CN101099770A - 一种具有咪唑啉受体激动活性的药物组合物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有咪唑啉受体激动活性的药物组合物,以及该组合物的制备方法和应用;该药物组合物是指夏枯草、龙胆草、益母草、白芍和甘草的提取液,其中的活性成分包括有(重量比)齐墩果酸5-100份、熊果酸2-50份、夏枯草皂苷A0.01-80份、夏枯草皂苷B0.01-200份、龙胆苦甙0.01-150份、龙胆碱0.01-300份、水苏碱0.01-230份、槲皮素0.01-170份、芍药苷0.01-290份、甘草酸0.01-450份、甘草黄酮0.01-400份;该组合物可用于制备治疗充血性心力衰竭药物、抗心律失调药物、抗痴呆药物、抗抑郁及降血压药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有咪唑啉受体激动活性的药物组合物,以及该组合物的制备方法和应用。
背景技术
咪唑啉受体是近年来被逐渐认识的一种新型受体。1962年德国科学家H.Stahle在寻找治疗鼻塞药的过程中,合成并发现可乐定(clonidine)有降压作用。60年代可乐定作为降压药开始应用于临床,70年代被广泛应用。可乐定成为中枢降压药的主要的原型药之一,并在此基础上合成了其他中枢降压药,如guanabenz(1962),guanfacine(1975),但此类药物有口干、反应迟钝、嗜睡、镇静、降低心率、抑制唾液分泌等副作用。如何克服这类药物的副作用而保留其良好的降压作用,成为降压新药物研究的发展方向之一.
1971年Schmitt发现α2肾上腺素受体(α2-adrenergic receptor,α2R)阻断剂育亨宾(yohimbine)可以拮抗可乐定的降压作用,据此认为可乐定是通过激动中枢α2R而产生降压作用。但1976年Karppanen发现脑室内注射可乐定,其降压作用可被含咪唑环的西咪替定(cimetidine)阻断,而西咪替定对α2R无亲和力。
1981年Timmermans发现育亨宾拮抗可乐定的降压作用与致嗜睡作用的效能存在明显差异,二者相差20倍,说明可乐定引起的降压和镇静作用的机制与部位可能不同。
1984年Bousquet发现延髓腹外侧头端的外侧网状核(nucleus reticularis lateralis,NRL)是可乐定起降压作用的主要部位,但不是通过激动NRL上的α2R。同时证明,咪唑环是咪唑啉类化合物(如可乐定)起降压作用的重要分子结构特征。Wolf和Mohrland也证实了这一结论。
这一发现及其他学者的主要研究结果是:(1)具有咪唑环的可乐定与没有咪唑环的α2R激动剂作用位点不同。(2)与α2R亲和力比可乐定强的药物,降压作用并不比可乐定强。(3)组氨酸受体H2阻断剂西咪替丁和α1/α2R拮抗剂酚妥拉明(phentolamine)口服降压无效,但在RVLM上给药时却有降压作用。这两种药物都有咪唑环。(4)可乐定的镇静作用与降压作用在解剖学上与功能上存在明显不同。据此Bousquet提出可能存在对咪唑啉特异性的结合位点(imidazoline binding sites,IBSs),或受体(imidazoline receptor,IR),并具有三个基本特点:不同于α2R,对儿茶酚胺类不敏感,对咪唑啉类化合物敏感。
延髓腹外侧头端也成为研究IR的关键中枢部位。我们采用脑立体定位,微量注射的方法,研究了三草降压汤及含药血清的降压作用与咪唑啉受体的关系。
目前国内外对咪唑啉受体的分布和生化特性等进行了深入研究,咪唑啉受体至少分为I1、I2和I3三大类。
2000年Piletz用两种IR蛋白抗血清从人脑海马λgt11 cDNA文库中,成功得到了全长5131bp的I1R-cDNA序列,并将其构建为重组质粒。该基因编码一个含1504aa的167KD大小的蛋白,初步证实其具有I1R特征。这是I1R研究的一个重要进展,为建立适合于I1R功能和信号转导研究的,更为理想的细胞实验模型奠定了基础。
2003年召开了第四届咪唑啉研讨会,越来越多的科学家加入到IR的研究领域,新资料及新进展不断出现。相信不久的将来,有关IR的分子结构、功能、信号转导等重要问题就会一一解开,基于IR研究的新型降压药、抗抑郁药、抗老年痴呆药等也有望相应研制成功。
发明内容
本发明所述夏枯草为唇形科植物Prunella vulgaris L.的干燥果穗。具有清火,明目,散结,消肿的作用。用于目赤肿痛,目珠夜痛,头痛眩晕,瘰疬,瘿瘤,乳痈肿痛;甲状腺肿大,淋巴结结核,乳腺增生,高血压。
所述龙胆草为植物条叶龙胆Gentiana manshurica Kitag.、龙胆Gentiana scabra Bge、三花龙胆Gentiana triflora pall或坚龙胆Gentiana rigescens Franch.的干燥根及根茎。前三种习称“龙胆”,后一种习称“坚龙胆”。具有清热燥湿,泻肝胆火。用于湿热黄疸,阴肿阴痒,带下,强中,湿疹瘙痒,目赤,耳聋,胁痛,口苦,惊风抽搐。
所述益母草为唇形科植物Leonurus japonicus Houtt.的新鲜或干燥地上部分。具有活血调经,利尿消肿的功能。用于月经不调,痛经,经闭,恶露不尽,水肿尿少;急性肾炎水肿。
所述芍药为毛茛科植物Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。具有平肝止痛,养血调经,敛阴止汗的功能。用于头痛眩晕,胁痛,腹痛,四肢挛痛,血虚萎黄,月经不调,自汗,盗汗。
所述甘草为豆科植物Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎。具有补脾益气,清热解毒,祛痰止咳,缓急止痛,调和诸药的功能。用于脾胃虚弱,倦怠乏力,心悸气短,咳嗽痰多,脘腹、四肢挛急疼痛,痈肿疮毒,缓解药物毒性、烈性。
本发明所述中药组合物由益母草、夏枯草、龙胆草、白芍、炙甘草组成。益母草活血化瘀、利水降压;配以夏枯草、龙胆草、白芍以清肝火、降血压、养肝血、散郁结,诸药相合能活血通络、清肝泻火、利水降压,适用于肝火炽盛型高血压病,对原发性高血压,以及动脉硬化、肾病水肿等兼高血压者,均有显著疗效。
本发明将夏枯草、龙胆草、益母草、白芍和甘草,用水或醇或二者的混合溶剂,进行提取,所得提取液浓缩得到提取物。该提取物经药理学实验证明具有具有咪唑啉受体激动活性。
该提取物的特征在于其中的活性成分包括(重量比):
齐墩果酸5-100份 熊果酸2-50份 夏枯草皂苷A 0.01-80份、
夏枯草皂苷B 0.01-200份 龙胆苦甙0.01-150份 龙胆碱0.01-300份、
水苏碱0.01-230份 槲皮素0.01-170份 芍药苷0.01-290份
甘草酸0.01-450份 甘草黄酮0.01-400份。
提取物中的活性成分优选为(重量比):
熊果酸5-15份 龙胆苦甙10-50份 水苏碱20-70份
芍药苷100-200份 甘草酸30-100份。
提取物中的活性成分进一步优选为(重量比):
熊果酸12份 龙胆苦甙30份 水苏碱50份
芍药苷160份 甘草酸60份。
本发明还涉及所述组合物的制备方法:
提取方法分两步进行:
将夏枯草、龙胆草、益母草、白芍、甘草粉碎成粗粉,用水或醇或二者的混合溶剂提取,物料与溶剂的比例是1∶6~10倍,加热于所用溶剂的沸点条件下,每次1~3小时,提取三次,过滤合并三次提取液,浓缩成相对密度为1.2-1.5(40-80℃),优选为1.2-1.3(40-80℃)的浸膏;将所得浸膏用50-80%的乙醇沉淀,滤除沉淀,上清液浓缩成1.2-1.5(40-80℃),优选为1.2-1.3(40-80℃)的浸膏;
所得浸膏采用硅胶柱层析、大孔吸附树脂柱层析、离子树脂柱层析,聚酰胺柱层析中的一种或二种或多种层析结合的方法,进一步纯化。洗脱剂选自水、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、甲醇、乙酸、甲酸、正丁醇、二乙胺、氨水、正己烷、异丙醇中的一种或二种或多种的混合溶剂。如将所得浸膏加入到大孔吸附树脂柱层析柱上用水和10%的醇洗杂质至无色,继续用30%~75%的醇进行洗脱,将洗脱液浓缩得的有效活性部位。
本发明还涉及到该药物组合物的应用:
(1)所述的药物组合物,在制备降血压药物中的应用。
(2)所述的药物组合物,在制备抗痴呆和抗抑郁药物中的应用。
(3)所述的药物组合物,在制备降血糖药物中的应用。
(4)所述的药物组合物,在制备治疗充血性心力衰竭和抗心室节律失调药物中的应用。
本发明通过药理学实验证实,所述中药组合物具有显著的激动咪唑啉受体的作用。具体实验方法如下:
降压作用及依法克生的拮抗作用实验
4月龄原发性高血压大鼠50只,每天测血压训练1次,连续7d。待动物适应环境、血压稳定后,随机分为5组,即空白对照组、药物组合物组(为人体用药量的16倍)、药物组合物组+依法克生组(药物组合物为人体用药量的16倍,依法克生为3mg/kg)、空白对照组(相同体积的蒸馏水)、每组10只。均为灌胃,给药时间固定为每天上午定时给药。连续给药2周。分别于单次给药0.5h、1h、2h、4h、6h、8h后;以及连续给药2d、4d、7d、14d,末次给药2h后,用清醒大鼠血压心率测定仪测定各组大鼠血压和心率的变化,连续测量3次,取平均值,并计算相应降压百分率。
实验结果表明,所述中药组合物大中剂量组对原发性高血压大鼠的有明显的降压作用。在2-4小时之间降压作用最强。而且该药物组合物的降压作用可被咪唑啉受体的拮抗剂依法克生所拮抗,表明该药物组合具有激动咪唑啉受体的作用。
RVLM的定位实验方法
10只健康的雄性Sprague-Dawley大鼠,体重250-350g。腹腔注射60mg/kg戊巴比妥钠作诱导麻醉,麻醉深度以自主呼吸条件下夹持后肢无躲避现象为宜。分离左侧股动脉,将充满0.1%肝素钠生理盐水的聚乙烯塑料导管插入其向心端,导管的另一端通过三通管接口连接血压换能器,再与八导生理记录仪上的血压放大器相连,同时记录血压、平均动脉压和心率。根据动物血压、心率的平稳状况以及刺激后肢血压变化等情况适当补充)维持麻醉。
动物取俯卧位,头部固定于脑立体定位仪上,切开颅顶至背部正中皮肤,分离主动脉神经(aortic nerve,AN),充分暴露延髓背面,调整延髓背面呈水平位。肛温维持在37℃左右。
RVLM的定位参照Paxinos和Watson图谱进行,即延髓门部(Obex)为参考点,向前2.6-3.0mm,旁开1.6-2.0mm,深度2.8-3.4mm。通过微量注射仪该药物组合物,3-5s内注射完毕,注射量为0.1ul。
在RVLM注射点注药完毕后,在原点注射2%旁胺天蓝0.1ul。处死动物取出脑组织。将组织固定在10%福尔马林溶液中。4-7天后切片机切成冠状切片,以中性红染色后,在光学显微镜下参照Paxions和Watson图谱鉴定标记点。注射部位不在RVLM核团的实验不进行数据分析。
结果表明,该药物组合物具有明显的降低血压的作用,表明该药物组合物具有激动咪唑啉受体的活性。
具体实施方式
实施例1
将夏枯草5g、龙胆草5g、益母草10g、白芍5g、甘草25g粉碎成粗粉,用水或含水乙醇提取,过滤、浓缩成相对密度为1.2-1.5(40-80℃)的浸膏;将所得浸膏用50-80%的乙醇沉淀,滤除沉淀,上清液浓缩成1.2-1.5(40-80℃)的浸膏。所得浸膏经高效液相色谱法测定,包括有(重量比)熊果酸5-15份、龙胆苦甙10-50份、水苏碱20-70份、芍药苷100-200份、甘草酸30-100份;所得浸膏进行降压作用、依法克生的拮抗作用实验和RVLM微量注射实验,结果表明该片剂具有激动咪唑啉受体的活性。
实施例2
将夏枯草30g、龙胆草15g、益母草10g、白芍5g、甘草3g粉碎成粗粉,用水或含水乙醇提取,过滤、浓缩成相对密度为1.2-1.5(40-80℃)的浸膏;将所得浸膏用50-80%的乙醇沉淀,滤除沉淀,上清液浓缩成1.2-1.5(40-80℃)的浸膏。所得浸膏经高效液相色谱法测定,包括有(重量比)熊果酸5-15份、龙胆苦甙10-50份、水苏碱20-70份、芍药苷100-200份、甘草酸30-100份;所得浸膏进行降压作用、依法克生的拮抗作用实验和RVLM微量注射实验,结果表明该片剂具有激动咪唑啉受体的活性。
实施例3
将夏枯草10克,龙胆草3克,益母草10克,白芍10克,甘草6克,粉碎成粗粉,用水,过滤、浓缩成相对密度为1.2-1.5(40-80℃)的浸膏;将所得浸膏用50-80%的乙醇沉淀,滤除沉淀,上清液浓缩成1.2-1.5(40-80℃)的浸膏所得浸膏进行降压作用、依法克生的拮抗作用实验和RVLM微量注射实验,结果表明该片剂具有激动咪唑啉受体的活性。
实施例4
将夏枯草10克,龙胆草3克,益母草10克,白芍10克,甘草6克,粉碎成粗粉,用70%,过滤、浓缩成相对密度为1.2-1.5(40-80℃)的浸膏;所得浸膏进行降压作用、依法克生的拮抗作用实验和RVLM微量注射实验,结果表明该片剂具有激动咪唑啉受体的活性。
实施例5
将夏枯草10克,龙胆草3克,益母草10克,白芍10克,甘草6克,粉碎成粗粉,用水提取,过滤、浓缩成相对密度为1.2-1.3(40-80℃)的浸膏;将所得浸膏用50-80%的乙醇沉淀,滤除沉淀,上清液浓缩成1.2-1.3(40-80℃)的浸膏。所得浸膏进行降压作用、依法克生的拮抗作用实验和RVLM微量注射实验,结果表明该片剂具有激动咪唑啉受体的活性。
实施例6
将夏枯草10克,龙胆草3克,益母草10克,白芍10克,甘草6克,粉碎成粗粉,用水提取,过滤、浓缩成相对密度为1.2-1.3(40-80℃)的浸膏;将所得浸膏用50-80%的乙醇沉淀,滤除沉淀,上清液浓缩成1.2-1.3(40-80℃)的浸膏。所得浸膏经高效液相色谱法测定,包括有(重量比)熊果酸5-15份、龙胆苦甙10-50份、水苏碱20-70份、芍药苷100-200份、甘草酸30-100份;所得浸膏进行降压作用、依法克生的拮抗作用实验和RVLM微量注射实验,结果表明该片剂具有激动咪唑啉受体的活性。
实施例7
将夏枯草10克,龙胆草3克,益母草10克,白芍10克,甘草6克,粉碎成粗粉,用水提取,过滤、浓缩成相对密度为1.2-1.3(40-80℃)的浸膏;将所得浸膏用50-80%的乙醇沉淀,滤除沉淀,上清液浓缩成1.2-1.3(40-80℃)的浸膏。所得浸膏经高效液相色谱法测定,包括有(重量比)根据权利要求7所述的方法,其特征在于所述浸膏中包括有(重量比)熊果酸12份、龙胆苦甙30份、水苏碱50份、芍药苷160份、甘草酸60份。所得浸膏进行降压作用、依法克生的拮抗作用实验和RVLM微量注射实验,结果表明该片剂具有激动咪唑啉受体的活性。
实施例8
将夏枯草15克、龙胆草7克、益母草5克、白芍5克、甘草3克,粉碎成粗粉,用水提取,过滤、浓缩成相对密度为1.2-1.3(40-80℃)的浸膏;将所得浸膏用50-80%的乙醇沉淀,滤除沉淀,上清液浓缩成1.2-1.3(40-80℃)的浸膏。所得浸膏经高效液相色谱法测定,包括有(重量比)齐墩果酸5-100、熊果酸2-50、夏枯草皂苷A 0.01-80份、夏枯草皂苷B 0.01-200份、龙胆苦甙0.01-150份、龙胆碱0.01-300份、水苏碱0.01-230份、槲皮素0.01-170份、芍药苷1.6 0.01-190份、甘草酸0.01-450份、甘草黄酮0.01-400份。所得浸膏进行降压作用、依法克生的拮抗作用实验和RVLM微量注射实验,结果表明该片剂具有激动咪唑啉受体的活性。
实施例9
将夏枯草10克,龙胆草3克,益母草10克,白芍10克,甘草6克,粉碎成粗粉,用水提取,过滤、浓缩成相对密度为1.2-1.3(40-80℃)的浸膏;将所得浸膏用50-80%的乙醇沉淀,滤除沉淀,上清液浓缩成1.2-1.3(40-80℃)的浸膏。所得浸膏经高效液相色谱法测定,包括有(重量比)根据权利要求7所述的方法,其特征在于所述浸膏中包括有(重量比)熊果酸12份、龙胆苦甙30份、水苏碱50份、芍药苷160份、甘草酸60份。所得浸膏进行降压作用、依法克生的拮抗作用实验和RVLM微量注射实验,结果表明该片剂具有激动咪唑啉受体的活性。
实施例10
将夏枯草10克,龙胆草3克,益母草10克,白芍10克,甘草6克,粉碎成粗粉,用水提取,过滤、浓缩成相对密度为1.2-1.3(40-80℃)的浸膏;将所得浸膏用50-80%的乙醇沉淀,滤除沉淀,上清液浓缩成1.2-1.3(40-80℃)的浸膏。所得浸膏经高效液相色谱法测定,包括有(重量比)根据权利要求7所述的方法,其特征在于所述浸膏中包括有(重量比)熊果酸12份、龙胆苦甙30份、水苏碱50份、芍药苷160份、甘草酸60份。所得浸膏进行降压作用、依法克生的拮抗作用实验和RVLM微量注射实验,结果表明该片剂具有激动咪唑啉受体的活性。
Claims (10)
1、一种具有咪唑啉受体激动活性的药物组合物,该药物组合物是指夏枯草、龙胆草、益母草、白芍和甘草的提取物,其特征在于所述药物提取物的活性成分包括(重量比):
齐墩果酸5-100份 熊果酸2-50份 夏枯草皂苷A 0.01-80份、
夏枯草皂苷B 0.01-200份 龙胆苦甙0.01-150份 龙胆碱0.01-300份、
水苏碱0.01-230份 槲皮素0.01-170份 芍药苷0.01-290份
甘草酸0.01-450份 甘草黄酮0.01-400份。
2、根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述药物提取物的活性成分包括(重量比):
熊果酸5-15份 龙胆苦甙10-50份 水苏碱20-70份
芍药苷100-200份 甘草酸30-100份。
3、根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述药物提取物的活性成分包括(重量比):
熊果酸12份 龙胆苦甙30份 水苏碱50份
芍药苷160份 甘草酸60份。
4、根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法,包括如下步骤:将夏枯草、龙胆草、益母草、白芍、甘草粉碎成粗粉,用溶剂提取,所述溶剂是水或乙醇或水与醇的混合物;提取液过滤、浓缩,用50-80%的乙醇沉淀,滤除沉淀,上清液浓缩成提取物;将所得浸膏经柱层析分离,洗脱液,减压浓缩,得到所述组合物。
5、根据权利要求5所述的药物组合物的制备方法,所述柱层析是指硅胶柱层析、大孔吸附树脂柱层析、离子树脂柱层析,聚酰胺柱层析中的一种或二种或多种的结合;洗脱剂选自水、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、甲醇、乙酸、甲酸、正丁醇、二乙胺、氨水、正己烷、异丙醇中的一种或二种或多种的混合溶剂。
6、根据权利要求6所述的药物组合物,将所得提取物,进行大孔吸附树脂柱层析,用0-90%的乙醇洗脱,收集30-90%的洗脱液,浓缩,得到所述组合物。
7、根据权利要求1所述的药物组合物,在制备降血压药物中的应用。
8、根据权利要求1所述的药物组合物,在制备抗痴呆和抗抑郁药物中的应用。
9、根据权利要求1所述的药物组合物,在制备降血糖药物中的应用。
10、根据权利要求1所述的药物组合物,在制备治疗充血性心力衰竭和抗心室节律失调药物中的应用。
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