JP2008542213A

JP2008542213A - チエノピリジン

Info

Publication number: JP2008542213A
Application number: JP2008512724A
Authority: JP
Inventors: ハンス―ミハエルエッゲンヴァイラー、; ミハエルヴォルフ、
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2005-05-27
Filing date: 2006-05-11
Publication date: 2008-11-27
Also published as: US7989625B2; RU2007147593A; BRPI0610204A2; WO2006125531A2; EP1888593A2; MX2007014720A; DE102005024245A1; ZA200711142B; AU2006251420A1; RU2415859C2; CN101163707A; WO2006125531A3; AR057332A1; KR20080021054A; CA2609385A1; US20100048558A1

Abstract

本発明は、ＨＳＰ９０阻害物質であり、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療用の薬剤を製造するために用いることができる、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹが請求項１に挙げる意味を有する式（Ｉ）の新規なチエノピリジン誘導体に関する。

Description

（発明の背景）
本発明は、特に薬剤の調製に用いることができる、有用な特性を有する新規な化合物を発見する目的に基づくものであった。

本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が役割を果たす化合物に関し、さらに、これらの化合物を含む薬剤組成物に関し、また、ＨＳＰ９０が役割を果たす疾患の治療のための該化合物の使用に関する。

細胞中のタンパク質の適正な折りたたみおよび立体配座は、分子シャペロンによって保証され、タンパク質の合成と分解との平衡の調節に不可欠である。シャペロンは、例えば、細胞増殖およびアポトーシスなどの細胞の多くの中心的な機能の調節に重要なものである（ＪｏｌｌｙおよびＭｏｒｉｍｏｔｏ、２０００；Ｓｍｉｔｈら、１９９８；Ｓｍｉｔｈ、２００１）。

熱ショックタンパク質（ＨＳＰｓ）
組織の細胞は、「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰｓ）という用語のもとに知られている多くのシャペロンの活性化により、例えば、熱、低酸素、酸化ストレスまたは重金属やアルコールなどの毒性物質などの外部ストレスに反応する。
ＨＳＰｓの活性化により、そのようなストレス因子により開始される損傷から細胞が保護され、生理的状態の回復が促進され、細胞のストレス耐性状態がもたらされる。
外部ストレスに対するＨＳＰｓにより促進されるこの最初に発見された防護メカニズムに加えて、さらなる重要なシャペロン機能も、通常のストレスのない条件下での個々のＨＳＰの時間経過において記述された。したがって、種々のＨＳＰが、例えば、細胞の多くの生物学的に重要なタンパク質の適正な折りたたみ、細胞内局在化および機能または制御された分解を制御する。

ＨＳＰは、細胞発現、機能および局在化が異なる細胞中で異なっている個々の遺伝子産物を有する遺伝子ファミリーを構成する。ファミリー内の命名および分類は、それらの分子量に基づいて行う。例えば、ＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０。

ある種のヒトの疾患は、タンパク質の不適正な折りたたみに基づいている（総説、例えば、Ｔｙｔｅｌｌら、２００１；Ｓｍｉｔｈら、１９９８を参照）。したがって、シャペロン依存性タンパク質折りたたみのメカニズムに係わる療法の開発は、そのような場合に有用であると思われる。例えば、不適正に折りたたまれたタンパク質は、アルツハイマー病、プリオン病またはハンチントン症候群の症例における神経変性経過を伴うタンパク質の凝集をもたらす。タンパク質の不適正な折りたたみは、野生型機能の喪失ももたらすこともあり、これは、不適正に調節された分子および生理機能の結果をもたらし得る。

ＨＳＰは、腫瘍疾患において非常に重要であることも記載されている。例えば、特定のＨＳＰの発現は腫瘍の経過の段階と相関しているという証拠が存在する（Ｍａｒｔｉｎら、２０００；Ｃｏｎｒｏｙら、１９９６；Ｋａｗａｎｉｓｈｉら、１９９９；Ｊａｍｅｅｌら、１９９２；Ｈｏａｎｇら、２０００；Ｌｅｂｅａｕら、１９９１）。

ＨＳＰ９０が細胞における多くの中心腫瘍発生シグナリング経路において役割を果たし、癌抑制活性を有する特定の天然産物がＨＳＰ９０を標的とするという事実は、ＨＳＰ９０の機能の阻害は腫瘍疾患の治療において実際的であるという概念につながった。ＨＳＰ９０阻害物質であり、ゲルダナマイシンの誘導体である１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、現在臨床試験を受けている。

ＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０は、総細胞タンパク質質量の約１〜２％を占めている。ＨＳＰ９０は、通常、細胞中に二量体の形で存在し、いわゆるコシャペロンと呼ばれる様々なタンパク質と関連している（例えば、Ｐｒａｔｔ、１９９７）。ＨＳＰ９０は、細胞の生命力にとって必須のものであり（Ｙｏｕｎｇら、２００１）、タンパク質の最初の折りたたみを回復させ、または凝集を防ぐために、本来の折りたたみが、例えば熱ショックなどの外部ストレスにより変化した多くのタンパク質との相互作用により、細胞ストレスに対する反応において重要な役割を果たしている（Ｓｍｉｔｈら、１９９８）。

ＨＳＰ９０は、おそらく、突然変異によって引き起こされる不適正なタンパク質の折りたたみの修正による、突然変異の影響に対する緩衝物として重要であるという指摘もある（ＲｕｔｈｅｒｆｏｒｄおよびＬｉｎｄｑｕｉｓｔ、１９９８）。
さらに、ＨＳＰ９０は制御においても重要性を有する。生理的条件下では、ＨＳＰ９０は、小胞体中のその同族体であるＧＲＰ９４と共に、様々な重要なクライアントタンパク質の立体配座および成熟の安定性を保証するための細胞バランスに役割を果たしている。これらは、次の３つの群に分けることができる。すなわち、ステロイドホルモンの受容体、Ｓｅｒ／Ｔｈｒまたはチロシンキナーゼ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＲＡＦ−１、ＣＤＫ４およびＬＣＫ）および例えばテロメラーゼｈＴＥＲＴの突然変異ｐ５３または触媒サブユニットなどの様々なタンパク質の集合。これらのタンパク質のそれぞれが、細胞の生理学的および生化学的過程の制御に重要な役割を担っている。ヒトにおける保存ＨＳＰ９０ファミリーは、細胞質ゾルＨＰＳ９０α、誘導ＨＳＰ９０βイソ型（Ｈｉｃｋｅｙら、１９８９）、小胞体中ＧＲＰ９４（Ａｒｇｏｎら、１９９９）およびミトコンドリアマトリックス中のＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１（Ｆｅｌｔｓら、２０００）の４つの遺伝子からなる。ファミリーのすべてのメンバーは同様な作用機序を有するが、細胞中のそれらの局在によって、異なるクライアントタンパク質に結合するとみなされている。例えば、ＥＲＢＢ２はＧＲＰ９４の特異的なクライアントタンパク質である（Ａｒｇｏｎら、１９９９）が、腫瘍壊死因子の１型受容体（ＴＮＦＲ１）または網膜芽腫タンパク質（Ｒｂ）はＴＲＡＰ１のクライアントであることがわかった（Ｓｏｎｇら、１９９５；Ｃｈｅｎら、１９９６）。

ＨＳＰ９０は、多数のクライアントタンパク質および調節タンパク質との多くの複雑な相互作用に関与している（Ｓｍｉｔｈ、２００１）。正確な分子の詳細は未だ明らかにされていないが、近年の生化学的実験およびＸ線結晶学を利用した研究により、ＨＳＰ９０のシャペロン機能の詳細をますます明らかにすることができるようになっている（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７；Ｓｔｅｂｂｉｎら、１９９７）。したがって、ＨＳＰ９０はＡＴＰ依存性分子シャペロンであり（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７）、二量体化はＡＴＰ加水分解に重要である。ＡＴＰの結合は、２つのＮ末端ドメインが互いに密接に接触し、立体配座におけるスイッチとして作用する、円環状二量体構造をもたらす（ＰｒｏｄｒｏｍｏｕおよびＰｅａｒｌ、２０００）。

既知のＨＳＰ９０阻害物質
発見すべきＨＳＰ９０阻害物質の最初のクラスは、化合物ヘルビマイシンＡおよびゲルダナマイシンを含むベンゾキノンアンサマイシンであった。最初に、ｖ−Ｓｒｃ腫瘍遺伝子によるトランスフォーメーションによって誘導された線維芽細胞における悪性腫瘍表現型の転換がそれらにより検出された（Ｕｅｈａｒａら、１９８５）。

後に、強い抗腫瘍活性がｉｎｖｉｔｒｏ（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８）および動物モデルにおいてｉｎｖｉｖｏ（Ｓｕｐｋｏら、１９９５）で示された。

アフィニティマトリックス上の免疫沈降および検査により、ゲルダナマイシンの主要な作用機序はＨＳＰ９０への結合を含むことが示された（Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌら、１９９４；ＳｃｈｕｌｔｅおよびＮｅｃｋｅｒｓ、１９９８）。さらに、Ｘ線結晶学的研究により、ゲルダナマイシンはＡＴＰ結合部位に対して競合し、ＨＳＰ９０の固有ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示された（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７；Ｐａｎａｒｅｔｏｕら、１９９８）。これは、クライアントタンパク質に対してシャペロンとして機能するその特性を有する多量体ＨＳＰ９０複合体の生成を妨げる。結果として、クライアントタンパク質はユビキチン−プロテアーゼ経路を経て分解される。

ゲルダナマイシン誘導体１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、ＨＳＰ９０の阻害、クライアントタンパク質の分解ならびに細胞培養および異種移植片腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性などの特性の変化を示さなかった（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８；Ｋｅｌｌａｎｄら、１９９９）が、ゲルダナマイシンより有意に低い肝細胞毒性を有していた（Ｐａｇｅら、１９９７）。１７ＡＡＧは、現在第Ｉ／ＩＩ相臨床試験を受けている。

大環状抗生物質であるラディシコールは、線維芽細胞のｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｈａ−Ｒａｓ誘導悪性腫瘍表現型の転換を同様に示した（Ｋｗｏｎら、１９９２；Ｚｈａｏら、１９９５）。ラディシコールは、ＨＳＰ９０阻害の結果として多数のシグナルタンパク質を分解する（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８）。Ｘ線結晶学的研究により、ラディシコールは、同様にＨＳＰ９０のＮ末端ドメインに結合し、固有ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示された（Ｒｏｅら、１９９８）。

クマリン型の抗生物質は、知られているように、細菌におけるＨＳＰ９０同族体ＤＮＡギラーゼのＡＴＰ結合部位に結合する。クマリンであるノボビオシンは、ＨＳＰ９０のカルボキシ末端、すなわちＨＳＰ９０のＮ末端に結合するベンゾキノンアンサマイシンおよびラディシコールと異なるＨＳＰ９０の部位に結合する（Ｍａｒｃｕら、２０００ｂ）。

ノボビオシンによるＨＳＰ９０の阻害は、多数のＨＳＰ９０依存性シグナルタンパク質の分解をもたらす（Ｍａｒｃｕら、２０００ａ）。

シグナルタンパク質、例えばＥＲＢＢ２の分解は、プリン由来のＨＳＰ９０阻害物質であるＰＵ３を用いて実証された。ＰＵ３は、細胞周期の休止および乳癌細胞系の分化を引き起こす（Ｃｈｉｏｓｉｓら、２００１）。

治療標的としてのＨＳＰ９０
腫瘍の表現型における決定的な重要性を有する多数のシグナリング経路の調節へのＨＳＰ９０の関与、および特定の天然タンパク質がＨＳＰ９０の活性の阻害によりそれらの生物学的作用を発揮するという発見により、ＨＳＰ９０は、腫瘍治療薬の開発の新たな標的として現在試験されている（Ｎｅｃｋｅｒｓら、１９９９）。

ゲルダナマイシン、１７ＡＡＧおよびラディシコールの主要な作用機序は、タンパク質のＮ末端のＡＴＰ結合部位に対するＡＴＰの結合の阻害およびＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性の結果として生じる阻害を含む（例えば、Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７；Ｓｔｅｂｂｉｎｓら、１９９７；Ｐａｎａｒｅｔｏｕら、１９９８を参照）。ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性の阻害は、コシャペロンのリクルートメントを妨げ、ＨＳＰ９０ヘテロ複合体の生成を有利にし、これにより、クライアントタンパク質がユビキチン−プロテアーゼ経路を経て分解を受ける（例えば、Ｎｅｃｋｅｒｓら、１９９９；Ｋｅｌｌａｎｄら、１９９９を参照）。ＨＳＰ９０阻害物質による腫瘍細胞の処理は、細胞増殖、細胞周期およびアポトーシスの調節などの過程に対して基本的な重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解をもたらす。これらの過程は、腫瘍において頻繁に再調節されている（例えば、Ｈｏｓｔｅｉｎら、２００１を参照）。
ＨＳＰ９０の阻害剤の開発の魅力的な根拠は、強力な腫瘍治療作用が形質転換表現型に関連する複数のタンパク質の同時の分解によって達成することができることである。

詳細には、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害し、制御し、かつ／または調節する化合物に関し、これらの化合物を含む組成物に関し、腫瘍性疾患などのＨＳＰ９０誘発性疾患、例えば、Ｂ型肝炎などのウイルス性疾患（Ｗａｘｍａｎ、２００２）；移植における免疫抑制（Ｂｉｊｌｍａｋｅｒｓ、２０００およびＹｏｒｇｉｎ、２０００）；慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患などの炎症誘発性疾患（Ｂｕｃｃｉ、２０００）；嚢胞性線維症（Ｆｕｌｌｅｒ、２０００）；例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍性血管新生などの血管新生を伴う疾患（Ｈｕｒ、２００２およびＫｕｒｅｂａｙａｓｈｉ、２００１）；感染性疾患；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進（Ｒｏｓｅｎら、ＷＯ０２/０９６９６；Ｄｅｇｒａｎｃｏら、ＷＯ９９/５１２２３；Ｇｏｌｄ、ＵＳ６,２１０,９７４Ｂ１）；例えば、硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症などの線維形成性疾患（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ、ＷＯ０２/０２１２３）の治療のためのその使用の方法に関する。

本発明はまた、化学療法によってもたらされる毒性からの正常細胞の保護のための本発明による化合物の使用に関し、また、タンパク質の不適正な折りたたみまたは凝集が主要な要因である、例えば、スクラピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病などの疾患における使用（Ｓｉｔｔｌｅｒ、Ｈｕｍ.Ｍｏｌ.Ｇｅｎｅｔ.、１０、１３０７、２００１；Ｔｒａｔｚｅｌｔら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.、９２、２９４４、１９９５；Ｗｉｎｋｌｈｏｆｅｒら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.、２７６，４５１６０、２００１）に関する。ＷＯ０１/７２７７９は、プリン化合物、ならびに癌性組織が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴覚鞘腫、寡突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム−マクログロブリン血症およびＨ鎖病からなる群から選択される肉腫または癌を含む、腫瘍性疾患などのＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０のホモログまたはパラログ）誘発性疾患の治療のためのその使用を記載している。

ＴｒｅｎｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、第１０巻、６号、２００４年６月においてＡ.Ｋａｍａｌらは、とりわけ、中枢神経系の疾患および心血管系疾患の治療のためのＨＳＰ９０活性化の治療および診断適用について述べている。

したがって、ＨＳＰ９０を特異的に阻害し、制御しかつ／または調節する小化合物の特定が望ましく、本発明の目的である。

式Ｉの化合物およびその塩は、忍容性が良好であると同時に、非常に有用な薬理学的特性を有することが見いだされた。特に、それらはＨＳＰ９０阻害特性を示す。

したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤有効成分としての式Ｉの化合物に関し、前記疾患の治療および／または予防用の薬剤の調製のための式Ｉの化合物の使用に関し、また、そのような投与を必要とする患者に式Ｉの１つまたは複数の化合物の投与を含む前記疾患の治療の方法に関する。

宿主または患者は、哺乳類種、例えば霊長類、特にヒト、マウス、ラットおよびハムスターなどのげっ歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属していてよい。動物モデルは、実験的研究に重要なものであり、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。

（従来技術）
他のピリドチオフェン誘導体がＷＯ２００５/０３４９５０およびＷＯ２００５/０２１５５２にＨＳＰ９０阻害剤として記載されている。
ＷＯ２００５/００３００Ａ１は、ＨＳＰ９０阻害剤としてのトリアゾール誘導体を記載している。
ＷＯ００/５３１６９は、クマリンまたはクマリン誘導体によるＨＳＰ９０の阻害を記載している。
ＷＯ０３/０４１６４３Ａ２は、ＨＳＰ９０阻害性ゼアララノール誘導体を開示している。
３または５位が芳香族基で置換されているＨＳＰ９０阻害性ピラゾール誘導体がＷＯ２００４/０５００８７Ａ１およびＷＯ２００４/０５６７８２Ａ１に開示されている。
ＷＯ０３/０５５８６０Ａ１は、ＨＳＰ９０阻害剤としての３,４−ジアリールピラゾールを記載している。
ＨＳＰ９０阻害特性を有するプリン誘導体がＷＯ０２/３６０７５Ａ２に開示されている。

ＷＯ０１/７２７７９は、プリン化合物、ならびに癌性組織が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴覚鞘腫、寡突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム−マクログロブリン血症およびＨ鎖病からなる群から選択される肉腫または癌を含む、腫瘍性疾患などのＧＲＰ９４(ＨＳＰ９０のホモログまたはパラログ)誘発性疾患の治療のためのその使用を記載している。

ＷＯ０１/７２７７９はさらに、ウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純疱疹(ＨＳＶ−Ｉ)、ＩＩ型単純疱疹(ＨＳＶ−ＩＩ)、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、ＲＳウイルス(ＲＳＶ)、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、ウマウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、Ｉ型ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ−Ｉ)およびＩＩ型ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ−ＩＩ)からなる群から選択される、ウイルス性疾患の治療のための該明細書に言及された化合物の使用を開示している。

ＷＯ０１/７２７７９はさらに、ＧＲＰ９４の生物学的活性の変調が、患者における免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養不良からの回復、熱ストレスからの回復、もしくはその組合せをもたらし、かつ／または、障害が、癌の１種、感染性疾患、小胞体からのタンパク質輸送の中断に伴う障害、虚血／再潅流に伴う障害、もしくはその組合せであり、虚血／再潅流に伴う障害が、心臓停止、収縮不全性および遅延性心室不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓卒中、出血性卒中、脳血管れん縮、低血圧、低血糖、てんかん重積状態の結果、てんかん発作、不安、精神分裂病、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)または新生児ストレスである、ＧＲＰ９４の変調のための該明細書に言及された化合物の使用を開示している。

最後に、ＷＯ０１/７２７７９は、細胞中のＧＲＰ９４活性が、虚血状態に対する後続の細胞反応が変化するような程度まで増加するために、組織部位の細胞をＧＲＰ９４モジュレータで処理することにより、患者の組織部位における虚血状態に対する後続の細胞反応を変化させるための薬剤の調製のための有効な量のＧＲＰ９４タンパク質モジュレータの使用を記載しており、後続の虚血状態が好ましくは、心臓停止、収縮不全性および遅延性心室不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓卒中、出血性卒中、脳血管れん縮、低血圧、低血糖、てんかん重積状態の結果、てんかん発作、不安、精神分裂病、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスであり、あるいは組織部位が移植のためのドナー組織である。
さらなる文献：

（発明の概要）
本発明は、式Ｉ

［式中、
Ｙは、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’またはＮＨＲ⁵を表し、
Ｒ¹は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＨまたはＡを表し、
Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ、互いに独立に、−ＮＨＣＯ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＣＯＮＡ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)Ｏ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＮＨＳＯ₂−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＳＯ₂ＮＨ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＳＯ₂ＮＡ−(Ｘ)_S−Ｑ、−(Ｘ)_S−ＱまたはＨを表し、Ｒ²≠Ｈであるならば、Ｒ³＝ＨまたはＣｌであり、あるいはＲ³≠Ｈであるならば、Ｒ²＝ＨまたはＣｌであり、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡおよび／またはＳＯ₂ＮＡＡ'を表し、
基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴から選択される２つの隣接する基は、共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシも表し、
Ｒ⁵は、−(ＣＨ₂)_O−Ｈｅｔ¹、−(ＣＨ₂)_o−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_o−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_o−ＮＡ₂を表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１〜５個のＨ原子はＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒ、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルにより置換されていてよく、
ＡとＡ’は、一緒になって２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も表し、ここで、１つまたは２つのＣＨ₂基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＡおよび／またはＮ−ＣＯＯＡにより置換されていてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
Ｘは、それぞれが非置換あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ａｒ、ＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨＯ、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)Ａｒ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’および／または＝Ｏにより一、二、三または四置換されており、１、２または３個のＣ基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＡ、ＳＯ₂ＮＨ、ＳＯ₂ＮＡ、ＮＨＳＯ₂、ＮＡＳＯ₂および／またはＮＨ基により置換されていてもよい、非分枝または分枝Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキレンまたはＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニレンを表し、
Ｑは、Ｈ、Ｃａｒｂ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｃａｒｂは、それぞれが非置換あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＡｒ’、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’および／またはＮＡＣＯＮＡＡ’により一、二、三、四または五置換されている、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルケニルを表し、
Ａｒは、それぞれが非置換あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＡｒ’、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_nＮＨ₂および／または−Ｏ−(ＣＨ₂)_O−Ｈｅｔ¹により一、二、三、四または五置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Ａｒ’は、それぞれが非置換あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂)_nフェニル、（ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、（ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'および／またはＮＡＣＯＮＡＡ'により一、二または三置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＡｒ’、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂Ａ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ(カルボニル酸素)により一、二または三置換されていてもよい、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ¹は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよい、単環式飽和複素環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２、３または４を表し、
ｓは、０または１を表す］の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関する。

本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関し、
ａ）式ＩＩ

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１に示す意味を有する］
の化合物を
式ＩＩＩ
Ｙ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＺＩＩＩ
［式中、Ｙは請求項１に示す意味を有し、
ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応的機能的に修飾されたＯＨ基を表す］の化合物と反応させること、
あるいは
ｂ）例えば、
ｉ）ニトロ基をアミノ基に還元すること、
ｉｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、
ｉｉｉ）還元的アミノ化によりアミノ基をアルキル化アミンに変換すること、
ｉｖ）ヒドロキシルおよび／またはアミノ基をアルキル化し、かつ／またはアシル化すること
により、
式Ｉの化合物における１つまたは複数の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および／またはＹを１つまたは複数の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および／またはＹに変換し、
かつ／または式Ｉの塩基もしくは酸をその塩の１つに変換すること
を特徴とする、請求項１から１４に記載の式Ｉの化合物ならびにその製薬上使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体の調製の方法に関する。

本発明はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物とは、相互の引力による化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味する。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。

本発明による式Ｉの化合物は、互変異性体の形で存在していてもよい。式Ｉはこれらのすべての互変異性体の形を含む。

製薬上使用できる誘導体とは、例えば本発明による化合物の塩を、またいわゆるプロドラッグ化合物も意味する。プロドラッグ誘導体とは、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物体内で速やかに分解されて本発明による有効な化合物を生ずる式Ｉの化合物を意味する。これらは、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.第１１５巻、６１〜６７頁(１９９５)に記載されているような本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。

「有効な量」という表現は、例えば、組織、系、動物またはヒトにおける研究者または医師が得ようとする、または希望する生物学的または医学的反応をもたらす薬剤または医薬品の有効成分の量を意味する。
さらに、「治療上有効な量」という表現は、この量の投与を受けなかった対象と比較して、次の結果をもたらす量を意味する。すなわち、疾患、病像、疾患状態、愁訴、障害または副作用の治療、治癒、予防または除去の改善、あるいはまた疾患、愁訴または障害の進行の低減。
「治療上有効な量」という用語は、正常な生理機能の増大に有効である量も含む。

本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率の例えば、２つのジアステレオマーの混合物に関する。これらは、立体異性化合物の混合物であることが特に好ましい。

１回を超えて存在するすべての基については、それらの意味は、互いに独立である。
上および下の基およびパラメーターＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＹは、特に明示的に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。

好ましくはアルキルを表すＡまたはＡ’は、非分枝(線状)または分枝で、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。ＡまたはＡ’は、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルを、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１,１−、１,２−もしくは２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−もしくは３,３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−もしくは１,２,２−トリメチルプロピルを表す。

ＡまたはＡ’は、非常に特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを、さらにまたフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはブロモメチルを表す。

ＡまたはＡ’はまた、シクロアルキルを表す。シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。

ＡまたはＡ’はまた、Ａｌｋを表す。Ａｌｋは、例えば、ビニルまたはプロペニルなどの２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表す。

シクロアルキルアルキレンは、例えばシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチルまたはシクロペンチルエチルを意味する。

Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−、２−もしくは３−メチルブチレン、１,１−、１,２−もしくは２,２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチレン、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−もしくは３,３−ジメチルブチレン、１−もしくは２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１,１,２−もしくは１,２,２−トリメチルプロピレン、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンを意味する。

アルケニレンは、２〜１０個のＣ原子を有し、２つの自由原子価を有し、少なくとも１つの二重結合を含む炭化水素鎖を意味する。

Ａｃはアセチルを表し、Ｂｚｌはベンジルを表し、Ｍｓは−ＳＯ₂ＣＨ₃を表す。

Ｙは好ましくはアミノを、ＮＨＡは好ましくはメチルアミノを、ＮＡＡ’は好ましくはジメチルアミノまたはジエチルアミノを、ＮＨＲ⁵は好ましくは例えば、２−ジメチルアミノエチルアミノなどの−ＮＨ−(ＣＨ₂)_O−ＮＡ₂、または例えば、２−(モルホリン−４−イル)エチルアミノなどの−ＮＨ−(ＣＨ₂)_O−Ｈｅｔ¹を表す。Ｙは、特に好ましくはＮＨ₂を表す。

Ｒ¹は、好ましくはＨ、ＯＨまたは、例えば、メトキシなどのＯＡを表す。
Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ、互いに独立に、−ＮＨＣＯ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)Ｏ−(Ｘ)_S−Ｑ、−(Ｘ)_S−ＱまたはＨを表し、
Ｒ²≠Ｈであるならば、Ｒ³＝ＨまたはＣｌであり、あるいは
Ｒ³≠Ｈであるならば、Ｒ²＝ＨまたはＣｌである。
Ｒ⁴は、好ましくはＨまたはＨａｌ、特に好ましくはＨを表す。
Ｘは、好ましくは、非置換あるいはＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨ₂および／またはＮＨＣＯＯＡにより一、二、三または四置換されており、１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ₂ＮＨ、ＮＨＳＯ₂および／またはＮＨ基により置換されていてもよい、非分枝または分枝Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキレンを表す。

Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキメトキシフェニルを、さらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジブロモフェニル、２,４−もしくは２,５−ジニトロフェニル、２,５−もしくは３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−もしくは３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。

Ａｒは、好ましくは、非置換あるいはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_nＮＨ₂および／または−Ｏ−(ＣＨ₂)_O−Ｈｅｔ¹により一、二、三、四または五置換されているフェニルを表す。
Ａｒは、特に好ましくは、非置換あるいはＡ、Ｈａｌ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_nＮＨ₂および／または−Ｏ−(ＣＨ₂)_O−Ｈｅｔ¹により一または二置換されているフェニルを表す。

Ａｒ’は、好ましくは、例えば、非置換あるいはＨａｌにより一、二または三置換されているフェニルを表す。

さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル，３−、４−もしくは５−イソオキゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを、さらにより好ましくは、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノオキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソル−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表す。
複素環式基はまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。

したがって、Ｈｅｔはまた、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを、さらに好ましくは、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルを、あるいはまた、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルを、さらに好ましくは、２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表すことがあり得る。

Ｈｅｔは、好ましくは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一、二または三置換されていてもよい、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表す。

Ｈｅｔは、特に好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよく、Ａが好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを表す、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表す。

さらなる実施形態において、Ｈｅｔは、特に好ましくは、それぞれが非置換あるいはＡおよび／または＝Ｏにより一または二置換されており、Ａが好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを表す、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピリジン、ピロール、インドール、インダゾール、モルホリンまたはイソオキサゾールを表す。

Ｈｅｔ¹は、好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよい単環式飽和複素環を表し、４−メチルピペラジニルに特別な優先が与えられる。

式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって、様々な立体異性体の形で存在する。式Ｉは、これらのすべてを含む。

したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上で示した好ましい意味のうちの１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに従い、より詳細に指定されていない基が式Ｉに示す意味を有する以下の下位の式Ｉａ〜Ｉｍによって表すことができるが、
Ｉａにおいて、Ｙは、ＮＨ₂またはＮＨＲ⁵を表し、
Ｉｂにおいて、Ｒ¹は、Ｈ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｉｃにおいて、Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ、互いに独立に、−ＮＨＣＯ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)Ｏ−(Ｘ)_S−Ｑ、−(Ｘ)_S−ＱまたはＨを表し、
Ｒ²≠Ｈであるならば、Ｒ³＝ＨまたはＣｌであり、あるいはＲ³≠Ｈであるならば、Ｒ²＝ＨまたはＣｌであり、
Ｉｄにおいて、Ｒ⁴は、ＨまたはＨａｌを表し、
Ｉｅにおいて、Ｒ⁵は、−(ＣＨ₂)_O−Ｈｅｔ¹または−(ＣＨ₂)_O−ＮＡ₂を表し、
Ｉｆにおいて、Ｘは、非置換あるいはＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨ₂および／またはＮＨＣＯＯＡにより一、二、三または四置換されており、１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ₂ＮＨ、ＮＨＳＯ₂および／またはＮＨ基により置換されていてもよい、非分枝または分枝Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキレンを表し、
Ｉｇにおいて、Ｑは、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｉｈにおいて、Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_nＮＨ₂および／または−Ｏ−(ＣＨ₂)_O−Ｈｅｔ¹により一、二、三、四または五置換されている、フェニルを表し、
Ｉｉにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一、二または三置換されていてもよい、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｉｊにおいて、Ｈｅｔは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよい、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｉｋにおいて、Ｈｅｔ¹は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよい単環式飽和複素環を表し、
Ｉｌにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置換されていてよく、
Ｉｍにおいて、Ｙは、ＮＨ₂またはＮＨＲ⁵を表し、
Ｒ¹は、Ｈ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ、互いに独立に、−ＮＨＣＯ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ−(Ｘ)_S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)Ｏ−(Ｘ)_S−Ｑ、−(Ｘ)_S−ＱまたはＨを表し、
Ｒ²≠Ｈであるならば、Ｒ³＝ＨまたはＣｌであり、あるいはＲ³≠Ｈであるならば、Ｒ²＝ＨまたはＣｌであり、
Ｒ⁴は、ＨまたはＨａｌを表し、
Ｒ⁵は、−(ＣＨ₂)_O−Ｈｅｔ¹または−(ＣＨ₂)_O−ＮＡ₂を表し、
Ｘは、非置換あるいはＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨ₂および／またはＮＨＣＯＯＡにより一、二、三または四置換されており、１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ₂ＮＨ、ＮＨＳＯ₂および／またはＮＨ基により置換されていてもよい、非分枝または分枝Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキレンを表し、
Ｑは、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_nＮＨ₂および／または−Ｏ−(ＣＨ₂)_O−Ｈｅｔ¹により一、二、三、四または五置換されている、フェニルを表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一、二または三置換されていてもよい、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ¹は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよい単環式飽和複素環を表し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置換されていてよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２、３または４を表し、
ｓは、０または１を表し、
また、すべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体である。

式Ｉの化合物は、好ましくは群「Ａ３６」、「Ａ３６」、「Ａ３７」および「Ａ３８」から選択される。

本発明による化合物およびそれらの調製用の出発材料もまた、さらに、文献に記載されたそれ自体知られている方法（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的著述における）により、知られており、該反応に適する反応条件下で精密に調製される。ここで、より詳細に記載されていない、それ自体知られている変形形態の使用も行うこともできる。

所望の場合、出発材料は反応混合物からそれらを分離せずにその場で生成させることもできるが、その代わりとして、それらを直ちにさらに本発明による化合物に変換する。

出発化合物は、一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合、それ自体知られている方法により調製することができる。

式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は一般的に知られている。それらが知られていない場合、それらはそれ自体知られている方法により調製することができる。

式ＩＩＩの化合物において、Ｚは好ましくは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルまたはｐ−トリルスルホニルオキシ）のような、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応的に修飾されたＯＨを表す。Ｚは、特に好ましくはＣｌを表す。

反応は、当業者に知られている方法により行う。

反応は、好ましくは塩基条件下で行う。
適切な塩基は、好ましくは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド、ならびにピリジンまたはジエタノールアミンなどの様々な有機塩基である。

反応は、適切な不活性溶媒中で行う。適切な不活性溶媒は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル、アセトンもしくはブタノンなどのケトン、アセトアミノ、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸、ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
溶媒は、特に好ましくは、例えば、水および／またはテトラヒドロフランである。

用いる条件によって、反応時間は数分から１４日間であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜１３０°、特に約３０°〜１２５°である。

例えば、メタノールもしくはエタノールなどの不活性溶媒中でラネーニッケルもしくはＰｄ／炭素上の水素化により、例えば、ニトロ基をアミノ基に還元し、かつ／または、エステル基をカルボキシル基に変換し、かつ／または、還元的アミノ化により、アミノ基をアルキル化アミンに変換し、かつ／または、アルコールとの反応により、カルボキシル基をエステル化し、かつ／または、アミンとの反応により、酸塩化物を酸アミドに変換し、かつ／または、例えば、アルキルハロゲン化物を用いて、ヒドロキシル基をアルキル化することによって、１つまたは複数の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および／またはＹを１つまたは複数の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および／またはＹに変換することにより、式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物に変換することがさらに可能である。

さらに、遊離アミノ基は、有利なことにジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、かつ／または、トリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０〜＋３０°の温度で酸塩化物もしくは酸無水和物を用いて従来の方法でアシル化し、非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。

式Ｉの化合物は、さらに、ソルボリシス、特に、加水分解により、または水素化分解により、それらの機能的誘導体からそれらを遊離させることによって得ることができる。

ソルボリシスまたは水素化分解のための好ましい出発物質は、１つまたは複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護アミノおよび／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、例えば、式Ｉに従うが、ＮＨ₂基の代わりにＮＨＲ'基（Ｒ'はアミノ保護基、例えば、ＢＯＣまたはＣＢＺを表す）を含むものである。

ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する出発物質、例えば、式Ｉに従うが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ''Ｏ−フェニル基（Ｒ''はヒドロキシル保護基を表す）を含むものがさらに好ましい。

複数の（同じまたは異なる）保護アミノおよび／またはヒドロキシル基が出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なっている場合、それらは多くの場合に選択的に切離すことができる。

「アミノ保護基」という用語は、一般的な用語として知られており、アミノ基を化学反応から保護する（遮断する）ために適切であるが、該分子における他の位置での所望の化学反応を行わせた後に除去するのが容易である基に関するものである。そのような基の一般的なものは、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルもしくはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応シーケンス）の後に除去されるので、それらの種類とサイズはさらにさほど重要ではない。しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、本発明の方法に関連して最も広い意味で理解すべきである。これは、脂肪族、アラリファティック、芳香族もしくは複素環式カルボン酸またはスルホン酸由来のアシル基、ならびに、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル、ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベンズオキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル、ならびにＭｔｒ、ＰｂｆまたはＰｍｃなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

「ヒドロキシル保護基」という用語は、同様に一般的な用語として知られており、ヒドロキシル基を化学反応から保護するために適切であるが、該分子における他の位置での所望の化学反応を行わせた後に除去するのが容易である基に関するものである。そのような基の一般的なものは、上述の非置換または置換アリール、アラルキルもしくはアシル基、さらにまた、アルキル基である。ヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または反応シーケンスの後に除去されるので、それらの種類とサイズはさらにさほど重要ではない。１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基に優先が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。ＣＯＯＨ基は、それらのｔｅｒｔ−ブチルエステルの形で保護することが好ましい。

式Ｉの化合物は、用いる保護基によって、例えば、強酸を用いて、有利なことにＴＦＡまたは過塩素酸を用い、また、塩酸もしくは硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、またはベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、それらの機能的誘導体から遊離させる。付加的な不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要ではない。適切な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水である。上述の溶媒の混合物は、さらに適している。ＴＦＡは、別の溶媒を加えずに過剰に用いることが好ましく、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率の混合物の形で用いることが好ましい。切断のための反応温度は、有利なことには約０〜約５０°、好ましくは１５〜３０°（室温）である。

ＢＯＣ、ＯＢｕ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は、例えば、ジクロロメタン中ＴＦＡまたはジオキサン中３〜５ＮＨＣｌを用いて１５〜３０°で切離すことが好ましく、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％の溶液を用いて１５〜３０°で切離すことが好ましい。

薬剤の塩およびその他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは、限定を意味しない。

さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III）塩、鉄(II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち、優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。

塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；(Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈)アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。

上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。

言及したように、医薬品として許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。

本発明による化合物が、このタイプの医薬品として許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた、多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。

上で述べたことに関しては、現在の関連における「医薬品として許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。

本発明による式Ｉの化合物は、それらの分子構造のためにキラルである可能性があり、したがって、さまざまな鏡像異性体の形で存在し得る。したがって、それらは、ラセミ体または光学的に活性な形で存在し得る。

式Ｉの化合物のラセミ体または立体異性体の薬剤活性は異なる可能性があるので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合があり得る。これらの場合には、最終生成物または中間体は、当業者により知られている化学的または物理的手段により鏡像異性化合物に分離するか、あるいはそれ自体合成に用いることができる。

ラセミアミンの場合には、ジアステレオマーは、光学的に活性な分割剤を用いた反応により混合物から生成させる。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ−保護したアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）のＲおよびＳ形などの光学的に活性な酸、または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸である。光学的に活性な分割剤（例えば、シリカゲル上に固定化したジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物の他の誘導体またはキラルに誘導体化したメタクリレートポリマー）を用いたクロマトグラフによる鏡像異性体分割も有利である。この目的のための適切な溶離液は、例えば、８２：１５：３の比率の例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性またはアルコール性溶媒混合物である。

本発明はさらに、特に非化学的方法による薬剤（薬剤組成物）の調製のための化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の使用に関する。それらは、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体賦形剤または佐剤と共に、また所望ならば、１つまたは複数の別の有効成分と組み合わせて、適切な剤形に変換することができる。

本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合によっては賦形剤および／または佐剤を含む薬剤に関する。

医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。

医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。

経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。

カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。

さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊りを生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。

経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。

経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。

式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。

式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。

経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。

局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。

眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。

眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。

口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。

直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。

担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。

吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。

膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。

非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。

処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。

上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。

式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、そのヒトまたは動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。

本発明は、その上、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。

追加の薬剤有効成分は、好ましくは化学療法薬、特に、血管新生を抑制し、それにより、腫瘍細胞の成長と広がりを抑制するものである。ここでは、ＶＥＧＦ受容体に対するロボザイムおよびアンチセンスを含むＶＥＧＦ受容体阻害薬ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンが好ましい。

本発明による化合物と併用することができる抗腫瘍薬の例としては、一般的にアルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗腫瘍製酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、プロカルバジン、ミトザントロンまたは白金配位錯体などがある。

抗腫瘍薬は、好ましくは以下のクラスから選択される。アントラサイクリン、ビンカ薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコルモリド(discormolides）、プテリジン、ダイネネス(diynenes)およびポドフィロトキシン。

前記クラスにおいて特に好ましいのは、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、プロフィロマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、５−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたは例えば、エトポシド、リン酸エトポシドもしくはテニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、ドセタキセルおよびパクリタキセルである。他の好ましい抗腫瘍薬は、ディスコルモリド、エポチロンＤ、エストラムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファリド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、イダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。

追加の薬剤有効成分は、好ましくは抗生物質である。好ましい抗生物質は、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンの群から選択される。

追加の薬剤有効成分は、好ましくは酵素阻害薬である。好ましい酵素阻害薬は、ヒストン脱アセチル化阻害薬（例えば、スベロイルアニリドヒドロキシアミド酸［ＳＡＨＡ］）およびチロシンキナーゼ阻害薬（例えば、ＺＤ１８３９［Ｉｒｅｓｓａ］）の群から選択される。

追加の薬剤有効成分は、好ましくは核外輸送阻害薬である。核外輸送阻害薬は、細胞核からの生体高分子（例えばＲＮＡ）の産出を妨げる。好ましい核外輸送阻害薬は、カリスタチン、レプトマイシンＢ、ラトジャドンの群から選択される。

追加の薬剤有効成分は、好ましくは免疫抑制薬である。好ましい免疫抑制薬は、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９(Ｗｙｅｔｈ)、ＲＡＤ００１(Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、ＡＰ２３５７３(ＡｒｉａｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ)の群から選択される。

本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。

該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。

（使用）
本発明の化合物は、ＨＳＰ９０が役割を果たしている疾患の治療における哺乳類、特にヒトに対する薬剤有効成分として適している。

したがって、本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療用の薬剤の調製のための式Ｉの化合物およびすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用に関する。

腫瘍性疾患、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴覚鞘腫、寡突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム−マクログロブリン血症およびＨ鎖病；
ウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純疱疹（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純疱疹（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、ウマウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、Ｉ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）およびＩＩ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される、ウイルス性疾患；
移植における免疫抑制のため；慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患などの炎症誘発性疾患；嚢胞性線維症；例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍性血管新生などの血管新生を伴う疾患；感染性疾患；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進；例えば、硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症などの線維形成性疾患の治療のための薬剤の調製のための、式Ｉの化合物ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用が好ましい。

式Ｉの化合物は、特に、癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を抑制することができ、したがって、腫瘍の治療に適している。

本発明はさらに、化学療法によってもたらされる毒性からの正常細胞の保護のための、また、タンパク質の不適正な折りたたみまたは凝集が主要な要因である、例えば、スクラピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病などの疾患の治療のための薬剤の調製のための式Ｉの化合物および／またはその製薬上使用できる塩および溶媒和物の使用を含む。

本発明はまた、中枢神経系の疾患、心血管疾患および悪液質の治療のための薬剤の調製のための式Ｉの化合物および／またはその製薬上使用できる塩および溶媒和物の使用に関する。

さらなる実施形態において、本発明はまた、ＨＳＰ９０の生物学的活性の変調が、患者における免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養不良からの回復、熱ストレスからの回復、もしくはその組合せをもたらし、かつ／または、障害が、癌の１種、感染性疾患、小胞体からのタンパク質輸送の中断に伴う障害、虚血／再潅流に伴う障害、もしくはその組合せであり、虚血／再潅流に伴う障害が、心臓停止、収縮不全性および遅延性心室不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓卒中、出血性卒中、脳血管れん縮、低血圧、低血糖、てんかん重積状態の結果、てんかん発作、不安、精神分裂病、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスである、ＨＳＰ９０の変調のための薬剤の調製のための式Ｉの化合物および／またはその製薬上使用できる塩および溶媒和物の使用に関する。

さらなる実施形態において、本発明はまた、心臓停止、収縮不全性および遅延性心室不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓卒中、出血性卒中、脳血管れん縮、低血圧、低血糖、てんかん重積状態の結果としての虚血、てんかん発作、不安、精神分裂病、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの治療用の薬剤の調製のための式Ｉの化合物および／またはその製薬上使用できる塩および溶媒和物の使用に関する。
ＨＳＰ９０阻害物質の測定に関する試験方法
本発明による化合物の阻害活性を測定するために、ＨＳＰ９０に対するゲルダナマイシンまたは１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）の結合およびその競合的阻害を用いることができる（Ｃａｒｒｅｒａｓら、２００３、Ｃｈｉｏｓｉｓら、２００２）。特定の場合に、放射性リガンドフィルター結合試験を用いる。ここで用いる放射性リガンドは、トリチウム標識１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［３Ｈ］１７ＡＡＧである。このフィルター結合試験は、ＡＴＰ結合部位を妨害する阻害物質の標的を定めた探索を可能にする。

材料
組換えヒトＨＳＰ９０α（大腸菌(Ｅ.ｃｏｌｉ)発現、純度９５％）；
［３Ｈ］１７ＡＡＧ(１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２,３−³Ｈ］）比放射能：１．１１×１０¹²Ｂｑ／ｍｍｏｌ(Ｍｏｒａｖｅｋ、ＭＴ−１７１７)；
ＨＥＰＥＳフィルター緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭＭｇＣｌ₂、ＢＳＡ０．０１％）；
ＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＦＢ（１μｍ）フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＦＢＮＯＢ５０）
（方法）
９６ウエルマイクロタイターフィルタープレートを最初に洗浄し、０．１％のポリエチレンイミンで被覆する。
試験は、以下の条件下で行う。
反応温度２２℃
反応時間：８００ｒｐｍで振とうしながら３０分間
試験容積：５０μｌ
最終濃度：
５０ｍＭＨＥＰＥＳＨＣｌ、ｐＨ７．０、５ｍＭＭｇＣｌ₂、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ
ＨＳＰ９０：１．５μｇ／アッセイ
［３Ｈ］１７ＡＡＧ：０．０８μＭ
反応の終了時に、真空マニホールド（ＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＳｅｐａｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて吸引によりフィルタープレート中の上清を除去し、フィルターを２回洗浄する。
次いで、フィルタープレートをシンチレーター（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０、Ｐａｃｋａｒｄ）付きベータカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）で測定する。

「対照の％」を「カウント毎分」値から求め、それより、化合物のＩＣ−５０値を計算する。

上および下において、すべての温度を℃単位で示す。以下の実施例において、「通常の後処理」は、以下のことを意味する。すなわち、必要な場合、水を加え、必要な場合、最終生成物の構成によって、ｐＨを２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し、生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。シリカゲル上Ｒｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。

ＬＣ−ＭＳ条件
次の特徴を有するＨＰ１１００シリーズＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＳｙｓｔｅｍ：イオン源：エレクトロスプレー（ポジティブモード）；スキャン：１００〜１０００ｍ／ｅ；フラグメント化電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ
流量：２．４ｍｌ／分。用いるスプリッタがＤＡＤの後にＭＳにおける流量を０．７５ｍｌ／分に低下させる。
カラム：ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤＲＰ−１８ｅ５０−４．６
溶媒：ＭｅｒｃｋＫＧａＡから入手したＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ品質
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％のＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．００８％のＴＦＡ）
勾配：
２０％のＢ→１００％のＢ：０分〜２．８分
１００％のＢ：２．８分〜３．３分
１００％のＢ→２０％のＢ：３．３分〜４分。

以下の実施例に示す保持時間Ｒｆ［分］およびＭ＋Ｈ⁺データＭＷは、ＬＣ−ＭＳ測定の測定結果である。

実施例１
Ｒ²がアシル化アミノ基を表す、式Ｉの化合物の調製のための一般的反応スキーム：

２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１”）の調製
１．１１０．９ｇのシアノチオアセトアミドと９ｍｌの４−メチルモルホリンを、１００ｍｌのエタノール中１０ｇの４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドの溶液に加え、混合物を室温で４８時間撹拌する。１０％のＨＣＬをｐＨが５になるまで加え、混合物をさらに１６時間撹拌する。沈殿物を分離し、エタノールおよびｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥して、９．６ｇの６−アミノ−３，５−ジシアノ−４−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン（“１”）

を得る。

１．２水中１当量のＫＯＨを１００ｍｌのＤＭＦ中３０．７ｇの“１”の溶液に加え、次いで、８．８ｇの２−クロロアセトアミドを加え、混合物をさらに１時間撹拌する。さらに水中１当量のＫＯＨを加え、混合物を室温で１６時間、その後、１００°でさらに１時間撹拌する。混合物を同量の水で希釈し、沈殿物を分離し、水で洗浄し、乾燥して、１７ｇの２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“２”）を得る。

１．３１００ｍｌのＤＭＦ中１．８の“２”を５％Ｐｄ／Ｃ（５６％の水）を触媒として用いて標準的方法により水素化する。触媒を分離し、溶媒を除去して、定量的収量として［空白］ｇの２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“３”）を得る
¹ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１５．００（ｂ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）。

１．４４７μｌの４−メチルモルホリンを１ｍｌのＤＭＦ中４５μｌの塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルおよび４８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌する。１００ｍｇの“３”を加え、混合物をさらに１６時間撹拌する。混合物を撹拌しながら１０ｍｌの水に入れ、沈殿物を分離し、水で洗浄し、クロマトグラフィー（ＲＰフラッシュクロマトグラフィー；ＩｓｃｏＣｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標））により精製して、２４ｍｇの“Ａ１”を得る。Ｍ＋Ｈ⁺５２７．５０

“３”と以下の物質
塩化アセチル、
塩化トリフルオロアセチル、
グルタル酸メチルエステルクロリド、
１Ｈ−ピリジン−２−オン−４−カルボン酸クロリド、
４−メトキシカルボニルベンゾイルクロリド、
クロロカルボニルメトキシ酢酸メチル、
３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロリド、
との同様な反応により、以下の化合物
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−アセトアミドフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２”）、Ｍ＋Ｈ⁺３９７．４３；
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３”）、Ｍ＋Ｈ⁺４５１．４０；
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−メトキシカルボニルブチリルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ４ａ”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピリジン−２−オン−４−カルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ５”）、Ｍ＋Ｈ⁺４７６．４９；
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ６ａ”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（２−メトキシカルボニルメトキシアセトアミド）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ７ａ”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ９”）、Ｍ＋Ｈ⁺５６３．５５
を得る。

実施例２
標準的条件下での
“Ａ４ａ”のエステル加水分解により化合物２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−カルボキシブチルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ４”）、Ｍ＋Ｈ⁺４６９．４９を得る；
“Ａ６ａ”のエステル加水分解により化合物２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−カルボキシベンゾイルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ６”）、Ｍ＋Ｈ⁺５０３．５１を得る；
“Ａ７ａ”のエステル加水分解により化合物２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（２−カルボキシメトキシアセトアミド）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ７”）、Ｍ＋Ｈ⁺４７１．４６を得る。

実施例３
８２ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＡＰＥＣＩ）および４７μｌの４−メチルモルホリンを１ｍｌのＤＭＦ中５５ｍｇのＢＯＣ−グリシン（ＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＨ）および４８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌する。１００ｍｇの“３”を加え、混合物をさらに１６時間撹拌する。混合物を撹拌しながら１０ｍｌの水に入れ、沈殿物を分離し、水で洗浄して、２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］アセトアミド｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１０”）を得る。

“３”と以下の物質
ＢＯＣ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＢＯＣ−β−アラニン）、
ＢＯＣ−ＧＡＢＡ−ＯＨ（ＢＯＣ−γ−アミノ酪酸）、
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸、
ＢＯＣ−Ｈｉｓ−ＯＨ（ＢＯＣ−ヒスチジン）、
ＢＯＣ−Ａｓｎ−ＯＨ（ＢＯＣ−アスパラギン）、
Ｎ−（２−カルバモイルアセチル）グリシン、
１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸、
ＢＯＣ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−ＯＨ（ＢＯＣ−（Ｓ）−セリンｔｅｒｔ−ブチルエーテル）
との同様な反応により、以下の化合物
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１１”）、Ｍ＋Ｈ⁺５２６．５９；
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ブチリルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１２”）、Ｍ＋Ｈ⁺５４０．６１；
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（インドール−７−イルカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１３”）、Ｍ＋Ｈ⁺４９８．５４；
（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオニルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１４ａ”）、
（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１５ａ”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−［２−（２−カルバモイルアセチルアミノ）アセチルアミノ］フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１６”）、Ｍ＋Ｈ⁺４９７．５１；
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（インダゾール−７−イルカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１７”）、Ｍ＋Ｈ⁺４９９．５２；
（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）プロピオニルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１８ａ”）
を得る。

実施例４
以下からのＢＯＣ保護基の除去
“Ａ１１”、
“Ａ１２”、
“Ａ１４ａ”、
“Ａ１５ａ”、
“Ａ１８ａ”、
およびＨＣｌ／ジオキサンにおけるｔｅｒｔ−ブチルエーテルの切断により、以下の化合物
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（３−アミノプロピオニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２１”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−アミノブチリルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２２”）、Ｍ＋Ｈ⁺４４０．５０；
（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−｛４−メトキシ−３−［２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオニルアミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１４”）

（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛２−アミノ−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１５”）、
（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１８”）
を得る。

実施例５
標準的条件下での２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“３ａ”）と３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートとの反応により、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニルウレイド）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２２”）を得る。

実施例６
実施例１と同様に２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“３ａ”）と以下の物質
塩化ベンゾイル、
３−カルバモイルプロピオン酸、
Ｎ−（フェニルスルホニル）グリシン、
との反応により、以下の化合物
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−２−ベンゾイルアミノフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ８”）、Ｍ＋Ｈ⁺４５９．５０；
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−２−（３−カルバモイルプロピオニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１９”）、Ｍ＋Ｈ⁺４５４．４８；
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−２−［２−（フェニルスルホニル）アセチルアミノ］フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２０”）、Ｍ＋Ｈ⁺５５２．６０
を得る。

実施例７
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−２−［２−（３−エチルウレイド）エチルカルバモイル］フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２３”）の調製
７．１前駆体“Ａ２３ａ”の調製のための反応スキーム

７．２ “Ａ２３ａ”、“Ａ２３ｂ”

、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％のＰｄ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、ＴＨＦおよびモリブデンヘキサカルボニルの混合物をマイクロ波で１２０°で１時間照射する。通常の後処理により、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−２−［２−（３−エチルウレイド）エチルカルバモイル］フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２３”）、Ｍ＋Ｈ⁺４９７．５５

を得る。

実施例７．２と同様に、Ｍｏ（ＣＯ）₆およびＰｄ（ＯＡｃ）₂の存在下での

と７−アミノインダゾールとの反応により、化合物
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（インダゾール−７−イルカルバモイル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２４”）、Ｍ＋Ｈ⁺４６９．５０

を得る。

と４−アミノブチルアミドとの反応により、化合物
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［５−クロロ−３−（３−カルバモイルプロピルカルバモイル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２５”）、Ｍ＋Ｈ⁺４７２．９３

を得る。

実施例８
ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）を３−フルオロベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）に加え、混合物をアルゴン雰囲気中で室温で５分間撹拌する。その後、ＴＨＦ中“Ａ２６ａ”

の溶液を１滴ずつ加え、混合物を４５°でさらに３０分間、次いで、６５°で１時間撹拌する。混合物を冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液に注加し、通常の後処理に供して、２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（３−フルオロベンジル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２６”）、Ｍ＋Ｈ⁺４４８．４９

を得る。

実施例９
９．１ “Ａ２７ａ”

、２−ビニルピリジン、トリエチルアミン、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％のＰｄ）、トリ−ｏ−トリルホスフィンおよびアセトニトリルの混合物を１６０°でマイクロ波で３０分間照射する。トルエンを反応混合物に加え、水で多数回抽出する。有機相を乾燥し、蒸発する。生成物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／４０ｇカラム；石油エーテル／酢酸エチル：４／１〜１／１）により精製して、“Ａ２７ｂ”

を得る。

９．２ “Ａ２７ｂ”、５％Ｐｄ／Ｃ（５６％の水）およびＴＨＦの混合物をＢＵＣＨＩ装置中、１６時間、１．４バールで室温で水素化し、触媒を除去し、溶媒を除去して、２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−｛３−クロロ−４−メトキシ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２７”）、Ｍ＋Ｈ⁺４９７．９６

を得る。

実施例９．１と同様に、“Ａ２６ａ”とアクリル酸メチルとの反応により、化合物“Ａ２８ａ”

を得、実施例９．２と同様にその水素化およびエステル開裂により、化合物
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（２−カルボキシエチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２８”）、Ｍ＋Ｈ⁺４１２．４４

を得る。

実施例１０
“Ａ２６ａ”、“Ａ２９ａ”

、プロパノール、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、炭酸ナトリウム溶液および水の混合物をＮ₂雰囲気中、還流下での鈴木反応において１６時間加熱する。混合物を冷却し、通常の後処理に供して、化合物
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−｛４−メトキシ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２９”）、Ｍ＋Ｈ⁺５５８．６８

を得る。

実施例１１
実施例１０と同様に、“Ａ３０ａ”

と“Ａ３０ｂ”

との反応により、化合物２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−｛４−メトキシ−３−［３−（２−アミノアセチルアミノ）フェニル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３０”）、Ｍ＋Ｈ⁺５５９．６６

を得る。

実施例１２
実施例１と同様に、“Ａ３１ａ”

とグルタル酸メチルエステルクロリドとの反応により、化合物“Ａ３１ｂ”
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−クロロ−２−（４−メトキシカルボニルブチリルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３１ｂ”）
を得る。

そのエステル開裂により、２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−クロロ−２−（４−カルボキシブチリルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３１”）、Ｍ＋Ｈ⁺５０３．９４

を得る。

実施例１３
実施例１と同様に、“Ａ３２ａ”

と“Ａ３２ｂ”

との反応により、化合物“Ａ３２”
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−｛２−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニルアミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３２”）、Ｍ＋Ｈ⁺５８０．０３

を得る。

実施例１４
実施例１と同様に、“Ａ３３ａ”

とグルタル酸メチルエステルクロリドとの反応により、化合物“Ａ３３ｂ”

を得る。

そのエステル開裂により、２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［２−（４−カルボキシブチリルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３３”）、Ｍ＋Ｈ⁺５５２．６３を得る。

実施例１５
標準的条件下での“Ａ３４ａ”

とベンジルアルコールとの反応により、化合物２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３４”）、Ｍ＋Ｈ⁺４８９．５３（“Ａ３４”）

を得る。

実施例１６
以下の化合物は、“Ａ１”の調製と同様にして得られる。

２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３５”）、
¹ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．９９（ｂ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）；
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３６”）。

化合物
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３７”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（プロピ−２−イルカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３８”）
は、“Ａ１７”の調製と同様にして得られる。

薬理学的データ
受容体に対する親和力

以下の実施例は、薬剤組成物に関するものである。

実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明における有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸、を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。

実施例Ｂ：坐薬
２０ｇの本発明における有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。

実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの本発明における有効成分、９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。

実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明における有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。

実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明における有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。

実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。

実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明における活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。

実施例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの本発明における有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。

Claims

式Ｉ

［式中、
Ｙは、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’またはＮＨＲ⁵を表し、
Ｒ¹は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＨまたはＡを表し、
Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ、互いに独立に、−ＮＨＣＯ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＣＯＮＡ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＮＨＳＯ₂−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＳＯ₂ＮＨ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＳＯ₂ＮＡ−（Ｘ）_S−Ｑ、−（Ｘ）_S−ＱまたはＨを表し、Ｒ²≠Ｈであるならば、Ｒ³＝ＨまたはＣｌであり、あるいはＲ³≠Ｈであるならば、Ｒ²＝ＨまたはＣｌであり、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡおよび／またはＳＯ₂ＮＡＡ’を表し、
基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴から選択される２つの隣接する基は、共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシも表し、
Ｒ⁵は、−（ＣＨ₂）_O−Ｈｅｔ¹、−（ＣＨ₂）_o−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）ｏ−ＮＨＡまたは−（ＣＨ₂）_O−ＮＡ₂を表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１〜５個のＨ原子はＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒ、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルにより置換されていてよく、
ＡとＡ’は、一緒になって２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も表し、ここで、１つまたは２つのＣＨ₂基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＡおよび／またはＮ−ＣＯＯＡにより置換されていてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
Ｘは、それぞれが非置換あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ａｒ、ＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’および／または＝Ｏにより一、二、三または四置換されており、１、２または３個のＣ基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＡ、ＳＯ₂ＮＨ、ＳＯ₂ＮＡ、ＮＨＳＯ₂、ＮＡＳＯ₂および／またはＮＨ基により置換されていてもよい、非分枝または分枝Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキレンまたはＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニレンを表し、
Ｑは、Ｈ、Ｃａｒｂ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｃａｒｂは、それぞれが非置換あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’および／またはＮＡＣＯＮＡＡ’により一、二、三、四または五置換されている、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルケニルを表し、
Ａｒは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂および／または−Ｏ−（ＣＨ₂）_O−Ｈｅｔ¹により一、二、三、四または五置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Ａｒ’は、それぞれが非置換あるいはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nフェニル、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’および／またはＮＡＣＯＮＡＡ’により一、二または三置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nＡｒ’、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂Ａ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一、二または三置換されていてもよい、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ¹は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよい、単環式飽和複素環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２、３または４を表し、
ｓは、０または１を表す］の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
ＹがＮＨ₂またはＮＨＲ⁵を表す、式Ｉの請求項１に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
Ｒ¹がＨ、ＯＨまたはＯＡを表す、請求項１または２に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
Ｒ²、Ｒ³がそれぞれ、互いに独立に、−ＮＨＣＯ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−（Ｘ）_S−Ｑ、−（Ｘ）_S−ＱまたはＨを表し、
Ｒ²≠Ｈであるならば、Ｒ³＝ＨまたはＣｌであり、あるいはＲ³≠Ｈであるならば、Ｒ²＝ＨまたはＣｌである
請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
Ｒ⁴がＨまたはＨａｌを表す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
Ｒ⁵が−（ＣＨ₂）_O−Ｈｅｔ¹または−（ＣＨ₂）_O−ＮＡ₂を表す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
Ｘが、非置換あるいはＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨ₂および／またはＮＨＣＯＯＨにより一、二、三または四置換されており、１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ₂ＮＨ、ＮＨＳＯ₂および／またはＮＨ基により置換されていてもよい、非分枝または分枝Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキレンを表す
請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
ＱがＨ、ＡｒまたはＨｅｔを表す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
Ａｒが、非置換あるいはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂および／または−Ｏ−（ＣＨ₂）_O−Ｈｅｔ¹により一、二、三、四または五置換されている、フェニルを表す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一、二または三置換されていてもよい、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
Ｈｅｔが、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよい、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表す、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
Ｈｅｔ¹が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよい単環式飽和複素環を表す、請求項１から１１の一項または複数項に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置換されていてよい、請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
ＹがＮＨ₂またはＮＨＲ⁵を表し、
Ｒ¹がＨ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ²、Ｒ³が、それぞれ、互いに独立に、−ＮＨＣＯ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−（Ｘ）_S−Ｑ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−（Ｘ）_S−Ｑ、−（Ｘ）_S−ＱまたはＨを表し、
Ｒ²≠Ｈであるならば、Ｒ³＝ＨまたはＣｌであり、あるいは
Ｒ³≠Ｈであるならば、Ｒ²＝ＨまたはＣｌであり、
Ｒ⁴がＨまたはＨａｌを表し、
Ｒ⁵が−（ＣＨ₂）_O−Ｈｅｔ¹または−（ＣＨ₂）_O−ＮＡ₂を表し、
Ｘが、非置換あるいはＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨ₂および／またはＮＨＣＯＯＡにより一、二、三または四置換されており、１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ₂ＮＨ、ＮＨＳＯ₂および／またはＮＨ基により置換されていてもよい、非分枝または分枝Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキレンを表し、
ＱがＨ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａｒが、非置換あるいはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂および／または−Ｏ−（ＣＨ₂）_O−Ｈｅｔ¹により一、二、三、四または五置換されている、フェニルを表し、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一、二または三置換されていてもよい、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ¹が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよい単環式飽和複素環を表し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置換されていてよく、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが０、１、２、３または４を表し、
ｏが１、２、３または４を表し、
ｓが０または１を表す、
請求項１から１３の一項または複数項に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
群
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−アセトアミドフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−トリフルオロアセトアミドフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−メトキシカルボニルブチリルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ４ａ”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピリジン−２−オン−４−カルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ５”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ６ａ”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（２−メトキシカルボニルメトキシアセトアミド）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ７ａ”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ９”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−カルボキシブトリルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ４”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−カルボキシベンゾイルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ６”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（２−カルボキシメトキシアセトアミド）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ７”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］アセトアミド｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１０”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１１”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ブチリルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１２”）
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（インドール−７−イルカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１３”）、
（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオニルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１４ａ”）、
（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１５ａ”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−［２−（２−カルバモイルアセチルアミノ）アセチルアミノ］フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１６”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（インダゾール−７−イルカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１７”）、
（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）プロピオニルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１８ａ”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（３−アミノプロピオニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２１”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−アミノブチリルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２２”）、
（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−｛４−メトキシ−３−［２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオニルアミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１４”）、
（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−３−｛２−アミノ−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１５”）、
（Ｓ）−２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１８”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニルウレイド）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２２”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メトキシ−２−ベンゾイルアミノフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ８”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−２−（３−カルバモイルプロピオニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ１９”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−２−［２−（フェニルスルホニル）アセチルアミノ］フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２０”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−２−［２−（３−エチルウレイド）エチルカルバモイル］フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２３”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（インダゾール−７−イルカルバモイル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２４”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［５−クロロ−３−（３−カルバモイルプロピルカルバモイル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２５”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（３−フルオロベンジル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２６”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−｛３−クロロ−４−メトキシ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２７”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（２−カルボキシエチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２８”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−｛４−メトキシ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ２９”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−｛４−メトキシ−３−［３−（２−アミノアセチルアミノ）フェニル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３０”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−クロロ−２−（４−メトキシカルボニルブチリルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３１ｂ”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−クロロ−２−（４−カルボキシブチリルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３１”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−｛２−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニルアミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３２”）、
２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［２−（４−カルボキシブチリルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３３”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３４”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３５”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３６”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３７”）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［４−メトキシ−３−（プロプ−２−イルカルボニルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（“Ａ３８”）
から選択される請求項１に記載の化合物
ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
ａ）式ＩＩ

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１に示す意味を有する］
の化合物を、式ＩＩＩ
Ｙ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＺＩＩＩ
［式中、Ｙは請求項１に示す意味を有し、
ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応的機能的に修飾されたＯＨ基を表す］の化合物と反応させること、あるいは
ｂ）例えば、
ｉ）ニトロ基をアミノ基に還元すること、
ｉｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、
ｉｉｉ）還元的アミノ化によりアミノ基をアルキル化アミンに変換すること、
ｉｖ）ヒドロキシルおよび／またはアミノ基をアルキル化し、かつ／またはアシル化すること、により、
式Ｉの化合物における１つまたは複数の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および／またはＹを１つまたは複数の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および／またはＹに変換し、
かつ／または式Ｉの塩基もしくは酸をその塩の１つに変換すること
を特徴とする、請求項１から１５に記載の式Ｉの化合物ならびにその製薬上使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体の調製の方法。
式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに場合によっては賦形剤および／または佐剤を含む薬剤。
ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療および／または予防用の薬剤の調製のための式Ｉの化合物ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用。
腫瘍性疾患、ウイルス性疾患の治療または予防のため、移植における免疫抑制のため、炎症誘発性疾患、嚢胞性線維症、血管新生を伴う疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、虚血、線維形成性疾患の治療または予防のため、
神経再生の促進のため、
癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の抑制のため、
化学療法によってもたらされる毒性からの正常細胞の保護のため、
タンパク質の不適正な折りたたみまたは凝集が主要な要因である疾患の治療のための薬剤の調製のための式Ｉの化合物ならびにすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の請求項１８に記載の使用。
腫瘍性疾患が線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴覚鞘腫、寡突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム−マクログロブリン血症およびＨ鎖病である、請求項１９に記載の使用。
ウイルス性疾患のウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純疱疹（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純疱疹（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、ウマウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、Ｉ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）およびＩＩ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。
炎症誘発性疾患が慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患である、請求項１９に記載の使用。
血管新生を伴う疾患が糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍性血管新生である、請求項１９に記載の使用。
線維形成性疾患が硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症である、請求項１９に記載の使用。
タンパク質の不適正な折りたたみまたは凝集が主要な要因である疾患がスクラピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である、請求項１９に記載の使用。
式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに少なくとも１つの追加の薬剤有効成分を含む薬剤。
（ａ）有効な量の式Ｉの化合物および／またはすべての比率のその混合物を含む、その製薬上使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、
および
（ｂ）有効な量の追加の薬剤有効成分
の別個の包装からなるセット（キット）。