发明内容
本发明的目的就是提供一种治疗心脑血管病的药物组合物,该药物组合物既能补气生津、又能活血化淤,同时可抗炎止痛,保护心功能,提高机体免疫力,两者共用,气血同治,产生协同作用,疗效显著提高,并可治疗并发症。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:一种治疗心脑血管病的药物组合物,它由从人参茎叶中提取的人参茎叶皂苷和从芍药中提取出的芍药总苷两种原料组成。
本发明药物所用原料的重量配比可以为:从人参茎叶皂苷1份,芍药总苷0.1-20份。
本发明药物所用原料的优选重量配比为:从人参茎叶皂苷1份,芍药总苷0.3-15份。
本发明药物所用原料的更优选重量配比为:从人参茎叶皂苷1份,芍药总苷0.5-10份。
本发明药物所用原料的最佳重量配比为:从人参茎叶皂苷1份,芍药总苷3份。
本发明药物的剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。
本发明药物所治的心脑血管病主要包括脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等,并可用于肝炎,风湿性、类风湿性关节炎等。
本发明的药物组合物可采用一般方法将人参茎叶皂苷和芍药总苷均匀混合后,按现有制剂工艺制成各种剂型。原料中人参茎叶皂苷可以采用以下方法从人参茎叶中提取:取人参茎叶药材,用乙醇或水提取,收集提取液并浓缩,在浓缩后的提取液中,加水稀释,静置沉淀,过滤,取上清液浓缩成稀浸膏;将上述稀浸膏过大孔吸附树脂,先用水或1-20%的低浓度乙醇洗脱,除去溶于极性溶剂的杂质,将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用;再用40-95%的高浓度乙醇洗脱,收集此高浓度乙醇洗脱液,将回收乙醇后的洗脱液干燥,即得人参茎叶皂苷。芍药总苷可以采用以下方法从芍药中提取:取芍药药材(赤芍或白芍),用乙醇或水提取,收集提取液并浓缩,在浓缩后的提取液中,加水稀释,静置沉淀,过滤,取上清液浓缩成稀浸膏;将上述稀浸膏过大孔吸附树脂,先用水或1-20%的低浓度乙醇洗脱,除去溶于极性溶剂的杂质,将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用,再用40-95%的高浓度乙醇洗脱,收集此高浓度乙醇洗脱液,将回收乙醇后的洗脱液干燥,即得芍药总苷。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:该药物组合物成分清楚,含有人参茎叶皂苷和芍药总苷,它既能活血化淤、又能补气生津,同时可抗炎止痛,保护心功能,提高机体免疫力,两者共用,气血同治,产生协同作用,疗效显著提高,并可治疗并发症。比单用同剂量人参茎叶皂苷或单用同剂量芍药总苷的效果均大大提高,经药效学试验证明其疗效显著。
本发明药物的疗效由以下药效学试验证明:
试验一:芍药总苷及人参茎叶皂苷不同配比(注射)对离体豚鼠心脏冠脉流量的影响
原理:主动脉根部发出左、右两支冠状状动脉,供应心肌的营养和氧。离体心脏通过主动脉插管,将充氧、恒温恒压的洛氏液通过冠状动脉灌流心肌。收集灌流液的多少,可以反映冠脉流量。所以可设计芍药总苷及人参茎叶皂苷不同配比药物对离体豚鼠心脏冠脉流量的影响的药效学试验,测定冠脉流量,从而考察人参茎叶皂苷及芍药总苷的药物组合物对心脑血管疾病的治疗作用。
材料:动物:豚鼠。器材:灌流装置(灌流瓶、冷凝管、心脏保温杯)、记录装置(多道生理记录仪及肌张力换能器或记纹鼓及心脏杠杆)、超级恒温器、温度计、主动脉插管、洛氏液。药品及试剂:芍药总苷及人参茎叶皂苷不同配比(芍药总苷/人参茎叶皂苷分别为:10/0、15/1、10/1、8/1、5/1、3/1、1/1、0/10)的药物,均配制成50μg/ml;以市售人参茎叶皂苷注射液、硫酸异丙肾上素注射淮为阳性药对照。
试验方法:1、调节恒温灌流装置:调节水温使之恒定在37±1℃,泵出的水打入冷凝管之灌流液保持恒温。冷凝管上端连灌流瓶,下端经橡皮管与主动脉相连。A灌液瓶中进气管的下端水平面即B灌流瓶液面恒定的高度。调节灌流液面高度距主动脉根部50cm左右,B灌流瓶不断通入恒定的氧气,使瓶内洛氏液被氧气饱和。当全部灌流管道内充满已充氧气的洛氏液后用弹簧夹夹住。(参见陈奇主编:中药药理研究方法学,人民卫生出版社,第一版,第523页)
2、离体心脏制备:取300g左右豚鼠1只,用锤子击后脑致昏,颈动脉放血。剪开胸腔与心包膜,轻轻提起心脏。剪断与心脏相连接的血管,取出心脏,立即放入低温(4℃左右)洛氏液中并轻轻挤压,排出余血。在升主动脉最高处剪开一小口,插入主动脉插管,用丝线结扎固定。打开弹簧夹,使洛氏液由冠脉经心肌而入右心房,从腔静脉和肺动脉的断端流出。用蛙心夹夹住心尖,连接记录杠杆(或肌张力换能器),描记心脏搏动的曲线,用秒表记录心率。在心脏下置一漏斗,下接量筒以测定冠脉流量。
3、冠脉流量的测定:使心脏适应和恢复10分钟左右后,冠脉流量,心率和心搏幅度基本稳定。连续测量3分钟的每分钟流量,若数量相近,以其平均值作为给药前的正常流量。豚鼠以每分钟10ml左右为宜,可根据心脏大小,适当调节灌流压而加以控制。
4、观察药物的作用:从主动脉插管上方之橡皮管(或主动脉插管之侧管)注入下述各药,测定给药后1~10分钟内每分钟流量、心率及心搏幅度,找出其极值,算出给药后灌流量之最大增减值。每给药1次,需待其恢复正常流量后,才给第2个药物。每个药物至少重复5个心脏。
芍药总苷/人参茎叶皂苷不同配比药物、人参茎叶皂苷注射液、硫酸异丙肾上腺素注射液均给药0.2ml。
对实验结果进行统计学检验。具体数值及结果见表一。
表一:不同配比的人参茎叶皂苷和芍药总苷药物(注射)对离体豚鼠心脏冠脉流量、心率及心搏幅度的影响(X±SD)
由表一试验结果可知,硫酸异丙肾上腺素注射液对照组、人参茎叶皂苷注射液对照组及芍药总苷/人参茎叶皂苷不同配比药物组均可增加离体豚鼠心脏冠脉流量,以芍药总苷/人参茎叶皂苷10/1、8/1、5/1、3/1、1/1效果较好(P<0.01),其中芍药总苷/人参茎叶皂苷3/1效果最明显,比单用人参茎叶皂苷或单用芍药总苷效果好。
芍药总苷/人参茎叶皂苷不同配比药物组均可减缓离体豚鼠心率,以芍药总苷/人参茎叶皂苷8/1、5/1、3/1、1/1效果较好(P<0.01),其中芍药总苷/人参茎叶皂苷3/1效果最明显,比单用人参茎叶皂苷或单用芍药总苷效果好。硫酸异丙肾上腺素注射液对照组虽然可增加心脏冠脉流量,但明显增加心率。
芍药总苷/人参茎叶皂苷不同配比药物组均可减少或基本不增加离体豚鼠心搏幅度,以芍药总苷/人参茎叶皂苷8/1、5/1、3/1效果较好,其中芍药总苷/人参茎叶皂苷3/1效果最明显,比单用人参茎叶皂苷或单用芍药总苷效果好。硫酸异丙肾上腺素注射液对照组虽然可增加心脏冠脉流量,但明显增加心搏幅度。
以上结果表明,人参茎叶皂苷与芍药总苷配比使用能增加离体豚鼠心脏冠脉流量,且不增加心率及心搏幅度。硫酸异丙肾上腺素虽明显增加冠脉流量,但也明显增加心率和心肌收缩幅度,因而增加心肌耗氧量,不适于治疗冠心病。人参茎叶皂苷与芍药总苷配比使用比单用人参茎叶皂苷或单用芍药总苷效果好,并优于市售人参茎叶皂苷注射液。其中,效果最好的配比为芍药总苷:人参茎叶皂苷=3∶1。
试验二:不同配比的人参茎叶皂苷和芍药总苷药物(灌胃)对老年大鼠在体血栓形成的影响
原理:用直流电连续刺激颈总动脉7分钟,引起血管内膜损伤,激活血小板和凝血系统,同时损伤血管内皮细胞,使PGI2的合成和释放减少,致使颈动脉血管内逐渐形成混合血栓。当颈动脉血管内因血栓形成而堵塞血流时,则血管远端温度突降。用温度传感器监测血管表面温度变化,通过仪器自动报警,记录从刺激开始到温度突降所需时间,称堵塞时间OT,即血栓形成时间。时间越短,表示越易形成血栓;反之,时间越长,表示越不易形成血栓。
老年大鼠可自然形成血瘀体质,易形成体内血栓。而青年大鼠则不易形成血栓。故试验中以老年大鼠为阳性对照,以青年大鼠为阴性对照。
材料:雄性大鼠。青年组鼠龄3-4月,体重250g左右。老年组鼠龄24-27月,体生500g左右。器材:大鼠手术台、手术剪、眼科镊、止血钳、蚊嘴钳、大鼠灌胃针头、实验性体内血栓形成测定仪。药品及试剂:芍药总苷及人参茎叶皂苷不同配比(芍药总苷/人参茎叶皂苷分别为:10/0、15/1、10/1、8/1、5/1、3/1、1/1、0/10)的药物,均配制成50mg/ml;20mg/ml戊巴比妥钠溶液;生理盐水。
方法:实验组每天以50mg/ml药物给老年组大鼠灌胃2ml/只,阳性对照组老年大鼠及阴性对照组青年大鼠灌胃蒸馏水2ml/只,连续14日。停药当日禁食。次日腹腔注射20mg/ml戊巴比妥钠0.2ml/100g(体重)。切开颈部皮肤,分离右侧颈动脉,在颈动脉近端下放刺激电极,远端下放连接仪器之温度测头。开仪器开关,通过刺激电极给予1.5mV直流电刺激7分钟以损伤颈动脉内皮细胞,随着颈动脉管腔内血栓逐渐形成,血流逐渐被阻断,颈动脉远端的温度逐渐下降。当血流完全阻断时,温度突降,仪器报警,显示堵塞时间OT,OT时间越短,越易形成血栓;OT时间越长,越不易形成血栓。
对实验结果进行统计学检验。具体数值及结果见表二。
表二:不同配比的人参茎叶皂苷和芍药总苷药物(灌胃)对老年大鼠在体血栓形成的影响
由表二试验结果可知,老年大鼠OT明显较青年大鼠短,说明易形成血栓。单独使用芍药总苷与人参茎叶皂苷均不能使OT延长。芍药总苷/人参茎叶皂苷不同配比药物均可显著延长OT,芍药总苷/人参茎叶皂苷10/1、8/1、5/1、3/1、1/1效果较好(P<0.01),其中芍药总苷/人参茎叶皂苷3/1效果最明显。
以上结果表明,人参茎叶皂苷与芍药总苷配比使用有明显的抗血栓形成作用,且比单用人参茎叶皂苷或单用芍药总苷效果好。其中,效果最好的配比为芍药总苷:人参茎叶皂苷=3∶1。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
实施例一
取人参茎叶皂苷10g,芍药总苷1g,植物油25g,混匀,用明胶作囊壳材料,压制成软胶囊,即制得含有1份人参茎叶皂苷和0.1份芍药总苷的软胶囊剂型的药物组合物。
实施例二
取人参茎叶皂苷1g,芍药总苷20g,溶于1000ml注射用水中,采用现有粉针剂制备工艺,即制得含有1份人参茎叶皂苷和20份芍药总苷的粉针剂型的药物组合物。
实施例三
取人参茎叶皂苷10g,芍药总苷3g,淀粉100g,混合均匀,采用胶囊制备工艺,即制得含有1份人参茎叶皂苷和0.2份芍药总苷的胶囊剂型的药物组合物。
实施例四
取人参茎叶皂苷1g,芍药总苷15g,混合均匀,采用滴丸制备工艺,即制得含有1份人参茎叶皂苷和15份芍药总苷的滴丸剂型的药物组合物。
实施例五
取人参茎叶皂苷10g,芍药总苷5g,蔗糖80g,混合均匀,制粒,过筛,干燥,即制得含有1份人参茎叶皂苷和1份芍药总苷的颗粒剂型的药物组合物;或将制得的颗粒经进一步压片,干燥,即制得含有1份人参茎叶皂苷和0.5份芍药总苷的片剂剂型的药物组合物。
实施例六
取人参茎叶皂苷2g,芍药总苷20g,聚乙烯60g,混合均匀,制粒,压片,干燥,即制得含有1份人参茎叶皂苷和10份芍药总苷的缓释片剂型的药物组合物。
实施例七
取人参茎叶皂苷5g,芍药总苷15g,溶于1000ml注射用水中,采用注射剂制备工艺,即制得含有1份人参茎叶皂苷和3份芍药总苷的注射液(含输液)剂型的药物组合物。
以上各实施例中采用的原料,人参茎叶皂苷可通过下述方法从人参茎叶中制得:取人参茎叶药材,用乙醇或水提取,收集提取液并浓缩,在浓缩后的提取液中,加水稀释,静置沉淀,过滤,取上清液浓缩成稀浸膏;将上述稀浸膏过大孔吸附树脂,先用水或1-20%的低浓度乙醇洗脱,除去溶于极性溶剂的杂质,将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用;再用40-95%的高浓度乙醇洗脱,收集此高浓度乙醇洗脱液,将回收乙醇后的洗脱液干燥,即得人参茎叶皂苷。
芍药总苷可通过以下方法从芍药中提取:取芍药药材(赤芍或白芍),用乙醇或水提取,收集提取液并浓缩,在浓缩后的提取液中,加水稀释,静置沉淀,过滤,取上清液浓缩成稀浸膏;将上述稀浸膏过大孔吸附树脂,先用水或1-20%的低浓度乙醇洗脱,除去溶于极性溶剂的杂质,将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用,再用40-95%的高浓度乙醇洗脱,收集此高浓度乙醇洗脱液,将回收乙醇后的洗脱液干燥,即得芍药总苷。