动脉管径变化率较对照组减小，差异显著(P＜0.01，P＜0.05)，见表4。

表4对小鼠软脑膜微动脉管径变化率的影响(

n＝10)

注：与对照组相比，^#P＜0.05，^##P＜0.01(下同)。

与对照组相比，滴加NA后3min及9min，尼膜同组、蓝布正高、中剂量组毛细血管交叉点数明显增加，差异显著(P＜0.01，P＜0.05)；尼膜同组、蓝布正高、中、低剂量组毛细血管交叉点数变化率明显降低，差异显著(P＜0.01，P＜0.05)，见表5。

表5对小鼠软脑膜毛细血管交叉点数变化率的影响(

n＝10)

与对照组相比，滴加NA后3min，尼膜同组、蓝布正高、中剂量组可明显改善血色，差异显著(P＜0.01)；滴加NA后9min，尼膜同组、蓝布正高、中、低剂量组均可明显改善血色，差异显著(P＜0.05)，见表6。

表6对小鼠软脑膜微循环血色的影响(n＝10)

与对照组相比，滴加NA后3min，尼膜同组、蓝布正高、中剂量组可明显改善微循环流态，差异显著(P＜0.01)；滴加NA后9min，尼膜同组、蓝布正高、中、低剂量组均可明显改善微循环流态，差异显著(P＜0.05)，见表7。

表7对小鼠软脑膜微循环流态的影响(n＝10)

3、结论

实验结果显示：蓝布正可明显降低，局灶性脑缺血大鼠的神经行为评分及脑梗塞率；可减轻全脑缺血大鼠脑水肿程度；可改善因滴加NA所致的小鼠软脑膜微循环障碍；可延长小鼠断头喘气时间。表明蓝布正可扩张痉挛的脑血管、改善脑循环，增加脑供血，并对脑缺血再灌注损伤有明确的保护作用。

Claims

1.蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用，所述心脑血管系统疾病包括：脑缺血、脑梗塞、脑萎缩、失眠、头晕、记忆力减退、高血压、低血压或心肌梗塞。

2.蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用，所述中枢神经系统疾病包括：脑缺血、脑梗塞、脑萎缩、失眠、头晕或记忆力减退。

3.蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗脑萎缩的药物中的应用。

4.蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗心肌缺血的药物中的应用。

5.蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备调节血压的药物中的应用。

6.蓝布正或含有蓝布正的复方制剂在制备治疗失眠的药物中的应用。

7.如权利要求1-6中任一项所述的蓝布正或含有蓝布正的复方制剂的应用，其特征在于，该蓝布正的活性成分由下列步骤制成：取蓝布正，加入3～20倍量水或乙醇提取1～3次，过滤，合并滤液，滤液浓缩至80℃相对密度为1.00～1.50的浸膏，再按常规制剂工艺制成各种剂型即可。