MX2007014720A - Tienopiridinas. - Google Patents

Abstract

Nuevos derivados de tienopiridina de la formula I (ver formula I) en donde R1, R2, R3, R4 e Y tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, son inhibidores de la HSP90 y pueden ser utilizados para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibicion, la regulacion y/o la modulacion de HSP90 desempenan un papel importante.

Description

TIENOPIRIDINAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la HSP90 desempeña un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades en las que la HSP90 desempeña un papel importante.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El correcto plegamiento y conformación de las proteínas en las células son garantizados por las chaperonas moleculares y son críticos para la regulación del equilibro entre la síntesis y la degradación de las proteínas. Las chaperonas son importantes para la regulación de muchas funciones centrales celulares tales como, por ejemplo, la proliferación celular y la apoptosis (Jolly y Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).

Proteínas de choque térmico { hea t shock proteins, HSP) Las células de un tejido reaccionan a un estrés externo como, por ejemplo, calor, hipoxia, estrés oxidativo o sustancias tóxicas como metales pesados o alcoholes, con la activación de una serie de chaperonas conocidas bajo el REF..-186147 nombre de "proteínas de choque térmico" (HSP) . La activación de las HSP protege a la célula contra lesiones desencadenadas por dichos factores de estrés, acelera la recomposición del estado fisiológico y lleva a un estado celular tolerante al estrés. Además de este mecanismo de protección descubierto originariamente y mediado por las HSP en caso de estrés externo, con el paso del tiempo se describieron otras funciones importantes de las chaperonas para las distintas HSP, también en condiciones normales libres de estrés. De esta manera, distintas HSP regulan, por ejemplo, el correcto plegamiento, la localización y función intracelulares o la degradación regulada de una serie de proteínas de células biológicamente importantes . Las HSP forman una familia de genes con productos génicos individuales, cuya expresión celular, función y localización se distingue en diferentes células. Su denominación y clasificación dentro de la familia se realiza conforme a su peso molecular, por ejemplo HSP27, HSP70 y HSP90. Algunas enfermedades humanas se basan en un mal plegamiento de las proteínas (ver reseña, por ejemplo, Tytell et al., 2001; Smith et al., 1998). Por ello, el desarrollo de terapias, que interviene en el mecanismo del plegamiento de las proteínas dependiente de las chaperonas, podría ser útil en esos casos. A título de ejemplo, las proteínas mal plegadas en la enfermedad de Alzheimer, en enfermedades priónicas o el síndrome de Huntington llevan a una agregación de proteínas con un curso neurodegenerativo. Con un incorrecto plegamiento de las proteínas, también se puede producir una pérdida de la función del tipo salvaje que puede tener como consecuencia una función molecular y fisiológica mal regulada . A las HSP también se les asigna gran importancia en el caso de enfermedades tumorales. Hay, por ejemplo, indicios de que la expresión de determinadas HSP está relacionada con el estadio de la progresión de tumores (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999; Ja eel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991). El hecho de que las HSP90 desempeñen un papel importante en varias vías de señales oncogénicas centrales en la célula y que se pretendan ciertas sustancias naturales con actividad de HSP90 inhibidora del cáncer, condujo al concepto de que sería conveniente una inhibición de la función de las HSP90 en el tratamiento de enfermedades tumorales. Un inhibidor de las HSP90, 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) , un derivado de la geldanamicina , se halla actualmente en investigación clínica.

HSP90 La HSP90 representa aproximadamente 1-2% de la masa proteica celular total. Habitualmente está presente en la célula como dímero y está asociada con numerosas proteínas, las llamadas cochaperonas (ver, por ejemplo, Pratt, 1997) . La HSP90 es esencial para la vitalidad de las células (Young et al., 2001) y desempeña un papel clave en la respuesta al estrés celular por la interacción con muchas proteínas, cuyo plegamiento nativo fue modificado por estrés externo, tal como, por ejemplo, choque térmico, a fin de recomponer el plegamiento original o impedir la agregación de las proteínas (Smith et al. , 1998) . También hay indicios de que la HSP90 tiene importancia como tampón contra las repercusiones de las mutaciones, probablemente por la corrección de un mal plegamiento de las proteínas ocasionado por la mutación (Rutherford y Lindquist, 1998) . Más allá de ello, la HSP90 también tiene un significado de regulación. Entre las condiciones fisiológicas, la HSP90, junto con su homólogo en el retículo endoplasmático, GRP94, juega un papel en el equilibrio celular, a fin de garantizar la estabilidad de la conformación y la maduración de diversas proteínas clave "clientes" . Éstas pueden subdividirse en tres grupos: receptores para hormonas esteroides, Ser/Thr o tirosina quinasas (por ejemplo, ERBB2, RAF-1, CDK4 y LCK) y una colección de diversas proteínas, tales como, por ejemplo, p53 mutada o la subunidad catalítica de la telomerasa hTERT. Cada una de estas proteínas adopta un papel clave en la regulación de procesos celulares fisiológicos y bioquímicos. La familia de HSP90 conservada del ser humano está compuesta por cuatro genes, la HSP90a citosólica, la isoforma inducible de la HSP90S (Hickey et al., 1989), la GRP94 en el retículo endoplasmático (Argón et al., 1999) y la HSP75/TRAP1 en la matriz mitocondrial (Felts et al., 2000). Se supone que todos los miembros de la familia tienen una forma de acción similar, pero, según su localización en la célula, se unen a diversas proteínas "clientes". A título de ejemplo, la ERBB2 es una proteína "cliente" específica de GRP94 (Argón et al., 1999) , mientras que el receptor tipo 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1) o la proteína del retinoblastoma (Rb) se detectaron como "clientes" de TRAP1 (Song et al., 1995; Chen et al. , 1996) . La HSP90 está implicada en una serie de interacciones complejas con una gran cantidad de proteínas "clientes" y proteínas reguladoras (Smith, 2001) . A pesar de que aún no han clarificado detalles moleculares precisos, experimentos e investigaciones bioquímicos han podido descifrar en los últimos años, con ayuda de la cristalografía de rayos X, cada vez más detalles de la función chaperona de la HSP90 (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Según ello, la HSP90 es una chaperona molecular dependiente de ATP (Prodromou et al, 1997) , en donde la dimerización es importante para la hidrólisis de ATP. La unión de ATP resulta en la formación de una estructura dimérica toroidal, en la que ambos dominios N-terminales entran en un contacto estrecho y producen un "switch" en la conformación (Prodromou y Pearl, 2000) .

Inhibidores conocidos de la HSP90 La primera clase descubierta de inhibidores de la HSP90 fueron las ansamicinas de benzoquinona con los compuestos herbimicina A y geldanamicina. Originalmente se comprobó con ellas la reversión del fenotipo maligno en fibroblastos que había sido inducida por la transformación con el oncogén v-Src (Uehara et al., 1985). Más tarde se mostró una fuerte actividad antitumoral in vi tro (Schulte et al., 1998) e in vivo en modelos animales (Supko et al. , 1995) . La inmunoprecipitación y las investigaciones en las matrices de afinidad mostraron que el mecanismo de acción principal de la geldanamicina implica una unión con la HSP90 (Whitesell et al., 1994; Schulte y Neckers , 1998). Más allá de ello, se mostró por medio de ensayos con cristalografía de rayos X que la geldanamicina compite por el sitio de unión de ATP e inhibe la actividad intrínseca de la ATPasa de la HSP90 (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). De esta manera, se impide la formación del complejo multímero de HSP90, con su propiedad de actuar como chaperona para las proteínas "clientes" . Como consecuencia, se degradan las proteínas "clientes" a través de la vía de ubiquitina-proteasoma . El derivado de la geldanamicina 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) mostró una propiedad inalterada en la inhibición de la HSP90, la degradación de las proteínas "clientes" y la actividad antitumoral en cultivos celulares y modelos tumorales de xenoinjerto (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999) , pero tenía una citotoxicidad hepática claramente menor que la geldanamicina (Page et al., 1997) . Actualmente, 17AAG se prueba en estudios clínicos de fase I/II. El radicicol, un antibiótico macrocíclico, mostró asimismo una reversión del fenotipo maligno de fibroblastos inducido por v-Src y v-Ha-Ras (Kwon et al., 1992; Zhao et al, 1995) . El radicicol degrada una cantidad de proteínas señal como consecuencia de la inhibición de la HSP90 (Schulte et al., 1998). Algunos estudios con cristalografía de rayos X mostraron que el radicicol también se une con el dominio N-terminal de la HSP90 e inhibe la actividad intrínseca de la ATPasa (Roe et al., 1998). Los antibióticos cumarínicos se unen de manera conocida al sitio de unión de ATP del homólogo HSP90 de la ADN girasa en bacterias. La cumarina, novobiacina, se une con el extremo con terminal carboxi de la HSP90, es decir, en un sitio en la HSP90 distinto de la benzoquinona ansamicina y radicicol, que se unen con el extremo N-terminal de la HSP90 (Marcu et al., 2000b) . La inhibición de la HSP90 por medio de novobiacina da como resultado la degradación de una gran cantidad de proteínas señal dependientes de la HSP90 (Marcu et al., 2000a) . Con PU3, un inhibidor de HSP90 derivado de purinas, se pudo mostrar la degradación de proteínas señal, por ejemplo ERBB2. PU3 provoca la detención del ciclo celular y la diferenciación en las líneas celulares de cáncer de mama (Chiosis et al., 2001).

HSP90 COMO BLANCO TERAPÉUTICO Por medio de la participación de la HSP90 en la regulación de una gran cantidad de vías de señalización, que tienen una importancia decisiva en el fenotipo de un tumor, y el descubrimiento de que ciertas sustancias naturales ejercen su efecto biológico por inhibición de la actividad de la HSP90, se ensaya actualmente la HSP90 como nuevo objetivo para el desarrollo de un agente terapéutico tumoral (Neckers et al. , 1999) .

El mecanismo principal de la acción de la geldanamicina, 17AAG, y radicicol contiene la inhibición de la unión de ATP con el sitio de unión de ATP en el extremo N-terminal de la proteína y la inhibición de la actividad intrínseca de ATPasa de la HSP90 resultante (ver, por ejemplo, Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). La inhibición de la actividad de la ATPasa de la HSP90 impide reclutar las co-chaperonas y favorece la formación de un heterocomplej o de HSP90 que lleva a las proteínas "clientes" a través de una vía de ubiquitina-proteasoma a la degradación (ver, por ejemplo, Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999). El tratamiento de las células tumorales con inhibidores de la HSP90 conduce a la degradación selectiva de importantes proteínas con un significado fundamental para procesos tales como proliferación celular, regulación del ciclo celular y apoptosis. Estos procesos son desregulados frecuentemente en los tumores (ver, por ejemplo, Hostein et al . , 2001) . Una magnitud atractiva para el desarrollo de un inhibidor de la HSP90 consiste en que se pueda alcanzar un potente efecto terapéutico tumoral a través de la simultánea degradación de varias proteínas que están relacionadas con el fenotipo transformado.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En particular, la presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la HSP90, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades causadas por la HSP90, tales como enfermedades tumorales, enfermedades virales tales como, por ejemplo, hepatitis B ( ax an, 2002); inmunosupresión en trasplantes (Bijlmakers, 2000 y Yorgin, 2000) ; enfermedades originadas por inflamación (Bucci, 2000) tales como artritis reumatoidea, asma, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, lupus eritematoso, psoriasis y enfermedad del intestino inflamado; fibrosis quística (Fuller, 2000) ; enfermedades relacionadas con angiogénesis (Hur, 2002 y Kurebayashi, 2001) tales como, por ejemplo, retinopatía diabética, hemangiomas, endometriosis y angiogénesis tumoral; enfermedades infecciosas; enfermedades autoinmunes; isquemia; estimulación de la regeneración nerviosa (Rosen et al., documento WO 02/09696; Degranco et al., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 Bl) ; enfermedades fibrogenéticas, tales como, por ejemplo, esclerodermia, polimiositis, lupus sistémico, cirrosis hepática, formación de queloides, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar (Strehlow, documento WO 02/02123) . La invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para la protección de células normales contra toxicidad causada por quimioterapia, así como al uso en caso de enfermedades en las que el plegamiento incorrecto de las proteínas o la agregación es un factor causal principal, tal como, por ejemplo, escrapia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, de Huntington o de Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). A. Kamal et al. describen en Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 N.° 6, junio de 2004, aplicaciones terapéuticas y diagnósticas de la activación de la HSP90, entre otras, para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y de enfermedades cardiocirculatorias . Por ello, se desea la identificación de menores compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la HSP90, constituyendo un objeto de la presente invención. Se halló que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, con buena tolerancia. En especial muestran propiedades inhibidoras de la HSP90. Por ello, son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de compuestos de la fórmula I para la preparación de un agente farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas, como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, que comprende la administración de uno o varios compuestos de la fórmula I a un paciente que tiene necesidad de dicha administración. El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos . Se describen otros derivados de piridotiofeno como inhibidores de HSP90 en el documento WO 2005/034950 y en el documento WO 2005/021552. En el documento WO 2005/00300 Al se describen otros derivados de triazol como inhibidores de la HSP90. En el documento WO 00/53169 se describe una inhibición de la HSP90 con cumarina o un derivado cumarínico. En el documento WO 03/041643 A2 se divulgan derivados de zearalanol inhibidores de la HSP90. Otros derivados de pirazol inhibidores de la HSP90, que están sustituidos con una sustancia aromática en la posición 3 ó 5, son conocidos del documento WO 2004/050087 Al y WO 2004/056782 Al.

En el documento WO 03/055860 Al se describen 3,4-diarilpirazoles como inhibidores de la HSP90. Se divulgan derivados de purina con propiedades inhibidoras de la HSP90 en el documento WO 02/36075 A2. En el documento WO 01/72779 se describen compuestos de purina, así como su uso para el tratamiento de enfermedades causadas por GRP94 (homólogo o parólogo de la HSP90) , tales como enfermedades tumorales, en donde el tejido canceroso comprende un sarcoma o un carcinoma seleccionado del grupo compuesto por fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma de endotelio, linfangiosarcoma, linfangiosarcoma de endotelio, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinomas , carcinoma de la médula ósea, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, carcinoma coriónico, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, 4 glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstróm y grave enfermedad en cadena . En el documento WO 01/72779 también se divulga el uso de los compuestos allí mencionados para el tratamiento de enfermedades virales, en donde el agente patógeno viral está seleccionado del grupo compuesto por hepatitis tipo A, hepatitis tipo B, hepatitis tipo C, gripe, varicela, adenovirus, Herpes Simplex tipo I (HSV-I) , Herpes Simplex tipo II (HSV-II) , peste bovina, rinovirus, ecovirus, rotavirus, virus sincicial respiratorio (RSV) , papilomavirus, papovavirus, citomegalovirus, equinovirus, arbovirus, hantavirus, coxsackievirus, virus de la paperas, virus del sarampión, virus de la rubéola, virus de la polio, virus de inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-I) y virus de inmunodeficiencia humana tipo II (HIV-II) . En el documento WO 01/72779 también se describe el uso de los compuestos allí mencionados para la modulación de GRP94 , en donde la actividad de GRP94 biológica modulada provoca una reacción inmune en un individuo, el transporte de proteínas del retículo endoplasmático, la curación del estrés hipóxico/anóxico, la curación de la subalimentación, la curación del estrés térmico, o combinaciones de ellos, y/o en donde el trastorno es un tipo de cáncer, una enfermedad infecciosa, un trastorno que está acompañado de un transporte alterado de proteínas del retículo endoplasmático, un trastorno que está acompañado con isquemia / reperfusión, o combinaciones de ellos, en donde el trastorno acompañado de isquemia / reperfusión es una consecuencia de paro cardíaco, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operación de corazón, operación cardiopulmonar de bypass, trasplante de órganos, lesión de la médula espinal, trauma cerebral, ataque apopléjico, ataque apopléjico tromboembólico, ataque apopléjico hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonía, hipoglucemia, estado epiléptico, ataque epiléptico, angustia, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, mal de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o estrés en el recién nacido. En el documento WO 01/72779 se describe, finalmente, el uso de una cantidad efectiva de un modulador de la proteína GRP94 para la preparación de un medicamento, para modificar una reacción celular posterior a un estado isquémico en un sitio del tejido en un individuo, por tratamiento de las células en el sitio del tejido con el modulador de la proteína GRP94, para incrementar la actividad de GRP94 en células de forma tal que se modifique una ulterior reacción celular a un estado isquémico, en el que la posterior condición isquémica es preferentemente la consecuencia de paro cardíaco, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operación de corazón, operación cardiopulmonar de bypass, trasplante de órganos, lesión de la médula espinal, trauma cerebral, ataque apopléjico, ataque apopléjico tromboembólico, ataque apopléjico hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonía, hipoglucemia, estado epiléptico, ataque epiléptico, angustia, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, mal de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o estrés en el recién nacido, o en el que el sitio del tejido es el tejido donante para un trasplante . Otra bibliografía: Argón Y y Simen BB. 1999 "Grp94 , an ER chaperone with protein and peptide binding properties", Semin. Cell Dev. Biol., Vol. 10, pp. 495-505. Bijlmakers M-JJE, Marsh M. 2000 "Hsp90 is essential for the synthesis and subsequent membrane association, but not the maintenance, of te Src-kinase p56Ick", Mol. Biol. Cell, Vol. 11 (5), pp. 1585-1595. Bucci M; Roviezzo F; Cicala C; Sessa WC, Cirino G. 2000 "Geldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90 (Hsp90) mediated signal transduction has anti-inflammatory effects and interacts with glucocorticoid receptor in vivo", Brit. J. Pharmacol., Vol 131(1), pp. 13-16.

Carreras CW, Schirmer A, Zhong Z, Santi VS . 2003 "Filter binding assay for the geldanamycin-heat shock protein 90 interaction", Analytical Biochem., Vol 317, pp 40-46. Chen C-F, Chen Y, Dai KO, Chen P-L, Riley OJ y Lee W-H. 1996 "A new member of the hsp90 family of molecular chaperones interacts with te retinoblastoma protein during mitosis and after heat shock", Mol. Cell. Biol., Vol. 16, pp. 4691-4699. Chiosis G, Timaul MN, Lucas B, Munster PN, Zheng FF, Sepp-Lozenzino L y Rosen N. 2001 "A small molecule designed to bind to the adenine nucleotide pocket of HSP90 causes Her2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cáncer cells", Chem. Biol., Vol. 8, pp . 289-299. Chiosis G, Lucas B, Shtil A, Huezo H, Rosen N 2002 "Development of a purine-scaffold novel class of HSP90 binders tat inhibit the proliferation of c ncer cells and induce the degradation of her2 tyrosine kinase" . Bioorganic Med. Chem., Vol 10, pp 3555-3564. Conroy SE y Latchman OS. 1996 "Do heat shock proteins have a role in breast cáncer?", Brit. J. Cáncer, Vol. 74, pp. 717-721. Felts SJ, Owen BAL, Nguyen P, Trepel J, Donner DB y Toft DO. 2000 "The HSP90-related protein TRAP1 is a mitochondrial protein with distinct functional properties", J. Biol. Chem., Vol. 5, pp. 3305-3312.

Fuller W, Cuthbert AW. 2000 "Post-translational disruption of the delta F508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) -molecular Chaperone complex with geldanamycin stabilizes delta F508 CFTR en the rabbit reticulocyte lysate" , J. Biol. Chem., Vol. 275(48), pp. 37462-37468. Hickey E, Brandon SE, Smale G, Lloyd D y Weber LA. 1999 "Sequence and regulation of a gene encoding a human 89-kilodalton heat shock protein", Mol. Cell. Biol., Vol. 9, pp. 2615-2626. Hoang AT, Huang J, Rudra-Gonguly N, Zheng J, Powell WC, Rabindron SK, Wu C y Roy-Burman P. 2000 "A novel association between the human heat shock transcription factor 1 (HSF1) and prostate adenocarcinoma, Am. J. Pathol., Vol. 156, pp. 857-864. Hostein I, Robertson D, Di Stefano F, Workman P y Clarke PA. 2001 "Inhibition of signal transduction by the HSP90 inhibitor 17-allilamino-17-demethoxygeldanamycin results in cytostasis and apoptosis", Cáncer Res., Vol. 61, pp. 4003-4009. Hur E, Kim H-H, Choi SM, Kim JH, Yim S, Kwon HJ, Choi Y, Kim DK, Lee M-O, Park H. 2002 "Reduction of hypoxia-induced transcription through the repression of hypoxia-inducible factor-la/aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator DNA binding by the 90-kDa heat-shock protein inhibitor radicicol", Mol. Pharmacol., Vol 62(5), pp. 975-982. Ja eel A, Skilton RA, Campbell T A, Chander SK, Coombes RC and Luqmani YA. 1992 "Clinical Jolly C and Morimoto Rl . 2000 "Role of the heat shock response and molecular chaperones in oncogenesis and cell death", J. Nati. C ncer Inst., Vol. 92, pp. 1564-1572. Kawanishi K, Shiozaki H, Doki Y, Sakita I, Inoue M, Vano M, Tsujinata T, Shamma A y Monden M. 1999 "Prognostic significance of heat shock proteins 27 and 70 in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus" , Cáncer, Vol. 85, pp. 1649-1657. Kelland LR, Abel G, McKeage MJ, Jones M, Goddard PM, Valenti M, Murrer BA y Harrap KR. 1993 "Preclinical antitumour evaluation of bisacetalo-amino-dicloroo-cyclohexylamine platinum (IV) : an orally active platinum drug", Cáncer Research, Vol. 53, pp. 2581 - 2586. Kelland LR, Sharp SY, Rogers PM, Myers TG and Work an P. 1999 "DT-diaphorase expression and tumor cell sensitivity to 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90", J. Nati. Cáncer Inst., Vol. 91, pp. 1940- 1949. Kurebayashi J, Otsuki T, Kurosumi M, Soga S, Akinaga S, Sonoo, H. 2001 "A radicicol derivative, KF58333, inhibits expression of hypoxia-inducible factor-la and vascular endothelial growth factor, angiogenesis and growth of human breast cáncer xenografts" , Jap. J. Cáncer Res., Vol. 92 (12), 1342-1351. Kwon HJ, Yoshida M, Abe K, Horinouchi S and Bepple T. 1992 "Radicicol, an agent inducing the reversal of transformed phentoype of src-transformed fibroblasts, Biosci., Biotechnol., Biochem., Vol. 56, pp. 538-539. Lebeau J, Le Cholony C, Prosperi MT and Goubin G. 1991 "Constitutive overexpression of 89 kDa heat shock protein gene in the HBL 100 mammary cell line converted to a tumorigenic phenotype by the EJE24 Harvey-ras oncogene" , Oncogene, Vol. 6, pp. 1125-1132. Marcu MG, Chadli A, Bouhouche I, Catelli M and Neckers L. 2000a "The heat shock protein 90 antagonist novobiocin interacts with a previously unrecognized ATP-binding domain in the carboxyl terminus of the chaperone" , J. Biol. Chem., Vol. 275, pp. 37181-37186. Marcu MG, Schulte TW and Neckers L. 2000b "Novobiocin and related coumarins and depletion of heat shock protein 90-dependent signaling proteins", J. Nati. Cáncer Inst., Vol. 92, pp. 242-248. Martin KJ, Kritzman BM, Price LM, Koh B, Kwan CP, Zhang X, MacKay A, O'Hare MJ, Kaelin CM, Mutter GL, Pardee AB and Sager R. 2000 "Linking gene expression patterns to therapeutic groups in breast cáncer", Cáncer Res., Vol. 60, pp. 2232-2238.

Neckers L, Schulte TW and Momnaaugh E. 1999 "Geldanamycin as a potential anti-cancer agent: its molecular target and biochemical activity", Invest. New Druqs, Vol. 17, pp. 361-373. Page J, Heath J, Fulton R, Yalkowsky E, Tabibi E, Tomaszewski J, Smith A y Rodman L. 1997 "Comparison of geldanamycin (NSC?22750) and 17-allylaminogeldanamycin (NSC-330507D) toxicity in rats", Proc. Am. Assoc. Cáncer Res., Vol. 38, pp. 308. Panaretou B, Prodromou C, Roe SM, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW y Pearl LH. 1998 "ATP binding and hydrolysis are essential to the function of the HSP90 molecular chaperone in vivo", EMBO J., Vol. 17, pp. 4829-4836. Pratt WB. 1997 "The role of the HSP90-based chaperone system in signal transduction by nuclear receptors and receptors signalling via MAP kinase", Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol. 37, pp. 297-326. Prodromou C, Roe SM, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW y Pearl LH. 1997 "Identification and structural characterization of the ATP/ADP-binding site in the HSP90 molecular chaperone", Cell, Vol. 90, pp. 65-75. Prodromou C, Panaretou B, Chohan S, Siligardi G, O'Brien R, Ladbury JE, Roe SM, Piper PW y Pearl LH. 2000 "The ATPase cycle of HSP90 drives a molecular "clamp" via transient dimerization of the N-terminal domains", EMBQ J. , Vol. 19, pp. 4383-4392. Roe SM, Prodromou C, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW y Pearl LH. 1999 "Structural basis for inhibition of the HSP90 molecular chaperone by the antitumour antibiotics radicicol and geldanamycin", J. Med. Chem., Vol. 42, pp. 260-266. Rutherford SL and Lindquist S. 1998 "HSP90 as a capacitor for morphological evolution" . Nature, Vol. 396, pp. 336-342. Schulte TW, Akinaga S, Murakata T, Agatsuma T, Sugimoto S, Nakano H, Lee YS, Simen BB, Argón Y, Felts S, Toft DO, Neckers LM and Sharma SV. 1999 "Interaction of radicicol with members of the heat shock protein 90 family of molecular chaperones", Mol. Endocrinology, Vol. 13, pp. 1435-1448. Schulte TW, Akinaga S, Soga S, Sullivan W, Sensgard B, Toft D y Neckers LM. 1998 "Antibiotic radicicol binds to the N-terminal domain of HSP90 and shares important biologic activities with geldanamcyin" , Cell Stress and Chaperones, Vol. 3, pp. 100-108. Schulte TW and Neckers LM. 1998 "The benzoquinone ansamycin 17-allylamino-17-demethoxygeldanamcyin binds to HSP90 and shares important biologic activities with geldanamycin", Cáncer Chemother. Pharmacol., Vol. 42, pp. 273-279. Smith DF. 2001 "Chaperones in signal transduction", en: Molecular chaperones in the cell (P Lund, ed. ,- Oxford University Press, Oxford y NY) , pp. 165-178. Smith DF, Whitesell L y Katsanis E. 1998 "Molecular chaperones : Biology and prospects for pharmacological intervention", Pharmacological Reviews, Vol. 50, pp. 493-513. Song HY, Dunbar JD, Zhang YX, Guo D y Donner DB . 1995 "Identification of a protein with homology to hsp90 that binds the type 1 tumour necrosis factor receptor", J. Biol. Chem., Vol. 270, pp. 3574-3581. Stebbins CE, Russo A, Schneider C, Rasen N, Hartl FU y Pavletich NP. 1997 "Crystal structure of an HSP90-geldanamcyin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent", Cell, Vol. 89, pp. 239-250. Supko JG, Hickman RL, Grever MR y Malspeis L. 1995 "Preclinical pharmacologic evaluation of geldanamycin as an antitumour agent", Cáncer Chemother. Pharmacol., Vol. 36, pp. 305-315. Tytell M y Hooper PL. 2001 "Heat shock proteins: new keys to the development of cytsprotective therapies" , E?nerging Therapeutic Tarqets , Vol. 5, pp. 267-287. Uehara U, Hori M, Takeuchi T y U ezawa H. 1986 "Phenotypic change from transformed to normal induced by benzoquinoid ansarpycins accompanies inactivation of p60src in rat kidney cells infected with Rous sarcoma virus", Mal. Gell. Biol., Vol. 6, pp. 2198-2206. Waxman, Lloyd H. Inhibiting hepatitis C virus processing and replication. (Merck & Co. , Inc., Estados Unidos). PGT Int. Appl.

Whitesell L, Mimnaugh EG, De Costa B, Myers GE y Neckers LM. 1994 "Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins : essential role for stress proteins in oncogenic transformation", Proc. Nati. Acad. Sci . USA, Vol . 91, pp. 8324-8328. Yorgin et al . 2000 "Effects of geldanamycin, a heat-shock protein 90-binding agent, on T cell function and T cell nonreceptor protein tyrosine kinases", J. Immunol. , Vol 164 (6) , pp. 2915-2923. Young JG, Moarefi I y Hartl FU. 2001 "HSP90: a specialized but essential protein-folding tool", J. Cell. Biol. , Vol . 154, pp. 267-273.

Zhao JF, Nakano H y Sharma S. 1995 "Suppression of RAS and MOS transformation by radicicol", Oncogene, Vol . 11, pp. 161 -173.

DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula I , en don de Y es OH, OA, SH, SA, NH2, NHA, NAA' o NHR5, R1 es Hal, OH, OA, SH, SA, H o A, RR2¿,, RR3J son en cada caso, de modo independiente entre sí, NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)g-Q, -CONA- (X) S-Q, -NH(CO)NH- (X)B-Q, -NH(CO)0-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q, -S02NH- (X) s- Q, -S02NA- (X) g-Q, -(X)s-Q o H, en donde, en caso de que R2 ? H, entonces R3 = H o Cl, o en caso de que R3 ? H, entonces R2 = H o Cl, R4 es H, Hal, CN, N02, A, OH, OA, SH, SA, (CH2)nC00H, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA' , NH2, NHA, NAA', NHCOOA, NHCONHz, NHCONHA, SOA, S02A, S02NH2 , S02NHA y/o S02NAA' , dos radicales adyacentes, seleccionados del grupo R1, R2, R3, R4 también son juntos metilendioxi o etilendioxi, R5 es -(CH2)0-NH2, -(CH2)0-NHA o -(CH2)0- NA2, A, A' son en cada caso, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, Alk o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A y A' también son juntos una cadena alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, SO, S02, NH, NA y/o N-COOA, Alk es alquenilo con 2-6 átomos de C, X es alquileno C1-C10 o alquenileno C2-C?0 no ramificado o ramificado no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, Ar, OAr, COOH, COOA, CHO, C(=0)A, C(=0)Ar, S02A, CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA' , S02NHA, S02NAA' , NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA' , NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2, NACONH2,, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' , NACONAA' y/u =0, en donde también uno, dos o tres grupos C pueden estar reemplazados por 0, S, SO, S02, NHCO, NACO, CONH, CONA, S02NH, S02NA, NHS02, NASO2 y/o por grupos NH, Q es H, Carb, Ar o Het, Carb es cicloalquilo con 3-7 átomos de C o cicloalquenilo con 3-7 átomos de C no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S0A, C0NH2 , S02NH2 , CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA' , NH2, NHA, NAA', OCONH2 , OCONHA, OCONAA' , NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' y/o NACONAA' , Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono- , di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr'; (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2 , S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA' , NH2, NHA, NAA', OCONH. , OCONHA, OCONAA' , NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' , NACONAA', NHCO (CH2) nNH2 y/u -O- (CH2) o-Het1, Ar' es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono- , di- o trisustituido con A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, (CH2)nfenilo, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA' , S02NHA, S02NAA' , NH2, NHA, NAA', OCONH2 , OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' y/o NACONAA', Het es un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02 , CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2 , S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA' , NH2 , NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2 , NACONH2 , NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', S02A, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A, OA, OH, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 ó 4, 0 es 1, 2, 3 ó 4, s es 0 ó 1, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula 1 y sus sales, así como un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-15 así como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III Y-CO-CH2-Z III en donde Y tiene el significado indicado en la reivindicación 1, Y Z es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado reactivamente de modo funcional, o b) porque en un compuesto de la fórmula I se convierten uno o varios radicales R1, R2, R3, R4 y/o Y en uno o varios radicales R1, R2, R3, R4 y/o Y, por ejemplo i) reduciendo un grupo nitro en un grupo amino, ii) hidrolizando un grupo éster en un grupo carboxi, iii) convirtiendo un grupo amino por aminación reductiva en una amina alquilada, iv) alquilando y/o acilando un grupo hidroxi y/o un grupo amino, y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales. También son objeto de la invención los hidratos y solvatos de estos compuestos . Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos . Los compuestos de la fórmula I según la invención también pueden estar presentes en formas tautoméricas. La fórmula I comprende todas estas formas tautoméricas. Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos. Por compuestos de profármacos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico. Más allá de ello, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal. También son objeto de la invención mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos . Para todos los radicales que aparecen varias veces vale que sus significados son independientes entre sí. Previa y posteriormente, los radicales o parámetros R1, R2, R3, R4 e Y tienen los significados indicados en la fórmula I, siempre que no se indique expresamente otra cosa. A o A' significa preferentemente alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A o A' significan, con preferencia especial, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, también pentilo, 1-, 2-o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3, 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo . A o A' significan, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferentemente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo, también fluorometilo, difluorometilo o bromometilo. A o A' también significa cicloalquilo. Cicloalquilo significa, con preferencia, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. A o A' también significa Alk. Alk significa alquenilo con 2-6 átomos de C, como, por ejemplo, vinilo o propenilo. Cicloalquilalquileno significa, p.ej., ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo o ciclopentiletilo. Alquileno Ci-Cio significa preferentemente metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno o decileno, isopropileno, isobutileno, sec. -butileno, 1-, 2- o 3-metilbutileno, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropileno, 1-etilpropileno, 1-, 2-, 3- o 4-me-tilpentileno, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dime-tilbutileno, 1- o 2-etilbutileno, 1-etil-l-metilpropileno, 1-etil-2-metilpropileno, 1,1,2- o 1, 2, 2-trimetilpropileno, con preferencia especial metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno. Alquenileno significa una cadena hidrocarbonada con 2-10 átomos de C, con 2 valencias libres y que contiene al menos un enlace doble . Ac significa acetilo, Bzl significa bencilo, Ms significa -S02CH3. Y significa preferentemente amino; NHA, preferentemente metilamino; NAA' , preferentemente dimetilamino o dietilamino; NHR5, preferentemente -NH- (CH2) 0-NA2 , como, por ejemplo, 2-dimetilamino-etil-amino o -NH- (CH2) .-Het1, como, por ejemplo, 2- (morfolin-4-il) etilamino. Y significa con preferencia especial NH2. R1 significa preferentemente H, OH u OA, como, por ejemplo, metoxi. R2, R3 significan preferentemente, en cada caso, de modo independiente entre sí, -NHCO- (X) S-Q, -CONH- (X) g-Q, -NH(CO)NH- (X)s-Q, -NH(C0)0-(X)3-Q, -(X)s-Q o H, en donde, en caso de que R2 ? H, entonces R3 = H o Cl, o en caso de que R3 ? H, entonces R2 = H o Cl . R4 significa preferentemente H o Hal, con preferencia especial H. X significa preferentemente alquileno C?-C10 no ramificado o ramificado no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con OA, OH, Hal, COOH, CONH2, NH2 y/o NHCOOA, en donde también uno, dos o tres grupos C pueden estar reemplazados por O, NHCO, CONH, S02NH, NHS02 y/o por grupos NH. Ar significa, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o- , m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter. -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, - o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxi-fenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p- (N,N-dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N,N-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) -fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-ureidofenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-carboximetil-fenilo, o-, m- o p-carboximetoxi-fenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3, 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxi-fenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-cloro-fenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-di etilaminofenilo, 2, 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxi-fenilo, 2-hidroxi-3, 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2, 5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxi-fenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2, 5-dimetil-4-clorofenilo. Ar significa preferentemente fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO (CH2) nNH2 y/u -O- (CH2) o-Het1. Ar significa con preferencia especial fenilo no sustituido o mono- o disustituido con A, Hal, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nNH2 y/u -0- (CH2) o-Het1. Ar' significa preferentemente, por ejemplo, fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal. Het significa, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4pi-ridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-qui-noxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 1, 4-benzodioxan-6-ilo, 2, 1, 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo . Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o completamente hidrogenados . Het también puede significar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2, 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1, 2, 3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 2,3--metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3, 4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5- o -6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1, 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, además se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo. Het significa preferentemente un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) . Het significa con preferencia especial un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , en donde A significa preferentemente metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o trifluorometilo. En otra forma de realización, Het significa con preferencia especial piperidina, piperazina, pirrolidina, piridina, pirrol, indol, indazol, morfolina o isoxazol no sustituida o mono- o disustituida con A y/u =0, en donde A significa preferentemente metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o trifluorometilo.

Het1 significa preferentemente un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , se prefiere en especial el 4-metil-piperazinilo. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por ello, pueden estar presentes en diferentes formas estereoisoméricas. La fórmula I comprende todas estas formas . En consecuencia, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden expresarse por medio de las siguientes subfórmulas la a Im que responden a la fórmula I y en donde los radicales no mencionados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la Y es NH2 o NHR5; en Ib R1 es H, OH u OA; eenn llee R R22, R3 son en cada caso, de modo independiente entre SÍ, -NHC0-(X)s-Q, -C0NH-(X)g-Q, -NH (CO) NH- (X) s- Q, -NH(C0)0-(X)s-Q, -(X)g-Q o H, en donde, en caso de que R2 ? H, entonces R3 = H o Cl, o en caso de que R3 ? H, entonces R2 = H o Cl; en Id R4 es H o Hal ; en le R5 es -(CH2) o-Het1 o - (CH2) 0-NA2 ; en If X es alquileno C1-C10 no ramificado o ramificado no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con OA, OH, Hal, COOH, CONH2, NH2 y/o NHCOOA, en donde también uno, dos o tres grupos C pueden estar reemplazados por O, NHCO, CONH, S02NH, NHS02 y/o por grupos NH; en Ig Q es H, Ar o Het; en Ih Ar es fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO (CH2) nNH2 y/u -O- (CH2) o-Het1,• en Ii Het es un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) ; en Ij Het es un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) ; en Ik Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) ; en II A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl; en Im Y es NH2 o NHR5, R1 es H, OH u OA, R2, R3 son en cada caso, de modo independiente entre sí, -NHC0-(X)3-Q , -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH- (X)s-Q, -NH(CO)0-(X)s-Q, -(X)s-Q o H, en donde, en caso de que R2 ? H, entonces R3 = H o Cl, o en caso de que R3 ? H, entonces R2 = H o Cl, R4 es H o Hal, R5 es -(CH2) o-Het1 o -(CH2)0-NA2, X es alquileno Cx-Cio no ramificado o ramificado no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con OA, OH, Hal, COOH, C0NH2, NH2 y/o NHCOOA, en donde también uno, dos o tres grupos C pueden estar reemplazados por O, NHCO, CONH, S02NH, NHS02 y/o por grupos NH, Q es H, Ar o Het, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO (CH2) „NH2 y/u -O- (CH2) o-Het1, Het es un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 ó 4, o es 1, 2, 3 ó 4, s es 0 ó 1; así como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Se prefieren los compuestos de la fórmula I seleccionados del grupo "A35", "A36", "A37" y "A38" . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos según la invención y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones . También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle. Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse en situ de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que, en lugar de ello, se convierten inmediatamente en los compuestos según la invención. Los compuestos de partida son conocidos en general. Si son nuevos, se pueden preparar por medio de métodos en sí conocidos . Se pueden obtener compuestos de la fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula II y III son por lo general conocidos. Si no son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en sí. En los compuestos de la fórmula III, Z es preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH reactivamente transformado como alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi) . Z significa con preferencia especial Cl . La reacción se lleva a cabo de acuerdo con métodos que son conocidos por el especialista. La reacción se lleva a cabo preferentemente en condiciones básicas. Como bases son apropiadas preferentemente hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas como piperidina o dietanolamina. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte apropiado. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido (DMSO) ,- disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados. Como solventes se prefieren en especial, por ejemplo, agua y/o tetrahidrofurano. El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 130°, en especial entre aproximadamente 30° y aproximadamente 125°. También es posible convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, convirtiendo uno o varios radicales R1, R2, R3, R4 y/o Y en uno o varios radicales R1, R2, R3, R4 y/o Y, por ejemplo, reduciendo grupos nitro, por ejemplo por hidrogenación en níquel Raney o Pd-carbón en un solvente inerte como metanol o etanol, en grupos amino y/o convirtiendo un grupo éster en un grupo carboxi y/o convirtiendo un grupo amino por aminación reductiva en una amina alquilada y/o esterificando grupos carboxi por reacción con alcoholes y/o convirtiendo cloruros de ácidos por reacción con una amina en una amida de ácido y/o alquilando un grupo hidroxi, por ejemplo, con un halogenuro de alquilo. Además, se pueden acilar grupos amino libres de forma usual con un cloruro o anhídrido de ácido o con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30° . Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener liberándolos de sus derivados funcionales por solvólisis, en especial hidrólisis, o por hidrogenólisis. Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxi protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, preferentemente aquellos que llevan un grupo de protección amino en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que llevan un grupo -NHR' en lugar de un grupo NH2 (en donde R' es un grupo protector amino, por ejemplo BOC o CBZ) . También se prefieren sustancias de partida que llevan un grupo protector de hidroxi en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I pero que llevan un grupo un grupo R"0-fenilo en lugar de un grupo hidroxifenilo (en donde R" significa un grupo protector hidroxi) . También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxi protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos de protección presentes difieren entre sí, en muchos casos pueden separarse de forma selectiva. El término "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo insustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. El término "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroílo como benzoílo o toluilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (ter-butoxicarbonilo) , 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr, Pbf y Pmc. Grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo. El término "grupo protector hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo insustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos de protección hidroxi no son cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de protección hidroxi son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoílo, p-toluensulfonilo, ter-butilo y acetilo, prefiriéndose en especial el bencilo y el ter-butilo. Se prefieren los grupos COOH preferentemente en forma de sus esteres ter-butílicos. Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo de protección usado-por ejemplo, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos, por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, el ácido perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para el clivaje son ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50°, con preferencia, de entre 15 y 30° (temperatura ambiente) . Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pueden ser preferentemente clivados, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HCl 3 a 5 N en diaxano a 15-30°, el grupo FMOC puede clivarse usando una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 - 50% aproximadamente en DMF a 15-30°.

Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional . Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, 5 isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación. Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación. Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (C?-C4) -sulfatos, por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (C_0-C?8) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C?-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite. Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación. Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual . La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres. Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N,N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína. Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas acidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas acidas libres pertinentes. Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación. En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo. Los compuestos de la fórmula I según la invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, por ello, se pueden presentar en varias formas enantioméricas. Por eso, también pueden existir en forma racémica u ópticamente activa. Como la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de la fórmula I puede diferir, puede desearse el uso de los enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermediarios se pueden separar en compuestos enantioméricos por acciones químicas o físicas conocidas por el especialista en el arte o incluso emplear como tales en la síntesis. En el caso de aminas racémicas, los diastereoisómeros se forman a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Como agentes de resolución son apropiados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos apropiadamente N-protegidos (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. La resolución cromatográfica de los enantiómeros por medio de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivados quiralmente inmovilizados en gel de sílice) también es ventajosa. Los eluyentes apropiados para esta finalidad son mezclas de solventes acuosas o alcohólicas como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación 82:15:3. También es objeto de la invención el uso de compuestos y/o sus sales fisiológicamente inocuas para obtener un medicamento (preparación farmacéutica) , en particular por una vía no química. Pueden convertirse en este caso en una forma de dosificación apropiada junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, si se desea, en combinación con uno o varios otros ingredientes activos. También son objeto de la invención medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes . Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,1 mg a 3 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, p.ej., cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite . De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante. Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula. Además, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas . Los compuestos según la invención se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis. Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc. Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral se pueden incluir opcionalmente en microcápsulas . La formulación se puede preparar así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc. Los compuestos de la fórmula I así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como, p.ej., colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Los compuestos farmacéuticos adaptados a la 6 administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites. Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite. A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del rango, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray. Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles . Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes. Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación, así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención varía en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional se puede determinar per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Se puede suponer que son apropiadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados patológicos mencionados con anterioridad. Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

Como otros principios activos medicamentosos se prefieren quimioterapéuticos, en especial aquellos que inhiben la angiogénesis y así el crecimiento y la difusión de células tumorales; se prefieren en este caso los inhibidores de los receptores de VEGF, que contienen robozimas y antisentido dirigidas a los receptores de VEGF, así como angiostatina y endostatina. Ejemplos de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos según la invención contienen en general agentes alquilantes, antimetabolitos; epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de la topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona o complejos de coordinación de platino. Los agentes antineoplásicos se seleccionan, preferentemente, de las siguientes clases: antraciclinas, fármacos vinca, mitomicina, bleomicina, nucleósidos citotóxicos, epotilonas, discodermolidas, pteridinas, diinenos y podofilotoxinas . En las clases mencionadas se prefieren en especial, por ejemplo, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, diclorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, citarabina, 5-azacitidina, tioguanina, azatioprina, adenosina, pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, cladribina, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinosida, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina, tales como, por ejemplo, etopósido, etopósido fosfato o tenipósido, melfalano, vinblastina, vinorelbina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina, docetaxel y paclitaxel. Otros agentes antineoplásicos preferidos se seleccionan del grupo discodermolida, epotilona D, estramustina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, bleomicina, gemcitabina, ifosamida, melfalano, hexametilmelamina, tiotepa, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa, camptotecina, CPT-11, topotecano, arabinosil-citosina, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferonas e interleuquinas . Como otros principios activos medicamentosos se prefieren antibióticos. Los antibióticos preferidos se seleccionan del grupo dactinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, bleomicina, plicamicina, mitomicina. Como otros principios activos medicamentosos se prefieren inhibidores de enzimas. Los inhibidores de enzimas preferidos se seleccionan del grupo de los inhibidores de desacetilación de la histona (por ejemplo, ácido hidroxámico de suberoilanilida [SAHA] ) y los inhibidores de tirosina quinasa (por ejemplo, ZD 1839 [Iressa] ) . Como otros principios activos medicamentosos se prefieren inhibidores de la exportación nuclear. Los inhibidores de la exportación nuclear impiden la esclusión hacia fuera de biopolímeros (por ejemplo, ARN) del núcleo celular. Los inhibidores de la exportación nuclear se seleccionan del grupo de calistatina, leptomicina B, ratjadona. Como otros principios activos medicamentosos se prefieren inmunosupresores. Los inmunosupresores preferidos se seleccionan del grupo rapamicina, CCI-779 (Wyeth) , RAD001 (Novartis) , AP23573 (Ariad Pharmaceuticals) .

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o de forma liofilizada.

USO Los presentes compuestos son apropiados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades en las que HSP90 desempeña un papel importante. De esta manera, es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de HSP90 desempeñan un papel importante . La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como, por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma de endotelio, linfangiosarcoma, linfangiosarcoma de endotelio, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma de la médula ósea, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, carcinoma coriónico, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstróm y grave enfermedad en cadena; enfermedades virales, en donde el agente patógeno viral está seleccionado del grupo compuesto por hepatitis tipo A, hepatitis tipo B, hepatitis tipo C, gripe, varicela, adenovirus, Herpes Simplex tipo I (HSV-I) , Herpes Simplex tipo II (HSV-II) , peste bovina, rinovirus, ecovirus, rotavirus, virus sincicial respiratorio (RSV) , papilomavirus, papovavirus, citomegalovirus, equinovirus, arbovirus, hantavirus, coxsackievirus, virus de la paperas, virus del sarampión, virus de la rubéola, virus de la polio, virus de inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-I) y virus de inmunodeficiencia humana tipo II (HIV-II) ; para la inmunosupresión en caso de trasplantes; enfermedades causadas por inflamación, tales como artritis reumatoidea, asma, esclerosis múltiple, diabetes de tipo 1, lupus eritematoso, psoriasis y enfermedad del intestino inflamado; fibrosis quística; enfermedades relacionadas con la angiogénesis tales como, por ejemplo, retinopatía diabética, hemangiomas, endometriosis, angiogénesis tumoral; enfermedades infecciosas; enfermedades autoinmunes; isquemia; estimulación de la regeneración nerviosa; enfermedades fibrogenéticas, tales como, por ejemplo, esclerodermia, polimiositis, lupus sistémico, cirrosis hepática, formación de queloides, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar. Los compuestos de la fórmula I pueden inhibir en especial el crecimiento del cáncer, células tumorales y metástasis tumorales y, por ello, son apropiados para la terapia tumoral . La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para la protección de células normales contra toxicidad causada por quimioterapia, así como para el tratamiento de enfermedades en las que el incorrecto plegamiento de las proteínas o la agregación es un factor causal principal, tales como, por ejemplo, escrapia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, de Huntington o de Alzheimer. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, de enfermedades cardiocirculatorias y caquexia. La invención se refiere, además, en otra forma de realización al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para la modulación de la HSP90, en donde la actividad biológica de la HSP90 modulada provoca una reacción inmune en un individuo, el transporte de proteínas del retículo endoplas ático, la curación del estrés hipóxico/anóxico, la curación de la subalimentación, la curación del estrés por calor, o combinaciones de ellos, y/o en donde el trastorno es un tipo de cáncer, una enfermedad infecciosa, un trastorno que está acompañado de un transporte de proteínas alterado del retículo endoplasmático, un trastorno que está acompañado de isquemia / reperfusión, o combinaciones de ellos, en donde el trastorno acompañado de isquemia / reperfusión es una consecuencia de paro cardíaco, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operación de corazón, operación cardiopulmonar de bypass, trasplante de órganos, lesión de la médula espinal, trauma cerebral, ataque apopléjico, ataque apopléjico tromboembólico, ataque apopléjico hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonía, hipoglucemia, estado epiléptico, un ataque epiléptico, angustia, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, mal de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o estrés en el recién nacido. La invención también se refiere, en otra forma de realización, al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de isquemia como consecuencia de paro cardíaco, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operación de corazón, operación cardiopulmonar de bypass, trasplante de órganos, lesión de la médula espinal, trauma cerebral, ataque apopléjico, ataque apopléjico tromboembólico, ataque apopléjico hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonía, hipoglucemia, estado epiléptico, un ataque epiléptico, angustia, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, mal de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o estrés en el recién nacido.

Procedimiento de ensayo para la medición de inhibidores de la HSP90 La unión de geldanamicina o 17-alilamino-l7-desmetoxigeldanamicina (17AAG) y su inhibición competitiva en HSP90 puede ser utilizada para determinar la actividad de inhibición de los compuestos según la invención (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002) . En el caso especial, se usa un ensayo de unión en filtro a radioligando. En este caso, se usa como radioligando 17-alilamino-geldanamicina marcada con tritio, [3H] 17AAG. Este ensayo de unión en filtro permite una búsqueda dirigida de inhibidores que interfieren con el sitio de unión con ATP.

Material HSP90a humano recombinante (expresa E. coli, 95% de pureza); [3H] 17AAG (17-alilamino-geldanamicina, [alilamino-2,3-3H. Actividad específica: 1,11 x 1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717); tampón de filtro HEPES (50 mM de HEPES, pH 7,0, 5 mM de MgCl2, BSA 0,01 %) ; placa filtrante Multiscreen-FB (1 µm) (Millipore, MAFBNOB 50) .

Método Las placas filtrantes de microtitulación de 96 cavidades se mojan primero y se recubren con 0,1% de polietilenimina. El ensayo se realiza en las siguientes condiciones: Temperatura de reacción 22°C Tiempo de reacción: 30 min. , agitación a 800 rpm Volumen de ensayo: 50 µl Concentraciones finales: 50 mM de HEPES-HC1, pH 7 , 0 , 5 mM de MgCl2, 0,01 % (p/v) BSA HSP90: 1,5 µg/ensayo [3H] 17AAG: 0,08 µM. Al terminar la reacción, se filtra el sobrenadante por succión en la placa de filtro con ayuda de un múltiple al vacío (Multiscreen Separation System, Millipore) y el filtro se lava dos veces. Las placas filtrantes se miden luego con un contador beta (Microbeta, Wallac) con un centelleador (Microscint 20, Packard) . De los valores "conteos por minutos" se determina el "% del control" y se calcula a partir de ello el valor de IC50 de un compuesto. Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración convencional" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf en gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Condiciones de LC-MS Sistema de Hewlett Packard de la serie HP 1100 con las siguientes características: Fuente de iones: electronebulización (modo positivo); sean: 100-1000 m/z; tensión de fragmentación: 60 V; temperatura gaseosa: 300° C, DAD: 220 nm. Velocidad de flujo: 2,4 ml/min. El divisor utilizado redujo después del DAD la velocidad de flujo para el MS a 0,75 ml/min. Columna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 Solvente: Calidad LiChrosolv de la empresa Merck KGaA Solvente A: H20 (0,01 % de TEA) Solvente B: ACN (0,008% de TEA) Gradiente: 20% de B -> 100% de B: 0 min a 2,8 min 100% de B: 2,8 min a 3,3 min 100% de B -> 20% de B: 3, 3 min a 4 min Los tiempos de retención Rf [min] y datos de M+H+ PM indicados en los siguientes ejemplos son los resultados de las mediciones de LC-MS . Ej emplo 1 Esquema de reacción general para la preparación de compuestos de la fórmula I , en donde R2 es un grupo amino acilado : Preparación de 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (3-trifluorometilbenzoilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("Al") 1.1 Una solución de 10 g de 4-metoxi-3-nitrobenzaldehído en 100 ml de etanol se mezcla con 10,9 g de ciantioacetamida y 9 ml de 4-metilmorfolina y se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Se mezcla con HCl al 10% hasta un pH de 5 y se agita durante 16 horas. El material precipitado se separa, se lava con etanol y n-heptano y se seca. Se obtienen 9,6 g de 6-amino-3, 5-dician-4- (4-metoxi-3-nitrofenil) -2-tioxo-1, 2-dihidro-piridina ("1") 1.2 Una solución de 30,7 g de "1" en 100 ml de DMF se mezcla con un equivalente de KOH en agua. Luego se añaden 8,8 g de 2-cloroacetamida y se agita durante una hora. Se mezcla con otro equivalente de KOH en agua y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego durante otra hora a 100°. Se diluye con igual cantidad de agua, se separa el material producido, se lava con agua y se seca. Se obtienen 17 g de 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-nitrofenil) -tieno [2, 3-b]piridina ("2"). 1.3 Se hidrogenan 1,8 de "2" en 100 ml de DMF de acuerdo con procedimientos estándar con Pd-C al 5% (56% de agua) como catalizador. Después de separar el catalizador y eliminar el solvente, se obtienen en rendimiento cuantitativo g de 2-aminocarbonil-3, ß-diamino-5-cian-4- (3-amino-4-metoxi-fenil) — tieno[2,3-b]piridina ("3"), :H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d 15,00 (b) , 7,62 (d, ÍH) , 7,51 (d, ÍH) , 7,48 (d, ÍH) , 4,06 (s, 3H) . 1.4 Una solución de 45 µl de cloruro de 3- (trifluorometil) benzoílo y 48 mg de hidrato de lhidroxibenzotriazol en 1 ml de DMF con 47 µl de 4-metilmorfolina y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añaden 100 mg de "3" y se agita durante 16 horas. Se incorpora agitando en 10 ml de agua, se separa el material producido, se lava con agua y se purifica por cromatografía (cromatografía flash RP; Isco Companion®). Se obtienen 24 mg de "Al", M+H+ 527,50 De forma análoga se obtienen por reacción de "3" con cloruro de acetilo, cloruro de trifluoroacetilo, cloruro de éster metílico del ácido glutárico, cloruro de ácido lH-piridin-2-on-4-carboxílico, cloruro de 4-metoxicarbonil-benzoílo, éster metílico del ácido clorocarbonilmetaxi-acético, cloruro de 3-trifluorometil-fenilsulfonilo, los compuestos 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-acetamido fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("A2"), M+rf" 397,43; 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-tri-fluoracetamido-fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("A3"), M+H* 451,40; 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (4-metoxicarbonil-butirilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ( "A4a" ) , 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (lH-piridin-2-on-4-carbonilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A5"), M+H* 476,49; 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (4-metaxicarbonil-benzoilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ( "A6a" ) , 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (2-metaxicarbonilmetoxi-acetamido) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A7a" ) , 2-am__nocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (3-trifluorsmetil-fenil-sulfonamido) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ( "A9" ) , M+H* 563,55.

Ejemplo 2 Por hidrólisis del éster se obtiene en condiciones estándar a partir de "A4a" el compuesto 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metaxi-3- (4-carboxi-butirilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A4"), M+H1" 469,49; a partir de "A6a" el compuesto 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (4-carboxi-benzoilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b]piridina ("A6"), M+H+ 503,51; a partir de "A7a" el compuesto 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (2-carboximetoxi-acetamido) -fenil] -tieno [2, 3-b]piridina ("A7"), M+H+ 471,46. Ejemplo 3 Una solución de 55 mg de BOC-glicina (BOC-Gly-OH) y 48 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en 1 ml de DMF se mezcla con 82 mg de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (DAPECI) y 47 µl de 4-metilmorfolina y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añaden 100 mg de "3" y se agita durante 16 horas. Se incorpora agitando en 10 ml de agua, se separa el material producido y se lava con agua. Se obtiene 2-a inocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-{2-[ (ter.-butiloxicarbonil) -amino] -acetamido}-fenil) -tieno [2, 3-b]piridina ("AlO"), De forma análoga se obtienen por reacción de "3" con BOC-ß-Ala-OH (BOC-ß-alanina) , BOC-GABA-OH (ácido BOC-?-aminobutírico) , ácido lH-indol-7-carbaxílico, BOC-His-OH (BOC-histidina) , BOC-Asn-OH (BOC-asparagina) , N- (2-carbamoil-acetil) -glicina, ácido lH-indazol-7-carbaxílico, BOC-Ser (O-ter. -butil) -OH (éter BOC- (S) -serin-ter. -butílico) , los compuestos 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metaxi-3-{3- [ (ter.-butilaxicarbonil) -amino] -propiomlamino}-fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("All"), M+H+ 526,59; 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-{4- [ (ter. -butiloxicarbonil) -amino] -butirilamino}-fenil) -tieno [2 , 3-b] piridina ("A12"), M+H*" 540,61; 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (indol-7— ilcarbonila ino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A13"), M+H* 498,54; (S) -2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metsxi-3-{2- [ (ter.-butiloxicarbonil) -amino] -3- (ÍH-imidazol-4-il) -propionilamino}-fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ( "A14a" ) , (S) -2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metaxi-3-{2- [ (ter. -butiloxicarbonil) -amino] -3-amJiocc-rbonil-propionilamino}-fenil) — tieno [2 , 3-b] piridina ( "A15a" ) , 2-aminocarbonil-3 , 6-<±iamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- [2- (2carbamoil-acetilamino) acetilamino] -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A16" ) , M+-T 497,51; 2-a?t_mocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (indazol-7- ilcarbonilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b]piridina ("A17") , M+H+ 499, 52; (S) -2-aminocarbonil-3, 6-diarnino-5-cian-4- (4-metoxi-3-{2- [ (ter.- butiloxicarbonil) -amino] -3- (ter . -butiloxi) -propiordl^mino} -fenil) -tieno [2, 3- b]piridina ("A18a") . 5 Ejemplo 4 Por separación de los grupos protectores BOC y separación del éter ter.-butílico en HCl/dioxano se obtienen "All", 10 "A12", "A14a", "A15a", "A18a", los compuestos 15 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (3-amino- propionilamino) -fenil]-tieno [2, 3-b]piridina ("A21") , 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (4-amino- butirilamino) -fenil] -tieno[2, 3-b]piridina ("A22") , M+H+ 440,50; (S)-2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4-{ -metoxi-3-[2-amino-3-jr. (lH-imidazol-4-il) -propionilamino]-fenil}-tieno[2, 3-b]piridina ("A14") 25 (S) -2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-{2-amino-3-aminocarbonil-propionilamino} -fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("A15"), (S) -2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (2-amino-3-hidroxi-propionilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A18") .

Ejemplo 5 Por reacción de 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (2-amino-4-metoxi-fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("3a") con 3-trifluorometilfenilisocianato se obtiene en condiciones estándar el compuesto 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-2- (3-trifluorometil-fenilureido) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A22") .

Ejemplo 6 Análogamente al Ejemplo 1 se obtienen por reacción de 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (2-amino-4-metoxi-fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("3a") con cloruro de benzoílo, ácido 3-carbamoil-propiónico, N- (fenilsulfonil) -glicina, los compuestos 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-2-ben-zoilamino-fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("A8"), M+H+ 459,50; 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-2- (3-carbamoil-propionilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b]piridina ("A19") , M+H+ 454,48; 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-2- [2- (fenilsulfonil) -acetilamino] -fenil] -tieno [2, 3-b]piridina ("A20") , M+H+ 552,60.

Ejemplo 7 Preparación de 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-c?an-4- [4-metox?-2- [2 (3-etil-ureido) -etilcarbamoil] -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A23") 7. 1 Esquema de reacción para la preparación del precursor "A23a" 7 . 2 Una mezcla de "A23a' A23b' acetato de paladio :n) ( 47 % de Pd) , 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, THF y hexacarbonilo de molibdeno se irradia durante 1 hora a 120° en el microondas. Después de la elaboración usual, se obtiene 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-2- [2- (3-etilureido) -etilcarbamoil] -fenil] -tieno [2, 3-b]piridina ("A23") , M+H+ 497,55 Análogamente al Ejemplo 7.2 se obtiene por reacción de con 7-amino-indazol en presencia de M0(C0)6 y Pd(OAc)2 el compuesto 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [3- (indazol-7-ilcarbamoil) fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A24") , M+H+ 469,50 Análogamente al Ejemplo 7.2 se obtiene por reacción de con 4-amino-butiramida en presencia de MO(CO)6 y Pd(OAc)2 el compuesto 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [5-cloro-3- (3-carbamoilpropilcarbamoil) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A25") , M+H+ 472, 93 Ejemplo 8 A bromuro de 3-fluoro-bencilcinc (0,5 M en THF) se añade PdCl2(dppf) y se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Luego se añade gota a gota una solución de "A26a" en THF y se agita durante 30 minutos a 45°, luego durante 1 hora a 65°. Se enfría, se vierte en solución saturada de NH4C1 y se elabora de manera usual. Se obtiene 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- ( 3-f luorobencil) -fenil] -tieno [2, 3-b]piridina ("A26"), M+H+ 448,49 Ejemplo 9 9.1 Una mezcla de "A27a' 2-vinil-piridina, trietilamina, acetato de paladio (II) (47% de Pd) , tri-o-tolilfosfina y acetonitrilo se irradia durante 30 minutos a 160° en el microondas. La mezcla de reacción se combina con tolueno y se extrae varias veces con agua. La fase orgánica se seca y se concentra. El producto se purifica por cromatografía (ISCO / columna 40 g; éter de petróleo/acetato de etilo : 4/1 a 1/1) . Se obtiene "A27b" 9.2 Una mezcla de "A27b", Pd-C al 5% (56% de agua) y THF se hidrogena durante 16 horas a 1,4 bar y a temperatura ambiente en un equipo BÜCHI. Tras separar el catalizador y eliminar el solvente, se obtiene 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4-{3-cloro-4-metoxi-2- [2- (piridin-2-il) -etil] -fenil}-tieno[2, 3-b]piridina ("A27"), M+H+ 497,96 Análogamente al Ejemplo 9.1 se obtiene por reacción de "A26a" con éster metílico del ácido acrílico el compuesto "A28a" y de allí por hidrogenación análogamente al Ejemplo 9.2 y separación del éster, el compuesto 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (2-car-boxietil) -fenil] -tieno [2, 3-b]piridina ("A28"), M+H+ 412,44 "A28" Ejemplo 10 Una mezcla de "A26a", "A29a' propanol, acetato de paladio (II), trifenilfosfina, solución de carbonato de sodio y agua se calienta en una reacción de Suzuki durante 16 horas bajo una atmósfera de N2 y a reflujo. Se enfría, se elabora de manera usual y se obtiene el compuesto 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4-{ 4-metoxi-3- [2- (4-metiIpiperazin-l-il) etoxi] -fenil } -tieno [2, 3-b] piridina ("A29") , M+H+ 558,68 Ejemplo 11 Análogamente al Ejemplo 10 se obtiene por reacción de "A30a" "A30a" con "A30b el compuesto 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4-{ 4-metoxi-3- [3 (2-amino-acetilamino) fenil] -fenil} -tieno [2, 3-b] piridina ("A30") , M+H+ 559,66 Ejemplo 12 Análogamente al Ejemplo 1, se obtiene por reacción de "A31a" con cloruro de éster metílico del ácido glutárico el compuesto "A31b" de 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3-cloro-2- (4-metoxicarbonil-butirilamino) -fenil] -tieno[2,3-b]piridina ("A31b") . Por separación del éster se obtiene a partir de allí 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3-cloro-2- (4-carboxi-butirilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A31") , M+H+ 503, 94 Ejemplo 13 Análogamente al Ejemplo 1 se obtiene por reacción de "A32a" con "A32b' el compuesto "A32" 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4-{ 2-cloro-4-dif luo-rometoxi-3- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propionilamino] -fenil}-tieno[2,3-b]piridina ("A32") , M+H+ 580,03 Ejemplo 14 Análogamente al Ejemplo 1, se obtiene por reacción de "A33a" con cloruro de éster metílico del ácido glutárico el compuesto "A33b" Por separación del éster se obtiene a partir de allí 2- ( 2 -morfolin- 4 -il-et ilcarbamoil ) -3, 6-diamino-5-cian-4- [2- (4-earboxi-butirilamino) -fenil] tieno [2, 3-b]piridina ("A33"), M+H+ 552,63.

Ej emplo 15 Por reacción de "A34a' con alcohol bencílico se obtiene en condiciones estándar el compuesto 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [2- (benci-lo-xi-carbonilamino) fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A34") , M+H+ 489,53 ("A34") Ejemplo 16 Análogamente a la preparación de "Al" se obtienen los siguientes compuestos 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (4-trifluorometi1-benzoilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A35") , 1 RMN (250 MHz, DMSO-d6) d 9,99 (b) , 8,16 (d, ÍH) , 7,92 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,02 (s, ÍH) , 5,90 (s, ÍH) , 3,96 (s, 3H); 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (2-t rif luoromet i lbenzoi lamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A36") . Análogamente a la preparación de "A17" se obtienen los compuestos 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (piri-din-4 -ilcarbonilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A37") , 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (prop-2-ilcarbonilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A38") . Datos farmacológicos Afinidad con los receptores Tabla 1 Los siguientes ejemplos se refieren preparaciones farmacéuticas : Ejemplo A: Frascos-ampolla para inyectables Una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrógeno- fosf ato disódico en 31 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.

Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un principio activo según la invención, 9,38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 . 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

Ejepplo E: Cc-_primidos Se conprime una mezcla de 1 kg de un principio activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.

Ejepplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.

Ejepplo G: Cápsulas Se colocan 2 kg de principio activo de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

Ejepplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estérilo, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo. Se hace constar que con relación a esta fecha , el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque: Y es OH, OA, SH, SA, NH2, NHA, NAA' o NHR5, R1 es Hal, OH, OA, SH, SA, H o A, R2, R3 son en cada caso, de modo independiente entre sí, - NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -CONA- (X) S-Q, -NH(C0)NH- (X)s-Q, -NH(CO)0-(X)s-Q, -NHS02-(X)s-Q, -S02NH- (X) S-Q, -S02NA- (X) S-Q, -(X)s-Q o H, en donde, en caso de que R2 ? H, entonces R3 = H o Cl, o en caso de que R3 ? H, entonces R2 = H o Cl, R4 es H, Hal, CN, N02, A, OH, OA, SH, SA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NHCOOA, NHCONH2, NHCONHA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA y/o S02NAA' , dos radicales adyacentes, seleccionados del grupo R1, R2, R3, R4 también son juntos metilendioxi o etilendioxi, R5 es -(CH2) o-Het1, -(CH2)0-NH2, -(CH2)0-NHA o -(CH2)0-NA2, A, A' son en cada caso, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, Alk o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A y A' también son juntos una cadena alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, SO, S02, NH, NA y/o N-COOA, Alk es alquenilo con 2-6 átomos de C, X es alquileno C?-C?0 o alquenileno C2-C?0 no ramificado o ramificado no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, Ar, OAr, COOH, COOA, CHO, C(=0)A, C(=0)Ar, S02A, CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA' , NH2 , NHA, NAA' , OCONH. , OCONHA, OCONAA' , NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NAS02OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' , NACONAA' y/u =0, en donde también uno, dos o tres grupos C pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02, NHCO, NACO, CONH, CONA, S02NH, S02NA, NHS02, NAS02 y/o por grupos NH, Q es H, Carb, Ar o Het, Carb es cicloalquilo con 3-7 átomos de C o cicloalquenilo con 3-7 átomos de C no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, SO.NAA' , NH2, NHA, NAA', OCONH2 , OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2 , NACONH2 , NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' y/o NACONAA' , Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2 , S02NH2 , CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA' , NH2 , NHA, NAA', OCONH2 , OCONHA, OCONAA' , NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', NHCO(CH2)nNH2 y/u -O- (CH2) o-Het1, Ar' es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, (CH2)nfenÍl?, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2, S02NH2, CONHA, CONAA', S02NHA, S02NAA' , NH2, NHA, NAA', OCONH2 , OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02OA, NAS02OA, NHCONH2 , NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' y/o NACONAA' , Het es un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, SH, SA, Hal, N02, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, S02A, CONH2 , S02NH2 , CONHA, CONAA', SO.NHA, S02NAA' , NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA' , NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO.OA, NAS02OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', S02A, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A, OA, OH, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Hal es F, Cl, Br o I, n es O, 1, 2, 3 0 4, o es 1, 2, 3 ó 4 , s es 0 ó 1, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizados porque: Y es NH2 o NHR5, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados R1 es H, OH u OA, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. . Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque: R2, R3 son en cada caso, de modo independiente entre sí, - NHCO- (X) S-Q, -CONH- (X) S-Q, -NH (CO) NH- (X) S-Q, -NH(CO)0- (X)s-Q, -(X)s-Q o H, en donde, en caso de que R2 ? H, entonces R3 = H o Cl, o en caso de que R3 ? H, entonces R2 = H o Cl, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque: R4 es H o Hal, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque: R5 es -(CH2) o-Het1 o -(CH2)0-NA2, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque: X es alquileno C?-C_o no ramificado o ramificado no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con OA, OH, Hal, COOH, CONH2 , NH2 y/o NHCOOA, en donde también uno, dos o tres grupos C pueden estar reemplazados por O, NHCO, CONH, S02NH, NHS02 y/o por grupos NH, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque: Q es H, Ar o Het, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 9. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque: Ar es fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nNH2 y/u -O- (CH2) o-Het1, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 10. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque: Het es un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 11. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-10, caracterizados porque: Het es un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 12. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-11, caracterizados porque: Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 13. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-12, caracterizados porque: A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 14. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-13, caracterizados porque: Y es NH2 o NHR5, R1 es H, OH u OA, R2, R3 son en cada caso, de modo independiente entre sí, - NHCO- (X) S-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH (CO) NH- (X) S-Q, -NH(CO)0- (X)s-Q, -(X)s-Q o H, en donde, en caso de que R2 ? H, entonces R3 = H o Cl, o en caso de que R3 ? H, entonces R2 = H o Cl, R4 es H o Hal, R5 es -(CH2) o-Het1 o -(CH2)0-NA2, X es alquileno C?-C?0 no ramificado o ramificado no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con OA, OH, Hal, COOH, CONH2, NH2 y/o NHCOOA, en donde también uno, dos o tres grupos C pueden estar reemplazados por O, NHCO, CONH, S02NH, NHS02 y/o por grupos NH, Q es H, Ar o Het, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO (CH2) nNH2 y/u -O- (CH2) o-Het1, Het es un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 0 4, o es 1, 2, 3 ó 4 , s es 0 ó 1, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 15. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (3-trifluorometilbenzoilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("Al") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-acetamido-fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("A2"), 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-trifluoracetamido-fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("A3") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (4-metoxicarbonil-butirilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A4a"), 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (1H-piridin-2-on-4-carbonilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A5") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (4-metoxicarbonil-benzoilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A6a" ) , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (2-metoxicarbonilmetoxi-acetamido) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A7a" ) , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (3-tri-fluorometil-fenil-sulfonamido) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A9") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (4-carboxi-butirilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A4" ) , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (4-carboxi-benzoilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A6" ) , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (2-carboximetoxi-acetamido) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A7" ) , 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-{2- [ (ter .-butiloxicarbonil) -amino] -acetamido} -fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("AlO"), 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-{3- [ (ter. -butiloxicarbonil) -amino] -propionilamino} -fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("All"), 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-{4- [ (ter . -butiloxicarbonil) -amino] -butirilamino}-fenil) -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A12" ) , 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (indol-7-ilcarbonilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A13" ) , (S) -2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-{2- [ (ter. -butiloxicarbonil) -amino] -3- (lH-imidazol-4-il) -propionilamino} -fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("A14a") , (S) -2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-{2- [ (ter . -butiloxicarbonil) -amino] -3-aminocarbonil-propionilamino}-fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("A15a"), 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- [2- (2-carbamoil-acetilamino) -acetilamino] -fenil] -tieno [2,3-b] piridina ("A16"), 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (inda-zol-7-ilcarbonilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A17") , (S) -2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-{2- [ (ter. -butiloxicarbonil) -amino] -3- (ter .-butiloxi) -propionilamino} fenil) -tieno [2, 3-b] piridina ("A18a") , 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (3-aminopropionilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A21"), 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (4-amino-butirilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A22" ) , (S) -2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4-{4-metoxi-3- [2-amino-3- (lH-imidazol-4-il) -propionilamino] -fenil}-tieno [2 , 3-b] piridina ("A14"), (S) -2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-3-{2-amino-3-aminocarbonil-propionilamino}-fenil) -tieno [2 , 3-b] piridina ("A15") , (S) -2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (2-amino-3-hidroxi-propionilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A18") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-2- (3-trifluorometil-fenilureido) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A22") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- (4-metoxi-2-benzoilamino-fenil) -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A8" ) , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-2- (3-carbamoil-propionilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A19") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-2- [2- (fenilsulfonil) -acetilamino] -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A20") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-2- [2- (3-etil-ureido) -etilcarbamoil] -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A23"), 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [3- (indazol-7-ilcarbamoil) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A24" ) , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [5-cloro-3- (3-carbamoil-propilcarbamoil) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A25"), 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (3-fluorobencil) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A26") , 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4-{3-cloro-4-metoxi-2-[2-(piridin-2-il)etil]-fenil}-tieno[2,3-b]piridina ("A27") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (2-carboxi-etil) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A28") , 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4-{4-metoxi-3- [2- (4-metil-piperazin-1-il) etoxi] -fenil}-tieno [2, 3-b] piridina ("A29") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4-{4-metoxi-3- [3- (2-amino-acetilamino) -fenil] -fenil}-tieno [2, 3-b] piridina ("A30") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3-cloro-2- (4-metoxicarbonil-butirilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A31b"), 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3-cloro- 2- (4-carboxi-butirilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A31") , 2-aminocarbonil-3, 6-diamino-5-cian-4-{2-cloro-4-difluorometoxi-3- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propionilamino] -fenil} -tieno [2, 3-b] piridina ("A32") , 2- (2-morfolin-4-il-etilcarbamoil) -3 , 6-diamino-5-cian-4- [2- (4-carboxi-butirilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A33") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [2- (benciloxicarbonilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ( "A34" ) , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (4-trifluorometilbenzoilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A35") , 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (2-trifluorometil-benzoilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A36") 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (piridin-4-ilcarbonilamino) -fenil] -tieno [2 , 3-b] piridina ("A37"), 2-aminocarbonil-3 , 6-diamino-5-cian-4- [4-metoxi-3- (prop-2-ilcarbonilamino) -fenil] -tieno [2, 3-b] piridina ("A38") , así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 16. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-15, así como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque: a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II 1 en donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III Y-CO-CH2-Z III en donde Y tiene el significado indicado en la reivindicación i. y Z es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado reactivamente de modo funcional, o b) porque en un compuesto de la fórmula I se convierten uno o varios radicales R1, R2, R3, R4 y/o Y en uno o varios radicales R1, R2, R3, R4 y/o Y, por ejemplo i) reduciendo un grupo nitro en un grupo amino, ii) hidrolizando un grupo éster en un grupo carboxi, iii) convirtiendo un grupo amino por aminación reductiva en una amina alquilada, iv) alquilando y/o acilando un grupo hidroxi y/o un grupo amino, y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales . 17. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes . 18. Uso de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de HSP90 desempeñan un papel importante . 19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18 de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades tumorales, enfermedades virales, para la inmunosupresión en caso de trasplantes, enfermedades causadas por inflamación, fibrosis quística, enfermedades relacionadas con angiogénesis, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes, isquemia, enfermedades fibrogenéticas, para estimular la regeneración nerviosa, para inhibir el crecimiento del cáncer, células tumorales y metástasis tumorales, para proteger células normales contra toxicidad causada por quimioterapia, para el tratamiento de enfermedades en las que el incorrecto plegamiento de las proteínas o la agregación es un factor causal principal. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde en el caso de las enfermedades tumorales se trata de fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma de endotelio, linfangiosarcoma, linfangiosarcoma de endotelio, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma de la médula ósea, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, carcinoma coriónico, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de ilms, cáncer de cuello uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstróm y grave enfermedad en cadena. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el agente patógeno viral de las enfermedades virales está seleccionado del grupo compuesto por hepatitis tipo A, hepatitis tipo B, hepatitis tipo C, gripe, varicela, adenovirus, Herpes Simplex tipo I (HSV-I) , Herpes Simplex tipo II (HSV-II) , peste bovina, rinovirus, ecovirus, rotavirus, virus sincicial respiratorio (RSV) , papilomavirus, papovavirus, citomegalovirus, equinovirus, arbovirus, hantavirus, coxsackievirus, virus de la paperas, virus del sarampión, virus de la rubéola, poliovirus, virus de inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-I) y virus de inmunodeficiencia humana tipo II (VIH-II) . 22. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde en el caso de las enfermedades causadas por inflamación se trata de artritis reumatoidea, asma, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, lupus eritematoso, psoriasis y enfermedad del intestino inflamado. 23. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde en el caso de las enfermedades relacionadas con angiogénesis se trata de retinopatía diabética, hemangiomas, endometriosis y angiogénesis tumoral. 24. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde en el caso de las enfermedades fibrogenéticas se trata de esclerodermia, polimiositis, lupus sistémico, cirrosis hepática, formación de queloides, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar. 25. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde en el caso de las enfermedades, en las que el incorrecto plegamiento de las proteínas o la agregación es un factor causal principal, se trata de escrapia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington o mal de Alzheimer. 26. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso. 27. Kit caracterizado porque es compuesto por envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .