JP2013511477A - キナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的に基づいた。
組織の細胞は、外的ストレス、例えば熱、低酸素、酸化的ストレス、または有害物質、例えば重金属もしくはアルコール類、に対して、「熱ショックタンパク質」(HSP)の用語の下で知られている多数のシャペロンの活性化をもって反応する。
HSPの活性化により、細胞が、かかるストレス因子によって開始される損傷に対して保護され、生理学的状態の回復が加速され、細胞のストレス耐性状態がもたらされる。
HSP90阻害剤である17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、即ちゲルダナマイシンの誘導体は、現在臨床試験下にある。
HSP90は、合計の細胞タンパク質質量の約1〜2%に相当する。それは通常、細胞中で二量体の形態にあり、多様なタンパク質、いわゆるコシャペロンと関連する(例えばPratt, 1997を参照)。HSP90は、細胞の生命力に不可欠であり(Young et al., 2001)、天然の折りたたみが外的ストレス、例えば熱ショックによって修飾された多くのタンパク質との相互作用によって、細胞ストレスに対する応答において重要な関与を示し、最初の折りたたみを回復するか、またはタンパク質の凝集を防止する(Smith et al.,1998)。
発見された第1のクラスのHSP90阻害剤は、ベンゾキノンアンサマイシン類、ならびに化合物ハービマイシンAおよびゲルダナマイシンであった。当初、v−Src癌遺伝子での形質転換によって誘導された線維芽細胞における悪性表現型の復帰変異が、それらと共に検出された(Uehara et al., 1985)。
のちに、強度の抗腫瘍活性が、in vitroで(Schulte et al., 1998)および動物モデルにおいてin vivoで(Supko et al., 1995)実証された。
シグナルタンパク質、例えばERBB2の分解は、PU3を用いて実証され、HSP90阻害剤は、プリンから誘導された。PU3は、乳癌細胞株における細胞周期停止および分化を引き起こす(Chiosis et al., 2001)。
腫瘍の表現型において決定的に重要な多数のシグナル経路の調節におけるHSP90の関与、および特定の天然の生成物がHSP90の活性の阻害によってそれらの生物学的効果を発揮するという発見のために、HSP90は現在、腫瘍治療剤の開発のための新規な標的として試験されている(Neckers et al., 1999)。
したがって、HSP90を特異的に阻害、調節および/または変調させる小化合物の同定が所望され、本発明の目的である。
特に、それらは、HSP90阻害特性を示す。
WO 00/53169には、クマリンまたはクマリン誘導体を用いるHSP90阻害が記載される。
WO 03/041643 A2には、HSP90阻害ゼアララノール誘導体が開示される。
HSP90阻害インダゾール誘導体は、WO 06/010595およびWO 02/083648から公知である。
R1、R2は、各々、互いに独立して、H、A、(CH2)nHetまたは(CH2)nArを示し、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、ならびに、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
R1、R2、R3およびR4は、請求項1に示した意味を有し、
Rは、アミノ保護基を示し、
Xは、COOAを示し、
および
Aは、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物を、
Y3Si−N=C=N−SiY3 III
式中、
Yは、1〜4個のC原子を有するアルキルを示す、
で表される化合物と反応させる、
あるいは
i)エステルを加水分解する、または
ii)アミンを用いて酸をアミドに変換する
ことによって変換する、
かつ/あるいは式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体(E、Z異性体)ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために形成される、不活性溶媒分子の化合物上へのアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された治癒処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
BOCまたはBocは、tert−ブチルオキシカルボニルを示す。
シクロアルキルアルキレンは、例えばシクロプロピルメチレンまたはシクロヘキシルメチレンを示す。
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示す。
極めて特に好ましいのは、イソインドリン(2,3−ジヒドロイソインドール)である。
R3、R4は、各場合において互いに独立して、極めて特に好ましくは、H、1〜6個のC原子を有し、ここで1〜5個のH原子がFおよび/もしくはClによって置き換えられていてもよい非分枝状もしくは分枝状アルキル、または4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルメチル、H2N−CO−C(=CH2)CH2を示す。
R3、R4は、それらが結合しているC原子と一緒に、さらに好ましくはまた、非置換の飽和単環式C3〜C6炭素環を示し、それは、さらなる1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよい。
Xは、極めて特に好ましくはエトキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−tert−ブチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N,N−ジメチル−カルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチルカルバモイル、ピロリジン−1−イルカルボニル、2−メチルピロリジン−1−イルカルボニル、2,5−ジメチルピロリジン−1−イルカルボニル、N−メチル−カルバモイル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、N−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−N−メチルカルバモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−ブチル、カルバモイル、N−イソブチルカルバモイル、N−(カルバモイルメチル)カルバモイル、N−(2−シアノ−エチル)カルバモイル、N−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)カルバモイル、4−メチルピペラジン−1−イルを示す。
Hetは、したがってまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−,−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、
pは、好ましくは1または2を示す。
Ibにおいて、R3、R4は、各々、互いに独立してH、A、(CH2)nCOHetまたは(CH2)nC(=CH2)CONR5R6を示し;
Ieにおいて、R5、R6は、各々、互いに独立してH、Aまたは(CH2)nHetを示し;
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し;
R3、R4は、各々、互いに独立してH、A、(CH2)nCOHetまたは(CH2)nC(=CH2)CONR5R6を示し、
Xは、CONR5R6、COOR5、COHet1、Het1、CONH(CH2)pCNまたはCONH(CH2)pNR5R6を示し、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示し;
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
当該出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
式IIで表される化合物において、Rは、アミノ保護基、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニル(BOC)を示す。
当該反応を、当業者に周知の方法によって行う。
反応を、最初に好適な溶媒中で行う。
溶媒は、特に好ましくはアセトニトリルまたはDMFである。
エステル基をカルボキシル基に変換すること、および/または
アルデヒド基をアルキル化されたアミンに、還元的アミノ化によって変換すること、および/または
カルボキシル基をアルコール類との反応によってエステル化すること、および/または
カルボキシル基もしくは酸塩化物を酸アミドに、アミンとの反応によって変換すること
によって変換することが、可能である。
さらに、遊離のアミノ基および/または水酸基を、塩化酸もしくは無水物を用いる慣用の方法においてアシル化するか、または非置換の、もしくは置換されたハロゲン化アルキルを用いて、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはTHF中で、かつ/または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−60〜+30°の温度においてアルキル化することができる。
当該反応を、上記で示した好適な溶媒中で、好ましくは三臭化ホウ素を加えることによって行う。
当該反応を、特に好ましくはジクロロメタン中で、約−30℃〜50℃、通常−20℃〜20℃、特に約−15℃〜約0℃の反応温度において行う。
R1、R2は、各々、互いに独立して、H、A、(CH2)nHetまたは(CH2)nArを示し、
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、また飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよく、それは、非置換であるかまたはHal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’、OC(=O)(CH2)pNH2および/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
R3およびR4は、それらが結合しているC原子と一緒に、また飽和の、または不飽和の単環式C3〜C10炭素環を示し、それは、さらなる1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよく、またそれは、非置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’、OC(=O)(CH2)pNH2および/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Xは、COOR5を示し、
R5は、Aを示し、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物およびそれらの塩に関する。
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により製造される。本発明の化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
アントラサイクリン、ビンカ医薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモリド、プテリジン、ジイネン(diynene)およびポドフィロトキシン。
(a)本発明の化合物および/または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む個別のアンプルを含んでもよい。
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトのための、HSP90が関与する疾患の処置における医薬活性成分として適する。
医薬の製造のための使用を包含する。
ゲルダナマイシンまたは17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)のHSP90への結合およびその競合的阻害を用いて、本発明の化合物の阻害活性を決定することができる(Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002)。
組換え型ヒトHSP90α(大腸菌発現、95%純度);
[3H]17AAG(17−アリルアミノゲルダナマイシン、[アリルアミノ−2,3−3H。比活性:1.11×1012Bq/mmol(Moravek, MT-1717);
HEPESフィルター緩衝液(50mmのHEPES、pH7.0、5mmのMgCl2、BSA 0.01%)
マルチスクリーンFB(1μm)フィルタープレート(Millipore, MAFBNOB 50)。
96ウェルマイクロタイターフィルタープレートを、先ず洗浄し、0.1%のポリエチレンイミンで被覆する。
試験を、以下の条件下で行う:
反応温度22℃
反応時間:30分、800rpmにて振盪
試験容量:50μl
最終濃度:
50mMのHEPES HCl、pH7.0、5mMのMgCl2、0.01%(w/v)のBSA
HSP90:1.5μg/アッセイ
[3H]17AAG:0.08μM。
次に、フィルタープレートを、ベータカウンター(Microbeta, Wallac)においてシンチレータ(Microscint 20, Packard)を用いて測定する。
「対照の%」を、「分あたりの計数」の値から決定し、化合物のIC−50値を、それより計算する。
LC/MS測定を、以下の特徴を有するHewlett Packard HP 1200シリーズシステムを用いて行う:イオン源:エレクトロスプレー(正のモード);走査:100〜1000m/e;断片化電圧:60V;ガス温度:300℃、UV:220nm。
カラム:Chromolith SpeedROD Rp-18e 50-4.6
溶媒:Merck KGaAからのLiChrosolv等級
溶媒A:H2O(0.05%のギ酸)
溶媒B:ACN(0.04%のギ酸)
4%のB→100%のB:0分〜2.8分
100%のB:2.8分〜3.3分
100%のB→4%のB:3.3分〜3.4分
1%のB→100%のB:0分〜3.5分
100%のB:3.5分〜5分
100%のB→10%のB:5分〜5.5分
10%のB→1%のB:5.5分〜6分
20%のB→100%のB:0分〜2.8分
100%のB:2.8分〜3.3分
100%のB→20%のB:3.3分〜3.4分
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]酢酸エチル(「A1」)および2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]酢酸(「A2」)の製造
ステップ1:2−[4−[[(2Z/E)−2−ヒドロキシイミノアセチル]アミノ]フェニル酢酸エチル
LC−MS保持時間:1.22分(2−[4−[[(2Z/E)−2−ヒドロキシイミノアセチル]アミノ]フェニル酢酸エチルおよび0.51分(2−[4−[[(2Z/E)−2−ヒドロキシイミノアセチル]アミノ]フェニル酢酸)。
LC−MS保持時間:2.02分(「無極性の」勾配)。
LC−MS保持時間:2.50分(「無極性の」勾配)。
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]アセトアミド(「A3」)の製造
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−N−エチルアセトアミド(「A6」)の製造
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−N−tert−ブチルアセトアミド(「A7」)の製造
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−N,N−ジエチルアセトアミド(「A8」)の製造
LC−MS保持時間:1.38分;
LC−MS保持時間:1.46分;
LC−MS保持時間:1.26分;
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−1−ピペラジン−1−イルエタノン(「A18」)の製造
ステップ1:4−[2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]アセチル]ピペラジン−1−tert−ブチルカルボキシレート
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−N−メチル−N−[(3−メチルイミダゾール−4−イル)メチル]アセトアミド(「A19」)
LC−MS保持時間:1.99分;
LC−MS保持時間:1.54分(「無極性の」勾配);
LC−MS保持時間:1.26分;
LC−MS保持時間:1.77分;
LC−MS保持時間:1.89分;
LC−MS保持時間:2.04分;
LC−MS保持時間:1.92分;
LC−MS保持時間:1.24分;
LC−MS保持時間:1.80分;
LC−MS保持時間:1.24分;
LC−MS保持時間:1.66分。
LC−MS保持時間:1.99分。
(2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]シクロペンタンカルボン酸[「A68」]のエチルアミンとの反応による製造);
LC−MS保持時間:1.84分;
LC−MS保持時間:1.59分;
LC−MS保持時間:1.48分;
1−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]シクロプロパンカルボン酸エチル(「A56」)および1−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]シクロプロパンカルボン酸(「A57」)の製造
ステップ1:1−(4−ニトロフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル
LC−MS保持時間:1.48分。
LC−MS保持時間:1.40分。
LC−MS保持時間:2.20分(「無極性の」勾配)。
LC−MS保持時間:2.63分(「無極性の」勾配)。
1−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]シクロブタンカルボン酸(「A61」)の製造
LC−MS保持時間:1.51分。
LC−MS保持時間:1.75分(「無極性の」勾配)。
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−2−メチル−プロパン酸(「A62」)の製造
3.2gの2−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(2−イソインドリン−2−イル−2−オキソアセチル)フェニル]−2−メチルプロパン酸エチルを、100mlのアセトニトリルにアルゴンの下で溶解する。1.012gのフッ化セシウムおよび1.81mlのビス(トリメチルシリル)カルボジイミドを、溶液に加える。混合物を室温で15分間撹拌し、14mlの塩酸(1N)を次に加え、混合物を重炭酸塩を用いて中和する。水相を3回、各々の回において100mlの酢酸エチルで洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固させる。収量:2.4g(89%)の2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−2−メチルプロパン酸エチル(油);
LC−MS保持時間:2.29分(「無極性の」勾配)。
LC−MS保持時間:1.23分(「無極性の」勾配)。
1−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−5,5−ジフルオロペンタン酸(「A63」)の製造
1−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ペンタン酸(「A64」)の製造
1−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ヘキサン酸(「A65」)の製造
LC−MS保持時間:1.92分(「無極性の」勾配)。
LC−MS保持時間:1.92分(「無極性の」勾配)。
LC−MS保持時間:1.52分(「無極性の」勾配)。
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−2−(3,3−ジフルオロプロピル)−5,5−ジフルオロペンタン酸(「A66」)の製造
LC−MS保持時間:1.86分。
LC−MS保持時間:2.38分(「無極性の」勾配)。
LC−MS保持時間:2.72分(「無極性の」勾配)。
LC−MS保持時間:1.58分(「無極性の」勾配)。
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル−2−メチルペンタン酸(「A67」)の製造
LC−MS保持時間:2.98分(「無極性の」勾配)。
LC−MS保持時間:1.51分。
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]シクロペンタンカルボン酸(「A68」)の製造
2−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]テトラヒドロピラン−4−カルボン酸(「A69」)の製造
1−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−5−メチル−ヘキサン酸(「A70」)の製造
1−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]4−メチルペンタン酸(「A71」)の製造
1−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−3−メチルペンタン酸(「A72」)の製造
1−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−3−メチルブタン酸(「A73」)の製造
1−[2−アミノ−4−(イソインドリン−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン酸(「A75」)の製造
[2−アミノ−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]キナゾリン−4−イル]イソインドリン−2−イルメタノン(「A76」)の製造
N−ジメチル−2−アミノ−6−(1−エチルカルバモイルシクロブチル)キナゾリン−4−カルボキサミド(「A77」)
LC−MS保持時間:2.46分(「無極性の」勾配);
LC−MS保持時間:2.69分(「無極性の」勾配);
LC−MS保持時間:2.68分(「無極性の」勾配);
LC−MS保持時間:2.84分(「無極性の」勾配);
LC−MS保持時間:2.74分(「無極性の」勾配);
LC−MS保持時間:1.42分(「無極性の」勾配);
例A:注射バイアル
100gの本発明の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの本発明の活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの本発明の活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの本発明の活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (16)
- 式I
R1、R2は、各々、互いに独立して、H、A、(CH2)nHetまたは(CH2)nArを示し、
R1およびR2はまた、それらが結合しているN原子と一緒に、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよく、それは、非置換であるかまたはHal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’、OC(=O)(CH2)pNH2および/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
R3、R4は、各々、互いに独立して、H、Hal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nCOHetまたは(CH2)nC(=CH2)CONR5R6を示し、
R3およびR4はまた、それらが結合しているC原子と一緒に、飽和の、または不飽和の単環式C3〜C10炭素環を示し、それは、さらなる1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよく、またそれは、非置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’、OC(=O)(CH2)pNH2および/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Xは、NR5R6、CONR5R6、CH2NR5R6、COOR5、−OR5、CH2OR5、COHet、Het、CONH(CH2)pCNまたはCONH(CH2)pNR5R6を示し、
R5、R6は、各々、互いに独立して、H、A、(CH2)nHetまたは(CH2)nArを示し、
Arは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nNHSO2A、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA’、CONH(CH2)nCNおよび/もしくは(CH2)nCH(NH2)COOHによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはA、OA、OH、フェニル、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COOベンジル、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、NH2、NHA、NAA’、NHCOA、NHSO2Aおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
A、A’は、各々、互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜3つの隣接していないCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NMeもしくはNEtによって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1およびR2が、それらが結合しているN原子と一緒に、さらなる1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよい、非置換の飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を示す、
請求項1に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R3、R4が、各々、互いに独立してH、A、(CH2)nCOHetまたは(CH2)nC(=CH2)CONR5R6を示す、
請求項1または2に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R3およびR4が、それらが結合しているC原子と一緒に、またさらなる1個〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよい、非置換の飽和単環式C3〜C6炭素環を示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Xが、CONR5R6、COOR5、COHet、Het、CONH(CH2)pCNまたはCONH(CH2)pNR5R6を示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R5、R6が、各々、互いに独立してH、Aまたは(CH2)nHetを示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはA、OA、OH、Hal、CNおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - A、A’が、各々、互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜2つの隣接していないCH2基が、O、NH、NMeもしくはNEtによって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子が、Fおよび/もしくはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1およびR2が、それらが結合しているN原子と一緒に、さらなる1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよい、非置換の飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を示し、
R3、R4が、各々、互いに独立してH、A、(CH2)nCOHetまたは(CH2)nC(=CH2)CONR5R6を示し、
R3およびR4が、それらが結合しているC原子と一緒に、またさらなる1個〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよい、非置換の飽和単環式C3〜C6炭素環を示し、
Xが、CONR5R6、COOR5、COHet1、Het1、CONH(CH2)pCNまたはCONH(CH2)pNR5R6を示し、
Hetが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはA、OA、OH、Hal、CNおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
A、A’が、各々、互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜2つの隣接していないCH2基が、O、NH、NMeもしくはNEtによって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子が、Fおよび/もしくはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1、2、3または4を示し、
pが、1、2、3または4を示す、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
a)式Iで表され、式中XがCOOAを示す化合物の製造のために、
式II
R1、R2、R3およびR4は、請求項1に示される意味を有し、
Rは、アミノ保護基を示し、
Xは、COOAを示し、
また
Aは、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式III
Y3Si−N=C=N−SiY3 III
式中、
Yは、1〜4個のC原子を有するアルキルを示す、
で表される化合物と反応させる、
あるいは
b)ラジカルXを他のラジカルXに、
i)エステルを加水分解する、または
ii)酸をアミドに、アミンを用いて変換する
ことによって変換する、
かつ/あるいは式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、ならびに/または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 腫瘍疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のための、移植片における免疫抑制、炎症によって誘発された疾患、嚢胞性線維症、血管新生と関連する疾患、感染症、自己免疫疾患、虚血、フィブロジェネティック疾患のための、
神経再生の促進のための、
癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を阻害するための、
化学療法に起因する毒性に対する正常な細胞の保護のための、
不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための
医薬の製造のための使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、ならびにすべての比率でのその混合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物ならびに/または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物ならびに/または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)。 - 式II
R1、R2は、各々、互いに独立して、H、A、(CH2)nHetまたは(CH2)nArを示し、
R1およびR2はまた、それらが結合しているN原子と一緒に、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよく、それは、非置換であるかまたはHal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’、OC(=O)(CH2)pNH2および/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
R3、R4は、各々、互いに独立して、H、Hal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nCOHetまたは(CH2)nC(=CH2)CONR5R6を示し、
R3およびR4はまた、それらが結合しているC原子と一緒に、飽和の、または不飽和の単環式C3〜C10炭素環を示し、それは、さらなる1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよく、またそれは、非置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’、OC(=O)(CH2)pNH2および/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Rは、tert−ブチルオキシカルボニルを示し、
Xは、COOR5を示し、
R5は、Aを示し、
Arは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nNHSO2A、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA’、CONH(CH2)nCNおよび/もしくは(CH2)nCH(NH2)COOHによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはA、OA、OH、フェニル、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COOベンジル、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、NH2、NHA、NAA’、NHCOA、NHSO2Aおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
A、A’は、各々、互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜3つの隣接していないCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NMeもしくはNEtによって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物またはその塩。
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