CN116178332B - 具有抗乳腺癌活性的n-取代苯并香豆素类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
具有抗乳腺癌活性的n-取代苯并香豆素类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了具有抗乳腺癌活性的N‑取代苯并香豆素类化合物及其制备方法和应用，N‑取代苯并香豆素类化合物的结构式为：其中R1为羟基或苯基，R2为H或C1‑4烷基，n为2～8之间的整数。本发明还具体公开了N‑取代苯并香豆素类化合物的制备方法及其在制备治疗或预防人乳腺癌药物中的应用。本发明合成的N‑取代苯并香豆素类化合物具有良好的体外抗人乳腺癌细胞增殖活性，尤其是化合物3a和化合物3e对人乳腺癌细胞MCF‑7、MDA‑MB‑231的生长均受到较明显的抑制，可作为抗肿瘤药物或先导化合物进一步开发。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有抗乳腺癌活性的N-取代苯并香豆素类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，尽管一系列较为有效的化疗药物被应用于乳腺癌的治疗，晚期乳腺癌的疗效仍不乐观。研究开发新的抗癌药和辅助治疗药物，包括化疗药、生物制剂等有助于乳腺癌的预防和治疗。
2004年李国雄从丹参中成功提取到丹参酮类似物新丹参内酯，研究发现该化合物对乳腺癌细胞株具有较高选择性，但抗肿瘤机制目前尚不太明确。在随后的实验中，李国雄研究小组通过改变天然新丹参内酯的一些取代基获得了一些具有更好细胞活性的新丹参内酯衍生物。受此启发，我们选择在新丹参内酯结构上修饰D环，将内酯环改为喹啉环，合成了一些类似物，并研究了它们的抗乳腺癌活性，其中中间体4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛对人乳腺癌细胞(MCF-7、MDA-MB-231)体外抗增值活性最为显著。鉴于4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛的合成路线操作麻烦，条件苛刻，收率较低。通过查找文献与探索，我们试验了新的合成方法和步骤，不仅使制备4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛的操作更为简易，而且大大提高了产率。结合前期研究基础,我们又设计并合成了4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛和氨基类化合物的加成产物，得到的一系列的N,N-二取代-4-氨基苯并香豆素化合物；这些化合物同样测试了人乳腺癌细胞(MCF-7、MDA-MB-231)体外抗增值活性，都表现出不同程度的的抑制活性，目前尚没有该方面的相关报道。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗乳腺癌活性的N-取代苯并香豆素类化合物及其制备方法，该方法操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性较好，经试验表明制备的N-取代苯并香豆素类化合物具有较好的抗乳腺癌活性。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗乳腺癌活性的N-取代苯并香豆素类化合物，其特征在于该N-取代苯并香豆素类化合物的结构式为：
其中R1为羟基或苯基，R2为H或C1-4烷基，n为2～8之间的整数。
本发明所述的具有抗乳腺癌活性的N-取代苯并香豆素类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1，将2-乙酰基-1-萘酚和碳酸二乙酯在氢化钠催化下合成中间体1即4-羟基-苯并香豆素；
步骤S2，将步骤S1得到的中间体1通过Vilsmeier-Haack反应进行甲酰化得到中间体2即4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛；
步骤S3，将步骤S2得到的中间体2与氨基类化合物反应得到目标产物N-取代苯并香豆素类化合物。
进一步限定，所述氨基类化合物为1-氨基-2-丙醇、3-氨基-1-丙醇、4-氨基-1-丁醇、5-氨基-1-戊醇或苯乙胺。
本发明所述的具有抗乳腺癌活性的N-取代苯并香豆素类化合物的制备方法，其特征在于具体的合成路线为：
本发明所述的具有抗乳腺癌活性的N-取代苯并香豆素类化合物在制备治疗或预防人乳腺癌药物中的应用。
进一步限定，所述人乳腺癌具体为人乳腺癌细胞MCF-7或人乳腺癌细胞MDA-MB-231。
本发明所述的具有抗乳腺癌活性的N-取代苯并香豆素类化合物在制备抑制人乳腺癌细胞MCF-7和人乳腺癌细胞MDA-MB-231增值药物中的应用，该N-取代苯并香豆素类化合物的结构式为：
本发明所述的具有抗乳腺癌活性的N-取代苯并香豆素类化合物在制备抑制人乳腺癌细胞MCF-7增值药物中的应用，该N-取代苯并香豆素类化合物的结构式为：
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：经MTT实验发现，本发明合成的N-取代苯并香豆素类化合物具有良好的体外抗人乳腺癌细胞增殖活性，尤其是化合物3a和3e对人乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231的生长均受到较明显的抑制，可作为抗肿瘤药物或先导化合物进一步开发。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
4-羟基-[7,8]苯并香豆素(中间体1)的合成：
取250mL的三颈瓶，加入NaH(1.18g，50mmol)，再加入10mL的甲苯溶解，并且在冰浴条件下缓慢滴加15mL溶解有2-乙酰基-1-萘酚(1.51g，8mmol)的甲苯溶液，然后在冰浴条件下反应30min，颜色由灰色转变为抹茶色，随后将碳酸二乙酯(1.6mL，8mmol)溶于甲苯后转移到恒压滴液漏斗中，逐滴加入到上述反应瓶中，再于室温反应30min。然后于120℃回流反应12h。反应中溶液变为黄色，反应结束后，加水30mL水淬灭，用2mol/L的盐酸溶液调节反应体系的pH为2，产生大量的会白色沉淀，抽滤干燥后得到关键中间体1(4-羟基-[7,8]苯并香豆素)。
4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛(中间体2)的合成：
在冰浴条件下，将10mL DMF和9.8mL三氯氧磷加入到100mL反应瓶中并反应10min，再滴加溶解有中间体1(2.76g，10mmol)的DMF溶液，滴加完毕后于室温反应30min，再于60℃反应12h，将反应液倒入蒸馏水中出现大量黄色固体，抽滤得到黄色固体即中间体2(4-氯-苯并香豆素-3-甲醛)。
N-取代苯并香豆素系列化合物(3a-3e)的合成：
各取中间体2(128mg，0.5mmol)和1.5mmol不同的氨基化合物于25mL反应瓶中，加入无水乙醇10mL，回流反应4h，先是中间体2缓慢溶于无水乙醇，然后有少量沉淀析出，反应完之后冰浴或者在冰箱中放置30min，出现大量白色或黄色粉末即目标产物3(N-取代苯并香豆素系列化合物)，均为之前从未报导过的化合物。
化合物3a：黄色晶体，收率60％。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ12.84(s,1H),8.65(s,1H),8.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(d,J＝9.1Hz,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.85–7.67(m,3H),5.29(dd,J＝12.6,4.0Hz,1H),4.74(m,1H),3.94(s,4H),3.50(m,2H),1.20(m,3H),1.13(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-D6)δ161.36,160.72,156.78,150.86,134.34,129.40,127.64,127.35,122.76,122.73,122.39,122.36,109.67,91.24,58.44,57.56,56.84,44.08,34.32,33.10.HRMS:(ESI)calcd for C20H23N2O4[M+H]+355.1658,found 355.1655。
化合物3b：白色晶体，收率55％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ12.69(s,1H),8.66(s,1H),8.36(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.79-7.68(m,3H),3.99(d,J＝4.2Hz,2H),3.59(dt,J＝10.6,6.4Hz,4H),3.51(t,J＝6.3Hz,2H),1.93–1.82(m,2H),1.82–1.73(m,2H).HRMS:(ESI)calcd for C20H22N2O4[M+H]+355.1658,found355.1651。
化合物3c：浅黄色晶体，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ12.63(s,1H),8.60(s,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(m,3H),4.50(d,J＝30.7Hz,2H),3.88(s,2H),3.46(m,6H),1.61(m,8H).HRMS:(ESI)calcd for C22H27N2O4[M+H]+383.1893,found 383.1963。
化合物3d：白色晶体，收率56％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ12.67(s,1H),8.63(s,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.77-7.67(m,3H),4.49–4.35(m,2H),3.90(d,J＝4.5Hz,2H),3.51-3.40(m,6H),1.85–1.25(m,12H).HRMS:(ESI)calcd for C24H31N2O4[M+H]+411.2206,found411.2275。
化合物3e：淡黄色粉末，收率78％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ12.62(s,1H),8.58(s,1H),8.36(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.82–7.64(m,3H),7.39–7.14(m,10H),4.20(dd,J＝11.5,6.8Hz,2H),3.71(t,J＝7.0Hz,2H),2.87(t,J＝6.9Hz,2H),2.78(t,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-D6)δ161.30,160.69,156.77,150.81,139.87,138.23,134.35,129.43,128.82,128.42,128.30,127.65,127.38,126.54,126.03,122.79,122.72,122.41,122.37,109.60,91.45,61.27,48.23,37.35,35.61.HRMS:(ESI)calcd for C30H27N2O2[M+H]+447.2073，found447.2068。
合成的N-取代苯并香豆素系列化合物(3a-3e)的体外抗肿瘤细胞增值活性：
取对数生长期的乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231以6×103个/孔接种至96孔板中，4培养24h后将培养基更换为含4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛的培养基，每个样品9个浓度，分别为0.32μg/mL、1.6μg/mL、8μg/mL、40μg/mL和200μg/mL，设空白对照组，继续培养48h。培养结束后，加MTT 20μL每孔，4h后甩掉培养基，每孔加150mLDMSO，震荡均匀后酶标仪490nm波长测其OD值，根据OD值利用SPSS软件计算化合物的IC50值。
实验结果表明：化合物3a-3e都对人乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231表现出不同程度的的抑制活性，其中化合物3a作用于人乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231生长均受到较明显的抑制，IC50值分别为0.37μg/mL和2.24μg/mL；化合物3e对人乳腺癌细胞MCF-7表现出显著的抑制活性，IC50值分别为0.25μg/mL(阳性对照中间体2的IC50值分别为17.1μg/mL和2.54μg/mL)。
表1制备的N-苯并香豆素类化合物的抗乳腺癌活性的测试结果
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。
Claims (2)
1.具有抗乳腺癌活性的N-取代苯并香豆素类化合物在制备抑制人乳腺癌细胞MCF-7和人乳腺癌细胞MDA-MB-231增值药物中的应用，该N-取代苯并香豆素类化合物的结构式为：
2.具有抗乳腺癌活性的N-取代苯并香豆素类化合物在制备抑制人乳腺癌细胞MCF-7增值药物中的应用，该N-取代苯并香豆素类化合物的结构式为：
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