MX2012005811A - Derivados de quinazolina. - Google Patents

Abstract

Los nuevos derivados de quinazolina de la fórmula I (ver fórmula) en donde R1 - R4 y X tienen los significados indicados en la reivindicación I, son inhibidores de la HSP90 y pueden ser utilizados para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la HSP90 desempeña un papel importante.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA Campo de la Invención.

Era objeto de la invención hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que se pueden utilizar para preparar medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la HSP90 desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades en las que la HSP90 desempeña un papel importante.

El correcto plegamiento y conformación de las proteínas en las células son garantizados por las chaperonas moleculares y son críticos para la regulación del equilibro entre la síntesis y la degradación de las proteínas . Las chaperonas son importantes para la regulación de muchas funciones centrales celulares tales como, por ejemplo, la proliferación celular y la apoptosis (Jolly y Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).

Proteínas de choque térmico [heat shock proteins, HSP) Las células de un tejido reaccionan a un estrés externo como, por ejemplo, calor, hipoxia, estrés oxidativo o sustancias tóxicas como metales pesados o alcoholes, con la activación de una serie de chaperonas conocidas bajo el Ref.: 229888 nombre de "proteínas de choque térmico" (HSP) .

La activación de las HSP protege a la célula contra lesiones desencadenadas por los factores de estrés, acelera la recomposición del estado fisiológico y lleva a un estado celular tolerante al estrés.

Además de este mecanismo de protección descubierto originariamente y mediado por las HSP en caso de estrés externo, con el paso del tiempo se describieron otras funciones importantes de las chaperonas para las distintas HSP, también en condiciones normales libres de estrés. De esta manera, distintas HSP regulan, por ejemplo, el correcto plegamiento, la localización y función intracelulares o la degradación regulada de una serie de proteínas de células biológicamente importantes .

Las HSP forman una familia de genes con productos génicos individuales, cuya expresión celular, función y localización se distingue en diferentes células. Su denominación y clasificación dentro de la familia se realiza conforme a su peso molecular, por ejemplo HSP27, HSP70 y HSP90.

Algunas enfermedades humanas se basan en un mal plegamiento de las proteínas (ver reseña, por ejemplo, Tytell et al., 2001; Smith et al., 1998). Por ello, el desarrollo de terapias, que interviene en el mecanismo del plegamiento de las proteínas dependiente de las chaperonas, podría ser útil en esos casos. A título de ejemplo, las proteínas mal plegadas en la enfermedad de Alzheimer, en enfermedades priónicas o el síndrome de Huntington llevan a una agregación de proteínas con un curso neurodegenerativo. Con un incorrecto plegamiento de las proteínas, también se puede producir una pérdida de la función del tipo salvaje que puede tener como consecuencia una función molecular y fisiológica mal regulada .

A las HSP también se les asigna gran importancia en el caso de enfermedades tumorales. Hay, por ejemplo, indicios de que la expresión de determinadas HSP está relacionada con el estadio de la progresión de tumores (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999; Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).

El hecho de que las HSP90 desempeñen un papel importante en varias vías de señales oncogénicas centrales en la célula y que se pretendan ciertas sustancias naturales con actividad de HSP90 inhibidora del cáncer, condujo al concepto de que sería conveniente una inhibición de la función de las HSP90 en el tratamiento de enfermedades tumorales.

Un inhibidor de las HSP90, 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) , un derivado de la geldanamicina, se halla actualmente en investigación clínica. HSP90 La HSP90 representa aproximadamente 1-2% de la masa proteica celular total. Habitualmente está presente en la célula como dímero y está asociada con numerosas proteínas, las llamadas cochaperonas (ver, por ejemplo, Pratt, 1997) . La HSP90 es esencial para la vitalidad de las células (Young et al., 2001) y desempeña un papel clave en la respuesta al estrés celular por la interacción con muchas proteínas, cuyo plegamiento nativo fue modificado por estrés externo, tal como, por ejemplo, choque térmico, a fin de recomponer el plegamiento original o impedir la agregación de las proteínas (Smith et al . , 1998) .

También hay indicios de que la HSP90 tiene importancia como amortiguador contra las repercusiones de las mutaciones, probablemente por la corrección de un mal plegamiento de las proteínas ocasionado por la mutación (Rutherford y Lindquist, 1998) .

Más allá de ello, la HSP90 también tiene un significado de regulación. Entre las condiciones fisiológicas, la HSP90, junto con su homólogo en el retículo endoplasmático, GRP94, juega un papel en el equilibrio celular, a fin de garantizar la estabilidad de la conformación y la maduración de diversas proteínas clave "clientes" . Éstas pueden subdividirse en tres grupos: receptores para hormonas esteroides, Ser/tr o tirosina cinasas (por ejemplo, ERBB2, RAF-1, CDK4 y LCK) y una colección de diversas proteínas, tales como, por ejemplo, p53 mutada o la subunidad catalítica de la telomerasa hTERT. Cada una de estas proteínas adopta un papel clave en la regulación de procesos celulares fisiológicos y bioquímicos. La familia de HSP90 conservada del ser humano está compuesta por cuatro genes, la HSP90a citosólica, la isoforma inducible de la HSP90S (Hickey et al., 1989), la GRP94 en el retículo endoplasmático (Argón et al., 1999) y la HSP75/TRAP1 en la matriz mitocondrial (Felts et al., 2000) . Se supone que todos los miembros de la familia tienen una forma de acción similar, pero, según su localización en la célula, se unen a diversas proteínas "clientes". A título de ejemplo, la ERBB2 es una proteína "cliente" específica de GRP94 (Argón et al., 1999) , mientras que el receptor tipo 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1) o la proteína del retinoblastoma (Rb) se detectaron como "clientes" de TRAP1 (Song et al., 1995; Chen et al., 1996) .

La HSP90 está implicada en una serie de interacciones complejas con una gran cantidad de proteínas "clientes" y proteínas reguladoras (Smith, 2001) . A pesar de que aún no han clarificado detalles moleculares precisos, experimentos e investigaciones bioquímicos han podido descifrar en los últimos años, con ayuda de la cristalografía de rayos X, cada vez más detalles de la función chaperona de la HSP90 (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Según ello, la HSP90 es una chaperona molecular dependiente de ATP (Prodromou et al, 1997) , en donde la dimerización es importante para la hidrólisis de ATP. La unión de ATP resulta en la formación de una estructura dimérica toroidal, en la que ambos dominios N-terminales entran en un contacto estrecho y producen un "switch" en la conformación (Prodromou y Pearl, 2000) .

Inhibidores conocidos de la HSP90 La primera clase descubierta de inhibidores de la HSP90 fueron las ansamicinas de benzoquinona con los compuestos herbimicina A y geldanamicina. Originalmente se comprobó con ellas la reversión del fenotipo maligno en fibroblastos que había sido inducida por la transformación con el oncogén v-Src (Uehara et al., 1985).

Más tarde se mostró una fuerte actividad antitumoral in vitro (Schulte et al., 1998) e in vivo en modelos animales (Supko et al., 1995).

La inmunoprecipitación y las investigaciones en las matrices de afinidad mostraron que el mecanismo de acción principal de la geldanamicina implica una unión con la HSP90 ( hitesell et al., 1994; Schulte y Neckers, 1998). Más allá de ello, se mostró por medio de ensayos con cristalografía de rayos X que la geldanamicina compite por el sitio de unión de ATP e inhibe la actividad intrínseca de la ATPasa de la HSP90 (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). De esta manera, se impide la formación del complejo multímero de HSP90, con su propiedad de actuar como chaperona para las proteínas "clientes" . Como consecuencia, se degradan las proteínas "clientes" a través de la vía de ubiquitina-proteasoma.

El derivado de la geldanamicina 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) mostró una propiedad inalterada en la inhibición de la HSP90, la degradación de las proteínas "clientes" y la actividad antitumoral en cultivos celulares y modelos tumorales de xenoinjerto (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999) , pero tenía una citotoxicidad hepática claramente menor que la geldanamicina (Page et al., 1997) . Actualmente, 17AAG se prueba en estudios clínicos de fase I/II.

El radicicol, un antibiótico macrocíclico, mostró asimismo una reversión del fenotipo maligno de fibroblastos inducido por v-Src y v-Ha-Ras (Kwon et al., 1992; Zhao et al, 1995) . El radicicol degrada una cantidad de proteínas señal como consecuencia de la inhibición de la HSP90 (Schulte et al., 1998). Algunos estudios con cristalografía de rayos X mostraron que el radicicol también se une con el dominio N-terminal de la HSP90 e inhibe la actividad intrínseca de la ATPasa (Roe et al., 1998).

Los antibióticos cumarínicos se unen de manera conocida al sitio de unión de ATP del homólogo HSP90 de la ADN girasa en bacterias. La cumarina, novobiacina, se une con el extremo con terminal carboxi de la HSP90, es decir, en un sitio en la HSP90 distinto de la benzoquinona ansamicina y radicicol, que se unen con el extremo N-terminal de la HSP90 (Marcu et al., 2000b) .

La inhibición de la HSP90 por medio de novobiacina da como resultado la degradación de una gran cantidad de proteínas señal dependientes de la HSP90 (Marcu et al., 2000a) .

Con PU3, un inhibidor de HSP90 derivado de purinas, se pudo mostrar la degradación de proteínas señal, por ejemplo ERBB2. PU3 provoca la detención del ciclo celular y la diferenciación en las líneas celulares de cáncer de mama (Chiosis et al., 2001).

HSP90 como blanco terapéutico Por medio de la participación de la HSP90 en la regulación de una gran cantidad de vías de señalización, que tienen una importancia decisiva en el fenotipo de un tumor, y el descubrimiento de que ciertas sustancias naturales ejercen su efecto biológico por inhibición de la actividad de la HSP90, se ensaya actualmente la HSP90 como nuevo objetivo para el desarrollo de un agente terapéutico tumoral (Neckers et al. , 1999) .

El mecanismo principal de la acción de la geldanamicina, 17AAG, y radicicol contiene la inhibición de la unión de ATP con el sitio de unión de ATP en el extremo N-terminal de la proteína y la inhibición de la actividad intrínseca de ATPasa de la HSP90 resultante (ver, por ejemplo, Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). La inhibición de la actividad de la ATPasa de la HSP90 impide reclutar las co-chaperonas y favorece la formación de un heterocomplejo de HSP90 que lleva a las proteínas "clientes" a través de una vía de ubiquitina-proteasoma a la degradación (ver, por ejemplo, Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999) . El tratamiento de las células tumorales con inhibidores de la HSP90 conduce a la degradación selectiva de importantes proteínas con un significado fundamental para procesos tales como proliferación celular, regulación del ciclo celular y apoptosis. Estos procesos son desregulados frecuentemente en los tumores (ver, por ejemplo, Hostein et al. , 2001) .

Una magnitud atractiva para el desarrollo de un inhibidor de la HSP90 consiste en que se pueda alcanzar un potente efecto terapéutico tumoral a través de la simultánea degradación de varias proteínas que están relacionadas con el fenotipo transformado.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la HSP90, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades causadas por la HSP90, tales como enfermedades tumorales, enfermedades virales tales como, por ejemplo, hepatitis B ( axman, 2002); inmunosupresión en trasplantes (Bij lmakers , 2000 y Yorgin, 2000) ; enfermedades originadas por inflamación (Bucci, 2000) tales como artritis reumatoidea, asma, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, lupus eritematoso, psoriasis y enfermedad del intestino inflamado; fibrosis quística (Fuller, 2000) ; enfermedades relacionadas con angiogénesis (Hur, 2002 y Kurebayashi, 2001) tales como, por ejemplo, retinopatía diabética, hemangiomas , endometriosis y angiogénesis tumoral; enfermedades infecciosas; enfermedades autoinmunes; isquemia; estimulación de la regeneración nerviosa (Rosen et al., documento WO 02/09696; Degranco et al., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 Bl) ; enfermedades fibrogenéticas, tales como, por ejemplo, esclerodermia, polimiositis , lupus sistémico, cirrosis hepática, formación de queloides, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar (Strehlow, documento WO 02/02123) .

La invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para la protección de células normales contra toxicidad causada por quimioterapia, así como al uso en caso de enfermedades en las que el plegamiento incorrecto de las proteínas o la agregación es un ' factor causal principal, tal como, por ejemplo, escrapia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, de Huntington o de Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc . Nat . Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol . Chem., 276, 45160, 2001).

En el documento O 01/72779 se describen compuestos de purina, así como su uso para el tratamiento de enfermedades causadas por GRP94 (homólogo o parólogo de la HSP90) , tales como enfermedades tumorales, en donde el tejido canceroso comprende un sarcoma o un carcinoma seleccionado del grupo compuesto por fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma de endotelio, linfangiosarcoma, linfangiosarcoma de endotelio, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma de la médula ósea, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, carcinoma coriónico, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstróm . y grave enfermedad en cadena .

En el documento WO 01/72779 también se describe el uso de los compuestos allí mencionados para el tratamiento de enfermedades virales, en donde el agente patógeno viral está seleccionado del grupo compuesto por hepatitis tipo A, hepatitis tipo B, hepatitis tipo C, gripe, varicela, adenovirus, Herpes Simplex tipo I (HSV-I) , Herpes Simplex tipo II (HSV-II) , peste bovina, rinovirus, ecovirus, rotavirus, virus sincicial respiratorio (RSV) , papilomavirus, papovavirus, citomegalovirus , equinovirus, arbovirus, hantavirus, coxsackievirus , virus de la paperas, virus del sarampión, virus de la rubéola, virus de la polio, virus de inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-I) y virus de inmunodeficiencia humana tipo II (HIV-II) .

En el documento WO 01/72779 también se describe el uso de los compuestos allí mencionados para la modulación de GRP94, en donde la actividad de GRP94 biológica modulada provoca una reacción inmune en un individuo, el transporte de proteínas del retículo endoplasmático, la curación del estrés hipóxico/anóxico, la curación de la subalimentación, la curación del estrés térmico, o combinaciones de ellos, y/o en donde el trastorno es un tipo de cáncer, una enfermedad infecciosa, un trastorno que está acompañado de un transporte alterado de proteínas del retículo endoplasmático, un trastorno que está acompañado con isquemia / reperfusión, o combinaciones de ellos, en donde el trastorno acompañado de isquemia / reperfusión es una consecuencia de paro cardíaco, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operación de corazón, operación cardiopulmonar de bypass, trasplante de órganos, lesión de la médula espinal, trauma cerebral, ataque apopléjico, ataque apoplé ico tromboembólico, ataque apopléjico hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonía, hipoglucemia, estado epiléptico, ataque epiléptico, angustia, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, mal de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o estrés en el recién nacido.

En el documento WO 01/72779 se describe, finalmente, el uso de una cantidad efectiva de un modulador de la proteína GRP94 para la preparación de un medicamento, para modificar una reacción celular posterior a un estado isquémico en un sitio del tejido en un individuo, por tratamiento de las células en el sitio del tejido con el modulador de la proteína GRP94, para incrementar la actividad de GRP94 en células de forma tal que se modifique una ulterior reacción celular a un estado isquémico, en el que la posterior condición isquémica es preferentemente la consecuencia de paro cardíaco, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operación de corazón, operación cardiopulmonar de bypass, trasplante de órganos, lesión de la médula espinal, trauma cerebral, ataque apopléjico, ataque apopléjico tromboembólico, ataque apopléjico hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonía, hipoglucemia, estado epiléptico, ataque epiléptico, angustia, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, mal de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o estrés en el recién nacido, o en el que el sitio del tejido es el tejido donante para un trasplante.

A. Kamal et al. describen en Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 N.0 6, junio de 2004, aplicaciones terapéuticas y diagnósticas de la activación de la HSP90, entre otras, para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y de enfermedades cardiocirculatorias .

Por ello, se desea la identificación de menores compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la HSP90, constituyendo un objeto de la presente invención.

Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, con buena tolerancia. En especial muestra propiedades inhibidoras de la HSP.

Por ello, son objeto de la presente invención los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un agente farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas, como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, que comprende la administración de uno o varios compuestos según la invención a un paciente que tiene necesidad de dicha administración.

El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos .

Antecedentes de la Invención En el- documento WO 00/53169, se describe la inhibición de HSP90 con cumarina o un derivado de cumarina.

En el documento WO 03/041643 A2 , se revelan derivados de zearalanol inhibidores de HSP90.

Los derivados de indazol inhibidores de HSP90 se conocen de los documentos WO 06/010595 y WO 02/083648.

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Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1, R2 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, (CH2)nHet o (CH2)nAr, R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos, también son un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)n0H, (CH2)nOA, (CH2)nNH2/ (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA' COA, CONH2, CONHA, CONAA' , OC (=0) (CH2) pNH2 y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, R3, R4 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOHet o (CH2) nC (=CH2) CONR5R6 , R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos, también son un carbociclo C3-Ci0 monocíclico saturado o insaturado no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)n0H, (CH2)n0A, (CH2)nNH2, (CH2)nC00H, (CH2)nC00A, NHCOA, NA* COA, CONH2, CONHA, CONAA' , OC (=0) (CH2) PNH2 y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, X es NR5R6, CONR5R6, CH2NR5R6, COOR5, -OR5, CH2OR5, COHet, Het, C0NH(CH2)pCN O CONH (CH2) PNR5R6, R5, R6 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, (CH2)nHet o (CH2)nAr, Ar es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal, (CH2)n0A, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, S02A, N02, C=CH, (CH2)„COOH, CHO, (CH2 ) nCOOA, CONH2 , CONHA, CONAA¦ , NHCOA, CH(OH)A( (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2) nNAA 1 , (CH2) nNHS02A, S02NH(CH2)nNH2í S02NH2, S02NHA, S02NAA' , CONH (CH2) nC00A, CONH(CH2)nCOOH, NHCO (CH2) nCOOA, NHCO (CH2 ) nCOOH, CONH (CH2 ) nNH2 , CONH (CH2 ) nNHA, CONH (CH2 ) nNAA ' , CONH (CH2 ) nCN y/o (CH2)nCH(NH2) COOH, Het un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, fenilo, SH, S(0')mA, Hal, N02, CN, COA, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA" , S02NH2, NH2 , NHA, ???' , NHCOA, NHS02A y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , A, A' son cada uno, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por 0, S, S0,-S02, NH, Me o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0 , 1, 2, 3 0 4, p es 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque a) para la preparación de compuestos de la fórmula I, en donde X es COOA, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados reivindicación 1, R es un grupo protector de amino, X es COOA, y A tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III Y3Si-N=C=N-SiY3 III en donde Y es alquilo con 1-4 átomos de C, o b) se convierte un radical X con otro radical X i) saponificando un éster o ii) haciendo reaccionar un ácido con una amina en una amida, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales .

Por compuestos de la fórmula I se entienden también los hidratos y solvatos de estos compuestos, también los derivados farmacéuticamente aceptables.

También son objeto de la invención los estereoisómeros (isómeros E, Z) , así como los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman en virtud de su fuerza de atracción mutua. Los solventes son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.

Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos profarmacologicos .

Por compuestos profarmacologicos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención.

Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115 , 61-67 (1995) .

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia : mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.

También son objeto de la invención mezclas de los compuestos según la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .

Para todos los radicales que aparecen varias veces, rige que todos sus significados son independientes entre sí.

Previa y posteriormente, los radicales o parámetros R1, R2, R3, R4 y X tienen los significados indicados en la fórmula I, salvo que expresamente se indique otra cosa.

Carbamoílo es aminocarbonilo .

BOC o Boc es ter . -butiloxicarbonilo .

A o A' significan, con preferencia, alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A o A' son, con preferencia especial, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter. -butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metil-propilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-tri-metilpropilo .

A o A' es, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo.

A, A' son también en cada caso, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por 0, S, SO, S02, NH, Me o NEt tales como, por ejemplo, 2-metoxi-etilo o 3-metilamino-propilo .

A o A' es también alquilo cíclico (cicloalquilo) . Cicloalquilo es preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Alquilo cíclico es también, con preferencia, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo .

Cicloalquilalquileno es, por ejemplo, ciclopropilmetileno o ciclohexilmetileno.

A, A' son, con preferencia especial, en cada caso de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C.

R1 y R2 son preferentemente, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático no. sustituido, que puede contener 1 a 2 átomos de N, O y/o S, en donde el heterociclo está seleccionado preferentemente del grupo de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolidina, oxazolidina, dihidroindol , isoindolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinoxalina .

Se prefiere muy especialmente la isoindolina (2,3-di idroisoindol) .

R3 , R4 son preferentemente, de modo independiente entre SÍ, H, A, (CH2)nCOHet O (CH2)nC(=CH2) C0NR5R6.

R3, R4 son muy preferentemente, de modo independiente entre sí, H, alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomo de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, 4-metil-piperazin-l-il-carbonilmetilo, H2N-CO-C (=CH2) CH2.

R3, R4 son también con preferencia, junto con el átomo de C al que están unidos, un carbociclo C3-C6 monocíclico saturado no sustituido, que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S.

R3, R4 también son, con preferencia especial, junto con el átomo de C al que están unidos, un carbociclo C3, C4, C5 o C6 monocíclico saturado no sustituido, que puede contener 1 a 2 átomos de N, O y/o S.

X es preferentemente CONR5R6, COOR5, COHet, Het, CONH(CH2)pCN O CONH(CH2)pNR5R6.

X es, con preferencia muy especial, etoxicarbonilo, carboxi, carbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-ter . -butil-carbamoílo, N, -dietil-carbaraoílo, N, -dimetil-carbamoílo, N-etil-N-metil-carbamoílo, N- (2-hidroxietil) -N-metil-carbamoílo, N- (2-hidroxietil) -N-etil-carbamoílo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 2-metil-pirrolidin-l-il-carbonilo, 2,5-dimetil-pirrolidin-l-il-carbonilo, N-metil-carbamoílo, 4-metil-piperazin-l-il-carbonilo, piperazin-l-il-carbonilo, N- (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -N-metil-carbamoílo, N- (2-dimetilamino-etil) -N-etil-carbamoílo, N-propil-carbamoílo, N-butilo, carbamoílo, N-isobutil-carbamoílo, N- (carbamoil-metil) -carbamoílo, N- (2-Cian-etil) -carbamoílo, N- (1,1, 3,3-tetrametil-butil) -carbamoílo, 4-metil-piperazin-l-ilo.

R5, R6 son preferentemente cada uno, de modo independiente entre sí, H, A o (CH2)nHet.

Ar es, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-étilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidaofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dietilamino) -fenilo, o-, m- p p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) -fenilo, o-, m- o p-cianfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-carboxiraetil-fenilo, o-, m- o p-carboximetoxi-fenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di-bromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , -dimetoxi-fenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-cloro-fenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N, N-dimetil-aminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-amino-fenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidaofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidaofenilo o 2, 5-dimetil-4-clorofenilo.

Ar es, con preferencia especial, fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal y/u OA.

Het es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2- , 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5- , 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo , 2- , 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3- , 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6- , 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1 , 4] oxazinilo, también se prefieren 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotia-diazol-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo .

Los radicales heterocíclicos también se pueden hidrogenar parcial o totalmente.

Het también puede ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2, 5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3-o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, l, 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo , 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-iso-quinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazinilo, también se prefieren 2,3-metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, isoindolinilo, 3,4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1, 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo .

Het también es preferentemente piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, Hal, CN y/u =0 (oxígeno de carbonilo) . n es preferentemente 0, 1 ó 2. p es preferentemente 1 ó 2.

Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o varios centros quirales y, por ello, pueden presentarse en distintas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas .

Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos previamente indicados. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse por medio de las siguientes subfórmulas la a Ih, que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos, son un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido, que puede contener 1 a 2 átomos de N, O y/o S; en Ib R3, R4 son cada uno, de modo independiente entre SÍ, H, A, (CH2)nCOHet O (CH2) nC (=CH2) CONR5R6; en Ic R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos, también son un carbociclo C3-C6 monocíclico saturado no sustituido, que puede tener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o en Id X es CONR5R6, COOR5, COHet, Het, CONH(CH2)pCN o CONH(CH2)pNR5R6; en le R5, R6 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A O (CH2)nHet; en If Het es piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, Hal, CN y/u =0 (oxígeno de carbonilo) ; en Ig A, A' son cada uno, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C; en Ih R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos, son un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido, que puede contener 1 a 2 átomos de N, 0 y/o S, R3, R4 son . cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, (CH2)nC0Het O (CH2)nC(=CH2) CONR5R6, R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos, también son un carbociclo C3-Ce monocíclico saturado no sustituido, que puede tener otros 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, X es CONR5R6, COOR5, COHet1, Het1, CONH(CH2)pCN o CONH(CH2)pNR5R6, Het es piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, Hal, CN y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , A, A' son cada uno , de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por 0, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o i, n . es 0, 1, 2, 3 ó 4, p es 1 , 2 , 3 ó 4 ; así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de acuerdo con la invención y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben- eyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.

Las sustancias de partida también se pueden formar in situ, si se desea, de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que se siguen haciendo reaccionar inmediatamente en los compuestos según la invención.

Los compuestos de partida son, por lo general, conocidos. Si son nuevos, se pueden preparar de acuerdo con métodos en sí conocidos.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.

En los compuestos de la fórmula II, R es un grupo protector de amino, con preferencia ter. -butiloxicarbonilo (BOC) .

La reacción se lleva a cabo agregando fluoruros, con preferencia, fluoruro de cesio.

La reacción se lleva a cabo según métodos que son conocidos por el experto.

En primer lugar, la reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado.

Como solventes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorómetaño; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tal como acetonitrilo; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.

Como solvente se prefieren en especial acetonitrilo o DMF .

El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -0o y 150°, normalmente entre 15° y 120°, con preferencia especial entre 20° y 60 °C.

La expresión "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño,- sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos, así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroílo como . benzoílo o toluilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4 -metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr. Grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.

Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo protector usado- por ejemplo, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílieos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos , por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como D F, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, el ácido perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para la separación son ventajosamente de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°, con preferencia, de entre 15 y 30° (temperatura ambiente) .

Los grupos BOC, OBut y tr pueden ser preferentemente separados, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HC1 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC puede separarse usando una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 - 50% aproximadamente en DMF a 15-30° .

Los grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenolíticamente (por ejemplo CBZ o bencilo o la liberación del grupo amidino de su derivado oxidiazol) pueden separarse, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble como paladio, ventajosamente en un soporte como y carbón) . En este caso, los solventes apropiados son aquéllos indicados con anterioridad, en particular, por ejemplo alcoholes como metanol o etanol, o amidas como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, en general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia, a 20-30° y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o usando formiato de amonio (en vez de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30°.

También es posible convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, reduciendo por ejemplo grupos nitro, por ejemplo por hidrogenación en níquel Raney o Pd sobre carbón en un solvente inerte como metanol o etanol, en grupos amino y/o convirtiendo un grupo éster en un grupo carboxi o esterificando grupos carboxi por reacción con alcoholes y/o convirtiendo grupos carboxi o cloruros de ácido por reacción con una amina en una amida de ácido.

Los ésteres se pueden saponificar, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxanos a temperaturas de entre 0 y 100°.

Además, se pueden acilar grupos amino y/o hidroxi libres de manera usual con un cloruro o anhídrido de ácido o alquilar con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.

Las separaciones del éter se realizan de acuerdo con métodos conocidos por el especialista.

La reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado, tal como se indicó con anterioridad, con preferencia por adición de tribromuro de boro.

La reacción se lleva a cabo con preferencia especial en diclorometano a una temperatura de reacción de entre aproximadamente -30° y 50°, normalmente entre -20° y 20°, en especial entre aproximadamente -15° y aproximadamente 0o .

También son objeto de la invención los compuestos de la fórmula II en donde R1, R2 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, (CH2)nHet O (CH2)nAr, R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos, también son un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA 'COA, CONH2, CONHA, CONAA' , OC (=0) (CH2) pNH2 y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, R3, R4 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)„Ar, (CH2)nC0Het o (CH2) nC (=CH2) CONR5R6, R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos, también son un carbociclo C3-C10 monociclico saturado o insaturado no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)n0H, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nC00H, (CH2)nC0OA, NHCOA, NA' COA, C0NH2, CONHA, CONAA', OC (=0) (CH2) pNH2 y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, R es ter . -butiloxicarbonilo, X es COOR5, R5 es A, Ar es fenilo, naftilo, tetrahidronaf ilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, S02A, N02, C=CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA' , NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2) nNAA 1 , (CH2) nNHS02A, S02NH(CH2)nNH2, S02NH2í S02NHA, S02NAA' , CONH (CH2) nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO (CH2) nCOOA, NHCO (CH2) nCOOH, CONH (CH2) nNH2 , CONH (CH2) nNHA, CONH (CH2)„NAA ' , CONH (CH2) nCN y/o (CH2)nCH(NH2) COOH, Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, fenilo, SH, S(0)nA, Hal, N02, CN, COA, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA', S02NH2, NH2, NHA, NAA' , NHCOA, NHS02A y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , A, A' son cada uno, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, n es O, 1, 2, 3 ó 4, p es 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales.

Los significados, así como los significados preferidos de los radicales indicados son como se indicó con anterioridad para los compuestos de la fórmula I.

Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos según la invención se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto según la invención contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como . piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de acuerdo con la invención se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, raetilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de acuerdo con la invención que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, ' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (CÍ-CJ) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (Ci-C4) -sulfatos, por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, . oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de acuerdo con la invención se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden, por lo demás, a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden, por lo demás, a sus formas ácidas libres pertinentes.

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.

En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de acuerdo con la invención en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo .

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, por ello, se pueden presentar en varias formas enantioméricas . Por eso, también pueden existir en forma racémica u ópticamente activa .

Como la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención puede diferir, puede desearse el uso de los enantiómeros . En estos casos, el producto final o incluso los productos intermediarios se pueden separar en compuestos enantioméricos por acciones químicas o físicas conocidas por el especialista en el arte o incluso emplear como tales en la síntesis.

En el caso de aminas racémicas, los diastereoisómeros se forman a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Como agentes de resolución son apropiados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos apropiadamente N-protegidos (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. La resolución cromatografica de los enantiómeros por medio de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivados quiralmente inmovilizados en gel de sílice) también es ventajosa. Los eluyentes apropiados para esta finalidad son mezclas de solventes acuosas o alcohólicas como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación 82:15:3.

También es objeto de la invención el uso de compuestos y/o sus sales fisiológicamente inocuas para obtener un medicamento (preparación farmacéutica) , en particular por una vía no química. Pueden convertirse en este caso, en una forma de dosificación apropiada junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, si se desea, en combinación con uno o varios otros ingredientes activos.

También son objeto de la invención medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes .

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,1 mg a 3 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite .

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas.. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede · agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, -un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, p.ej., jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz . Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral se pueden incluir opcionalmente en microcápsulas . La formulación se puede preparar así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc.

Los compuestos de acuerdo con la invención, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas muítilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como, p.ej., colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de acuerdo con la invención, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos . Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis , tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.

Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos . En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del rango, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray.

Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles.

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de acuerdo con la invención depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación, así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención varía en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional se puede determinar per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Se puede suponer que son apropiadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados patológicos mencionados con anterioridad.

Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

Como otros principios activos medicamentosos se prefieren quimioterapéuticos, en especial aquellos que inhiben la angiogénesis y así el crecimiento y la difusión de células tumorales; se prefieren en este caso los inhibidores de los receptores de VEGF, que contienen robozimas y antisentido dirigidas a los receptores de VEGF, así como angiostatina y endostatina.

Ejemplos de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos según la invención contienen en general agentes alquilantes, antimetabolitos; epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de la topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona o complejos de coordinación de platino.

Los agentes antineoplásicos se seleccionan, preferentemente, de las siguientes clases: antraciclinas , fármacos vinca, mitomicina, bleomicina, nucleósidos citotóxicos, epotilonas, discodermolidas, pteridinas, diinenos y podofilotoxinas .

En las clases mencionadas se prefieren en especial, por ejemplo, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, diclorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosinarabinósido, podofilotoxina o derivados de podofilotoxinda tales como, por ejemplo, etopósidos, fosfato de etopósido o tenipósido, melfalano, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina y paclitaxel. Otros agentes antineoplásicos preferidos se seleccionan del grupo estramustina, carboplatino, ciclofosfamida, bleomicina, gemcitabina, ifosamida, melfalano, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa, camptotecina, CPT-11, topotecano, arabinosil-citosina, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol , interferones e interleuquinas .

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.

El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o de forma liofilizada.

USO Los presentes compuestos son apropiados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades en las que HSP90 desempeña un papel importante.

De esta manera, es objeto de la invención el uso de los compuestos según la invención, así como- sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de HSP90 desempeña un papel importante.

La presente invención comprende el uso de los compuestos según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como, por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma de endotelio, linfangiosarcoma, linfangiosarcoma de endotelio, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinomas , carcinoma de la médula ósea, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, carcinoma coriónico, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstróm y grave enfermedad en cadena; enfermedades virales, en donde el agente patógeno viral está seleccionado del grupo compuesto por hepatitis tipo A, hepatitis tipo B, hepatitis tipo C, gripe, varicela, adenovirus, Herpes Simplex tipo I (HSV-I) , Herpes Simplex tipo II (HSV-II) , peste bovina, rinovirus, ecovirus, rotavirus, virus sincicial respiratorio (RSV) , papilomavirus, papovavirus, citomegalovirus, equinovirus, arbovirus, hantavirus, coxsackievirus , virus de la paperas, virus del sarampión, virus de la rubéola, virus de la polio, virus de inmunodeficiencia humana tipo I (VTH-I) y virus de inmunodeficiencia humana tipo II (HIV-II) ; para la inmunosupresión en caso de trasplantes; enfermedades causadas por inflamación, tales como artritis reumatoidea, asma, sepsis, esclerosis múltiple, diabetes de tipo 1, lupus eritematoso, psoriasis y enfermedad del intestino inflamado; fibrosis quística; enfermedades relacionadas con la angiogénesis tales como, por ejemplo, retinopatía diabética, hemangiomas, endometriosis, angiogénesis tumoral; enfermedades infecciosas; enfermedades autoinmunes ; isquemia; estimulación de la regeneración nerviosa; enfermedades fibrogenéticas, tales como, p.ej., esclerodermia, polimiositis , lupus sistémico, cirrosis hepática, formación de queloides, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar.

Los compuestos según la invención pueden inhibir en especial el crecimiento del cáncer, células tumorales y metástasis tumorales y, por ello, son apropiados para la terapia tumoral .

La presente invención también comprende el uso de los compuestos según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para la protección de células normales contra toxicidad causada por quimioterapia, así como para el tratamiento de enfermedades en las que el incorrecto plegamiento de las proteínas o la agregación es un factor causal principal, tales como, por ejemplo, escrapia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, de Huntington o de Alzheimer .

La invención se refiere también al uso de los compuestos según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, de enfermedades cardiocirculatorias y caquexia.

La invención se refiere en otra forma de modalidad al uso de los compuestos según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para la modulación de la HSP90, en donde la actividad biológica de la HSP90 modulada provoca una reacción inmune en un individuo, el transporte de proteínas del retículo endoplasmático, la curación del estrés hipóxico/anóxico, la curación de la subalimentación, la curación del estrés por calor, o combinaciones de ellos, y/o en donde el trastorno es un tipo de cáncer, una enfermedad infecciosa, un trastorno que está acompañado de un transporte de proteínas alterado del retículo endoplasmático, un trastorno que está acompañado de isquemia / reperfusión, o combinaciones de ellos, en donde el trastorno acompañado de isquemia / reperfusión es una consecuencia de paro cardíaco, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operación de corazón, operación cardiopulmonar de bypass, trasplante de órganos, lesión de la médula espinal, trauma cerebral, ataque apopl jico, ataque apopléjico tromboembólico, ataque apopléjico hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotoní , hipoglucemia, estado epiléptico, un ataque epiléptico, angustia, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, mal de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o estrés en el recién nacido.

La invención también se refiere, en otra forma de modalidad, al uso de los compuestos según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de isquemia como consecuencia de paro cardíaco, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operación de corazón, operación cardiopulmonar de bypass, trasplante de órganos, lesión de la médula espinal, trauma cerebral, ataque apopléjico, ataque apopléjico tromboembólico, ataque apopléjico hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipotonía, hipoglucemia, estado epiléptico, un ataque epiléptico, angustia, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, mal de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o estrés en el recién nacido.

Procedimiento de ensayo para la medición de inhibidores de la HSP90 La unión de geldanamicina o 17-alilamino-17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG) y su inhibición competitiva en HSP90 puede ser utilizada para determinar la' actividad de inhibición de los compuestos según la invención (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002).

En el caso especial, se usa un ensayo de unión en filtro a radioligando . En este caso, se usa como radioligando 17-alilamino-geldanamicina marcada con tritio, [3H]17AAG. Este ensayo de unión en filtro permite una búsqueda dirigida de inhibidores que interfieren con el sitio de unión con ATP.

Material HSP90ct humano recombinante (expresa E. coli, 95% de pureza) ; [3H] 17AAG (17-alilamino-geldanamicina, [alilamino-2,3-3H. Actividad específica: 1,11 x 1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717) ; amortiguador de filtro HEPES (50 mM de HEPES, pH 7,0, 5 mM de MgCl2, BSA 0,01 %) ; placa filtrante Multiscreen-FB (1 µp? (Millipore, MAFBNOB 50) .

Método Las placas filtrantes de microtitulación de 96 cavidades se mojan primero y se recubren con 0,1% de polietilenimina .

El ensayo se realiza en las siguientes condiciones: Temperatura de reacción 22°C Tiempo de reacción: 30 min. , agitación a 800 rpm Volumen de ensayo: 50 µ? Concentraciones finales: 50 mM de HEPES-HC1, pH 7,0, 5 mM de MgCl2, 0,01 % (p/v) BSA HSP90: 1,5 µg/ensayo [3H] 17AAG: 0, 08 µ?.

Al terminar la reacción, se filtra el sobrenadante por succión en la placa de filtro con ayuda de un múltiple al vacío (Multiscreen Separation System, Millipore) y el filtro se lava dos veces .

Las placas filtrantes se miden luego con un contador beta (Microbeta, allac) con un centelleador (Microscint 20, Packard) .

De los valores "conteos por minutos" se determina el "% del control" y se calcula a partir de ello el valor de IC50 de un compuesto.

Tabla I Inhibición de HSP90 por medio de compuestos de la fórmula I según la invención IC50: 10 nM - 1 µ? = A 1 µ? - 10 µ? = B > 10 µ? = C Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración convencional" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización.

Condiciones de LC-MS Las mediciones de LC/MS se realizan con un sistema Hewlett Packard de la serie HP 1200 con las siguientes características: fuente iónica: electronebulización (modo positivo) ; barrido: 100-1000 m/z; tensión de fragmentación: 60 V; temperatura gaseosa: 300 °C, UV: 220 nm.

Tasa de flujo: 2,4 ml/min.

Columna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 Solvente: calidad LiChrosolv de la empresa Merck KGaA Solvente A: H20 (0,05% de ácido fórmico) Solvente B: ACN (0,04% de ácido fórmico) Gradiente "estándar" : 4% de B ? 100% de B: 0 min a 2,8 min 100% de B: 2,8 min a 3,3 min 100% de B ? 4% de B: 3,3 min a 3,4 min Gradiente "polar" : 1% de B ? 100% de B: 0 min a 3,5 min 100% de B: 3,5 min a 5 min 100% de B ? 10% de B: 5 min a 5,5 min 10% de B ? 1% de B: 5,5 min a 6 min Gradiente "apolar" : 20% de B ? 100% de B: 0 min a 2,8 min 100% de B: 2,8 min a 3,3 min 100% de B ? 20% de B: 3,3 min a 3,4 min Si no se pueden dar más indicaciones acerca del tiempo de retención, se usa gradiente "estándar" .

Ej emplo 1 Preparación de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4-(isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] acético ("Al") y ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -acético ( "A2") Etapa 1 : éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil-acético 18 g de cloralhidrato se disuelven .en 100 mi de agua, se mezclan con 27 g de Na2S04 y se agitan durante 10 min a 23 °C. A esta solución se añade una solución de 20 g de clorhidrato de éster etílico del ácido 4-aminofenil-acético en 100 mi de agua. A la suspensión obtenida, se añaden 19 g de cloruro de hidroxilamonio en 50 mi de agua y se agita durante 90 min a 60 °C. Luego se deja enfriar, por lo cual se separa un precipitado. Este se filtra, se lava con agua y se seca a 40 °C al vacío. La mezcla obtenida se empleó sin ulterior purificación en la siguiente reacción.

Rendimiento: 11,2 g de (mezcla de éster etílico del ácido 2- [4- [[ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil-acético y ácido 2- [4- [[ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil-acético en la relación 1 : 1,7); tiempo de retención LC-MS: 1,22 min (éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil-acético) y 0,51 min (ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil-acético) .

Etapa 2 : ácido (2, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -acético A 30 mi de ácido sulfúrico (98%) a 50 °C se añaden en porciones 11,6 g de la mezcla obtenida de la etapa 1, con lo cual la temperatura aumenta hasta 120 °C. Después de completar la adición, se agita durante otros 15 min y luego se vierte en 400 mi de agua helada. Se filtra el precipitado producido, se lava con agua. Después de secar al vacío a 40 °C, se obtienen 8,1 g de ácido (2 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -acético; tiempo de retención LC-MS: 1,11 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,48 (dd, J = 8,0, 1,8, 1H) , 7,42 (d, J = 1,2, 1H) , 6,88 (d, J = 8,0, 1H) , 3,59 (s, 2H) .

Etapa 3 : éster etílico del ácido 2-(2,3-dioxoindolin-5-il) acético Se disuelven 4 g de ácido (2, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -acético en 100 mi de etanol y se mezclan 300 mg de ácido toluen-4-sulfónico monohidrato. Se calienta durante 1 h hasta 80 °C y luego se elimina el solvente al vacío. El residuo se extra en 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo y se agita durante otras 12 h a 60 °C. La mezcla se neutraliza con hidrógeno-carbonato de sodio y la fase orgánica se separa. La fase acuosa se lava otras dos veces con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. Se obtienen 4,1 g de éster etílico del ácido 2- (2, 3-dioxoindolin-5-il) acético; tiempo de retención LC-MS: 1,09 min; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) : d [ppm] 7,46 (dd, J = 8,1, 1,8 1H) , 7,40 (d, J = 1,2, 1H) , 6,87 (d, J = 7,9, 1H) , 4,06 (q, J 7,2, 2H), 3,63 (s, 2H) , 1,17 (t, J = 7,1, 3H) .

Etapa : éster ter-butílico del ácido 5- (2-etoxi-2-oxo-etil) 2 , 3-dioxo-indolin-l-carboxíico A 549 mg de éster etílico del ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) acético y 15 mg de 4-dimetilaminopiridina en 20 mi de tetrahidrofurano se añaden 520 mg de dicarbonato de di-ter.-butilo y luego se agita durante 12 h a 23 °C. El solvente se elimina a 23 °C al vacío y el producto se sigue elaborando directamente,-tiempo de retención LC-MS: 2,02 min (gradiente "apolar") .

Etapa 5 : éster etílico del ácido 2-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] acético A 5,9 g de éster ter-butílico del ácido 5- (2-etoxi-2-oxo-etil) -2 , 3-dioxo-indolin-l-carboxíico en 100 mi de tetrahidrofurano se añaden 2,2 g de isoindolina y luego se agita durante 1 h a 23 °C. El solvente se elimina al vacío y el residuo se purifica sobre cromatografía en columna.

Se obtienen 4,9 g de éster etílico del ácido 2-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] -acético; tiempo de retención LC-MS: 2,50 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 6 : éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] acético ( "Al" ) Se disuelven 4,9 g de éster etílico del ácido 2-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) -fenil] -acético en 100 mi de acetonitrilo bajo argón. Se añaden 1,7 g de fluoruro de cesio y se vierten gota a gota durante 5 min 3 mi de bis (trimetilsilil) carbodiimida a la solución. Se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezcla con 20 mi de diclorometano. Tras añadir de 20 mi de ácido clorhídrico (1 N) el producto se precipita en forma de sólido blanco. Rendimiento: 2,8 g (69%) de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2- carbonil) quinazolin-6-il-acético; tiempo de retención LC-MS: 1,49 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) : d [ppm] 7,95 (dd, J = 10,7, 1,9, 2H) , 7,72 (d, J = 8,6, 1H) , 7,43 (d, J = 7,5, 1H) , 7,29 (dt, J = 23,7, 7,3, 2H) , 7,20 (d, J = 7,3, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 4,05 (q, J = 7,1, 2H) , 3,83 (s, 2H) , 1,13 (t, J = 7,1, 3H) .

Etapa 7 : ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2- carbonil) quinazolin-6-il] -acético ( "A2" ) 2,7 g de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] acético se disuelven en 40 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 25 mi de lejía de sosa 2 N. Se agita durante 12 h a 23 °C, se concentra al vacío hasta sequedad, se extrae en 10 mi de agua y se regula con 7 mi de ácido clorhídrico al 25% hasta pH 2. El precipitado obtenido en esta ocasión se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 2,0 g (80%) de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -acético; tiempo de retención LC-MS: 1,04 min; XH RMN (500 MHz, D SO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,96 (d, J = 7,0, 2H) , 7,74 - 7,69 (m, 1H) , 7,44 (d, J = 7,5, 1H) , 7,30 (dt, J = 23,5, 7,3, 2H) , 7,21 (d, J = 7,3, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 4,76 (S, 2H) , 3, 76 (S, 2H) .

Ejemplo 2 Preparación de amida del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] acético ( "A3" ) Se disuelven 100 mg de "Al" en 40 mi de metanol y se mezclan con 135 mg de nitruro de magnesio. Se agita durante 12 h a 80 °C, después de enfriar se diluye con 10 mi de agua y se regula con ácido clorhídrico al 25% a pH 2. El precipitado obtenido en esta ocasión se filtra y se purifica por cromatografí en columna. Rendimiento: 18 mg (20%) amida del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] acético; tiempo de retención LC-MS: 0,74 min; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,98 (dd, J = 8,7, 1,8, 1H) , 7,93 (d, J = 1,4, 1H) , 7,73 (d, J = 8,5, 1H) , 7,48 (d, J = 7,3, 1H) , 7,34 (dt, J = 17,9, 6,9, 2H) , 7,25 (d, J = 7,3, 1H) , 5,05 (S, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 3,58 (s, 2H) .

Análogamente se obtiene el compuesto 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -5, 5-difluoro-pentanamida ( "A4" ) Rendimiento: 15 mg (16%); tiempo de retención LC-MS: 1,64 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] (dd, J = 8,9, 1,9, 1H) , 7,64 (d, J = 1,8, 1H) , 7,52 - 7,42 (m, 2H) , 7,36 - 7,23 (m, 3H) ( 7,00 (s, 2H) , 6,03 (tt, J = 57,0, 4,1, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 4,67 (S, 2H) , 3,52 (dd, J = 8,5, 6,0, 1H) , 2,09 - 1,56 (m, 4H) .

Análogamente se obtiene el compuesto 1- [2-amino-4-(isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -ciclobutancarboxamida ("A5") Rendimiento: 9 mg (10%); tiempo de retención LC-MS: 1,12 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,03 (dd, J = 8,7, 2,0, 1H) , 7,99 (d, J = 1,7, 1H) , 7,78 (d, J = 8,7, 1H) , 7,48 (d, J = 7,0, 1H) , 7,40 - 7,29 (m, 2H) , 7,27 (d, J = 7,6, 1H) , 5,10 (S, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 2,84 - 2,73 (m, 2H) , 2,45 - 2,37 (m, 2H) , 1,97 - 1,69 (m, 2H) .

Ejemplo 3 Preparación de 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-acetamida ("A6") 50 mg de "A2" se disuelven en 2 mi de etilamina y se irradian en el microondas (CEM Discover*) 60 min a máx. 120 °C. Se evapora al vacío hasta sequedad, el residuo se extrae en DMSO y se purifica por cromatografía en columna. Rendimiento: 8 mg (16%) de 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-acetamida; tiempo de retención LC-MS: 1,53 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7, 99 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H) , 7,95 (d, J = 1,2, 1H), 7,75 (d, J = 8,5, 1H) , 7,48 (d, J = 7,2, 1H) , 7,34 (dt, J = 18,6, 6,9, 2H) , 7,25 (d, J = 7,3, 1H) , 5,07 (s, 2H), 4,81 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3,07 (q, J = 7,2, 2H) , 0,99 (t, J = 7,2, 3H> Ejemplo 4 Preparación de 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-ter . -butil-acetamida ( WA7" ) 100 mg de "A2" se suspenden en 3 mi de cloruro de tionilo y se agitan durante 12 h a 23 °C. Se evapora al vacío hasta sequedad y el residuo se extrae en 4 mi de tetrahidrofurano . Esta solución se vierte a una solución de 35 µ? de ter . -butilamina y 46 µ? de N-etildiisopropilamina en 2 mi de tetrahidrofurano . Después de 2 h a 23 °C se concentra al vacío hasta sequedad, se extrae en acetonitrilo y se purifica por cromatografía en columna. Rendimiento: 32 mg (29%) de 2-[2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil ) quinazolin-6-il] -N-ter . -butil-acetamida ; tiempo de retención LC-MS: 1,77 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,98 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H) , 7,93 (d, J = 1,3, 1H) , 7,75 (d, J = 8,6, 1H) , 7,48 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 24,0, 7,2, 2H) , 7,24 (d, J = 7,5, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 1,20 (s, 9H) .

Ejemplo 5 Preparación de 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -?,?-dietil-acetamida ("A8" ) A una solución de 100 mg de "A2" en 1 mi de dimetilformamida se añaden 119,7 mg de tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , 44,4 µ? de dietilamina y 157,8 µ? de 4-metilmorfolina . Luego se agita durante 12 h a 25 °C. Se concentra al vacío hasta sequedad, se extrae en 1 mi de dimetilsulfóxido y se purifica por cromatografía (HPLC en fase inversa) .

Rendimiento: 60 mg (52%) de 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N, N-dietil-acetamida,- tiempo de retención LC-MS : 1,76 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di). : d [ppm] 7,94 (dd, J = 8,7, 1,7, 1H) , 7,90 (S, 1H) , 7,73 (d, J = 8,6, 1H) , 7,48 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 23,3, 7,3, 2H) , 7,25 (d, J = 7,5, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 3,88 (s, 2H) , 3,38 (q, J = 7,1, 2H) , 3,28 (q, J = 7,0, 2H) , 1,13 (t, J = 7,2, 3H) , 1,00 (t, J = 7,1, 3H) .

Análogamente, se obtienen los siguientes compuestos: 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N,N-dimetil-acetamida ("A9"); tiempo de retención LC-MS: 1,50 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) : d [ppm] 7,89 - 7,84 (m, 2H) , 7,71 - 7,67 (m, 1H) , 7,41 (d, J = 7,5, 1H) , 7,28 (dt, J = 23,5, 7,2, 2H) , 7,19 (d, J = 7,5, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 3,84 (s, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,79 (s, 3H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-N-metil-acetamida ("A10"); tiempo de retención LC-MS: 1,59 min; XH RMN (500 Hz , DMSO-ds/TFA-di) : d [ppm] d 7, 89 - 7,83 (m, 2H) , 7,68 (dd, J = 8,7, 2,5, 1H) , 7,39 (d, J = 7,5, 1H) , 7,27 (dt, J = 23,5, 7,2, 2H) , 7,17 (d, J = 7,3, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 3,87 - 3,76 (m, 2H) , 3,40 - 3,23 (m, 2H) , 2,96 - 2,73 (m, 3H) , 1,10 - 0,89 (m, 3H) ; mezcla de isómeros de rotación. 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-( 2-hidroxietil ) -N-metil-acetamida ( "All" ) ; tiempo de retención LC-MS: 1,38 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,92 - 7,82 (m, 2H) , 7,70 (d, J = 8,6, 1H) , 7,43 (d, J = 7,5, 1H), 7,30 (dt, J = 23,1, 7,4, 2H) , 7,21 (d, J = 7,3, 1H) , 5,01 (S, 2H) , 4,76 (s, 2H), 3,96 - 3,84 (m, 2H) , 3,54 (t, J = 5,6, 2H) , 3,44 (t, J = 6,7, 2H) , 3,32 - 3,29 (m, 2H) , 1,12 - 0,93 (m, 3H) ; mezcla de isómeros de rotación. 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N- (2-hidroxietil) -N-etil-acetamida ("A12") tiempo de retención LC- S: 1,46 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) : d [ppm] 7, 92 - 7,82 (m, 2H) , 7,70 (d, J = 8,6, 1H) , 7,43 (d, J = 7,5, 1H) , 7,30 (dt, J = 23,1, 7,4, 2H) , 7,21 (d, J = 7,3, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,76 (s, 2H) , 3,96 - 3,84 (m, 2H) , 3,54 (t, J = 5,6, 2H) , 3,44 (t, J = 6,7, 2H) , 3,32 - 3,29 (m, 2H) , 1,12 - 0,93 (m, 3H) ; mezcla de isómeros de rotación. 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N- (2-dimetilaminoetil) -N-etil-acetamida ( "A59" ) ; tiempo de retención LC-MS: 1,26 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) : d [ppm] 7,99 - 7,91 (m, 2H) , 7,76 (d, J = 8,6, 1H) , 7,47 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 23,5, 7,2, 2H) , 7,25 (d, J = 7,5, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 3,63 (t, J = 6,4, 2H) , 3,48 (q, J = 7,0, 2H) , 3,25 (t, J = 6,5, 2H) , 2,82 (s, 6H) , 1,18 (t, J = 7,1, 3H) ; mezcla de isómeros de rotación. 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -1-pirrolidin-l-il-etanona ("A13"); rendimiento: 53 mg (46%); tiempo de retención LC-MS: 1,64 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-ds/TFA-di) : d [ppm] 7,95 (dd, J = 8,6, 1,7, 1H) , 7,92 (S, 1H) , 7,74 (d, J = 8,6, 1H) , 7,47 (d, J = 7, 5, 1H) , 7,34 (dt, J = 23,5, 7,3, 2H) , 7,25 (d, J = 7,5, 1H) , -5,06 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 3,83 (s, 2H) , 3,51 (t, J = 6,8, 2H) , 3,31 (t, J = 6,8, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 2H) , 1,78 (p, J = 6,9, 2H) . 2- [2-amino-4- ( i soindol in- 2 - carboni 1 ) quinazolin-6-il] -1- ( 2-metilpirrolidin-l-il ) -etanona ("A14") tiempo de retención LC-MS : 1,71 min; 1 H RMN (500 MHz, DMS0-ds / TFA-di ) : d [ppm] 7,99 - 7,88 (m, 2H) , 7,74 (dd, J = 8,6, 3,7, 1H) , 7,48 (d, J = 7.5, 1H) , 7,34 (dt, J = 23,5, 7,2, 2H) , 7,25 (d, J = 7,5, 1H) , 5,05 (S, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 4,25 - 3,74 (m( 3H) , 3,59 - 3,29 (m, 2H) , 2,04 - 1,45 (m, 4H) , 1,24 -1,02 (m, 3H) . 2- [2-amino-4- ( i soindol in-2 -carboni 1 ) quinazo 1 in- 6 - i 1 ] -1- (2, 5-dimetilpirrolidin-l-il) etanona ( "Al 5" ) ; tiempo de retención LC-MS: 1,81 min; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di ) : d [ppm] 7,96 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H) , 7,92 (d, J = 1,3, 1H) , 7,75 (d, J = 8.6, 1H) , 7,47 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 23,5, 7,2, 2H) , 7,25 (d, J = 7,5, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 4,22 - 4,11 (m, 1H) , 3,99 - 3,88 (m, 2H) , 3,82 - 3,76 (m, 1H), 2,07 - 1,87 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H) , 1,24 - 1,17 (m, 6H) . 2- [2-araino-4- ( isoindolin-2 -carbonil ) quinazolin-6-il] -N-metil-acetamida ("A16"); tiempo de retención LC-MS : 1,39 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6 /TFA-di ) : d [ppm] 7,99 (dd, J = 8,7, 1,7, 1H) , 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6, 1H), 7,48 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 23,1, 7,2, 2H), 7,25 (d, J = 7,3, 1H) , 5,06 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,60 (S , 2H) , 2,58 (s , 3H) . 2- [2-amino-4 - ( isoindo1 in-2 -carbóni 1 ) quinazolin-6-il] -1- (4-metilpiperazin-l-il) -etanona ( "Al 7" ) tiempo de retención LC-MS: 1,16 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,91 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,6, 1H), 7,48 (d, J = 7,3, 1H) , 7,34 (dt, J = 22,7, 7,4, 2H), 7,26 (d, J = 7,5, 1H) , 5,05 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,05 - 3,91 (m, 2H), 3,59 - 3,33 (m, 4H), 3,17 - 2,90 (m, 4H) , 2,85 (s, 3H) .

Ejemplo 6 Preparación de 2- [2-amino-4- (isoindolin- carbonil) quinazolin-6-il] -1-piperazin-l-il-etanona ( "A18" ) Etapa 1: 4- [2- [2-amino-4- (isoindolin-2- carbonil) quinazolin-6-il] acetil] piperazin-l-ter . - butilcarboxilato El compuesto se obtiene según el procedimiento precedente (Ejemplo 5). Tiempo de retención LC-MS: 1,88 min.

Etapa 2: 2- [2-amino-4- (isoindolin-2- carbonil) quinazolin-6-il] -1-piperazin-l-il-etanona 4- [2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6- il] acetil] piperazin-l-ter-butilcarboxilato se disuelve en 5 mi de diclorometano/ácido trifluoroacético (1:1) y se agita durante 60 min a 23 °C. Luego se concentra al vacío hasta sequedad, se extrae en 1 mi de DMSO y se purifica por cromatografía preparativa en fase inversa. Rendimiento: 100 mg (84%) ; tiempo de retención LC-MS: 1,16 min; 1H RMN (500 MHz , DMSO-dg/TFA-dj.) : d [ppm] 7,91 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 8,6, 1H) , 7,48 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 22,6, 7,2, 2H) , 7,26 (d, J = 7,3, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 3,73 (d, J = 42,5, 4H) , 3,15 (d, J = 37,0, 4H) .

Análogamente al Ejemplo 5 se obtienen los siguientes compuestos: 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-metil-N- [ (3-metilimidazol-4-il)metil] acetamida ("A19") tiempo de retención LC-MS: 1,22 min; H RMN (500 MHz, DMSO-d5/TFA-di) : d [ppm] 9,06 (s, 1H) , 7,94 (dt, J = 7,9, 4,0, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 8,6, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,48 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 23,3, 7,3, 2H) , 7,25 (d, J = 7,5, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 4,65 (S, 2H) , 3,97 (d, J = 17,8, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,07 (s, 3H) . 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-ter-butil-ciclopropancarboxamida ( WA20" ) tiempo de retención LC-MS: 1,92 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ ppm] 8,11 (s, 1H) , 8,02 -7,97 (m, 1H) , 7,77 (d, J = 9,4, 1H) , 7,46 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 14,9, 7,2, 2H) , 7,24 (d, J = 7,3, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,84 (S, 2H) , 1,42 - 1,38 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,06 (dd, J = 6,9, 4,3, 2H) . 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-ciclopropancarboxamida ( "A21" ) tiempo de retención LC-MS: 1,66 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) : d [ ppm] 7, 99 (dd, J = 8,6, 1,9, 1H) , 7,92 (d, J = 1,7, 1H) , 7,73 (d, J = 8,9, 1H) , 7,45 (d, J = 7,3, 1H) , 7,36 - 7,26 (m, 2H) , 7,22 (d, J = 7,3, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 2,97 (q, J = 7,1, 3H) , 1,40 -1,35 (m, 2H) , 1,02 (dd, J = 6,6, 4,0, 2H) , 0,85 (t, J = 7,2, 3H) . 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] - , N-dimetil-ciclopropancarboxamida ( "A22" ) tiempo de retención LC-MS: 1,50 min; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,76 (dd, J = 8,9, 2,0, 1H) , 7,70 (d, J = 8,7, 1H) , 7,63 (d, J = 1,7, 1H) , 7,41 (d, J = 7,3, 1H) , 7,33 - 7,23 (m, 2H) , 7,19 (d, J = 5,5, 1H) , 5,00 (S, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 2,73 (s, 6H) , 1,35 - 1,32 (m, 1H) , 1, 23 - 1, 20 (m, 1H) . 1- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-N-metil-ciclopropancarboxamida ( "A23" ) tiempo de retención LC-MS: 1,69 min,- ¾ MN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d tppm] 7,81 - 7,60 (m, 3H) , 7,40 (d, J = 7,2, 1H) , 7,33 - 7,22 (m, 2H) , 7,18 (d, J = 7,3, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 3,22 (q, J = 7,1, 2H) , 2,69 (S, 3H) , 1,35 - 1,31 (m, 2H) , 1,26 - 1,18 (m, 2H) , 0,95 -0, 84 (m, 3H) . 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -?,?-dietil-ciclopropancarboxamida ( "A24" ) tiempo de retención LC-MS: 1,79 min; H RMN (500 MHz , DMSO-de/TFA-di) : d [ppm] 7,78 (dd, J = 8,9, 2,0, 1H) , 7,72 (d, J = 8,9, 1H) , 7,65 (d, J = 1,8, 1H) , 7,46 (d, J = 7,2, 1H) , 7,37 - 7,28 (m, 2H) , 7,23 (d, J = 7,0, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 3,21 (q, J = 7,0, 4H) , 1,36 (dd, J = 6,8, 4,9, 2H) , 1,24 (dd, J = 6,9, 5,0, 2H) , 1,00 - 0,92 (m, 3H) , 0,78 - 0, 70 (m, 3H) . 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N- (2-hidroxietil) -N-metil-ciclopropancarboxamida ("A25") tiempo de retención LC-MS : 1,48 min; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) : d [ppm] 7,76 (d, J = 8,8, 1H) , 7,70 (d, J = 8,8, 2H) , 7,40 (d, J = 7,5, 1H) , 7,27 (dt, J = 22,2, 7,1, 2H) , 7,19 (d, J = 7,5, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 3,53 - 3,44 (m, 2H) , 3,35 - 3,25 (m, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 1,43 - 1,37 (m, 2?) , 1,26·- 1,19 (m, 2?) ; mezcla de isómeros de rotación. 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N- (2-hidroxietil) -N-etil-ciclopropancarboxamida ("A26" ) tiempo de retención LC-MS: 1,54 min; XH RMN (500 MHz , DMSO-de/TFA-di) : d [ppm] 7,74 - 7,61 (m, 3H) , 7,34 (d, J = 7,3, 1H) , 7,22 (dt, J = 22,2, 7,5, 2H) , 7,12 (d, J = 7,3, 1H) , 4,97 (S, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 3,36 - 3,09 (m, 4H) , 1,41 - 1,29 (m, 3H) , 1,19 - 1,15 (m, 2H) , 0,95 - 0,86 (m, 2H) , 0,76 - 0, 64 (ra, 2H) . [2-amino-6- [1- (pirrolidin-l-carbonil) ciclopropil] quinazolin-4-il] -isoindolin-2-il-metanona ( "A27" ) tiempo de retención LC-MS: 1,68 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,71 - 7,67 (m, 1H) , 7,65 (d, J = 8,8, 1H) , 7,62 (d, J = 1,8, 1H) , 7,35 (d, J = 7,3, 1H) , 7,27 - 7,16 (m, 2H) , 7,12 (d, J = 7,3, 1H) , 4,96 (S, 2H) , 4,72 (s, 2H) , 3,24 - 3,00 (m, 4H) , 1,55 - 1,49 (m, 4H) , 1,37 - 1,30 (m, 2H) , 1,14 - 1,10 (m, 2H) . 1- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil ) quinazolin-6-il] -N-( 2-dimetilaminoetil) -N-etil-ciclopropancarboxamida ( "A28" ) tiempo de retención LC-MS : 1,31 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-dx) : d [ppm] 7,99 - 7,91 (m, 2H) , 7,76 (d, J = 8,6, 1H) , 7,47 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 23,5, 7,2, 2H) , 7,25 (d, J = 7,5, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 3,63 (t, J = 6,4, 2H) , 3,48 (q, J = 7,0, 2H) , 3,25 (t, J = 6,5, 2H) , 2,82 (s, 6H) , 1,52 (dd, J = 7,0, 4,0, 2H) , 1,20 (dd, J = 7,0, 4,0, 2H) , 1,18 (t, J = 7,1, 3H) ; mezcla de isómeros de rotación. 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-ter. -butil-ciclobutancarboxamida ( "A29" ) (preparación por reacción de ácido 1- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclobutan-carboxílico ["A61"] con ter . -butilamina) tiempo de retención LC-MS: 1,99 min; XH RMN (500 MHz , DMSO-de/TFA-di) : d [ppm] 8,12 (dd, J = 8,9, 2,0, 1H) , 7,98 (d, J = 1,8, 1H) , 7,79 (d, J = 8,9, 1H) , 7,47 (d, J = 7,3, 1H) , 7,34 (dt, J = 19,7, 7,1, 2H) , 7,23 (d, J = 7,6, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 2,79 -2,68 (m, 2H) , 2,44 - 2,32 (m, 2H) , 1,94 - 1,72 (m, 2H) , 1, 14 (S, 9H) . 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-ciclobutancarboxamida ( "A30" ) tiempo de retención LC-MS: 1,73 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,03 (dd, J = 8.7, 1,9, 1H) , 7,91 (d, J = 1,8, 1H) , 7,76 (d, J = 8.8, 1H) , 7,48 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 22,9, 7,2, 2H) , 7,25 (d, J = 7,3, 1H), 5,07 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 2,99 (q, J = 7,2, 2H) , 2,78 - 2,70 (m, 2H) , 2,43 - 2,34 (m, 2H) , 1,89 - 1,70 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2, 3H) . 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-metil-ciclobutancarboxamida ("A31") tiempo de retención LC-MS: 1,66 min; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,00 (dd, J = 8,7, 1,9, 1H) , 7,91 (d, J = 1,8, 1H) , 7,75 (d, J = 8,8, 1H) , 7,48 (d, J = 7,5, 1H) , 7,35 (dt, J = 22,0, 7,3, 2H) , 7,27 (d, J = 7,3, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 2,77 - 2,68 (m, 2H) , 2,49 (d, J = 6,2, 3H) , 2,43 - 2,33 (m, 2H) , 1,91 - 1,68 (m, 2H) . 1- [2-amino-4- ( soindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-propil-ciclobutancarboxamida ("A32") tiempo de retención LC-MS: 1,83 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) : d [ppm] 8,04 (dd, J = 8,8, 2,0, 1H) , 7,91 (d, J = 1,8, 1H) , 7,76 (d, J = 8,8, 1H) , 7,48 (d, J = 7,3, 1H) , 7,34 (dt, J = 23,1, 7,2, 2H) , 7,25 (d, J = 7,5, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 2,92 (t, J = 7,1, 2H) , 2,78 - 2,71 (m, 2H) , 2,43 - 2,35 (m, 2H) , 1,89 - 1,70 (m, 2H) , 1,31 - 1,22 (ra, 2?) , 0,65 (t, J = 7,3, 3H) . 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N- (2-amino-2-oxo-etil) -ciclobutancarboxamida ("A33") tiempo de retención LC-MS: 1,05 min; lH RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,04 (dd, J = 8,8, 2,0, 1H) , 7,97 (d, J = 1,8, 1H) , 7,75 (d, J = 8,8, 1H) , 7,48 (d, J = 7,3, 1H) , 7,34 (dt, J = 21,5, 7,2, 2H) , 7,26 (d, J = 7,3, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,83 (s, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 2,84 -2,76 (m, 2H) , 2,44 - 2,36 (m, 2H) , 1,95 - 1,70 (m, 2H) . 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-isobutil-ciclobutancarboxamida ("A34") tiempo de retención LC-MS: 1,93 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,04 (dd, J = 8,7, 1,9, 1H) , 7,93 (d, J = 1,8, 1H) , 7,76 (d, J = 8,6, 1H) , 7,48 (d, J = 7,7, 1H) , 7,34 (dt, J = 23,7, 7,4, 2H) , 7,24 (d, J = 7,5, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 2,83 - 2,70 (m, 4H) , 2,43 - 2,35 (m, 2H) , 1,91 - 1,69 (m, 2H) , 1,60 - 1,51 (m, 1H) , 0, 64 (d, J = 6,8, 6H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-ter. -butil-2-metil-propanamida ("A35" ) (preparación por reacción de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2-metil-propanoico ["A62"] con ter . -butilamina) ; tiempo de retención LC-MS: 1,54 min (gradiente "apolar"); XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,04 (dd, J = 8,9, 2.1, 1H) , 7,87 (d, J = 2,0, 1H) , 7,78 (d, J = 8,9, 1H) , 7,46 (d, J = 7,3, 1H) , 7,34 (dt, J = 18,0, 7,2, 2H) , 7,25 (d, J = 7.2, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 1,50 (s, 6H) , 1,19 (s, 9H) . 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) uinazolin-6-il] -N-etil-2-metil-propanamida ( "A36" ) tiempo de retención LC-MS: 1,19 min (gradiente "apolar"); XH RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,02 (dd, J = 8,9, 2,1, 1H) , 7,85 (d, J = 2,0, 1H) , 7,75 (d, J = 8,9, 1H) , 7,48 (d, J = 7,2, 1H) , 7,40 - 7,29 (m, 2H) , 7,26 (d, J = 7,3, 1H) , 5,05 (S, 2H) , 4,82 (s, 2H) , 3,02 (q, J = 7,2, 2H) , 1,49 (s, 6H) , 0,90 (t, J = 7, 2, 3H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-isobutil-2-metil-propanamida ( "A37" ) tiempo de retención LC-MS: 1,47 min (gradiente "apolar"); XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,02 (dd, J = 8,9, 2,1, 1H) , 7,85 (d, J = 2,0, 1H) , 7,75 (d, J = 8,9, 1H) , 7,48 (d, J = 7,2, 1H) , 7,40 - 7,29 (m, 2H) , 7,26 (d, J = 7,3, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 4,82 (s, 2H) , 3,02 (q, J = 7,2, 2H) , 1,49 (s, 6H) , 0, 90 (t, J = 7,2, 3H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-propil-2-metil-propanamida ("A38") tiempo de retención LC-MS: 1,33 min (gradiente "apolar"); XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,02 (dd, J = 8,9 2,1, 1H) , 7,85 (d, J = 2,0, 1H) , 7,75 (d, J = 8,8, 1H) , 7,4 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 21,5, 7,2, 2H) , 7,26 (d, J 7,3, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 2,95 (t, J = 7,1, 2H) 1,50 (s, 6H) , 1,38 - 1,27 (m, 2H) , 0,69 (t, J = 7,4, 3H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N- (2- amino-2-oxo-etil) -2-metil-propanamida ( "A39" ) tiempo de retención LC-MS: 1,48 min; H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,09 (dd, J = 9,0, 2,0, 1H) , 7,97 (d, J = 2,0, 1H) , 7,74 (d, J = 8,8, 1H) , 7,48 (d, J = 7,3, 1H) , 7,34 (dt, J = 21,8, 7,1, 2H) , 7,26 (d, J = 7,3, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 1,54 (s, 6H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N- (2- cianetil) -2-metil-propanamida ("A40") tiempo de retención LC-MS: 1,64 min: ? RMN (500 MHz, DMSO-d6 /TFA-dx ) : d t ppm ] 8 , 0 2 (dd, J = 8,9, 2,1, 1H) , 7,91 (d, J = 2,0, 1H) , 7,74 (d, J = 9,0, 1H) , 7,48 (d, J = 7,3, 1H) , 7,34 (dt, J = 21,1, 7,4, 2H) , 7,26 (d, J = 7,5, 1H), 5,06 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 3,25 (t, J = 6,5, 2H) , 2,59 (t, J = 6,5, 2H) , 1,52 (s , 6H) . 2- [2-amino-4- ( isoindolin- 2 -carbonil ) quinazolin-6-il] -N-metil-5, 5 -di f luoro-pentanamida ( "A41" ) (preparación por reacción de ácido 1- [2-amino-4-( isoindolin- 2 -carbonil ) quinazol in- 6 - i 1 ] -5 , 5-dif luoro-pentanoico ["A63"] con metilamina) ; tiempo de retención LC-MS: 1,26 min; XH RMN (500 MHz , DMSO-dg/TFA-di) : d [ppm] 8 , 0 8 - 8,03 (m, 1H) , 7,93 (d, J = 1,7, 1H) , 7,72 (d, J = 8,8, 1H) , 7,43 (d, J = 7,5, 1H) , 7,30 (dt, J = 22,6, 7,1, 2H) , 7,21 (d, J = 7,5, 1H) , 5,95 (tt, J = 56,9, 4,0, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H), 3,63 (dd, J = 8,9, 5,8, 1H) , 2,08 (dd, J = 19,1, 8,4, 1H) , 1,81 - 1,53 (m, 3H) . 2- [2-amino- 4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-5 , 5 -di f luoro-pent anamida ( " A42 " ) tiempo de retención LC-MS: 1,76 min; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,06 (t, J = 5,4, 1H) , 7,75 (dd, J = 8,9, 1,9, 1H) , 7,63 (d, J = 1,8, 1H) , 7,49 (d, J = 9,0, 1H) , 7,38 - 7,27 (m, 2H) , 7,26 (d, J = 7,7, 1H) , 7,01 (s, 2H) , 6,18 - 5,89 (m, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 3,51 (dd, J = 8,9, 5,4, 1H) , 3,10 - 2,89 (m, 2H) , 2,14 -1,53 (m, 4H) , 0,90 (t, J = 7,2, 3H) . 2- [2-araino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-pentanamida ( "A43 " ) (preparación por reacción de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil)quinazolin-6-il]pentanoico ["A64"] con etilamina) ; tiempo de retención LC-MS: 1,77 min; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-ds/TFA-di) : d [ppm] 8,03 (t, J = 5,5, 1H) , 7,76 (dd, J = 8,9, 1,9, 1H), 7,59 (d, J = 1,8, 1H) , 7,46 (d, J = 8,9, 1H) , 7,35 - 7,24 (m, 3H) , 7,00 (s, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 3,46 (dd, J = 9,5, 5,8, 1H), 3,08 - 2,87 (ra, 2H) , 1,98 - 1,46 (m, 2H) , 1,26 - 1,07 (m, 2H) , 0,89 (t, J = 7,2, 3H) , 0,83 (t, J = 7,3, 3H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-car onil) quinazolin-6-il] -N-etil-hexanamida ( "A44" ) (preparación por reacción de 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil)quinazolin-6-il]hexanoico ["A65"] con etilamina) tiempo de retención LC-MS: 1,89 min; ¾ RMN (500 MHz, DiVEOde/TFA-di) : d [ppm] 8,07 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H) , 7,89 (d, J = 1,7, 1H), 7,71 (d, J = 8,8, 1H) , 7,46 (d, J = 7,5,' 1H) , 7,31 (dt, J= 23,9, 7,3, 2H) , 7,22 (d, J = 7,5, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H), 3,55 (dd, J = 8,7, 6,5, 1H) , 3,07 - 2,85 (m, 2H) , 2,00 - 1,50 (m, 2H), 1,28 - 1,19 (m, 2H) , 1,19 - 1,04 (m, 2H) , 0,89 (t, J = 7,2, 3H) , 0,78 (t, J = 7,2, 3H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-car onil) quinazolin-6-il] -N-etil-5-metil-hexanamida (WA45" ) (preparación por reacción de 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -5-metil-hexanoico ["A70"] con etilamina) ; tiempo de retención LC-MS: 2,04 min; JH RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,11 (dd, J = 8,8, 1,8, 1H) , 7,92 (d, J = 1,7, 1H) , 7,75 (d, J = 8,8, 1H) , 7,49 (d, J = 7,5, 1H) , 7,34 (dt, J = 24,2, 7,2, 2H) , 7,25 (d, J = 7,5, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 3,55 (dd, J = 8,4, 6,8, 1H) , 3,10 - 2,92 (m, 2H) , 2,03 - 1,89 (m, 1H) , 1,69 - 1,57 (m, 1H) , 1,55 - 1,43 (m, 1H) , 1,16 -0,96 (m, 2H) , 0,93 (t, J = 7,2, 3H) , 0,80 (dd, J = 6,7, 2,3, 6H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-4-metil-pentanamida ("A46") (preparación por reacción de 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] 4-metil-pentanoico ["A71"] con etilamina) ; tiempo de retención LC-MS: 1,92 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-dg/TFA-dn.) : d [ppm] 8,07 (dd, J = 8,8, 1,8, 1H) , 7,90 (d, J = 1,8, 1H) , 7,71 (d, J = 8,6, 1H) , 7,45 (d, J = 7,5, 1H) , 7,31 (dt, J = 23,5, 7,2, 2H) , 7,21 (d, J = 7,5, 1H), 5,04 (s, 2H) , 4,78 (S, 2H) , 3,69 (dd, J = 8,8, 6,6, 1H), 3,02 (dq, J = 14,5, 7,2, 1H) , 2,91 (dq, J = 14,3, 7,2, 1H), 1,88 (ddd, J = 13,2, 8,8, 6,4, 1H), 1,46 (dt, J = 13,4, 6,9, 1H) , 1,36 (td, J = 13,2, 6,6, 1H), 0,88 (t, J = 7,2, 3H) , 0,82 (dd, J = 14,0, 6,6, 6H) . 2- [2-amino-4- ( i soindolin- 2 -carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-3-metil-pentanamida ( "A47" ) (preparación por reacción de ácido 1- [2-amino-4-(isoindolin-2-carbonil) quinazo1 in- 6-il] -3-metil-pentanoico ["A72"] con etilamina) ; tiempo de retención LC-MS : 1,24 min; XH RMN (500 MHz, D SO-d6 /TFA-di ) : d [ppm] 8,14 - 8,09 (m, 1H) , 7,91 (d, J = 1,5, 1H) , 7,75 (d, J = 8,8, 1H) , 7,49 (d, J = 7,5, 1H) , 7,35 (dt, J = 24,6, 7,3, 2H) , 7,25 (d, J = 7,5, 1H), 5,06 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 3,29 (dd, J = 10,8, 6,2, 1H), 3,06 (ddd, J = 14,5, 9,6, 6,1, 1H) , 2,90 (dq, J = 14,5, 7,2, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 1H), 1,49 (ddd, J = 13,4, 7,7, 3,3, 1H) , 1,20 - 1,02 (m, 1H) , 0,96 - 0,82 (ra, 6H) , 0,69 (t, J = 7,4, 1H) , 0,58 (d, J = 6,8, 2H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil- 3-metil-butanamida ("A48") (preparación por reacción de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -3-metil-butanoico ["A73"] con etilamina) ; tiempo de retención LC-MS: 1,80 tnin; ¾ RMN (500 MHz , DMSO-ds/TFA-dJ : d [ppm] 8,07 (dd, J = 8,8, 1,8, 1H), 7,89 (d, J = 1,7, 1H) , 7,70 (d, J = 8,7, 1H) , 7,42 (d, J = 7,5, 1H), 7,28 (dt, J = 20,1, 7,4, 2H) , 7,18 (d, J = 7,5, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 3,13 (d, J = 10,7, 1H) , 3,09 - 2,80 (m, 2H) , 2,31 - 2,16 (m, 1H) , 0,95 - 0,85 (m, 6H) , 0,62 - 0,51 (m, 3H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-4- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxo-butanamida ( "A49" ) (preparación por reacción de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -4- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxo-butanoico ["A75"] con etilamina) ; tiempo de retención LC-MS: 1,24 min; XH RMN (500 MHz , DMSO-de/TFA-di) : d [ppm] 8,09 (d, J = 8,8, 1H) , 8,00 (S, 1H), 7,76 (d, J = 8,8, 1H) , 7,49 (d, J = 7,5, 1H) , 7,38 (t, J = 7,4, 1H) , 7,33 (t, J = 7,4, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 5,10 (S, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 4,42 (s, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 3,52 - 2,62 (m, 13H) , 0,89 (t, J = 7,2, 3H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] - ' -etil-2-metilen-pentandiamida ( "A50" ) (preparación por reacción de ácido 1- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -4-carbamoil-pent-4-enoico ["A74"] con etilamina ) ; tiempo de retención LC-MS: 1,66 min. 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2- (3 , 3-difluoropropil) -N-etil-5 , 5-difluoro-pentanamida ( "A51" ) (preparación por reacción de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2- (3 , 3-difluoropropil) -5 , 5-difluoro-pentanoico ["A66"] con etilamina) ; tiempo de retención LC-MS: 1,99 min. 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2- (3 , 3-difluoropropil) -5, 5-difluoro-N- (1,1,3,3-tetrametilbutil) pentanamida ( "A52" ) tiempo de retención LC-MS: 2,25 min (gradiente "apolar"). 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-ciclopentancarboxamida ("A53") (preparación por reacción de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclopentan-carboxílico ["A68"] con etilamina) ; tiempo de retención LC-MS: 1,84 min; XH RM (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) : d [ppm] 7,74 (dd, J = 9,1, 2,1, 1H) , 7,70 (t, J = 5,6, 1H) , 7,61 (d, J = 2,0, 1H) , 7,45 (d, J = 7,5, 1H) , 7,33 (t, J = 7,4, 1H) , 7,28 (t, J = 7,2, 1H) , 7,25 (d, J = 7,3, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 3,74 (d, J = 11,7, 2H) , 3,46 - 3,38 (m, 2H) , 3,03 - 2,95 (m, 2H) , 2,42 - 2,34 (m, 2H) , 1,85 - 1,75 (m, 2H) , 0,86 (t, J = 7,2, 3H) . 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-tetrahidropiran-4-carboxamida ( "A54" ) (preparación por reacción de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] tetrahidropiran-4-carboxílico ["A69"] con etilamina) ; tiempo de retención LC-MS : 1,59 min; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,74 (dd, J = 9, 1, 2,1, 1H) , 7,70 (t, J = 5,6, 1H) , 7,61 (d, J = 2,0, 1H) , 7,45 (d, J = 7,5, 1H) , 7,33 (t, J = 7,4, 1H) , 7,28 (t, J = 7,2, 1H) , 7,25 (d, J = 7,3, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 3,74 (d, J = 11,7, 2H) , 3,46 - 3,38 (m, 2H) , 3,03 - 2,95 (m, 2H) , 2,42 - 2,34 (m, 2H) , 1,85 - 1,75 (m, 2H) , 0,86 (t, J = 7,2, 3H) . 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -N-etil-2-metil-pentanamida ("A55") (preparación por reacción de ácido 2- [2-amino-4—(isoindolin- 2-carbonil) quinazolin-6-il-2-metil-pentanoico ["A67"] con etilamina) ; tiempo de retención LC-MS : 1,48 min; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,90 (dd, J = 9,0, 2,0, 1H) , 7,76 (d, J = 1,8, 1H) , 7,65 (d, J = 8,8, 1H) , 7,35 (d, J = 7,5, 1H) , 7,22 (dt, J = 22,4, 7,2, 2H) , 7,13 (d, J = 7,3, 1H) , 4,96 (S, 2H) , 4,73 (s, 2H) , 3,02 - 2,87 (m, 2H) , 1,87 (td, J = 13,1, 4,7, 1H) , 1,78 - 1,68 (m, 1H) , 1,37 (s, 3H) , 1,13 - 0,95 (m, 2H) , 0,81 (t, J = 7,2, 3H) , 0,75 (t, J = 7,2, 3H) .

Ejemplo 7 Preparación de éster etílico del ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclopropan- carboxílico ("A56") y ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2- carbonil) quinazolin-6-il] ciclopropan-carboxílico ( "A57" ) Etapa 1 : éster etílico del ácido l-(4- nitrofenil) ciclopropan-carboxílico 20 g de 4-nitrofenilacetato de etilo se disuelven en 30 mi de DMF y bajo enfriamiento con hielo se vierten gota a gota a una suspensión de 4 g de hidruro de sodio en 20 mi de DMF. Luego se añaden 8,5 mi de dibromoetano y se agita durante 1 h a 55 °C. Bajo enfriamiento con hielo se añaden otros 5 g de hidruro de sodio y 8,5 mi de dibromoetano y luego se agita durante 2 h a 50° C. Tras enfriar, la mezcla de reacción se incorpora en una mezcla de 100 mi de ácido clorhidrico 1 N y 200 g de hielo. Se lava cuatro veces con 100 mi de éter dietílico por vez, las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con 100 mi de solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran después de filtración al vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna (fase inversa) . Rendimiento: 8,5 g (38%) de éster etílico del ácido l-(4- nitrofenil) ciclopropancarboxílico; tiempo de retención LC-MS: 2,01 min (gradiente "apolar"); XH RM (500 MHz , DMSO-ds/TFA-d : d [ppm] 8,14 (d, J = 8,9, 2H) , 7,60 (d, J = 8,9, 2H) , 4,03 (q, J = 7,0, 2H) , 1,56 (q, J = 4,1, 2H) , 1,26 (q, J = 4,3, 2H) , 1,08 (t, J = 7,0, 3H) .

Etapa 2 : éster etílico del ácido l-(4- aminofenil) ciclopropan-carboxílico Se disuelven 11,3 g de éster etílico del ácido l-(4- nitrofenil) ciclopropancarboxílico en 110 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 1 g de Pd-C al 5% (52,3% de agua) y se agitan bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h a 23 °C. Después de ventilar, se filtra y el filtrado se concentra al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 9,8 g (100%) de éster etílico del ácido l-(4-aminofenil) ciclopropancarboxílico; tiempo de retención LC-MS: 1,18 min (gradiente "apolar").

Etapa 3 : éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil-ciclopropancarboxílico 9 g de cloralhidrato se disuelven en 50 mi de agua, se mezclan con 14 g de Na2S04 y se agitan durante 10 min a 23 °C. A esta solución se añade una solución de 10 g de clorhidrato de éster etílico del ácido l-(4-aminofenil) ciclopropancarboxílico en 50 mi de agua. A la suspensión obtenida, se añaden 10 g de cloruro de hidroxilamonio en 20 mi de agua y se agitan durante 90 min a 60 °C. Luego se deja enfriar, por lo cual se separa un precipitado. Este se filtra, se lava con agua y se seca a 40 °C al vacío. La mezcla obtenida se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción.

Rendimiento: 12,5 g (95%) éster etílico del ácido 2- [4- t [ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil-ciclopropan- carboxílico ; tiempo de retención LC-MS: 1,48 min.

Etapa 4 : ácido 1- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) ) -ciclopropanoico A 30 mi de ácido sulfúrico (98%) se añaden a 50 °C en porciones 12,5 g de éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2- hidroxiiminoacetil] amino] fenil-ciclopropan-carboxílico, en donde se eleva la temperatura hasta 60 °C. Después de completar la adición, se agita durante otros 30 min y luego se vierte en 400 mi de agua helada. Se filtra el precipitado producido y se lava con agua. Después de secar al vacío a 40 °C, se obtienen 6,5 g (62%) de ácido (2 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro- lH-indol-5-il) -ciclopropan-carboxílico; tiempo de retención LC-MS : 1,40 min.

Etapa 5 : éster etílico del ácido 1- (2 , 3-dioxoindolin-5- il) -ciclopropanoico 6,5 g de ácido (2 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) ciclopropan-carboxílico se disuelven en 100 mi de etanol y s mezclan con 500 mg de ácido toluen-4-sulfónico monohidrato Se calienta durante 1 h hasta 80 °C y se concentra luego al vacío. El residuo se extra en 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo y se agita durante otras 12 h a 60 °C. La mezcla se neutraliza con hidrógeno-carbonato de sodio y la fase orgánica se separa. La fase acuosa se lava otras dos veces con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. Se obtienen 6,7 g (92%) de éster etílico del ácido 1- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -ciclopropan-carboxílico; tiempo de retención LC-MS: 1,30 min. Etapa 6 : 5- (1-etoxicarbonilciclopropil) -1-ter . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina A 6,7 g de éster etílico del ácido 1- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) ) -ciclopropan-carboxílico y 15 mg de 4-dimetilaminopiridina en 100 mi de tetrahidrofurano se añaden 6 g de dicarbonato de di-ter. -butilo y luego se agita durante 12 h a 23 °C. Se concentra a 23 °C al vacío y se sigue elaborando de forma directa. Rendimiento: 9,3 g (100%) de 5-(1-etoxicarbonilciclopropil) -1-ter. -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina; tiempo de retención LC-MS: 2,20 min (gradiente "apolar").

Etapa 7 : éster etílico del ácido l-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] ciclopropan-carboxílico A 9,3 g de 5- (1-etoxicarbonilciclopropil) -1-ter. -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina en 100 mi de tetrahidrofurano se añaden 3,2 g de isoindolina y luego se agita durante 1 h a 23 °C. Se concentra al vacío hasta sequedad y se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 4,0 g (32%) de éster etílico del ácido l-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] ciclopropan-carboxílico; tiempo de retención LC-MS: 2,63 min (gradiente "apolar").

Etapa 8 : éster etílico del ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclopropan-carboxílico ("A56") 670 mg de éster etílico del ácido l-[4-(ter.- butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo- acetil) fenil] ciclopropan-carboxílico se disuelven en 15 mi de • acetonitrilo bajo argón. Se añaden 213 mg de fluoruro de cesio y 380 µ? de bis (trimetilsilil) carbodiimida a la solución. Se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezcla con 2,7 mi de ácido clorhídrico (1 N) , precipitándose el producto en forma de sólido blanco. Rendimiento: 510 mg (91%) de éster etílico del ácido 1- [2- amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclopropan- carboxílico; tiempo de retención LC- S : 1,65 min (gradiente "apolar" ) ; H RM (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) : d [ppm] 8,07 (dd, J = 8,7, 1,9, 1H) , 8,00 (d, J = 1,8, 1H) , 7,75 (d, J = 8,6, 1H) , 7,46 (d, J = 7,3, 1H) , 7,34 (dt, J = 22,6, 7,2, 2H) , 7,25 (d, J = 7,3, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 4,03 (q, J = 7,1, 2H) , 1,59 (q, J = 4,0, 2H) , 1,28 (q, J = 4,2, 2H) , 1,08 (t, J = 7,1, 3H) .

Etapa 9 : 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6- il] ciclopropan-carboxílico ("A57") 400 mg de éster etílico del ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclopropancarboxílico se disuelven en 14 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 3,5 mi de lejía de sosa 2 N. Se agita durante 12 h a 23 °C, se concentra al vacío hasta sequedad, se extrae en 10 mi de agua y se regula con 1 mi de ácido clorhídrico al 25% a pH 2. El precipitado obtenido en esta ocasión se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 250 mg (67%) de ácido 1- [2-amino-4-(isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclopropan-carboxílico; tiempo de retención LC-MS: 1,63 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) : d [ppm] 8 , 05 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H) , 7,94 (d, J = 1,8, 1H) , 7,70 (d, J = 8,6, 1H) , 7,44 (d, J = 7,5, 1H) , 7,31 (dt, J = 22,0, 7,2, 2H) , 7,23 (d, J = 7,3, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 1,52 (dd, J = 7,0, 4,0, 2H) , 1,20 (dd, J = 7,0, 4,0, 2H) .

Ejemplo 8 Preparación de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclobutan-carboxílico ( "A61" ) Etapa 1: éster etílico del ácido l-(4-nitrofenil) ciclobutan-carboxílico 10 g de 4-nitrofenilacetato de etilo se disuelven en 100 mi de DMF, se vierten gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una suspensión de 4,97 g de hidruro de sodio en 20 mi de DMF y se agitan durante 30 min. Luego se añaden a ello 6,6 mi de 1 , 3-dibromopropano y se agitan durante 12 h a 23 °C. Luego se incorpora la mezcla de reacción en una mezcla de 100 mi de ácido clorhídrico 1 N y se incorporan 200 g de hielo. Se lava cuatro veces con 100 mi de acetato de etilo por vez, las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con 100 mi de solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran después de filtración al vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna (fase inversa) . Rendimiento: 5,5 g (46%) de éster etílico del ácido l-(4-nitrofenil ) ciclobutan-carboxílico ; tiempo de retención LC-MS : 2,21 min (gradiente "apolar" ) ; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,22 (d, J = 8,9, 2H) , 7,55 (d, J = 8,9, 2H) , 4,09 (q, J = 7,1, 2H) , 2,86 - 2,76 (m, 2H) , 2,58 - 2,47 (ra, 2H) , 2,11 - 1,99 (m, 1H) , 1,93 - 1,80 (m, 1H) , 1,13 (t, J = 7,1, 3H) .

Etapa 2 : éster etílico del ácido · l-(4- aminofenil) ciclobutan-carboxílico 5,5 g de éster etílico del ácido l-(4- nitrofenil) ciclobutan-carboxílico se disuelven en 55 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 2 g de Pd-C al 5% (52,3% de agua) y se agitan bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h a 23 °C. Después de ventilar, se filtra y el filtrado se concentra al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 4,3 g (89%) de éster etílico del ácido 1- (4-aminofenil) ciclobutan- carboxílico; tiempo de retención LC-MS : 2,05 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 3 : éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2- hidroxiiminoacetil] amino] fenil-ciclobutan-carboxílico 6,25 g de cloralhidrato se disuelven en 180 mi de agua, se mezclan con 9,39 g de Na2S04 y se agitan durante 10 min a 23 °C. A esta solución se añade una solución de 6,9 g de clorhidrato de éster etílico del ácido l-(4-aminofenil) ciclobutan-carboxílico en 50 mi- de agua. A la suspensión obtenida, se añaden 7,65 g de cloruro de hidroxilamonio en 20 mi de agua y se agitan durante 5 h a 60 °C. Luego se deja enfriar, separándose un aceite. Esta mezcla se lava tres veces con 50 mi de diclorometano por vez, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. La mezcla obtenida se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción.

Rendimiento: 9,1 g (100%) de éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil-ciclobutan-carboxílico; tiempo de retención LC-MS: 2,02 min.

Etapa 4 : ácido 1- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) ) -ciclobutanoico A 30 mi de ácido sulfúrico (98%) a 50 °C se añaden en porciones 8,0 g de éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil-ciclobutan-carboxílico, en donde la temperatura aumenta hasta 60 °C. Después de completar la adición, se sigue agitando durante otros 120 min a 50 °C y luego se vierte en 400 mi de agua helada. La mezcla se lava tres veces con 200 mi por vez de diclorometano/etanol (9:1), las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad.

El producto bruto obtenido se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción. Rendimiento: 7,2 g (100%) de ácido 1- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -ciclobutanoico; tiempo de retención LC-MS: 1,51 min.

Etapa 5 : éster etílico del ácido 1- (2, 3-dioxoindolin-5-il) )-ciclobutan-carboxllico Se disuelven 7,2 g de ácido 1- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -ciclobutan-carboxílico en 100 mi de etanol y se mezclan con 500 mg de ácido toluen-4-sulfónico monohidrato. Se calienta durante 1 h hasta 80 °C y se concentra luego al vacío. El residuo se extra en 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo y la fase acuosa se separa. La fase acuosa se lava otras dos veces con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna (fase inversa). Se obtienen 2,4 g (30%) de éster etílico del ácido 1- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -ciclobutan-carboxílico; tiempo de retención LC-MS: 1,99 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,50 (dd, J = 8,2, 2,0, 1H) , 7,39 (d, J = 2,0, 1H) , 6,94 (d, J = 8,1, 1H) , 4,07 (m, 2H) , 2,79 - 2,69 (m, 2H) , 2,42 (m, 2H) , 2,03 - 1,77 (m, 2H) , 1,22 - 1,11 (m, 3H) .

Etapa 6 : 5- (1-etoxicarbonilciclobutil) -1-te . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina A 2,4 g de éster etílico del ácido 1- (2, 3-dioxoindolin-5-il) ) -ciclobutanoico y 5 mg de 4-dimetilaminopiridina en 50 mi de tetrahidrofurano se añaden 2,2 g de dicarbonato de di-ter. -butilo y luego se agita durante 12 h a 23 °C. Se concentra a 23 °C al vacío y se sigue elaborando de forma directa. Rendimiento: 3,3 g (100%) de 5-(l-etoxicarbonilciclobutil) -1-ter . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina; tiempo de retención LC-MS: 2,35 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 7 : éster etílico del ácido l-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] ciclobutan-carboxílico A 3,3· g de 5- (1-etoxicarbonilciclobutil) -1-ter . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina en 50 mi de tetrahidrofurano se añaden 1,049 g de isoindolina y luego se agita durante 1 h a 23 °C. Se concentra al vacío hasta sequedad y se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 1,2 g (28%) de éster etílico del ácido l-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] ciclobutan-carboxílico; tiempo de retención LC-MS: 2,75 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 8: éster etílico del ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclobutancarboxílico 1,2 g de éster etílico del ácido l-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil ) -fenil] ciclobutan-carboxílico se disuelven en 50 mi de acetonitrilo bajo argón. Se añaden 370 mg de fluoruro de cesio y 679 µ? de bis ( trimetilsilil) carbodiimida a la solución. Se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezcla con 6 mi de ácido clorhídrico (1 N) y se neutraliza con bicarbonato. La fase acuosa se lava 3 veces con 100 mi de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 1 g (99%) de éster etílico del ácido ácido 1- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil.) quinazolin-6-il] ciclobutan-carboxílico (aceite) ; tiempo de retención LC-MS: 1,75 min (gradiente "apolar") . Etapa 9 : ácido 1- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclobutancarboxílico 1,0 g de éster etílico del ácido 1- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil ) quinazolin-6-il] ciclobutan-carboxílico se disuelve en 15 mi de tetrahidrofurano y se mezcla con 10 mi de lejía de sosa 2 N. Se agita durante 4 h a 50 °C y luego se concentra al vacío. Luego se regula bajo enfriamiento con hielo con 3 mi de ácido clorhídrico al 25% a pH 2, precipitándose cristales amarillos. El precipitado obtenido se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 800 mg (86%) de ácido 1- [2-amino-4-( isoindolin-2-carbonil ) quinazolin-6-il] ciclobutancarboxílico ; tiempo de retención LC-MS: 1,32 min.

Ejemplo 9 Preparación de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2-metil-propanoico ("A62") Etapa 1: éster etílico del ácido 2-metil-2- (4-nitrofenil) ropanoico Se disuelven 10 g de 4-nitrofenilacetato de etilo en 100 mi de DMF, se vierten gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una suspensión de 4,97 g de hidruro de sodio en 20 mi de DMF y se agitan durante 30 min. Luego se añaden 7,14 mi de yoduro de metilo y se agita durante 12 h a 23 °C. Luego se incorpora agitando la mezcla de reacción en 100 mi de solución saturada de cloruro de amonio. Se lava cuatro veces con 100 mi de acetato de etilo por vez, las fases orgánicas combinadas se lavan con 100 mi de solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran después de filtración al vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna (fase inversa). Rendimiento: 8,2 g (72%) de éster etílico del ácido 2-metil-2- (4- nitrofenil) propanoico; tiempo de retención LC-MS : 2,39 min. Etapa 2: éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -2-metil- propanoico Se disuelven 8,7 g de éster etílico del ácido 2-metil-2- (4-nitrofenil) ropanoico en 90 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 2 g de Pd-C al 5% (52,3% de agua) y se agitan bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h a 23 °C. Después de ventilar, se filtra y el filtrado se concentra al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 7,3 g (97%) de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -2-metil-propanoico; tiempo de retención LC-MS: 2,39 min.

Etapa 3: éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2E) -2- hidroxiiminoacetil] amino] fenil] -2-metil-propanoico Se disuelven 7,23 g de cloralhidrato en 180 mi de agua, se mezclan con 10,87 g de Na2S04 y se agitan durante 10 min a 23 °C. A esta solución se añade una solución de 7,55 g de clorhidrato de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -2-metil-propanoico en 50 mi de agua. A la suspensión obtenida, se añaden 8,86 g de cloruro de hidroxilamonio en 20 mi de agua y se agitan durante 5 h a SO °C. Luego se deja enfriar, separándose un aceite anaranjado. Esta mezcla se lava tres veces con 50 mi de diclorometano por vez, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. La mezcla obtenida se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción. Rendimiento: 10,0 g (98%) de éster etílico del ácido 2- [4-[ [ (2E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil] -2-metil-propanoico,· tiempo de retención LC-MS : 1,92 min.

Etapa 4: éster etílico del ácido 2- (2, 3-dioxoindolin-5-il) -2-metil-propanoico A 30 mi de ácido sulfúrico (98%) a 50 °C se añaden en porciones 8,0 g de éster etílico del ácido 2-[4-[[(2E)-2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil] -2-metil-propanoico, en donde la temperatura se eleva hasta 60 °C. Después de completar la adición, se sigue agitando durante otros 120 min a 50 °C y luego se vierte en 400 mi de agua helada. La mezcla se lava tres veces con 200 mi de diclorometano/etanol (9:1), las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. El producto bruto obtenido se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción. Rendimiento: 7,2 g (100%) de éster etílico del ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -2-metil-propanoico; tiempo de retención LC-MS: 1,80 min; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,56 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H) , 7,45 (d, J = 1,8, 1H) , 6,92 (d, J = 8,2, 1H) , 4,08 (q, J = 7,0, 2H) , 1,51 (s, 6H) , 1,14 (t, J = 7,1, 3H) .

Etapa 5: 5- ( 2-etoxi-l , l-dimetil-2-oxo-etil ) ) -1-ter-butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina A 3,0 g de éster etílico del ácido 2-(2,3-dioxoindolin-5-il ) -2-metil-propanoico y 50 mg de 4-dimetilaminopiridina en 50 mi de tetrahidrofurano se añaden 2,51 g de dicarbonato de di-ter . -butilo y luego se agita durante 12 h a 23 °C. Se concentra a 23 °C al vacío y se sigue elaborando de forma directa. Rendimiento: 4,1 g (99%) de 5- ( 2-etoxi-l , l-dimetil-2-oxo-etil ) ) -l-ter-butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina ; tiempo de retención LC-MS: 2,25 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 6: éster etílico del ácido 2-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] -2-metil-propanoico A 4,15 g de 5- (2-etoxi-l, l-dimetil-2-oxo-etil) ) -1-ter. -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina en 50 mi de tetrahidrofurano se añaden 1,368 g de isoindolina y luego se agita durante 1 h a 23 °C. Se concentra al vacío hasta sequedad y se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 3,2 g (58%) de éster etílico del ácido 2-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] -2-metil-propanoico,· tiempo de retención LC-MS : 2,68 min (gradiente "apolar").

Etapa 7: éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2-metil-propanoico 3,2 g de éster etílico del- ácido 2-[4-(ter.- butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) - fenil] -2-metil-propanoico se disuelven en 100 mi de acetonitrilo bajo argón. Se añaden 1,012 g de fluoruro de cesio y 1,81 mi de bis (trimetilsilil) carbodiimida a la solución. Se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezcla con 14 mi de ácido clorhídrico (1 N) y se neutraliza con bicarbonato. La fase acuosa se lava tres veces con 100 mi de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 2,4 g (89%) de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2- carbonil) quinazolin-6-il] -2-metil-propanoico (aceite) ; tiempo de retención LC-MS: 2,29 min (gradiente "apolar").

Etapa 8: ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2- carbonil) quinazolin-6-il] -2-metil-propanoico 2,4 g de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2-metil-propanoico se disuelven en 40 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 25 mi de lejía de sosa 2 N. Se agita durante 4 h a 50 °C y luego se concentra al vacío. Luego se regula bajo enfriamiento con hielo con 7 mi de ácido clorhídrico al 25% a pH 2, por lo cual se precipitan cristales amarillos. El precipitado obtenido se filtra y se seca al vacio. Rendimiento: 2,0 g (90%) de ácido 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2-metil-propanoico; tiempo de retención LC-MS: 1,23 min (gradiente "apolar").

Ejemplo 10 Preparación de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -5 , 5-difluoro-pentanoico ( "A63" ) Etapa 1: éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -5 , 5 difluoro-pent-4-enoico y éster etílico del ácido 4 aminofenil) -2- (3 , 3-difluoro-alil) -5 , 5-difluoro-pent-4-enoico Se disuelven 7,113 g de 4-nitrofenilacetato de etilo en 60 mi de DMF, se vierten gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una suspensión de 3,4 g de hidruro de sodio en 40 mi de DMF y se agitan durante 30 min. Luego se añaden 8,8 g de 1 , 3-dibromo-l, 1, -difluoropropano y se agitan durante 12 h a 23 °C. Luego se incorpora la mezcla de reacción en 100 mi de solución saturada de cloruro de amonio. Se lava cuatro veces con 100 mi de acetato de etilo por vez, las fases orgánicas combinadas se lavan con 100 mi de solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran después de filtración al vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna (fase inversa). Rendimiento: 5,4 g (56%) de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -5 , 5-difluoro-pent-4-enoico; tiempo de retención LC-MS : 2,21 min (gradiente "apolar"); XH RMN (500 MHz, DMSO-de/TFA-di) : d [ppm] 8,26 - 8,22 (m, 2H) , 7,60 - 7,53 (m, 2H) , 4,18 (q, J = 7,1, 2H) , 2,82 - 2,68 (m, 3H), 1,99 (s, 1H), 1,17 (t, J = 7,1, 3H) ; y 2,4 g (25%) de éster etílico del ácido 4-aminofenil) -2-(3 , 3-difluoralil) -5 , 5-difluoro-pent-4-enoico; tiempo de retención LC-MS: 2,49 min (gradiente "apolar"); XH RMN (500 MHz, DMSO-ds/TFA-di) : d [ppm] 8,25 - 8,19 (m, 2H) , 7,63 - 7,57 (m, 2H) , 4,04 (q, J = 7,2, 2H) , 2,74 - 2,64 (m, 1H) , 2,51 (dt, J = 3,7, 1,8, 2H) , 2,49 - 2,39 (m, 1H) , 1,18 (t, J = 7,2, 2H) , 1,14 (t, J = 7,1, 3H) .

Etapa 2: éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil-5 , 5-difluoro-pentanoico 5,4 g de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -5 , 5-difluoro-pent-4-enoico se disuelven en 60 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 2 g de Pd-C al 5% (52,3% de agua) y se agitan bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h a 23 °C. Después de ventilar, se filtra y el filtrado se concentra al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 5,0 g (99%) de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil-5 , 5-difluoro-pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 1,67 min.

Etapa 3: éster etílico del ácido 5 , 5-difluoro-2- [4- [ [ (2E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil] pentanoico Se disuelven 3,804 g de cloralhidrato en 40 mi de agua, se mezclan con 5,68 g de Na2S04 y se agitan durante 10 min a 23 °C. A esta solución se añade una solución de 5,0 g de clorhidrato de éster etílico de ácido 2- (4-aminofenil-5, 5- dif luoro-pentanoico en 40 mi de agua. A la suspensión obtenida, se añaden 4,169 g de cloruro de hidroxilamonio en 20 mi de agua y se agitan durante 5 h a 60 °C. Luego se deja enfriar, por lo cual se forma un aceite anaranjado. Esta mezcla se lava tres veces con 50 mi de diclorometano por vez, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. La mezcla obtenida se empleó sin ulterior purificación en la siguiente reacción.

Rendimiento: 5,0 g (78%) de éster etílico del ácido 5,5-dif luoro-2- [4- [ [ (2E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] -f enil] pentanoico; tiempo de retención LC-MS : 1,99 min.

Etapa 4: éster etílico del ácido de 2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -5 , 5-dif luoro-pentanoico A 30 mi de ácido sulfúrico (98%) a 50 °C se añaden en porciones 6,0 g de éster etílico del ácido 5, 5-dif luoro-2- [4- [[ (2E) -2-hidrcodiminoacetil] amino] f enil] pentanoico, en donde la temperatura se eleva hasta 60 °C. Después de completar la adición, se agita durante otros 120 min a 50 °C y luego se vierte en 200 mi de agua helada. La mezcla se lava tres veces con 200 mi de diclorometano/etanol (9:1) por vez, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. El producto bruto obtenido se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción. Rendimiento: 4,2 g (74%) de éster etílico del ácido 2- (2,3-dicooindolin-5-il) -5, 5-difluoro-pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 1,95 min Etapa 5: 5- (l-etcod.carbonil-4,4-difluoro-butil) -l-ter.-butoxicarbonil-2, 3-dioxo-indolina A 4,0 g de éster etílico del ácido 2- (2, 3-dioxoindolin-5-il) -5, 5-difluoro-pentanoico y 50 mg de 4-dimetilaminopiridina en 50 mi de tetrahidrofurano se añaden 3,71 g dicarbonato de di-ter. -butilo y luego se agita durante 12 h a 23 "C. Se concentra a 23 °C al vacío y se sigue elaborando de forma directa. Rendimiento: 5,3 g (99%) de 5- (l-etoxicarbonil-4 , 4-difluoro-butil) -1-ter. -butoxicarboni1-2, 3-dioxo-indolina; tiempo de retención LC-MS: 2,24 min (gradiente "apolar") .

Etapa 6: éster etílico del ácido 2- [4- (ter.-butoxicarbonilainino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] -5, 5-difluoro-pentanoico A 5,29 g de 5- (l-etoxicarbonil-4 , 4-difluoro-butil) -1-ter . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina en 50 mi de tetrahidrofurano se añaden 1,53 g de isoindolina y luego se agita durante 1 h a 23 °C. Se concentra al vacío hasta sequedad y se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 1,7 g (25%) de éster etílico del ácido 2-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] -5 , 5-difluoro-pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 2,62 min (gradiente "apolar").

Etapa 7: éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -5 , 5-difluoro-pentanoico Se disuelven 1,7 g de éster etílico del ácido 2- [4-( ter . -butoxicarbonilamino) -3- ( 2-isoindol in-2 -i 1-2 -oxo-acetil ) fenil] -5 , 5-dif luoro-pentanoico en 50 mi de acetonitrilo bajo argón. Se añaden 486 mg de fluoruro de cesio y 869 µ? de bis (trimetilsilil) carbodiimida a la solución. Se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezclan con 6 mi de ácido clorhídrico (1 N) y se neutraliza con bicarbonato. La fase acuosa se lava tres veces con 100 mi de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 1,4 g (96%) de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4-( i soindo1 in-2 -carbonil ) quinazolin-6-il] -5, 5-dif luoro-pentanoico (aceite) ; tiempo de retención LC-MS : l,71min (gradiente "ápolar" ) .

Etapa 8: ácido 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -5, 5-dif luoro-pentanoico 1,2 g de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4-( i soindolin-2 -carbonil ) quinazolin-6-il] -5, 5-difluoro-pentanoico se disuelven en 15 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 10 mi de lejía de sosa 2 N. Se agita durante 4 h a 50 °C y luego se concentra al vacío. Después se regula bajo enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico al 25% a pH 2, por lo cual se precipitan cristales amarillos. El precipitado obtenido se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 800 mg (71%) de ácido 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil ) quinazolin-6-il] -5, 5-difluoro-pentanoico ; tiempo de retención LC-MS: 1,35 min (gradiente "apolar" ) .

Ejemplo 11 Preparación de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] entanoico ( "A64" ) Etapa 1: éster etílico del ácido 2- (4-nitrofenil) pentanoico Se disuelven 6,694 g de 4-nitrofenilacetato de etilo en 30 mi de DMF, se vierten gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una suspensión de 1,4 g de hidruro de sodio en 30 mi de DMF y se agitan durante 30 min. Luego se añaden 2,91 mi de l-bromopropano en 20 mi de DMF y se agita durante 12 h a 23 °C. Luego se incorpora la mezcla de reacción en 100 mi de solución saturada de cloruro de amonio. Se lava cuatro veces con 100 mi de acetato de etilo por vez, las fases orgánicas combinadas se lavan con 100 mi de solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran después de filtración al vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna (fase inversa). Rendimiento: 5,3 (66%) de éster etílico del ácido 2- (4-nitrofenil) entanoico tiempo de retención LC-MS: 2,28 min (gradiente "apolar").

Etapa 2: éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) pentanoico 5,3 g de éster etílico del ácido 2- (4-nitrofenil ) entanoico se disuelven en 55 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 1 g de Pd-C al 5% (52,3% de agua) y se agitan bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h a 23 °C. Después de ventilar, se filtra y el filtrado se concentra al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 4,7 g (99%) de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -pentanoico (aceite); tiempo de retención LC-MS: 1,40 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 3: éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil] pentanoico Se disuelven 4,135 g de cloralhidrato en 50 mi de agua, se mezclan con 6,11 g de Na2S04 y se agitan durante 10 min a 23 °C. A esta solución se añade una solución de 4,7 g de clorhidrato de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) - pentanoico en 50 mi de agua. A la suspensión obtenida, se añaden 5,11 g de cloruro de hidroxilamonio en 20 mi de agua y se agitan durante 5 h a 60 °C. Luego se deja enfriar, con lo cual se separa un aceite anaranjado. Esta mezcla se lava tres veces con 50 mi de diclorometano por vez, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. La mezcla obtenida se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción. Rendimiento: 5,2 g (78%) de éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] mino] fenil] pentanoico; tiempo de retención LC- S: 1,76 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 4: éster etílico del ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5- il) -pentanoico A 6,2 g de éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2- hidroxiiminoacetil] amino] fenil] pentanoico se añaden en porciones 30 mi de ácido sulfúrico (98%) , en donde la temperatura se eleva hasta 60 °C. Después de completar la adición, se agita durante otros 120 min a 50 °C y luego se vierte en 400 mi .de agua helada. La mezcla se lava tres veces con 200 mi de diclorometano/etanol (9:1) por vez, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. El producto bruto obtenido se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción. Rendimiento: 5,3 g de éster etílico del ácido (mezcla de 2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -pentanoico y ácido 2- (2, 3-dioxoindolin-5-il) -pentanoico en la relación 20 : 80); tiempo de retención LC-MS : 2,08 min (éster) y 1,62 min (ácido) .

Etapa 5: éster etílico del ácido 2- (2, 3-dioxoindolin-5-il) -pentanoico La mezcla obtenida de éster etílico del ácido 2- (2, 3-dioxoindolin-5-il) -pentanoico y ácido 2- (2, 3-dioxoindolin-5-il) -pentanoico (5,3 g) de la reacción anterior se disuelven en 100 mi de etanol y se agitan juntos con 500 mg de ácido toluen-4-sulfónico durante 4 h a 70 °C. Luego se concentra al vacío, se extrae en 50 mi de acetato de etilo y se lava con 50 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad. Rendimiento: 5,5 g (94%) de éster etílico del ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5- il) -pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 2,08 min.

Etapa 6: 5- ( 1-etoxicarbonil-butil) -1-ter . -butoxicarbonil- 2 , 3-dioxo-indolina A 5,5 g de éster etílico del ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5- il) -pentanoico y 50 mg de 4-dimetilaminopiridina en 100 mi de tetrahidrofurano se añaden 4,80 g dicarbonato de di-ter.- butilo y luego se agita durante 12 h a 23 °C. Se concentra a 23 °C al vacío y se sigue elaborando de forma directa. Rendimiento: 7,3 g (99%) de 5- ( 1-etoxicarbonil-butil) -1-ter- butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina; tiempo de retención LC-MS : 2,42 min (gradiente "apolar").

Etapa 7: éster etílico del ácido 2-[4-(ter.- butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo- acetil) fenil] -pentanoico A 3,5 g de 5- (1-etoxicarbonil-butil) -1-ter . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina en 50 mi de tetrahidrofurano se añaden 1,12 g de isoindolina y luego se agitan durante 1 h a 23 °C. Se concentra al vacío hasta sequedad y se purifica por cromatografía en columna. .Se obtienen 1,4 g (30%) de éster etílico del ácido 2-[4-(ter-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] -pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 2,78 min (gradiente "apolar").

Etapa 8: éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -pentanoico Se disuelven 1,4 g de éster etílico del ácido 2-[4- ( ter . -bu o icarbonilamino) -3- ( 2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil ) fenil] -pentanoico en 50 mi de acetonitrilo bajo argón. Se añaden 431 mg de fluoruro de cesio y 769 µ? de bis ( trimet i 1 s i 1 i 1 ) carbodi imida a la solución. Se agitan durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezclan con 6 mi de ácido clorhídrico (1 N) y se neutraliza con bicarbonato. La fase acuosa se lava tres veces con 100 mi de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 1,1 g (92%) de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4-( isoindolin-2-ca bonil ) quinazolin-6-il] -pentanoico (aceite) ; tiempo de retención LC-MS : 1,84 min (gradiente "apolar") .

Etapa 9: ácido 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -pentanoico Se disuelven 1,2 g de éster etílico del ácido 2-[2-amino-4 - ( isoindolin-2 -carbonil ) quinazolin-6-il] -pentanoico en 15 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 10 mi de lejía de sosa 2 N. Se agita durante 4 h a 50 °C y luego se concentra al vacío. Después se regula bajo enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico al 25% a pH 2, por lo cual se precipitan cristales amarillos. El precipitado obtenido se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 800 mg (72%) de ácido 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil ) quina-zolin-6-il] -pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 1,40 min (gradiente "apolar") .

Ejemplo 12 Preparación de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2- carbonil) quinazolin-6-il] hexanoico ( "A65" ) Etapa 1: éster etílico del ácido 2- (4-nitrofenil) hexanoico 10,46 g de 4-nitrofenilacetato de etilo se disuelven en 30 mi de DMF, se vierten gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una suspensión de 2,0 g de hidruro de sodio en 20 mi de DMF y se agitan durante 30 min. Luego se añaden 5,394 mi de 1-bromobutano en 20 mi de DMF y se agitan durante 12 h a 23 °C. Luego se incorpora la mezcla de reacción en 100 mi de solución saturada de cloruro de amonio. Se lava 4 veces con 100 mi de acetato de etilo por vez, las fases orgánicas combinadas se lavan con 100 mi de solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran después de filtración al vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna (fase inversa) . Rendimiento: 11 g (83%) de éster etílico del ácido 2- (4-nitrofenil) hexanoico; tiempo de retención LC-MS : 2,44 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 2: éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) - hexanoico 5,5 g de éster etílico del ácido 2- (4- nitrofenil) hexanoico se disuelven en 55 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 1 g de Pd-C al 5% (52,3% de agua) y se agitan bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h a 23 °C. Después de ventilar, se filtra y el filtrado se concentra al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 4,8 g (99%) de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -hexanoico (aceite); tiempo de retención LC-MS: 1,73 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 3: éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2- hidroxiiminoacetil] amino] fenil] hexanoico Se disuelven 4,135 g de cloralhidrato en 50 mi de agua, se mezclan con 6,11 g de Na2S0 y se agitan durante 10 min a 23 °C. A esta solución se añade una solución de 4,8 g de clorhidrato de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -hexanoico en 50 mi de agua. A la suspensión obtenida, se añaden 5,11 g de cloruro de hidroxilamonio en 20 mi de agua y se agitan durante 5 h a 60 °C. Luego se deja enfriar, por lo cual se separa un aceite anaranjado. Esta mezcla se lava tres veces con 50 mi de diclorometano por vez, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. La mezcla obtenida se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción. Rendimiento: 5,0 g (80%) de éster etílico del ácido 2- [4-[ [ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil] hexanoico; tiempo de retención LC-MS: 1,92 min (gradiente "apolar").

Etapa 4: éster etílico del ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -hexanoico A 6,2 g de éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2Z/E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil] hexanoico se añaden en porciones 30 mi de ácido sulfúrico (98%) , en donde la temperatura se eleva hasta 60 °C. Después de completar la adición, se sigue agitando durante otros 120 min a 50 °C y luego se vierte en 400 mi de agua helada. La mezcla se lava tres veces- con 200 mi de diclorometano/etanol (9:1) por vez, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. El producto bruto obtenido se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción. Rendimiento: 5,6 g de mezcla de éster etílico del ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -hexanoico y ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -hexanoico en la relación 1 : 3,5); tiempo de retención LC-MS: 1,89 min (éster) y 1,35 min (ácido) (gradiente "apolar").

Etapa 5: éster etílico del ácido 2- (2, 3-dioxoindolin-5-il) -hexanoico La mezcla obtenida de éster etílico del ácido 2- (2, 3-dioxoindolin-5-il) -hexanoico y ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -pentanoico (5,6 g) de la reacción anterior se disuelve en 100 mi de etanol y se agita junto con 500 mg de ácido toluen-4-sulfónico durante 4 h a 70 °C. Luego se concentra al vacío, se extrae en 50 mi de acetato de etilo y se lava con 50 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad. Rendimiento: 4,8 g (79%) de éster etílico del ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -hexanoico; tiempo de retención LC-MS: 1,89 min (gradiente "apolar") .

Etapa 6 : 5- (1-etoxicarbonil-pentil) -1-ter-butoxicarbonil- 2 , 3-dioxo-indolina A 4,75 g de éster etílico del ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -hexanoico y 50 mg de 4-dimetilaminopiridina en 100 mi de tetrahidrofurano se añaden 3,93 g de dicarbonato de di-ter. -butilo y luego se agita durante 12 h a 23 °C. Se concentra a 23 °C al vacío y se sigue elaborando de forma directa. Rendimiento: 6,4 g (99%) de 5- (1-etoxicarbonil-pentil) -l-ter-butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina; tiempo de retención LG-MS : 2,55 min (gradiente "apolar").

Etapa 7: éster etílico del ácido 2-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] -hexanoico A 6,4 g de 5- (1-etoxicarbonil-pentil) -1-ter . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina en 100 mi de tetrahidrofurano se añaden 1,95 g de isoindolina y luego se agita durante 1 h a 23 °C. Se concentra al vacío hasta sequedad y se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 3,8 g (46%) de éster etílico del ácido 2-[4-(ter-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] -hexanoico; tiempo de retención LC-MS: 2,89 min (gradiente "apolar").

Etapa 8: éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -hexanoico Se disuelven 3,8 g de éster etílico del ácido 2- [4-( ter . -butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil ) fenil] -hexanoico en 100 mi de acetonitrilo bajo argón. Se añaden 1,12 g de fluoruro de cesio y 2,01 mi de bis ( trimetil sili 1 ) carbodi imida a la solución. Se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezcla con 6 mi de ácido clorhídrico (1 N) y se neutraliza con bicarbonato. La fase acuosa se lava tres veces con 100 mi de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 3,2 g (99%) de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -hexanoico (aceite) ; tiempo de retención LC-MS : 1,92 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 9: ácido 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -hexanoico Se disuelve 1,0 g de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -hexanoico en 15 mi de tetrahidrofurano y se mezcla con 10 mi de lejía de sosa 2 N. Se agita durante 4 h a 50 °C y luego se concentra al vacío. Después se regula bajo enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico al 25% a pH 2, por lo cual se precipitan cristales amarillos. El precipitado obtenido se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 550 mg (59%) de ácido 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -hexanoico ; tiempo de retención LC-MS : 1,52 min (gradiente "apolar" ) .

Ejemplo 13 Preparación de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2- (3 , 3-difluoropropil) -5 , 5-difluoro-pentanoico ("A66") Etapa 1: éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -5 , 5-difluoro-pent-4-enoico y éster etílico del ácido 4-aminofenil) -2- (3 , 3-difluoralil) -5, 5-difluoro-pent-4-enoico Se disuelven 7,113 g de 4-nitrofenilacetato de etilo en 60 mi de DMF, se vierten gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una suspensión de 3,4 g de hidruro de sodio en 40 mi de DMF y se agitan durante 30 min. Luego se añaden 8,8 g de 1 , 3 -dibromo- 1 , 1 ,— dif luoropropano y se agita durante 12 h a 23 °C. Luego se incorpora la mezcla de reacción en 100 mi de solución saturada de cloruro de amonio. Se lava cuatro veces con 100 mi de acetato de etilo por vez, las fases orgánicas combinadas se lavan con 100 mi de solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran después de filtración al vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna (fase inversa) . Rendimiento: 5,4 g (56%) de éster etílico del ácido 2- (4-aminof enil) -5 , 5-dif luoro-pent-4 -enoico ; tiempo de retención LC-MS : 2,21 min (gradiente "apolar" ) ; 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6/ TFA-di ) d [ppm] 8,26 - 8,22 (m, 2H) , 7,60 - 7,53 (m, 2H) , 4,18 (q, J = 7,1, 2H) , 2,82 - 2,68 (m, 3H) , 1,99 (s, 1H) , 1,17 (t, J = 7,1, 3H) y 2,4 g (25%) de éster etílico del ácido (4-aminofenil) -2- (3, 3-difluoralil) -5, 5-difluoro-pent-4-enoico; tiempo de retención LC-MS: 2,49 min (gradiente "apolar" ) ; XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 8,25 - 8,19 (m, 2H) , 7.63 - .7,57 (m, 2H) , 4,04 (q, J = 7,2, 2H) , 2,74 - 2.64 (m, 1H) , 2,51 (dt, J = 3,7, 1,8, 2H) , 2,49 - 2,39 (m, 1H) , 1,18 (t, J = 7,2, 2H) , 1,14 (t, J = 7,1, 3H) .

Etapa 2: éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -2- (3 , 3- difluoropropil) -5 , 5-difluoro-pentanoico Se disuelven 2,4 g de éster etílico del ácido 2- (4- aminofenil) -2- (3 , 3-difluoralil) -5 , 5-difluoro-pent-4-enoico en 30 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 1 g Pd-C al 5% (52,3% de agua) y se agitan bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h a 23 °C. Después de ventilar, se filtra y el filtrado se concentra al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 2,3 g (99%) de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -2- (3 , 3-difluoropropil) -5 , 5-difluoro-pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 2,09 min.

Etapa 3: éster etílico del ácido 2- (3 , 3-difluoropropil) - 5 , 5-difluoro-2- [4- [ [ (2E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil] pentanoico 1,241 g de cloralhidrato se disuelven en 15 mi de agua, se mezclan con 1,99 g de Na2S04 y se agitan durante 10 min a 23 °C. A esta solución se añade una · solución de 7,55 g de clorhidrato de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -2-metil-propanoico en 50 mi de agua. A la suspensión obtenida, se añaden 2,3 g de cloruro de hidroxilamonio en 10 mi de agua y se agitan durante 5 h a 60 °C. Luego se deja enfriar, por lo cual se separa un aceite anaranjado. Esta mezcla se lava tres veces con 50 mi de diclorometano por vez, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. La mezcla obtenida se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción .

Rendimiento: 2,4 g (86%) de éster etílico del ácido 2- (3, 3-difluoropropil) -5 , 5-difluoro-2- [4- [ [ (2E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil] pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 1,86 min Etapa 4: éster etílico del ácido 2- (3 , 3-difluoropropil) -2-(2a, 3-dioxoindolin-5-il) -5 , 5-difluoro-pentanoico A 20 mi de ácido sulfúrico (98%) a 50 °C se añaden en porciones 3,0 g de éster etílico del ácido 2- (3, 3-difluoropropil) -5 , 5-difluoro-2- [4- [ [ (2E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil] pentanoico, en donde la temperatura se eleva hasta 60 °C. Después de completar la adición, se sigue agitando durante otros 120 min a 50 °C y luego se vierte en 400 mi de agua helada. La mezcla se lava tres veces con 200 mi de diclorometano/etanol (9:1) por vez, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. El producto bruto obtenido se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción. Rendimiento: 1,9 g (66%) de éster etílico del ácido 2- (3 , 3-difluoropropil) -2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -5 , 5-difluoro-pentanoico; tiempo de retención LC-MS : 2,17 min.

Etapa 5: 5- [1- (3 , 3-difluoropropil) -l-etoxicarbonil-4 , 4-difluoro-butil] -1-ter . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina A 1,9 g de éster etílico del ácido 2- (3, 3-difluoropropil) -2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -5, 5-difluoro-pentanoico y 50 mg de 4-dimetilaminopiridina en 50 mi de tetrahidrofurano se añaden 1,419 g de dicarbonato de di-ter.-butilo y luego se agita durante 12 h a 23 °C. Se concentra a 23 °C al vacío y se sigue elaborando de forma directa.

Rendimiento: 2,4 g (99%) de 5- [1- (3 , 3-difluoropropil) -1-etoxicarbonil-4 , 4-difluoro-butil] -1-ter . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina; tiempo de retención LC-MS: 2,38 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 6: éster etílico del ácido 2-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] -2- (3, 3-difluoropropil) -5, 5-difluoro-pentanoico A 2,4 g de 5- [1- (3 , 3-difluoropropil) -1-etoxicarbonil-4 , 4-difluoro-butil] -1-ter. -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina en 30 mi de tetra idrofurano se vierten 584 mg de isoindolina y luego se agita durante 1 h a 23 °C. Se concentra al vacío hasta sequedad y se purifica por cromatografía en columna .

Se obtienen 700 mg (24%) de éster etílico del ácido 2- [4- (ter . -butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil]- 2-(3, 3-difluoropropil ) -5 , 5-difluoro-pentanoico ; tiempo de retención LC-MS: 2,72 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 7: éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2- (3 , 3-difluoropropil) -5 , 5-difluoro-pentanoico Se disuelven 700 mg de éster etílico del ácido 2- [4- ( ter . -butoxicarboni lamino) -3- ( 2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil ) fenil] -2-metil-propanoico en 20 mi de acetonitrilo bajo argón. Se añaden 175 mg de fluoruro de cesio y 317 µ? de bis ( trimetilsilil ) carbodiimida a la solución. Se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezcla con 3 mi de ácido clorhídrico (1 N) y se neutraliza con bicarbonato. La fase acuosa se lava tres veces con 100 mi de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 630 mg (100%) de éster etílico del ácido 2 - [ 2 -amino-4 -( i soindolin- 2 -carbonil) quinazolin-6-il] -2-metil-propanoico (aceite); tiempo de retención LC- S : 2,29 min (gradiente "apolar" ) .

Etapa 8 : ácido 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil)quinazolin-6-il]-2-(3, 3 -difluoropropi 1 ) di f luoro-pentanoico Se disuelven 500 rag de éster etílico del ácido 2-[ 2 -amino-4 - ( i soindol Ln-2 -carbóni 1 ) quinazo1 in-6 - 1 ] -2 -( 3 , 3-dif luoropropil ) -5 , 5-dif luoro-pentanoico en 7 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 5 mi de lejía de sosa 2 N. Se agita durante 4 h a 50 °C y luego se concentra al vacío. Luego se regula bajo enfriamiento con hielo con 3 mi de ácido clorhídrico al 25% a pH 2, por lo cual se precipitan cristales amarillos. El precipitado obtenido se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 170 mg (36%) de ácido 2- [2-2- [2-amino-4-( i soindolin- 2 -carbonil ) q inazolin-6-il] -2- (3,3-dif luoropropil ) -5 , 5-dif luoro-pentanoico ; tiempo de retención LC-MS : 1,58 min (gradiente "apolar" ) .

Ejemplo 14 Preparación de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il-2-metil-pentanoico ( "A67" ) Etapa 1: ácido 2-metil-2- (4-nitrofenil) -pentanoico Se disuelven 10 g de 4-nitrofenilacetato de etilo en 30 mi de DMF, se vierten gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una suspensión de 2,1 g de hidruro de sodio en 20 mi de DMF y se agitan durante 30 min. Luego se añaden 3 mi de yoduro de metilo y se agita durante 12 h a 23 °C. Luego se incorpora la mezcla de reacción en 100 mi de solución saturada de cloruro de amonio. Se lava cuatro veces con 100 mi de acetato de etilo por vez, las fases orgánicas combinadas se lavan con 100 mi de solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran después de filtración al vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna (fase inversa). Rendimiento: 6,7 g (33%) de ácido 2-metil-2- (4-nitrofenil-pentanoico; tiempo de retención LC-MS min .

Etapa 2: ácido 2-metil-2- (4-nitrofenil) -pentanoico Se disuelven 3,35 g de ácido 2-metil-2- (4-nitrofenil) - pentanoico en 20 mi de DMF, se vierten gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una suspensión de 720 mg de hidruro de sodió en 10 mi de DMF y se agitan durante 30 min. Luego se añaden 1,55 mi de 1-bromopropano y se agitan durante 12 h a 23 °C. Luego se incorpora la mezcla de reacción en 25 mi de solución saturada de cloruro de amonio. Se lava cuatro veces con 25 mi de acetato de etilo por vez, las fases orgánicas combinadas se lavan con 50 mi de solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran después de filtración al vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna (fase inversa). Rendimiento: 2,7 g (68%) de ácido 2-metil-2- (4-nitrofenil) -pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 2,50 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d [ppm] 8,24 - 8,17 (m, 2H) , 7,60 - 7,54 (m, 2H) , 4,12 (q, J = 7,0, 2H) , 2,00 - 1,87 (m, 2H) , 1,53 (s, 3H) , 1,19 (t, J = 7,1, 2H) , 1,14 (t, J = 7,1, 3H) , 0,89 (t, J = 7,3, 3H) .

Etapa 3: éster etílico del ácido 2- (4-aminof enil) -2-metil- pentanoico Se disuelven 2,6 g de ácido 2-metil-2- (4-nitrof enil) - pentanoico en 30 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 1 g de Pd-C al 5% (52,3% de agua) y se agitan bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h a 23 °C. Después de ventilar, se filtra y el filtrado se concentra al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 2,2 g (95%) de éster etílico del ácido 2- (4- aminof enil) -2-metil-propanoico ; tiempo de retención LC-MS : 1, 99 min.

Etapa 4: éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2E) -2- hidroxiiminoacetil] amino] f enil] -2-metil-pentanoico Se disuelven 1,819 g de cloralhidrato en 20 mi de agua, se mezclan con 2,841 g de Na2S04 y se agitan durante 10 min a 23 °C. A esta solución se añade una solución de 2,3 g de clorhidrato de éster etílico del ácido 2- (4-aminofenil) -2-metil-pentanoico en 20 mi de agua. A la suspensión obtenida, se añaden 2,1 g de cloruro de hidroxilamonio en 10 mi de agua y se agita durante . 4 h a 60 °C. Luego se deja enfriar, por lo cual se separa un aceite anaranjado. Esta mezcla se lava tres veces con 50 mi de diclorometano por vez , las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. La mezcla obtenida se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción.

Rendimiento: 2, 8 g (94%) de éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil] -2-metil-pentanoico; tiempo de retención LC-MS : 2 , 23 min.

Etapa 5 : éster etílico del ácido 2- ( 2 , 3-dioxoindolin-5-il ) -2-metil-pentanoico A 15 mi de ácido sulfúrico ( 98%) a 50 °C se añaden en porciones 2 , 8 g de éster etílico del ácido 2- [4- [ [ (2E) -2-hidroxiiminoacetil] amino] fenil] -2-metil-propanoico, en donde la temperatura se eleva hasta 60 °C . Después de completar la adición, se sigue agitando durante otros 120 min a 50 °C y luego se vierte en 100 mi de agua helada . La mezcla se lava tres veces con 50 mi de diclorometano/etanol ( 9 : 1 ) por vez , las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad . El producto bruto obtenido se emplea sin ulterior purif icación en la siguiente reacción. Rendimiento: 1,2 g (35%) de éster etílico del ácido 2- (2 , 3-dioxoindolin-5-il) -2-metil-pentanoico ; tiempo de retención LC-MS: 2,23 min.

Etapa 6: 5- (2-etoxi-l-metil-butil-2-oxo-etil) ) -1-ter . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina A 1,2 g de éster etílico del ácido 2- (2, 3-dioxoindolin-5-il) -2-metil-pentanoico y 50 mg de 4-dimetilaminopiridina en 30 mi de tetrahidrofurano se añade 1,0 g dicarbonato de di-ter. -butilo y luego se agita durante 12 h a 23 °C. Se concentra a 23 °C al vacío y se sigue elaborando de forma directa. Rendimiento: 1,6 g (99%) de 5- (2-etoxi-l-metil-butil-2-oxo-etil) ) -1-ter . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina; tiempo de retención LC-MS: 2,82 min.

Etapa 7: éster etílico del ácido 2-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) fenil] -2-metil-pentanoico A 1,6 g de 5- (2-etoxi-l-metil-butil-2-oxo-etil) ) -1-ter . -butoxicarbonil-2 , 3-dioxo-indolina en 20 mi de tetrahidrofurano se añaden 0,489 g de isoindolina y luego se agita durante 1 h a 23 °C. Se concentra al vacío hasta sequedad y se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 200 mg (10%) de éster etílico del ácido 2-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) -fenil] -2-metil-pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 2,98 min (gradiente "apolar").

Etapa 8: éster etílico de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il-2-metil-pentanoico 200 mg de éster etílico del ácido 2-[4-(ter.-butoxicarbonilamino) -3- (2-isoindolin-2-il-2-oxo-acetil) -fenil] -2-metil-pentanoico se disuelven en 10 mi de acetonitrilo bajo argón. Se añaden 61 mg de fluoruro de cesio y 106 µ? de bis (trimetilsilil) carbodiimida a la solución. Se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se mezcla con 6 mi de ácido clorhídrico (1 N) y se neutraliza con bicarbonato. La fase acuosa se lava tres veces con 20 mi de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío hasta sequedad. Rendimiento: 150 mg (88%) de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2-metil-pentanoico (aceite) ; tiempo de retención LC-MS: 1,97 min (gradiente "apolar") .

Etapa 9: ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il-2-metil-pentanoico Se disuelven 150 mg de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- ( i so indo 1 in- 2 -carbón i 1 ) quinazol in- 6 - i 1 - 2 -met il-pentanoico en 2 mi de te t rahidrof urano y se mezclan con 2 mi de lejía de sosa 2 N. Se agita durante 12 h a 50 °C y luego se extrae el te trahidrof urano al vacío. Se diluye con 4 mi de agua y luego se regula bajo enfriamiento con hielo gota a gota con ácido clorhídrico al 25% a pH 2, por lo cual se precipitan cristales amarillos. El precipitado obtenido se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 80 mg (57%) de ácido 2 - [ 2-amino-4 -(isoindolin-2-carbonil) quinaz ol in- 6 -il-2-metil-pentanoico ; tiempo de retención LC-MS: 1,51 min.

Ejemplo 15 Preparación de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclopentan-carboxílico ( "A68" ) Se suspenden 188 mg de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil ) quinazolin-6-il] acético en 1 mi de DMF y se mezclan con 60 µ? de 1 , 4-dibromobutano . Luego se añaden bajo enfriamiento con hielo 80 mg de hidruro de sodio y se agitan bajo enfriamiento durante otros 30 min. Después de 1 h a 23 °C se vuelve a enfriar y se añaden otros 10 mg de hidruro de sodio a la mezcla. Se agita durante otros 30 min a 23 °C, se mezcla con 1 mi de lejía de sosa 2 N y se agita durante 12 h a 70 °C. Tras enfriar a 23 °C, se acidifica gota a gota con ácido clorhídrico 1 N, formándose un precipitado amarillo. Este se filtra, se lava con agua y se seca durante 12 h a 50 °C.

Rendimiento: 83 mg (41%) de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] ciclopentan-carboxílico; tiempo de retención LC-MS: 2,13 min.

Ejemplo 16 Preparación de ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] tetrahidropiran-4-carboxílico ("A69" ) Se suspenden 188 mg de éster etílico del ácido 2- [ 2 -amino-4 - ( isoindolin-2-carbonil ) quinazolin-6-il] acético en 1 mi de DMF y se mezclan con 1 mi de éter bis ( 2-brometí lico) . Luego se añaden bajo enfriamiento con hielo 80 mg de hidruro de sodio y bajo enfriamiento se agitan durante otros 30 min. Después de 1 h a 23 °C se vuelve a enfriar y se añaden otros 10 mg de hidruro de sodio a la mezcla. Se agita durante otros 30 min a 23 °C, se mezcla con 1 mi de lejía de sosa 2 N y se agita durante 12 h a 70 °C. Tras enfriar hasta 23 °C, se acidifica gota a gota con ácido clorhídrico 1 N, formándose un precipitado amarillo. Este se filtra, se lava con agua y se seca durante 12 h a 50 °C.

Rendimiento: 50 mg (24%) de ácido 2 -[ 2 -amino-4 -( i soindolin- 2 -carbonil ) quinazolin-6-il] tetrahidropiran-4 -carboxí lico ; tiempo de retención LC-MS : 2,01 min.

Ejemplo 17 Preparación de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -5-metil-hexanoico ( ttA70" ) Se suspenden 94 mg de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] acético en 1 mi de DMF y se mezclan con 31 µ? de l-bromo-3-metilbutano. Luego se añaden bajo enfriamiento con hielo 10 mg de hidruro de sodio y bajo enfriamiento se agitan durante otros 30 min. Después de 1 h a 23 °C se vuelve a enfriar y se añaden otros 10 mg de hidruro de sodio a la mezcla. Se agita durante otros 30 min a 23 °C, se mezcla con 1 mi de lejía de sosa 2 N y se agita durante 12 h a 60 °C. Tras enfriar hasta 23 °C, se acidifica gota a gota con ácido clorhídrico 1 N, formándose un precipitado amarillo. Este se filtra, se lava con agua y se seca durante 12 h a 50 °C.

Rendimiento: 48 mg (46%) de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -5-metil-hexanoico; tiempo de retención LC-MS: 2,05 min.

Ejemplo 18 Preparación de ácido 1- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6 -i 1] 4-metil-pentanoico ( "A71" ) Se suspenden 188 mg de éster etílico del ácido 2-[2-amino-4- ( i soindolin-2 -carbonil) quinazolin-6-il] acético en 1 mi de DMF y se mezclan con 54 µ? de l-bromo-2-metilpropano . Luego se añaden bajo enfriamiento con hielo 20 mg de hidruro de sodio y bajo enfriamiento se agitan durante otros 30 min. Después de 1 h a 23 °C se vuelve a enfriar y se añaden otros 20 mg de hidruro de sodio a la mezcla. Se agita durante otros 30 min a 23 °C, se mezcla con 1 mi de lejía de sosa 2 N y se agita durante 12 h a 60 °C. Tras enfriar hasta 23 °C, se acidifica gota a gota con ácido clorhídrico 1 N, formándose un precipitado amarillo-. Este se filtra, se lava con agua y se seca durante 12 h a 50 °C.

Rendimiento: 139 mg (69%) de ácido 1 - [ 2 -amino-4 -( isoindolin- 2 -carbonil ) quinazolin-6-il] 4-metil-pentanoico; tiempo de retención LC-MS : 1,93 min.

Ejemplo 19 Preparación de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -3-metil-pentanoico ("A72") Se suspenden 188 mg de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] acético en 1 mi de DMF y se mezclan con 54 µ? de 1-bromo-butano . Luego se añaden bajo enfriamiento con hielo 20 mg de hidruro de sodio y bajo enfriamiento se agitan durante otros 30 min. Después de 1 h a 23 °C se vuelve a enfriar y se añaden otros 20 mg de hidruro de sodio a la mezcla. Se agita durante otros 30 min a 23 °C, se mezcla con 1 mi de lejía de sosa 2 N y se agita durante 12 h a 60 °C. Tras enfriar hasta 23 °C, se acidifica gota a gota con ácido clorhídrico 1 N, formándose un precipitado amarillo. Este se filtra, se lava con agua y se seca durante 12 h a 50 °C .

Rendimiento: 81 mg (40%) de ácido 1- [2-amino-4-( i soindolin-2 -carbonil) quinazolin-6-il] 3-metil-pentanoico; tiempo de retención LC-MS : 1,91 min.

Ejemplo 20 Preparación de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -3-metil-butanoico ("A73") Se suspenden 188 mg de éster etílico del ácido 2-[2-amino-4- ( i soindolin- 2 -carbonil) quinazolin-6-il] acético en 1 mi de DMF y se mezclan con 54 µ? de 2-bromopropano . Luego se añaden bajo enfriamiento con hielo 20 mg de hidruro de sodio y bajo enfriamiento se agitan durante otros 30 min. Después de 1 h a 23 °C se vuelve a enfriar y se añaden otros 20 mg de hidruro de sodio a la mezcla. Se agita durante otros 30 min a 23 °C, se mezcla con 1 mi de lejía de sosa 2 N y se agita durante 12 h a 60 °C. Tras enfriar hasta 23 °C, se acidifica gota a gota con ácido clorhídrico 1 N, formándose un precipitado amarillo. Este se filtra, se lava con agua y se seca durante 12 h a 50 °C.

Rendimiento: 78 mg (40%) de ácido 1- [2-amino-4-( i soindolin- 2 -carbonil ) q inazolin-6-il] -3-metil-butanoico; tiempo de retención LC-MS : 1,81 min.

Ejemplo 21 Preparación de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2- carbonil) quinazolin-6-il] -4-carbamoil-pent-4-enoico ( "A74" ) "A74" se obtiene de acuerdo con el siguiente esquema: Etapa 1: 01-ter . -butiléster-05-etiléster del diácido 4- [2- amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2-metilen- pentanoico Se suspende 1 g de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] acético en 10 mi de DMF y se mezcla con 1 g de éster ter . -butílico del ácido 3- bromo-2- (brommetil) propanoico . Luego se añaden bajo enfriamiento con hielo 324 mg de hidruro de sodio y bajo enfriamiento se agitan durante otros 30 min. Después de 1 h a 23 °C, se vierte en 50 mi de solución saturada de cloruro de amonio, con lo cual se forma un precipitado. Este se filtra, se lava con agua y se seca durante 12 h a 50 °C. Rendimiento: 900 mg (66%) de Ol-ter . -butiléster-05-etiléster del diácido 4- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2- metilen-pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 2,40 min; XH RM (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) d [ppm] 7,97 (dd, J = 8,8, 1,8, 1H) , 7,89 (d, J = 1,7, 1H) , 7,72 (d, J = 8,8, 1H) , 7,39 (d, J = 7,5, 1H) , 7,26 (dt, J = 23,3, 7,1, 2H) , 7,16 (d, J = 7,5, 1H) , 5,87 (S, 1H) , 5,40 (s, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 3,98 (q, J = 7,2, 2H) , 1,90 (s, 9H) , 1,32 (s, 1H) , 1,12 (t, J = 7,2, 3H) .

Etapa 2: 05-etiléster del diácido 4- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2-metilen-pentanoico Se mezclan 100 mg de Ol-ter . -butiléster-05-etiléster de diácido 4- [2-amino-4- ( isoindolin-2- carbonil ) quinazolin-6-il] -2-metilen-pentanoico en 1 mi de diclorometano con 200 µ? de ácido trifluoroacético y se agitan durante 3 h a 23 °C. Luego se concentra al vacío hasta sequedad y se sigue haciendo reaccionar directamente. Rendimiento: 70 mg (76%) de 05-etiléster de diácido 4- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil ) quinazolin-6-il] -2-metilen-pentanoico; tiempo de retención LC-MS: 1,80 min .

Etapa 3: éster etílico del ácido 2- [2-amino-4-( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -4-carbamoil-pent-4-enoico Se mezclan 90 mg de 05-etiléster de diácido 4- [2-amino-4- ( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -2-metilen-pentanoico a 23 °C con 1 mi de cloruro de tionilo y se agitan durante 1 h. Luego se concentra a 40 °C al vacio, se extrae en 1 mi de tetrahidrof rano y se mezcla con 1 mi de una solución amoniacal 0,5 M en dioxano. Después de 30 min, se concentra al vacío y se usa directamente en la siguiente reacción. Rendimiento: 89 mg (99%) de éster etílico del ácido 2- [2-amino-4-( isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -4-carbamoil-pent-4-enoico; tiempo de retención LC-MS: 1,66 min.

Etapa 4: ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) guinazolin-6-il] -4-carbamoil-pent-4-enoico ( WA74" ) Se disuelven 89 mg de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -4-carbamoil-pent-4-enoico 0,5 ml de tetrahidrofurano y 0,5 ml de metanol. Esta solución se mezcla con 1 ml de lejía de sosa 2 N y se agita durante 2 h a 23 °C. Luego se acidifica gota a gota con ácido clorhídrico 1 N, formándose un precipitado amarillo. Este se filtra, se lava con agua y se seca durante 12 h a 50 °C. Rendimiento: 69 mg (83%) de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -4-carbamoil-pent-4-enoico; tiempo de retención LC-MS: 1,39 min.

Ejemplo 22 Preparación de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] -4- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxo-butanoico ("A75") Se suspenden 188 mg de éster etílico del ácido 2- [2- amino-4- (isoindolin-2-carbonil) quinazolin-6-il] acético en 1 mi de DMF y se mezclan con 109 mg de 2-cloro-l- (4- metilpiperazin-l-il) etanona . Luego se añaden bajo enfriamiento con hielo 30 mg de hidruro de sodio y bajo enfriamiento se agitan durante otros 30 min. Después de 1 h a 23 °C se vuelve a enfriar y se añaden otros 30 mg de hidruro de sodio a la mezcla. Se agita durante otros 30 min a 23 °C, se mezcla con 1 mi de lejía de sosa 2 N y se agita durante 12 h a 60 °C. Tras enfriar hasta 23 °C, se acidifica gota a gota con ácido clorhídrico 1 N, formándose un precipitado amarillo. Este se filtra, se lava con agua y se seca durante 12 h a 50 °C.

Rendimiento: 210 mg (86%) de ácido 1- [2-amino-4- (isoindolin- 2-carbonil) quinazolin-6-il] -4- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxo- butanoico; tiempo de retención LC-MS: 1,05 min.

Ejemplo 23 Preparación de [2-amino-6- [ (4-metilpiperazin-l- il) metil] quinazolin-4-il] -isoindolin-2-il-metanona ( "A76" ) Se suspenden 75 mg de (2-amino-6-iod-quinazolin-4-il) -isoindolin-2-il-metanona con 40 mg de l-metil-4-trifluoroborat-metilpiperazina de potasio, 1 mg de diacetato de paladio, 4 mg de ((2,4,6 tri-isopropil) fenil) di-ciclohexilfosfina y 176 mg de carbonato de cesio en 2 mi de tetrahidrofurano y 7 µ? de agua y se agitan durante 48 h a 80 °C. Tras enfriar, se filtra sobre kieselguhr,, se lava posteriormente tres veces con 5 mi de tetrahidrofurano y el filtrado se concentra al vacío hasta sequedad. El residuo se purifica por medio de HPLC preparativa y se aisla el compuesto del título.

Rendimiento: 42 mg (53%) de [2-amino-6- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] quinazolin-4-il] -isoindolin-2-il-metanona; tiempo de retención LC-MS: 1,14 min; XH RMN (500 MHz, DMSO-dg/TFA-di) d [ppm] 8,33 (d, J = 1,7, 1H) , 8,23 (dd, J = 8,7, 1,7, 1H) , 7,83 (d, J = 8,6, 1H) , 7,45 (d, J = 7,5, 1H), 7,31 (dt, J = 21,5, 7,2, 2H), 7,22 (d, J = 7,5, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 3,75 - 3,26 (m, 8H) , 2, 84 (s, 3H) .

Análogamente a la preparación de los ejemplos antes mencionado, se obtienen los siguientes compuestos: dimetilamida del ácido 2-amino-6- (1-etilcarbamoil-ciclobutil) -quinazolin-4-carboxílico ("A77" ) Rendimiento: 20 mg (15%) tiempo de retención LC-MS : 1,24 min; 1K RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di ) d [ppm] 8,05 (dd, J = 8,8, 1,9, 1H) , 7,75 (d, J = 8,7, 1H) , 7,69 (d, J = 1,8, 1H) , 3,19 (S, 3H) , 3,08 (q, J = 7,2, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 2,85 - 2,77 (m, 2H), 2,41 (dt, J = 11,9, 8,8, 2H) , 1,96 - 1,74 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2, 3H) . metil-propilamida del ácido 2-amino-6- ( 1-e i lcarbamo 1-ciclobut i 1 ) -quinazol in-4 -carbo í lico ("A78") Rendimiento: 135 mg (43%) tiempo de retención LC-MS: 1,48 min ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di ) d [ppm] 8,06 (dd, J = 8,7, 2,0, 1H) , 7,75 ( dd , J = 8,7, 2,7, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) , 3,64 - 3,18 (m, 2H) , 3,16 (s, 2H) , 3,09 (qd, J = 7,2, 4,7, 2H), 2,93 (s, 2H) , 2,80 (ddd, J = 11,6, 8,8, 4,3, 2H) , 2,39 (ddd, J = 11,9, 9,2, 4,6, 2H) , 1,84 - 1,70 (m, 2H) , 1,98 - 1,50 (m, 2H) , 0,98 (t, J = 7,2, 3H) , 1,07 - 0,69 (m, 2H) . dietilamida del ácido 2-amino-6- (1-etilcarbamoil-ciclobutil) - quinazolin-4-carboxílico ("A79") Rendimiento: 51 mg (30%) tiempo de retención LC-MS: 1,48 min; ? RMN (400 MHz, DMSO-de/TFA-dx) d [ppm] 8,07 (dd, J = 8,7, 2,0, 1H) , 7,75 (d, J = 8,8, 1H) , 7,65 (d, J = 1,9, 1H) , 3,64 (q, J = 7,0, 2H) , 3,28 (q, J = 7,0, 2H) , 3,08 (q, J = 7,2, 2H) , 2,80 (ddd, J = 12,0, 8,8, 6,2, 2H) , 2,37 (dt, J = 12,0, 8,9, 2H) , 1,96 - 1,73 (m, 2H) , 1,30 (t, J = 7,1, 3H) , 1,08 (t, J = 7,0, 3H) , 0,98 (t, J = 7,2, 3H) . bencilmetilamida del ácido 2-amino-6- (1-etilcarbamoil- ciclobutil) -quinazolin-4-carboxílico ( "A80" ) Rendimiento: 48 mg (23%) tiempo de retención LC-MS: 1,72 min; XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm]- 7,20 (m, 8H) , 6,96 (s, 2H) , 4,86 - 4,29 (m, 2H) , 3,28 (s, 3H) , 3,08 - 2,99 (m, 2H) , 2,72 - 2,63 (m, 2H) , 2,38 - 2,19 (m, 2H) , 1,92 - 1,64 (m, 2H) , 1, 00 - 0, 84 (m, 3H) . éster etílico del ácido 1- [4- ( ter-butoxicarbonilamino) -3- (dimetil-arainooxalil) fenil] ciclobutan-carboxílico ("A81") Rendimiento: 306 mg (49%) tiempo de retención LC-MS: 2,46 min (gradiente "apolar"); ^"H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] d, J = 8,8, 1H) , 7,67 (dd, J = 8,8, 2,2, 1H) , 7,43 (d, J = 2,4, 1H) , 4,08 (q, J = 7,1, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H) , 2,76 (ddd, J = 12,1, 9,1, 5,7, 2H) , 2,45 - 2,36 (ra, 2H) , 2,06 - 1,79 (m, 3H) , 1,52 (s, 9H) , 1,14 (t, J = 7,2, 3H) . éster etílico del ácido 1- [4- ( ter-butoxicarbonilamino) -3- (metil-propil-aminooxalil) fenil] ciclobutan-carboxílico ("A82") Rendimiento: 260 mg (39%) tiempo de retención LC-MS: 2,69 min (gradiente "apolar" ) ; ¦"¦H-RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,42 (dd, J = 8,9, 1,7, 1H) , 7,65 (td, J = 9,0, 2,2, 1H) , 7,47 (dd, J = 18,8, 2,3, 1H) , 4,07 (q, J = 7,2, 2H) , 3,49 - 3,14 (m, 2H) , 3,02 - 2,89 (m, 3H) , 2,79 - 2,70 (m, 2H) , 2,46 -2,34 (m, 2H) , 2,05 - 1,74 (m, 2H) , 1,72 - 1,53 (m, 2H) , 1,52 (S, 9H) , 1,13 (td, J = 7,1, 2,8, 3H) , 0,99 - 0,74 (m, 3H) . éster etílico del ácido 1- [4- ( er-butoxicarbonilamino) -3- (dietil-aminooxalil) fenil] ciclobutancarboxílico ("A83") Rendimiento: 255 mg (45%) tiempo de retención LC-MS: 2,68 min (gradiente "apolar"); 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,43 (d, J = 9,0, 1H) , 7,65 (dd, J = 8,9, 2,3, 1H) , 7,47 (d, J = 2,2, 1H) , 4,09 - 4,04 (m, 2H) , 3,50 (q, J = 7,1, 2H) , 3,24 (q, J = 7,1, 2H) , 2,75 (ddd, J = 12,1, 8,9, 5,3, 2H) , 2,39 (dt, J = 12,1, 9,1, 2H) , 2,04 - 1,80 (m, 2H) , 1,52 (S, 9H) , 1,23 (t, J = 7,1, 3H) , 1,13 (t, J = 7,1, 3H) , 1, 09 (t, J = 7, O, 3H) . éster etílico del ácido 1- [4- ( ter-butoxicarbonilamino) -3- (bencil-metil-aminooxalil) fenil] ciclobutan-carboxílico ( "A84" ) Rendimiento: 322 mg (43%) tiempo de retención LC-MS: 2,84 min (gradiente "apolar" ) ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8,40 (d, J = 8,8, 1H) , 7,65 (ddd, J = 15,8, 8,8, 2,3, 1H) , 7,50 (dd, J = 24,4, 2,2, 1H) , 7,45 - 7,22 (m, 5H) , 4,73 - 4,49 (m, 2H) , 4,12 -3,99 (m, 2H) , 2,95 - 2,87 (ra, 3H) , 2,74 (dddd, J = 24,4, 11,9, 8,8, 5,3, 2H) , 2,43 - 2,27 (m, 2H) , 2,04 - 1,74 (m, 2H) , 1,52 - 1,49 (m, 9H) , 1,17 - 1,05 (m, 3H) . éster etílico del ácido 1- [4- ( ter-butoxicarbonilamino) -3-(metil-fenil-aminooxalil) fenil] ciclobutan-carboxílico ( "A85" ) Rendimiento: 311 mg (43%) tiempo de retención LC-MS: 2,74 min (gradiente "apolar"); ^"H-RMN (500 MHz , DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm]8,24 (d, J = 8,8, 1H) , 7,66 - 7,51 (m, 2H) , 7,34 - 7,24 (m, 3H) , 7,22 - 7,17 (m, 2H) , 4,11 (q, J = 7,2, 2H) , 3,43 (s, 3H) , 2,79 (ddd, J = 12,1, 8,9, 5,6, 2H) , 2,43 (dt, J = 12,1, 9,1, 2H) , 2,06 -1,81 (m, 2H) , 1,46 (S, 9H) , 1,16 (t, J = 7,2, 3H) . éster etílico del ácido 1- [4- ( er-butoxicarbonilamino) -3- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-acetil] -fenil] ciclobutan-carboxílico ("A86") Rendimiento: 296 mg (42%) tiempo de retención LC-MS: 1,42 min (gradiente "apolar"); 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppra] 8,35 (d, J = 8,8, 1H) , 7,70 (dd, J = 8,8, 2,2, 1H) , 7,49 (d, J = 2,4, 1H) , 4,59 (d, J = 13,6, 1H) , 4,13 - 4,06 (m, 2H) , 3,92 (d, J = 13,6, 1H) , 3,70 - 3,58 (m, 2H) , 3,47 (t, J = 13,2, 1H) , 3,27 (d, J = 12,3, 1H) , 3,15 (d, J = 11,4, 1H) , 3,00 (s, 1H) , 2,92 (s, 3H) , 2,82 - 2,72 (m, 2H) , 2,44 (d, J = 8,6, 2H) , 2,08 - 1,74 (ra, 2H) , 1,52 (s, 9H) , 1,16 (t, J = 7,1, 3H) . éster etílico del ácido 1- (2-amino-4-dimetilcarbamoilquinazolin-6-il) -ciclobutancarboxílico ("A87") Rendimiento: 280 mg (100%) tiempo de retención LC-MS: 1,67 min; éster etílico del ácido 1- (2-amino-4- (-metil-propil-carbamoil) quinazolin-6-il) -ciclobutancarboxílico ( "A88" ) Rendimiento: 240 mg (100%) tiempo de retención LC-MS: 1,88 min; éster etílico del ácido 1- (2-amino-4-dietilcarbamoilquinazolin-6-il) -ciclobutancarboxílico ( "A89" ) Rendimiento: 280 mg (100%) tiempo de retención LC-MS: 1,89 min; éster etílico del ácido 1- (2-amino-4- (bencil-metil-carbamoil) quinazolin-6-il) -ciclobutancarboxí lico ( "A90" ) Rendimiento: 305 mg (100%) tiempo de retención LC-MS: 2,09 min; 1H-RMN (400 M'Hz, DMSO-d6/TFA-dx ) : d [ pm] 7,97 (dt, J = 8,9, 2,2, 1H) , 7,77 (dd, J = 8,7, 5,6, 1H), 7,63 (dd, J = 25,6, 1,8, 1H) , 7,51 - 7,24 (m, 5H), 4,12 -3,99 (m, 2H) , 3,63 - 3,20 (m, 2H) , 3,16 - 2,92 (m, 4H) , 2,88 - 2,72 (m, 2H) , 2,49 - 2,39 (m, 2H) , 2,14 -1,79 (ra, 3H) , 1,76 - 1,55 (m, 2H) , 1,17 - 1,05 (m, 3H) . éster etílico del ácido 1- ( 2 -amino-4 - ( 4 -met i 1-piperazin-l-carbonil) quinazolin-6-il) -ciclobutancarboxí lico ("A91") Rendimiento: 250 mg (100%) tiempo de retención LC-MS: 1,33 min. ácido 1- (2-amino-4-dimetilcarbamoilquinazolin-6-il) -ciclobutancarboxílico ("A92") Rendimiento: 120 mg (26%) tiempo de retención LC-MS: 1,32 min; 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6/TFA-di) : d [ppm] 8, 00 - 7,96 (m, 1H) , 7,79 - 7,76 (m, 1H) , 7,62 - 7,58 (m, 1H) , 3,19 - 2,96 (m, 6H) , 2,88 - 2,71 (m, 2H) , 2,52 - 2,37 (m, 2H) , 2,13 - 1,77 (m, 2H) . ácido 1- (2-amino-4- (-metil-propil-carbamoil) quinazolin-6-il) -ciclobutancarboxílico ("A93") Rendimiento: 125 mg (56%) . tiempo de retención LC-MS: 1,52 min; ¦"¦H-RM (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7, 99 - 7,95 (m, 1H) , 7,79 - 7,74 (m, 1H) , 7,60 - 7,57 (m, 1H) , 3,63 - 3,20 (m, 2H) , 3,16 - 2,92 (m, 4H) , 2,88 - 2,72 (m, 2H) , 2,49 - 2,39 (m, 2H) , 2,14 - 1,79 (m, 3H) , 1,76 - 1,55 (m, 2H) , 1,06 -0, 71 (m, 3H) . ácido 1- (2-amino-4-dietilcarbamoilquinazolin-6-il) -ciclobutancarboxílico ("A94") Rendimiento: 157 mg (61%) tiempo de retención LC-MS: 1,49 min; 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7,97 (dd, J = 8,8, 1,9, 1H) , 7,76 (d, J = 8,8, 1H) , 7,62 (d, J = 1,9, 1H) , 3,64 (q, J = 7,0, 2H) , 3,29 (q, J = 6,8, 2H) , 2,91 - 2,73 (m, 2H) , 2,46 (dd, J = 20,0, 8,9, 2H) , 2,17 - 1,79 (m, 2H) , 1,31 (t, J = 7,0, 3H) , 1,11 (t, J = 7,0, 3H) . ácido 1- (2-amino-4- (bencil-metil-carbamoil) quinazolin-6-il) -ciclobutancarboxílico ("A95") Rendimiento: 194 mg (68%) tiempo de retención LC-MS: 1,71 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-di) : d [ppm] 7, 99 - 7,94 (m, 1H) , 7,80 - 7,74 (ra, 1H) , 7,68 - 7,57 (ra, 1H) , 7,53 - 7,24 (m, 5H) , 4,86 - 4,56 (m, 2H) , 3,09 - 2,92 (m, 3H) , 2,91 -2,76 (m, 2H) , 2,52 - 2,34 (m, 2H) , 2,16 - 1,76 (m, 2H) .

Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas: EJEMPLO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.

EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo según la invención, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de principio activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.

EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.

EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

EJEMPLO H: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1, R2 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, (CH2)nHet O (CH2)nAr, R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos, también son un heterociclo mono- o biciclico saturado, insaturado o aromático einen no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA' COA, CONH2, CONHA, CONAA' , OC (=0) (CH2) PNH2 y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, R3, R4 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nC0Het o (CH2) nC (=CH2) CONR5R6, R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos, también son un carbociclo C3-Ci0 monocíclico saturado o insaturado no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2 , CONHA, CONAA' , OC (=0) (CH2) PNH2 y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, X es NR5R6, CONR5R6, CH2NR5R6, COOR5, -0R5, CH20R5, COHet, Het, CONH(CH2)pCN o CONH (CH2) PNR5R6 , R5, R6 son cada uno, de modo independiente entre si, H, A, (CH2)nHet o (CH2)nAr, Ar es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)n0H, (CH2)nCN, SA, SOA, S02A, N02 , C=CH, (CH2) nCOOH, CHO , (CH2) nC00A, CONH2 , CONHA, CONAA ' , NHCOA, CH(0H)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2) nNAA 1 , ( CH2 ) nNHS02A, S02NH (CH2) nNH2, S02NH2 , S02NHA, S02NAA ' , CONH ( CH2) nCOOA, C0NH(CH2)nC00H, NHCO (CH2) nCO0A, NHCO (CH2) nCOOH, CONH (CH2) nNH2 , CONH (CH2) nNHA, CONH (CH2 ) nNAA ' , CONH (CH2) nCN y/o (CH2)nCH(NH2) COOH, Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, fenilo, SH, S(0)mA, Hal, N02, CN, COA, COOA, COObencilo, C0NH2, CONHA, CONAA', S02NH2, NH2, NHA, NAA' , NHCOA, NHS02A y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , A, ?' son- cada uno, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02/ NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, n es O, 1, 2, 3 ó 4, p es 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos, son un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido, que puede contener 1 a 2 átomos de N, 0 y/o S, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R3, R4 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, (CH2)nCOHet O (CH2)nC(=CH2) CONR5Re, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque 3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos, también son un carbociclo C3-C6 monocíclico saturado no sustituido, que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque X es CONR5R6, COOR5, COHet, Het, CONH(CH2)pCN o CONH(CH2)pNRsR6, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R5, R6 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A o (CH2)nHet, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque Het es piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, Hal, CN y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque A, A' son cada uno, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido, que puede contener 1 a 2 átomos de N, O y/o S, R3, R4 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, (CH2)nCOHet o (CH2) nC (=CH2) CONR5R6, R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos, también son un carbociclo C3-C6 monocíclico saturado no sustituido, que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, X CONR5R6, COOR5, COHet1, Het1, CONH(CH2)pCN o CONH(CH2)pNR5R6, Het es piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, Hal, CN y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , A, A' son cada uno, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, n es O, 1, 2 , 3 ó 4 , p es 1, 2, 3 ó 4, asi como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo asi como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

11. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-10, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque a) para la preparación de compuestos de la fórmula I, en donde X es COOA, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, R es un grupo protector de amino, X es COOA, y A tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III Y3Si-N=C=N-SiY3 III en donde Y es alquilo con 1-4 átomos de C, o b) se convierte un radical X con otro radical X i) saponificando un éster o ii) haciendo reaccionar un ácido con una amina en una amida, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales .

12. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1-10 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque incluyen sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente vehículos y/o coadyuvantes.

13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1-10, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque incluyen sus mezclas en todas las proporciones, para usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de tumorales, enfermedades virales, para la inmunosupresión en caso de trasplantes, enfermedades causadas por inflamación, fibrosis quística, enfermedades relacionadas con angiogénesis, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes, isquemia, enfermedades fibrogenéticas , para estimular la regeneración nerviosa, para inhibir el crecimiento del cáncer, células tumorales y metástasis tumorales, para proteger células normales contra toxicidad causada por quimioterapia, para el tratamiento de enfermedades en las que el incorrecto plegamiento de las proteínas o la agregación es un factor causal principal.

14. Medicamentos que contiene al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1-10 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque incluyen sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

15. Kit caracterizado porque es compuesto por envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1-10 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde incluyen sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.

16. Compuestos de la fórmula II caracterizados porque R1, R2 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, (CH2)nHet o (CH2)nAr, R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos, también son un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)n0H, (CH2)n0A, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA 1 COA, CONH2, CONHA, CONAA1 , 0C(=0) (CH2)PNH2 y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, R3, R4 son cada uno, de modo independiente entre sí,. H, Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOHet o (CH2) nC (=CH2) CONR5R6, R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos, también son un carbociclo C3-C10 monocíclico saturado o insaturado no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA 1 COA, CONH2, CONHA, CONAA' , OC ( =0) (CH2 ) PNH2 y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, R es ter . -butiloxicarbonilo, X es COOR5, R5 es A, Ar es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)„OH, (CH2)nCN, SA, SOA, S02A, N02 , C=CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA\ (CH2) nNHS02A, S02NH(CH2)nNH2, S02NH2) S02NHA, S02NAA' , CONH (CH2) nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO (CH2) nC00A, NHCO (CH2) nCOOH, CONH ( CH2) nNH2 , CONH (CH ) nNHA, CONH (CH2) nNAA ' , C0NH(CH2)nCN y/o (CH2)nCH(NH2) COOH, Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, fenilo, SH, SfO)^, Hal, N02, CN, COA, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA', S02NH2, NH2, NHA, ???' , NHCOA, NHS02A y/u =0 (oxígeno de carbonilo) , A, A' son cada uno, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados 0, S, SO, S02/ NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 ó 4, p es 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales.