CN106187985A - 具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物及其制备方法，属于药物化学技术领域。本发明的技术方案要点为：具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物为4‑氯‑[7,8]苯并香豆素‑3‑醛，其结构式为：
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物及其制备方法。
背景技术
女性乳腺癌是近年来发病率增长最快的恶性肿瘤之一，严重危害妇女的健康和生命。目前，内分泌治疗成为乳腺癌治疗过程中一种常用的辅助治疗方法。乳腺癌的内分泌治疗主要基于拮抗乳腺癌细胞高表达的雌激素受体(estrogen receptor，ER)。乳腺癌内分泌治疗药物Tamoxifen（他莫昔芬）仅对雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌疗效确切，而对ER阴性的乳腺癌疗效不佳，并且他莫昔芬还存在严重的毒副作用。目前临床上乳腺癌患者中，约1/3到1/2的癌细胞为ER表达阴性，而其预后明显差于ER阳性乳腺癌患者，研究开发新的抗癌药和辅助治疗药物，包括化疗药、生物制剂等有助于乳腺癌的预防和治疗。
香豆素类衍生物具有抗心律失常、抗骨质疏松、抗凝血、抗氧化、镇痛、降压、平喘、光敏以及抗HIV、抗肿瘤、抗菌等多方面的生物学活性，具有潜在的药用价值。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物及其制备方法，经试验表明制得的苯并香豆素类化合物具有较好的抗乳腺癌活性。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物，其特征在于该苯并香豆素类化合物为4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛，其结构式为：
。
本发明所述的具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：以α-萘酚、丙二酸和多聚磷酸（PPA）为原料反应制得4-羟基-[7,8]苯并香豆素，然后在N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷中与4-羟基-[7,8]苯并香豆素反应制得目标产物4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛。
进一步优选，具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物的制备方法的具体步骤为：取α-萘酚、丙二酸和多聚磷酸置于反应容器中，其中α-萘酚与丙二酸的摩尔比为1:1，于75℃反应3h后用冰水处理，抽滤得土黄色固体，再经硅胶柱层析分离得到黄色簇晶体4-羟基-[7,8]苯并香豆素；取有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷置于反应容器中，于60℃搅拌30min后加入4-羟基-[7,8]苯并香豆素的二甲基甲酰胺溶液，再于60℃反应12h后用水处理，然后抽滤得棕色固体，再经硅胶柱层析分离得到橙色具有金属光泽的簇晶4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛。
本发明所述的具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物的制备方法中的反应方程式为：
。
经MTT实验发现，本发明合成的化合物有良好的体外抗乳腺癌细胞增殖活性，对人乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231细胞生长均受到较明显的抑制，可作为抗肿瘤药物或先导化合物进一步开发。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛的合成
（1）4-羟基-[7,8]苯并香豆素的合成
取α-萘酚(4.32g, 3mmol)、丙二酸(3.12g, 3mmol)和PPA适量，置于100mL反应茄瓶中于75℃反应3h后用冰水处理，抽滤得土黄色固体，再经硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=10: 1,v/v）分离得到黄色簇晶体4-羟基-[7, 8]苯并香豆素3.68g，收率58%。
1H-NMR: δH (400MHz, DMSO-d6) 8.39(1H, m, CH), 8.08(1H, m, CH), 7.87(2H, s, 2×CH), 7.75(2H, m, 2×CH), 5.73(1H, s, CH)。
（2）4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛的合成
取N，N-二甲基甲酰胺5mL和三氯氧磷5mL置于100mL反应茄瓶中，于60℃搅拌30min后加入1.42g关键中间体4-羟基-[7,8]苯并香豆素和10mL二甲基甲酰胺组成的溶液，再于60℃反应12h后用水处理，然后抽滤得棕色固体，再经硅胶柱层析（石油醚: 乙酸乙酯=5:1, v/v）得橙色具有金属光泽的簇晶1.49g，收率86%。
1H-NMR: δH (400MHz, CDCl3) 10.43 (s, 1H, CHO), 8.58 (d, J = 8.3 Hz,1H, CH), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H, CH), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CH), 7.79 (d,J = 5.8 Hz, 1H, CH), 7.72 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 2H, 2×CH). 13C-NMR: δC(100MHz, CDCl3) 187.2 (C-17), 158.9 (C-11), 155.8 (C-13), 152.5 (C-10), 136.9(C-4), 131.5 (C-7), 128.6 (C-3), 128.5 (C-2), 126.1 (C-1), 124.1 (C-5), 122.7(C-6), 121.6 (C-9), 117.6 (C-12), 114.5 (C-8)。HRMS: (ESI) calcd for C14H7ClO3[M+Na]+ 280.9976, found 280.9981。
实验例2
本实施例的目的是在研究实施例1合成化合物的体外抗肿瘤细胞增值活性
取对数生长期的乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231以6×103个/孔接种至96孔板中，培养24h后将培养基更换为含4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛的培养基，每个样品9个浓度，分别为0.32μg/mL、1.6μg/mL、8μg/mL、40μg/mL和200μg/mL，设空白对照组，继续培养48h。培养结束后，加MTT 20μL每孔，4h后甩掉培养基，每孔加150mL DMSO，震荡均匀后酶标仪490nm波长测其OD值，根据OD值利用SPSS软件计算化合物的IC50值。
实验结果表明：4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛作用48h后，MCF-7、MDA-MB-231细胞生长均受到较明显的抑制，IC50值分别为8.16μg/mL和2.19μg/mL（阳性对照他莫昔芬IC50值分别为10.45μg/mL和25.79μg/mL）。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (3)
1.具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物，其特征在于该苯并香豆素类化合物为4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛，其结构式为：
。
2.一种权利要求1所述的具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：以α-萘酚、丙二酸和多聚磷酸为原料反应制得4-羟基-[7,8]苯并香豆素，然后在N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷中和4-羟基-[7,8]苯并香豆素反应制得目标产物4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛。
3.根据权利要求2所述的具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：取α-萘酚、丙二酸和多聚磷酸置于反应容器中，其中α-萘酚与丙二酸的摩尔比为1:1，于75℃反应3h后用冰水处理，抽滤得土黄色固体，再经硅胶柱层析分离得到黄色簇晶体4-羟基-[7,8]苯并香豆素；取有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷置于反应容器中，于60℃搅拌30min后加入4-羟基-[7,8]苯并香豆素的二甲基甲酰胺溶液，再于60℃反应12h后用水处理，然后抽滤得棕色固体，再经硅胶柱层析分离得到橙色具有金属光泽的簇晶4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛。
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