JP2007204447A - 中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体、それからなる抗肥満薬、食品製剤及びセルライト減少作用を呈する化粧品 - Google Patents
中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体、それからなる抗肥満薬、食品製剤及びセルライト減少作用を呈する化粧品 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】 副作用が弱く、優れた中性脂肪減少効果を示すカルニチン誘導体を提供する。また、この誘導体を含有する副作用が弱く、優れた抗肥満薬、食品製剤及び化粧品を提供する。
【解決手段】 カルニチン誘導体は、カルニチンと脂肪酸からなる誘導体である。また、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化して得られる誘導体である。抗肥満薬は中性脂肪減少効果を示すカルニチン誘導体を主成分とするものである。食品製剤はカルニチン誘導体1重量に対し、バナバの葉の抽出物0.01〜0.1重量及び緑茶葉の抽出物0.03〜3重量を含有する組成物からなるものである。化粧品はカルニチン誘導体1重量に対し、柿の葉の抽出物0.03〜3重量を含有する組成物からなるセルライト減少作用を呈する化粧品である。
【選択図】 なし
【解決手段】 カルニチン誘導体は、カルニチンと脂肪酸からなる誘導体である。また、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化して得られる誘導体である。抗肥満薬は中性脂肪減少効果を示すカルニチン誘導体を主成分とするものである。食品製剤はカルニチン誘導体1重量に対し、バナバの葉の抽出物0.01〜0.1重量及び緑茶葉の抽出物0.03〜3重量を含有する組成物からなるものである。化粧品はカルニチン誘導体1重量に対し、柿の葉の抽出物0.03〜3重量を含有する組成物からなるセルライト減少作用を呈する化粧品である。
【選択図】 なし
Description
この発明は、中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体、それからなる抗肥満薬、食品製剤及びセルライト減少作用を呈する化粧品に関するものである。
肥満は、メタボリック症候群を含めた生活習慣病と密接に関連しており、飢餓に苦しむ人類が存在する一方で、肥満人口は、世界で1億6千万人ともいわれる。日本においても、平成12年の国民栄養調査によれば、2300万人が肥満又はその前段階の人口と言われている。また、肥満は、重症の場合には肥満症として疾病にも位置付けられており、肥満症に対して薬物療法や外科療法が実施され、治療薬の開発も進められている。
さらに、肥満は、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症を代表とした生活習慣病の原因の一つであり、過剰な脂肪の蓄積が引き金と考えられている。特に、低比重リポタンパク質や中性脂肪は、生体内でも生合成され、食事由来の低比重リポタンパク質や中性脂肪ともに組織に蓄積されて、実質臓器の機能を低下させる。また、過剰の低比重リポタンパク質や中性脂肪は血管内皮細胞を攻撃し、血管平滑筋細胞の働きにも影響を及ぼし、動脈硬化の一因にもなる。
低比重リポタンパク質や中性脂肪の除去には、外科療法として脂肪吸引法が考えられているものの、一時的な対症療法であり、体質の改善には至らないため、再度の脂肪蓄積が認められる。その脂肪減少の効果は一時的であり、体液量の変化や手術による痛み、後遺症などの問題もある(例えば、非特許文献1参照。)。
低比重リポタンパク質や中性脂肪に含有される脂肪酸の種類が動脈硬化や肥満において重篤なものか否かを決定している。すなわち、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などの飽和脂肪酸やトランス脂肪酸は肥満の原因となり、また、アラキドン酸はプロスタグランジンやロイコトリエンなどの炎症の起因成分であり、肥満や肥満に付随する生活習慣病をより重篤なものにする。
オメガ−3系の不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸などは、中性脂肪の増加を抑制し、血管内皮細胞を増強することにより、動脈硬化を抑制する作用を有し、また、炎症性サイトカイン、炎症性プロスタグランジン、ロイコトリエンなどの産生を抑制することにより、抗炎症作用を呈することが知られている(例えば、非特許文献2参照。)。
カルニチンは、生体内で生合成されるアミノ酸であり、脂肪酸を結合して脂肪酸を細胞内に運搬し、エネルギーを産生するミトコンドリアに送り込む働きをしている。カルニチンは中性脂肪を代謝し、肥満や中性脂肪の減少をサポートする。
カルニチンは、さらに、脳内では、アセチルカルニチンとして輸送されて神経細胞内で神経作用を調整するために、利用されている。
前記のオメガ−3系の不飽和脂肪酸とカルニチンの結合体に関する報告は認められておらず、食品、医薬品及び化粧品に関する産業にも利用されていない。
カルニチンに関する発明としては、オメガ−3系のポリ不飽和脂肪酸を併用するL−カルニチンまたはアルカノイルL−カルニチン含有医薬組成物があり、この発明では、アルカノイル基としてアセチル、プロピオニル、ブチニル、バレリルおよびイソバレリルが選択され、オメガ−3系のポリ不飽和脂肪酸が組成物として添加されている(例えば、特許文献1参照。)。
また、カルニチンに関する発明としては、カルニチンを有する動物肉ペプチドとビフィズス菌とガルシニアエキスとスベリヒユ、茶葉エキスとを腸溶性糖衣により包んで糖衣錠にしたことを特徴とする脂質代謝加工食品がある。この発明では、カルニチンとペプチドなどの組成物が提示されているが、混合された組成物である(例えば、特許文献2参照。)。
さらに、カルニチンを含有する痩身用皮膚化粧料の発明として、cAMP誘導促進剤(酸性アミノ酸)、脂肪分解 燃焼促進剤(パンテテイン関連物質とカルニチン )、ホスホジエステラーゼ阻害剤(キサンチン/誘導体)の3者を組合せて痩身用皮膚化粧料とする発明がある(例えば、特許文献3参照。)。この発明では、脂肪減少の組成物が提唱されている。
中性脂肪と化粧品に関係について皮膚の土台である皮下組織や脂肪組織を維持する化粧品の例は少ない。皮下脂肪の過剰な増加は、皮膚の健康状態を左右し、血流やリンパの流れを阻害することから、皮膚における中性脂肪を適切に維持することは、重要であり、中性脂肪量を調整する化粧品は新しいコンセプトを持つ製品群になる可能性がある。
また、脂肪の老廃物であるセルライトは外観を損なうばかりでなく、局所の肌トラブルを生じるものであり、セルライトの減少は美容産業でも注目されている。よって、セルライトの減少作用がある全身用の化粧品が望まれている。
一方、化学合成された中性脂肪の減少作用を呈する物質として、たとえば、デキストラン硫酸とクロフィブラートがある。しかし、デキストラン硫酸には抗凝血、下痢などの副作用が報告され、問題となるケースが多い。また、クロフィブラートやベザフィブレートについても、筋肉痛、肝臓障害、CPK値の上昇などの副作用が認められる。
特開平9−176005
特開2000−228967
特開2001−64147
Markantonis、SLら、Clin.Ther.26、271−281、2004。
Hirafuji Mら、J.Pharmacol.Sci.92、308−316、2003。
前記したように中性脂肪を減少させるため、化学合成された中性脂肪減少剤は、筋肉痛、血液凝固系の異常、下痢などの副作用を発生させる問題がある。
一方、天然由来の物質についてその安全性は高いものの、その効果が軽度であるという問題がある。そこで、副作用が弱く、優れた中性脂肪の減少作用を呈する天然物由来物質が望まれている。
この発明は上記のような従来技術に存在する問題点に着目してなされたものである。その目的とするところは、副作用が弱く、優れた中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を提供することである。
また、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化して中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を提供することである。
さらに、カルニチン誘導体を含有する副作用が弱く、優れた抗肥満薬、食品製剤及びセルライト減少効果を発揮する化粧品を提供することにある。
上記の目的を達成するために、請求項1に記載の発明は、下記の式(1)で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
Xは、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸から選択される脂肪酸のうちのいずれか一つ。
請求項2に記載の発明は、Xがエイコサペンタエン酸である下記の式(2)で示される請求項1に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
請求項3に記載の発明は、Xがドコサヘキサエン酸である下記の式(3)で示される請求項1に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
請求項4に記載の発明は、Xがドコサペンタエン酸である下記の式(4)で示される請求項1に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
請求項5に記載の発明は、Xがアルファ−リポ酸である下記の式(5)で示される請求項1に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
請求項6に記載の発明は、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化した後、柿の葉エキス含有大豆油で分離して得られる請求項1又は請求項2又は請求項3又は請求項4又は請求項5に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
請求項7に記載の発明は、請求項1又は請求項2又は請求項3又は請求項4又は請求項5又は請求項6に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる抗肥満薬に関するものである。
請求項8に記載の発明は、請求項1又は請求項2又は請求項3又は請求項4又は請求項5又は請求項6に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体1重量に対し、バナバの葉の抽出物0.01〜0.1重量及び緑茶葉の抽出物0.03〜3重量を含有する組成物からなる食品製剤に関するものである。
請求項9に記載の発明は、請求項1又は請求項2又は請求項3又は請求項4又は請求項5又は請求項6に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体1重量に対し、柿の葉の抽出物0.03〜3重量を含有する組成物からなるセルライト減少作用を呈する化粧品に関するものである。
この発明は、以上のように構成されているため、次のような効果を奏する。請求項1から請求項6に記載のカルニチン誘導体によれば、副作用が弱く、優れた中性脂肪の減少効果が発揮される。
請求項7に記載の抗肥満薬によれば、副作用が弱く、優れた肥満改善効果が発揮される。
請求項8に記載の食品製剤によれば、副作用が弱く、優れた肥満改善効果が発揮される。
請求項9に記載の化粧品によれば、副作用が弱く、優れたセルライト減少効果が発揮される。
以下、この発明を具体化した実施形態について詳細に説明する。
まず、下記の式(1)で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
Xは、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸から選択される脂肪酸のうちのいずれか一つ。
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
ここでいうカルニチンは、L型及びD型の両方の型、又は、その混合物である。L型のカルニチンであることは、L−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に入り込み、中性脂肪を分解し、カルニチンと分解された脂肪酸が結合して脂肪組織外に輸送し、燃焼される筋肉内に輸送されることにより、中性脂肪を減少させる。
Xがエイコサペンタエン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、エイコサペンタエニルカルニチンである。このエイコサペンタエニルカルニチンは、エイコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、血小板の凝集を抑制することにより、血流を改善することから好ましい。
Xがドコサヘキサエン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、ドコサヘキサエニルカルニチンである。このドコサヘキサエニルカルニチンは、ドコサヘキサエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、プロスタグランジンの産生を抑制することにより、血栓形成を抑制することから好ましい。
Xがドコサペンタエン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、ドコサペンタエニルカルニチンである。このドコサペンタエニルカルニチンは、ドコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、白血球のエラスターゼを抑制することにより、血管内皮細胞の障害を抑制することから好ましい。
Xがガンマ−リノレン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、ガンマ−リノレニルカルニチンである。このガンマ−リノレニルカルニチンは、ガンマ−リノレン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、血管平滑筋細胞の増殖を抑制することにより、血管内皮細胞の障害を抑制することから好ましい。
Xがアルファ−リポ酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、アルファ−リポニルカルニチンである。このアルファ−リポニルカルニチンは、アルファ−リポ酸によりアシル基転移反応を促進し、脂肪酸を分解してエネルギーとして利用させることから好ましい。
Xがアミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸又はオレアノール酸の場合にも、こけらのテルペンノイドによる脂肪酸の分解及び利用率が高まることから好ましい。
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、オメガ−3系多価不飽和脂肪酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすくなる。
脂肪酸がアルファ−リポ酸である場合、SH基による抗酸化作用が発揮され、脂肪の過酸化が抑制されることから好ましい。また、脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
脂肪細胞内においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたエイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸及びオレアノール酸は、脂肪組織内で血流を改善し、かつ、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解によるラジカル生成を抑制する。
ここでいう中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、さらに、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を酵母などにより発酵させて抽出して得ることができる。柿の葉、緑茶の葉又は根、ギシギシの実、葉又は根から抽出により得ることができる。
柿の葉、バナバの葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、パン酵母、乳酸菌、ビール酵母、納豆菌又は枯草菌を発酵させて得ることができる。前記の発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、生成物は還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、酸化に対する抵抗力と保存性が高く、かつ、カルニチンと脂肪酸のエステル結合が強固であることから好ましい。また、柿の葉エキス含有大豆油で分離することは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定化されることから好ましい。
ここでいう中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体は、液体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。体内では、吸収された後、過剰量は、エステラーゼにより分解され、さらに、肝臓において代謝されることから、安全性も高く、副作用も少ない。
医薬品素材として利用する場合、目的とする中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を分離精製することは、目的とする中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体の純度が高まり、不純物を除去できる点から好ましい。
分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られることから好ましい。分離用担体又は樹脂としては、表面が後述のようにコーティングされた、多孔性の多糖類、酸化珪素化合物、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリプロピレン、スチレン−ビニルベンゼン共重合体等が用いられる。0.1〜300μmの粒度を有するものが好ましく、粒度が細かい程、精度の高い分離が行なわれるが、分離時間が長い欠点がある。
例えば、逆相担体又は樹脂として表面が疎水性化合物でコーティングされたものは、疎水性の高い物質の分離に利用される。陽イオン物質でコーティングされたものは陰イオン性に荷電した物質の分離に適している。
また、陰イオン物質でコーティングされたものは陽イオン性に荷電した物質の分離に適している。特異的な抗体をコーティングした場合には、特異的な物質のみを分離するアフィニティ担体又は樹脂として利用される。
アフィニティ担体又は樹脂は、抗原抗体反応を利用して抗原の特異的な調製に利用される。分配性担体又は樹脂は、シリカゲル(メルク社製)等のように、物質と分離用溶媒の間の分配係数に差異がある場合、それらの物質の単離に利用される。
これらのうち、製造コストを低減することができる点から、吸着性担体又は樹脂、分配性担体又は樹脂、分子篩用担体又は樹脂及びイオン交換担体又は樹脂が好ましい。さらに、分離用溶媒に対して分配係数の差異が大きい点から、逆相担体又は樹脂及び分配性担体又は樹脂はより好ましい。
分離用溶媒として有機溶媒を用いる場合には、有機溶媒に耐性を有する担体又は樹脂が用いられる。また、医薬品製造又は食品製造に利用される担体又は樹脂は好ましい。これらの点から吸着性担体としてダイヤイオン(三菱化学(株)社製)及びXAD−2又はXAD−4(ロームアンドハース社製)、分子篩用担体としてセファデックスLH−20(アマシャムファルマシア社製)、分配用担体としてシリカゲル、イオン交換担体としてIRA−410(ロームアンドハース社製)、逆相担体としてDM1020T(富士シリシア社製)がより好ましい。これらのうち、ダイヤイオン、セファデックスLH−20及びDM1020Tはさらに好ましい。
得られた抽出物は、分離前に分離用担体又は樹脂を膨潤化させるための溶媒に溶解される。その量は、分離効率の点から抽出物の重量に対して1〜50倍量が好ましく、3〜20倍量がより好ましい。分離の温度としては物質の安定性の点から4〜30℃が好ましく、10〜25℃がより好ましい。
分離用溶媒には、水、又は、水を含有する低級アルコール、親水性溶媒、親油性溶媒が用いられる。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールが用いられるが、食用として利用されているエタノールが好ましい。セファデックスLH−20を用いる場合、分離用溶媒には低級アルコールが好ましい。シリカゲルを用いる場合、分離用溶媒にはエタノール、クロロホルム、メタノール、酢酸又はそれらの混合液が好ましい。
ダイヤイオン及びDM1020Tを用いる場合、分離用溶媒はエタノール等のアルコール又はエタノールと水の混合液が好ましい。
中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を含む画分を採取して乾燥又は真空乾燥により溶媒を除去し、目的とする中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を粉末又は液体として得ることは医薬品、食品製剤又は化粧品として利用しやすいことから、好ましい。
次に、下記の式(2)で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式(1)で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Xがエイコサペンタエン酸である誘導体である。
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とエイコサペンタエン酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
ここでいうカルニチンは、L型及びD型の両方の型、又は、その混合物である。L型のカルニチンであるL−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
得られるカルニチン誘導体は、エイコサペンタエニルカルニチンである。このエイコサペンタエニルカルニチンは、エイコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、血小板の凝集を抑制することにより、血流を改善することから好ましい。
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、エイコサペンタエン酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすい。
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたエイコサペンタエン酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
化学合成する場合、カルニチンとエイコサペンタエン酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
生合成する場合、カルニチンとエイコサペンタエン酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼMY、リパーゼOF、リパーゼAL、アマノエンザイム製リパーゼM「アマノ」10、リパーゼA「アマノ」6、リパーゼF−AP15とともに、混合され、反応させることにより得られる。
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。また、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスが誘導体のエステル結合を安定化させることから好ましい。
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとエイコサペンタエン酸に分解される。
カルニチンとエイコサペンタエン酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとエイコサペンタエン酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
次に、下記の式(3)で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式(1)で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Xがドコサヘキサエン酸である誘導体である。
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とドコサヘキサエン酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
ここでいうカルニチンは、L型及びD型の両方の型、又は、その混合物である。L型のカルニチンであるL−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
得られるカルニチン誘導体は、ドコサヘキサエニルカルニチンである。このドコサヘキサエニルカルニチンは、ドコサヘキサエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、プロスタグランジンの産生を抑制することにより、血栓形成を抑制することから好ましい。
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、ドコサヘキサエン酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすい。
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたドコサヘキサエン酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、プロスタグランジンの生成を抑制し、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
化学合成する場合、カルニチンとドコサヘキサエン酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
生合成する場合、カルニチンとドコサヘキサエン酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼMY、リパーゼOF、リパーゼAL、アマノエンザイム製リパーゼM「アマノ」10、リパーゼA「アマノ」6、リパーゼF−AP15とともに、混合され、反応させることにより得られる。
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。特に、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定に維持されることから好ましい。
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとドコサヘキサエン酸に分解される。
カルニチンとドコサヘキサエン酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとドコサヘキサエン酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
次に、下記の式(4)で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式(1)で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Xがドコサペンタエン酸である誘導体である。
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とドコサペンタエン酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
ここでいうカルニチンは、L型及びD型の両方の型、又は、その混合物である。L型のカルニチンであるL−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
得られるカルニチン誘導体は、ドコサペンタエニルカルニチンである。このドコサペンタエニルカルニチンは、ドコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、白血球のエラスターゼを抑制することにより、血管内皮細胞の障害を抑制することから好ましい。
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、ドコサペンタエン酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすい。
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたドコサペンタエン酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
化学合成する場合、カルニチンとドコサペンタエン酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
生合成する場合、カルニチンとドコサペンタエン酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼMY、リパーゼOF、リパーゼAL、アマノエンザイム製リパーゼM「アマノ」10、リパーゼA「アマノ」6、リパーゼF−AP15とともに、混合され、反応させることにより得られる。
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。特に、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定に維持されることから好ましい。
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとドコサペンタエン酸に分解される。
カルニチンとドコサペンタエン酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとドコサペンタエン酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
次に、下記の式(5)で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式(1)で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Xがアルファ−リポ酸である誘導体である。
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とアルファ−リポ酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
ここでいうカルニチンは、L型及びD型の両方の型、又は、その混合物である。L型のカルニチンであるL−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
得られるカルニチン誘導体は、アルファ−リポニルカルニチンである。このアルファ−リポニルカルニチンは、アルファ−リポ酸の側鎖がアシル基転移反応を促進することにより、中性脂肪の分解が促進されることから好ましい。
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、アルファ−リポ酸によりアシル基転移反応を促進し、脂肪酸を分解して利用させることから好ましい。
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたアルファ−リポ酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、アシル基転移作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
化学合成する場合、カルニチンとアルファ−リポ酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
生合成する場合、カルニチンとアルファ−リポ酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼMY、リパーゼOF、リパーゼAL、アマノエンザイム製リパーゼM「アマノ」10、リパーゼA「アマノ」6、リパーゼF−AP15とともに、混合され、反応させることにより得られる。
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、アルファ−リポ酸、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、アルファ−リポ酸、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。特に、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定に維持されることから好ましい。
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとアルファ−リポ酸に分解される。
カルニチンとアルファ−リポ酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとアルファ−リポ酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
次に、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化して柿の葉エキス含有大豆油で分離して得られる中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
得られるカルニチン誘導体は、前記に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体であり、その構造は、前記の式(1)で示される。さらに、Xは、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸から選択される脂肪酸のうちのいずれか一つから選択される物質である。
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
用いられるカルニチンは、L型又はD型のいずれでも良く、市販のカルニチンはL型が多いことから、L型は入手しやすいことから好ましい。
たとえば、ロンザジャパンのカルニチンは、L型であり、粉末であることから用いやすい。
用いられる食用魚類とは、日本の河川、湖沼、海洋、又は、アジア、ヨーロッパ、アメリカ、アフリカ、オセアニアの河川、湖沼又は海洋で養殖、捕獲又は採取され、食用として利用されている魚類である。
このうち、ウナギ、サンマ、カツオ、イワシ、サバ、マグロ、トビウオ、タチウオ、アンコウ、フナ、コイ、ライギョ、マス、ニジマス、ソウギョ、アユ、ウグイ、イワナ、カレイ、ハゼ、イトウ、マダイ、クロダイ、イシダイ、ホッケ、カジカ、クロイソ、ヒラメ、ニシン、ブリ、ハマチ、サケ、メジナ、メバル、アロワナ、キハダ、マンボウ、シイラ、サメ、クエ、キス、ナサゴ、カンパチなどが入手しやすいことから、好ましい。
前記の食用魚類は、生きたままでも、冷凍されたものでも、いずれでも良い。前記の食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレが切断され、採取される。
この食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは生きたまま又は凍結した食用魚類又は焼いた又は煮沸した食用魚類から採取される。
さらに、食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ、ヒレ又は肉部には、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸が含有されていることから好ましい。
加えて、食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは、廃棄物として廃棄されることから、この廃棄物を有効的に利用でき、廃棄によって生じる富栄養による環境汚染を予防できることから好ましい。
この頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは採取後に、洗浄されることが好ましい。また、内臓と頭部と同時に採取する場合、水で洗浄することが好ましい。
採取された頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは洗浄されることが好ましい。乾燥することも、生のまま用いることも、煮沸することもできる。乾燥することにより保存性が向上することから好ましい。中山技術研究所製のミニ乾燥機CHにより乾燥することは好ましい。
採取された頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは粉砕される。粉砕の前に、裁断され、粉砕は、水とともに、乾燥したままの水分を含まないままのいずれでも良い。粉砕は、ハサミ、スリコギ、家庭用ミキサー、業務用ミキサー、粉砕機を用いて行われる。
このうち、中山技術研究所製DM−6、卓上両用型粉砕機FDS、両用型粉砕機FMなどの業務用ミキサーを用いることは、大量の製造のために好ましい。粉砕物の大きさは、10〜10000μmが好ましい。粉砕された粉砕物は懸濁され、粉末粉砕物として凍結されて保存されることは好ましい。
さらに、用いられる大豆の粉砕物は、日本産、中国産、アメリカ産などの海外産のいずれも利用される。大豆は、洗浄、乾燥した後、加熱され、さらに、ミキサーで粉砕して得られる。この大豆の粉砕物は、大豆を洗浄後、蒸す又は煮ることにより、加熱処理されることは、発酵を効率良く実施することができることから、好ましい。
用いられる酵母は、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母などのサッカロマイセス属(Saccharomyces)に属する酵母であり、食品加工用に利用されるものである。このうち、オリエンタル酵母株式会社製のオリエンタルイースト(レギュラー)又はFD−1イースト、ホシノ天然酵母は製造加工に適し、その利用例が豊富であり、高い品質であることから好ましい。
前記のカルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物は、清浄な発酵用のタンク又はステンレス製容器に添加され、前記の酵母が添加された後、発酵される。発酵器を用いても良い。たとえば、大正電気製パン発酵器SK−10、象印パンクラブBB−HS10−CBは、目的とする発酵が容易に実施できることから好ましい。
この発酵は、温度、時間が管理されて実施され、酵母の働きを維持できる点から、この発酵の温度は33〜38℃が好ましく、この発酵の時間は、6〜18時間が好ましい。この発酵により、発酵物は油、液体、又は固体として得られる。
この発酵の工程により、カルニチンと食用魚類の脂肪酸は酵母内部に取り込まれ、酵母のエステル変換酵素により結合されて、カルニチンと脂肪酸のエステル結合体が生成される。
発酵の判定としては、目的とするカルニチン誘導体またはその酸化物の生成を指標とする。すなわち、質量分析器付き高速液体クロマトグラフィ(たとえば、島津製作所製)に、発酵液を供して、分析し、目的とするカルニチン誘導体またはその酸化物の量を求める。
アルカリ還元に供するために、発酵物は精製水に分散され、その油又は液体部分が採取される。
得られた発酵物から固形物を除外するために、ろ紙又は珪藻土によるろ過を行うことが好ましい。このようにしてカルニチン誘導体を含む発酵物が得られる。
この発酵させた発酵物はアルカリ還元化される。すなわち、得られた発酵物は、カルニチンと脂肪酸の結合を安定化させるために、アルカリ還元化される。アルカリ還元化により、脂肪酸の側鎖とカルニチンのエステル結合が安定な構造を呈する。
このアルカリ還元装置としては、株式会社ゼノン製の家庭用電解水生成装置であるセルラキッス、アクアステラ、アリビオ、日本トリム社製の、TI−700型、TI−800型などが用いられる。前記の発酵液をアルカリ還元装置の配管に供しもアルカリ還元反応される。これにより目的とするカルニチン誘導体が油又は液体として得られる。
さらに、得られたカルニチン誘導体は武田紙器社製の柿の葉エキス含有大豆油で分離される。これは柿の葉エキスの抗酸化力により誘導体が安定に維持されるためである。これにより、目的とするカルニチン誘導体が油又は液体として得られる。
カルニチン、食用魚類の粉砕物、大豆の粉砕物と酵母の混合の比率は、カルニチン1重量に対し、食用魚類の粉砕物は、5〜20重量、大豆の粉砕物は5〜15重量、酵母は0.01〜0.1重量が好ましい。
得られた油又は液体を凍結乾燥装置、たとえば、日本エフディ製凍結乾燥機、株式会社ユスジマ製凍結乾燥機、東洋技研製TGD−250LF2などに供し、粉末として、カルニチン誘導体が得られる。
これによりカルニチン誘導体は、医薬品素材、食品素材、化粧品素材、ペットフード素材として利用される。
このカルニチン誘導体は、体内に吸収された後、過剰量は、エステラーゼにより分解され、カルニチンと脂肪酸に分解され、さらに、肝臓において代謝されることから、安全性も高く、副作用も少ない。
目的とするカルニチン誘導体を分離精製することは、目的とするカルニチン誘導体の純度が高まり、不純物を除去できる点から好ましい。分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体を得ることは好ましい。
分離用担体又は樹脂としては、表面がコーティングされた、多孔性の多糖類、酸化珪素化合物、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリプロピレン、スチレン−ビニルベンゼン共重合体等が用いられる。適切な分離用溶媒により分離し、精製され、溶媒を除去して目的とするカルニチン誘導体を得ることは好ましい。
これらの精製されたカルニチン誘導体は、油又は液体として得られ、これを乾燥又は凍結乾燥により、粉末とすることは、錠剤やカプセル剤として利用できる点からも好ましい。また、油状の場合は、ソフトカプセルに充填することが好ましい。
次に、前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる抗肥満薬について説明する。
ここで用いる中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体とは、前記に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体である。
前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に入り込み、中性脂肪を分解し、カルニチンと分解された脂肪酸が結合して脂肪組織外に輸送し、燃焼される筋肉内に輸送することにより、中性脂肪を減少させる特徴を有することから、ここで得られる抗肥満薬は脂肪組織の減少を生じ、かつ、血流も改善させ、脂肪酸の利用を促進させる。
この抗肥満薬は脂肪の分解と輸送の両者を実施させ、中性脂肪を減少させるという優れた抗肥満薬である。また、肥満による生活習慣病の予防にも、効果的である。
医薬品として経口剤又は塗布剤などの非経口剤として利用され、医薬部外品としては、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、石鹸、塗布剤、スリミングゲル剤、歯磨き粉等に配合されて利用される。
経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、ドリンク剤等が挙げられる。前記の錠剤及びカプセル剤に混和される場合には、結合剤、賦形剤、膨化剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤等とともに用いることができる。前記の錠剤は、シェラック又は砂糖で被覆することもできる。
また、前記のカプセル剤の場合には、上記の材料にさらに油脂等の液体担体を含有させることができる。前記のシロップ剤及びドリンク剤の場合には、甘味剤、防腐剤、色素香味剤等を含有させることができる。
非経口剤としては、軟膏剤、クリーム剤、水剤等の外用剤の他に、注射剤が挙げられる。外用剤の基材としては、ワセリン、パラフィン、油脂類、ラノリン、マクロゴールド等が用いられ、通常の方法によって軟膏剤やクリーム剤等とすることができる。注射剤には、液剤があり、その他、凍結乾燥剤がある。これは使用時、注射用蒸留水や生理食塩液等に無菌的に溶解して用いられる。
これらの抗肥満薬中における前記のカルニチン誘導体の含有量は、0.1〜20重量%が好ましく、1〜15重量%がより好ましく、5〜10重量%がさらに好ましい。前記のカルニチン誘導体の含有量が0.1重量%未満の場合には、含有量が少なすぎることから作用を十分に発揮することができない。また、20重量%を越える場合には、製剤の安定性に寄与している成分の含有量が相対的に低下する。
前記の抗肥満薬は、他の抗肥満薬や脂質改善薬と併用することができる。たとえば、持田製薬製のイコサペンタエン酸エチル(製品名エパデール)と併用することにより異なる作用機序により相乗的な中性脂肪の減少効果が得られることから好ましい。
前記の抗肥満薬は、糖尿病の治療に糖尿病治療剤とともに用いることは、肥満が糖尿病の原因の一つであることから、その病因を除外できることから好ましい。
前記の抗肥満薬は、高血圧症の治療に、降圧剤とともに用いることは、肥満が高血圧の原因の一つであることから、その病因を除外できることから好ましい。
次に、前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体1重量に対し、バナバの葉の抽出物0.01〜0.1重量及び緑茶葉の抽出物0.03〜3重量を含有する組成物からなる食品製剤について説明する。
前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体は、前記のカルニチン誘導体である。
原料として用いるバナバの葉の抽出物は、バナバの葉から水、湯、エタノール、または脂肪により抽出されて得られるものである。成分として、コロソリン酸、ステロイド、食物線維、ボリフェノール、精油成分を含有するものである。この抽出物は、液体又は粉末として得られる。このバナバの葉の抽出物は、食品製剤の退色防止作用を有する。
原料として用いる緑茶葉の抽出物は、緑茶葉から水、湯、エタノール、または食用油により抽出されて得られるものである。緑茶葉は脂肪分解作用を有するカテキンやポリフェノール含量が高いことから好ましい。
特に、食用油で抽出された緑茶葉の抽出物は、脂溶性のカテキンが得られ、脂溶性の高い前記のカルニチン誘導体も脂溶性が高いことから、互いに、馴染みやすいことから好ましい。
得られる食品製剤は、前記のカルニチン誘導体1重量に対し、バナバの葉の抽出物0.01〜0.1重量及び緑茶葉の抽出物0.03〜3重量を含有する組成物からなるものである。
前記のカルニチン誘導体1重量に対し、バナバの葉の抽出物が0.01重量を下回る場合、バナバによる退色防止効果が発揮されないおそれがあり、バナバの葉の抽出物が0.1重量を上回る場合、組成物としての剤形が整えられないおそれがある。
前記のカルニチン誘導体1重量に対し、緑茶葉の抽出物が0.03重量を下回る場合、食品製剤の腐食防止効果が発揮されないおそれがあり、緑茶葉の抽出物が3重量を上回る場合、食品としての剤形が整えられないおそれがある。
ここでいう食品製剤とは、ヒトが摂取する一般食品、健康食品に加えて、動物のための飼料やペット用の餌やサプリメントとして利用されるものである。
前記の組成物を種々の食品素材又は飲料品素材に添加することによって、例えば、粉末状、錠剤、液状(ドリンク剤等)、カプセル状等の形状の食品製剤とすることができる。また、基材、賦形剤、添加剤、副素材、増量剤等を適宜添加してもよい。
前記の食品製剤は、1日数回に分けて経口摂取される。この食品製剤の1日の摂取量は0.1〜10gが好ましく、0.3〜5gがより好ましく、0.5〜3gがさらに好ましい。1日の摂取量が、0.1gを下回る場合、十分な効果が発揮されないおそれがある。
1日の摂取量が、10gを越える場合、コストが高くなるおそれがある。上記の他に、飴、せんべい、クッキー、飲料、粉末等の形態で使用することができる。
この食品製剤は、前記の組成物を含有することから、カルニチン単独に比較して、脂肪酸を有することにより脂溶性が高くなり、血流改善及び消化管からの吸収性に優れ、かつ、吸収された後、血流及びリンパ流を流れる。これによりセルライトなどの血流の悪い組織にも、浸透しやすいことから好ましい。
また、脂肪細胞の細胞膜に結合して持続性が高い特長を有する。さらに、過剰量は血中のエステラーゼなどの酵素により分解されることから、安全性が高い。
得られた食品製剤は、保健機能食品として、栄養機能商品や特定保健用食品として利用されることは好ましい。
得られた食品製剤をイヌやネコなどのペットに利用する場合、緑茶葉の抽出物に消臭作用や抗菌作用があることから、中性脂肪分解の作用に加えて、糞便臭や汚染も防ぐことができることから好ましい。
次に、前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる化粧品について説明する。
ここでいう化粧品は、ヒトのために用いられる化粧品に加えて、ペットや動物に用いるものも含まれる。この化粧品は、皮下組織の脂肪細胞や中性脂肪からなるセルライトに作用し、脂肪酸を遊離させ、その脂肪酸は皮膚細胞のターンオーバーの活性化に利用され、この作用によりセルライトが減少する。
化粧品として常法に従って界面活性化剤、溶剤、増粘剤、賦形剤等とともに用いることができる。例えば、油溶性クリーム、毛髪用ジェル、洗顔剤、美容液、化粧水等の形態とすることができる。化粧品の形態は任意であり、溶液状、クリーム状、ペースト状、ゲル状、ジェル状、固形状又は粉末状として用いることができる。
化粧品として1日数回に分けて塗布、清拭又は噴霧される。1日の使用量は0.01〜5gが好ましく、0.05〜3gがより好ましく、0.1〜1gがさらに好ましい。1日の使用量が、0.01gを下回る場合、十分な効果が発揮されないおそれがある。1日の使用量が、5gを越える場合、コストが高くなるおそれがある。
得られた化粧品は、セルライトに作用し、中性脂肪を分解して、生成された脂肪酸は血流を介して排泄される。この作用によりセルライトは減少する。
また、得られた化粧品を用いることにより、引き締め効果が期待される。すなわち、産生される脂肪酸は真皮及び皮下組織の線維芽細胞のエネルギー源となり、これらの線維芽細胞を活性化し、コラーゲン産生を亢進させる。さらに、得られた化粧品は、医薬品成分を配合して医薬部外品としても利用される。
以下、前記実施形態を実施例及び試験例を用いて具体的に説明する。なお、以下に示した手法は一例であり、材料及び道具を形態に応じ、本発明の範囲内で変化させて実施することができ、また、試験により得られる成績は結論を導き出すに足りる範囲内で変動する。
まず、中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体の調製について述べる。
清浄な発酵用ステンレスタンクに、精製水20Lを添加し、これに、ロンザジャパンより購入したL型カルニチンの1kgを加えた。
浜名湖湖畔で養殖されて成長したウナギ(学名Anguilla japonica)100匹を解体場で屠殺後解体し、頭部及び内臓を切断し、採取した。体部は、食用に供し、頭部及び内臓を集めた。集められた頭部及び内臓3.2kgを包丁により裁断し、中山技術研究所製DM−6にて粉砕した。このウナギの粉砕物10kgを上記のカルニチンを入れたタンクに添加した。
北海道産大豆をミキサー(クイジナート製)に供し、大豆の粉砕物10kgを得て、上記のタンク内に添加した。さらに、北海道産小麦粉(日清製粉製)を1kg添加した。
これを攪拌後、33℃に加温して、オリエンタル酵母株式会社製オリエンタルイースト(レギュラー)50gを添加した。
この発酵用タンクを33℃に加温し、16時間発酵させた。発酵後、精製水10Lを添加し、攪拌して水層の上に浮いた油部分をステンレス製容器で採取して発酵液とした。
得られた発酵液を食品加工用珪藻土を敷いたろ過器に供し、ろ過した。得られたろ過液をセルラキッス(株式会社ゼノン製)に供し、電気的にアルカリ還元化させた。得られたアルカリ還元物を真空乾燥機に供し、さらに、武田紙器社製の柿の葉エキス含有大豆油300mLにより分離して目的とするカルニチン誘導体を油状物質として556g得た。これを実施例1の検体とした。
以下に、カルニチン誘導体の構造解析に関する試験方法及び結果について説明する。
(試験例1)
(試験例1)
上記のように得られた実施例1の検体を質量分析器付き高速液体クロマトグラフィ(HPLC、島津製作所)で分析し、さらに、核磁気共鳴装置(NMR、ブルカー製、AC−250)で解析した。
その結果、これらの構造解析により、エイコサペンタエニルカルニチン、ドコサヘキサエニルカルニチン、ドコサペンタエニルカルニチン、ガンマ−リノレニルカルニチン、アルファ−リポニルカルニチン、アミリルカルニチン、ウルソイルカルニチン、コロソリルカルニチン、マスリルカルニチン及びオレアノイルカルニチンが同定された。
実施例1の検体におけるエイコサペンタエニルカルニチン、ドコサヘキサエニルカルニチン、ドコサペンタエニルカルニチン、ガンマ−リノレニルカルニチン、アルファ−リポニルカルニチン、アミリルカルニチン、ウルソイルカルニチン、コロソリルカルニチン、マスリルカルニチン及びオレアノイルカルニチンの含有量は、それぞれ、5.6%、4.8%、4.9%、3.1%、3.6%、0.4%、0.6%、0.5%、0.6%及び0.2%であった。
以下に、カルニチン誘導体の精製について説明する。
実施例1で得られたカルニチン誘導体をエタノールに懸濁し、三菱化学製ダイアイオン500gを充填したカラムに供して、水で洗浄した。さらに5%エタノール含有水1Lで洗浄後、10%エタノール含有水1L、15%エタノール含有水2L、20%エタノール含有水2L、25%エタノール含有水1L、30%エタノール含有水1L、50%エタノール含有水1L、70%エタノール含有水2L、80%エタノール含有水2L及び90%エタノール含有水5Lで溶出した。
それぞれの溶出された画分を採取し、真空乾燥機で濃縮して検体を得た。
試験例1で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の10%エタノール含有水画分からは、アルファ−リポニルカルニチンを89%含有する検体が得られた。
試験例1で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の20%エタノール含有水画分からは、ガンマ−リノレニルカルニチンを87%含有する検体が得られた。
試験例1で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の25%エタノール含有水画分からは、エイコサペンタエニルカルニチンを97%含有する検体が得られた。
試験例1で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の50%エタノール含有水画分からは、ドコサペンタエニルカルニチンを92%含有する検体が得られた。
試験例1で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の70%エタノール含有水画分からは、ドコサヘキサエニルカルニチンを94%含有する検体が得られた。
また、90%エタノール含有水画分からは、アミリルカルニチン、ウルソイルカルニチン、コロソリルカルニチン、マスリルカルニチン及びオレアノイルカルニチンをそれぞれ、12%、14%、11%、14%及び9%ずつ含有する検体が得られた。
それぞれを真空乾燥機に供して水及びエタノールを除去した後、実施例3の検体とした。
以下に、SCIDマウスとヒト由来脂肪細胞を用いた脂肪減少効果の試験について説明する。
(試験例2)
(試験例2)
ここで用いたSCIDマウスとは重症複合免疫不全マウスであり、免疫機能が低下していることから、種々のヒト由来細胞や組織が移植可能で、ヒト由来脂肪細胞を体内で増殖及び成育させることができ、この方法は試験例が豊富であり、医薬品の開発及び研究にも利用されている。和光純薬製のヒト由来白色脂肪細胞培養キットを購入し、培養することにより増殖させ、ヒト由来脂肪細胞とした。
このSCIDマウスの背部に、前記のように培養したヒト由来脂肪細胞10万個を移植した。餌としてマウス飼育用固形試料を食べさせた。移植の翌日より、実施例1で得られたカルニチン誘導体1mgを水に懸濁して10日間、経口投与した。また、水摂取対照群には、水のみを投与した。カルニチン摂取対照群には、カルニチン1mgのみを投与した。
1群の動物数を5匹とし、投薬10日後に、エーテル麻酔下で、腹部動脈より採血し、遠心分離して得られた血清を用いて血中中性脂肪量を和光純薬製キット(アセチルアセトン法)にて測定した。
その結果、水摂取対照群の血中中性脂肪値に比し、実施例1のカルニチン誘導体1mgを経口投与したSCIDマウスの血中中性脂肪値は、平均値として67%となり、カルニチン誘導体による血中の中性脂肪値の減少効果が確認された。
一方、カルニチン1mgのみを投与したカルニチン摂取対照群の血中中性脂肪値は、水摂取対照群の血中中性脂肪値に比し、平均値として96%となり、血中中性脂肪の値の減少は軽度であった。
これらの結果から、実施例1で得られたカルニチン誘導体は、カルニチンのみとは異なり、中性脂肪を減少させる作用が確認された。
また、カルニチン誘導体1mg投与した動物の背部に移植したヒト由来脂肪組織の重量は、水摂取対照群の値に比し、55%となり、脂肪組織の減少作用が認められた。
一方、カルニチンのみ1mg投与の背部に移植したヒト由来脂肪組織の重量は、水摂取対照群の値に比し、96%となり、脂肪組織に変化は認められなかった。
さらに、カルニチン誘導体1mg投与した動物の体重は、水摂取対照群の値に比し、81%となり、体重の減少作用も認められた。
一方、カルニチンのみ1mgを投与した動物の体重は、水摂取対照群の値に比し、101%となり、体重に変化は認められなかった。
これらの結果から、実施例1で得られたカルニチン誘導体には、体重減少、脂肪減少、血糖値減少の効果が認められた。しかし、投薬期間の症状、その他の臓器には肉眼的に異常は認められず、毒性は確認できなかった。
次に、カルニチン誘導体からなる抗肥満薬の実施例について説明する。
清浄な溶解槽に、前記の実施例2で得られたカルニチン誘導体のうち、エイコサペンタエニルカルニチン5kg、ラノリン30kg、マクロゴールド20kg、ミツロウ2kg、オゾケライト3kgを添加し、1時間溶解した。これを混練機に供し、混合した。これを再度、溶解槽で溶解して、過熱し、脱気装置により脱気させて、目的とする抗肥満薬50kgを軟膏剤として得た。
以下に、抗肥満薬を用いた試験について説明する。
(試験例4)
(試験例4)
前記の実施例3で得られた抗肥満薬を用いた臨床試験を実施した。すなわち、肥満度(BMI、体重(kg)を身長(m)の二乗で除した値)27.0以上、体脂肪率(タニタ製体脂肪計にて測定)27.0%以上の女性8名に、前記の実施例3で得られた抗肥満薬を腹部に10gを供し、塗布した。塗布は一日一回とし、30日間行った。塗布30日後に、体脂肪率、体重、血中中性脂肪値を測定した。
その結果、塗布30日後の平均値は塗布前に比し、肥満度については51%低下し、体脂肪率については47%低下した。また、血中中性脂肪量については21%減少した。これらの結果、実施例3の抗肥満薬は、肥満に対して改善効果を発揮することが確認できた。
なお、血糖値にも10%の低下が認められた。一方、自覚症状、血液検査値、その他の血液生化学検査などには、異常は認められず、実施例3の抗肥満薬の安全性が確認された。
以下に、カルニチン誘導体、バナバの葉の抽出物及び緑茶葉の抽出物からなる食品製剤の実施例について説明する。
食品用混合機(NV型、西村製作所製)に前記の実施例1で得られたカルニチン誘導体の粉末10g、バナバの葉の抽出物0.8g及び緑茶葉の抽出物20gを添加し、16時間混合して組成物30gを得た。
得られた組成物30gに、柿の葉の抽出物の粉末1g、ステビア粉末(ダイエーワーク製)3g、食用セルロース(旭化成製)180g、アスコルビン酸(武田食品製)0.01gを添加し、混合した。これを常法によりブタゼラチン由来1号カプセル(カプスゲル製)に300mgずつ充填し、食品製剤を得た。これを実施例4の検体とした。
以下に、中性脂肪の高い方に対する食品製剤の試験について説明する。
(試験例3)
(試験例3)
153〜202mg/dLの中性脂肪値を示す男性5名及び女性5名に、実施例4で得られた食品製剤を毎食後に3錠(900mg)ずつ、1日3回、28日間摂取させた。試験実施前及び摂取28日間後の血中中性脂肪値を検査した。
その結果、実施例4の食品製剤の摂取は、摂取前に比して中性脂肪値が男性の平均値で23%、女性の平均値で28%、いずれも減少させた。また、血糖値も男性の平均値で12%、女性の平均値で14%、摂取前に比していずれも減少が認められた。さらに、体重についても、男性の平均値で10%、女性の平均値で11%、摂取前に比していずれも減少が認められた。
なお、食品製剤摂取による体調の変化はなく、血液検査、その他の血液生化学検査、尿検査の検査値にも、いずれも、副作用は認められなかった。
これらの結果、実施例4の食品製剤は、中性脂肪の高めの方に対して中性脂肪、血糖値及び体重を減少させた。また、実施例4の食品製剤摂取による副作用は認められず、安全性が確認された。
以下に、カルニチン誘導体、柿の葉の抽出物を含有する組成物からなる化粧品の実施例について説明する。
前記の実施例1で得られたカルニチン誘導体100g、柿の葉の抽出物200gをV型混合機に添加し、10時間混合して、組成物300gを得た。
化粧品用混合機にモノステアリン酸ポリエチレングリコール1g、親油型モノステアリン酸グリセリン1g、馬油エステル2g及びオレイン酸3gを加熱し、溶解した。得られた溶液に、前記の組成物20g、プロピレングリコール2g、グリチルリチン酸ジカリウム0.1g、α−トコフェロール0.1g及び精製水70gを添加した。これらを溶解した後、冷却して化粧品として乳液を得た。カルニチン誘導体の代わりに、カルニチンを添加した乳液を対照の化粧品として調製した。
以下に、化粧品の効果及び副作用について評価した試験例を示す。
(試験例6)
(試験例6)
両足の大腿部にセルライトが認められる38〜59才の健常女性10人に対し、右足大腿部に実施例5で得られたカルニチン誘導体を含有する乳液10mLを、左足大腿部にカルニチンのみからなる乳液10mLを、14日間塗布した。塗布終了後に、油分(モリテックス製、トリプルセンス)及び皮膚弾性力(インテグラル製、衝撃波測定装置、RVM600)を測定した。
その結果、カルニチン誘導体を含有する乳液を塗布した右足の油分は、カルニチンのみを塗布した左足の油分に比して、67%となった。また、右足の皮膚の弾性力は、左足に比して139%となり、弾性力の向上が認められた。
さらに、大腿部の観察により、カルニチン誘導体を含有する乳液を塗布した右足の大腿部ではセルライトが減少しており、大腿部の周囲の長さも左足に比して減少していた。
これらの結果は、実施例5の化粧品は中性脂肪を減少させ、セルライトを減少させることが判明した。さらに、この化粧品の塗布による副作用は認められず。安全性が確認された。
本発明で得られる副作用が弱い、優れた中性脂肪の減少作用を発揮するカルニチン誘導体によれば、中性脂肪の高めの状態を改善する治療効果、発症の予防効果や肌改善効果が期待される。
本発明のカルニチン誘導体は、医薬品、食品製剤、化粧品に利用され、生活習慣病や肌の健康に悩む国民の生活を改善できる。したがって、本件は、医薬業界、食品業界、化粧品業界の発展に貢献できる発明である。
本発明のカルニチン誘導体は、食用魚類の内臓などの廃棄物を利用することから、海洋汚染を防止できる利点があり、かつ、漁業及び魚加工業の活性化が期待される。
さらに、本発明は、発酵技術を活用したものであり、発酵技術の向上及び発酵業の活性化に寄与するものである。
Claims (9)
- カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化した後、柿の葉エキス含有大豆油で分離して得られる請求項1又は請求項2又は請求項3又は請求項4又は請求項5に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
- 請求項1又は請求項2又は請求項3又は請求項4又は請求項5又は請求項6に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる抗肥満薬。
- 請求項1又は請求項2又は請求項3又は請求項4又は請求項5又は請求項6に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体1重量に対し、バナバの葉の抽出物0.01〜0.1重量及び緑茶葉の抽出物0.03〜3重量を含有する組成物からなる食品製剤。
- 請求項1又は請求項2又は請求項3又は請求項4又は請求項5又は請求項6に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体1重量に対し、柿の葉の抽出物0.03〜3重量を含有する組成物からなるセルライト減少作用を呈する化粧品。
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