CN102648178A - 喹唑啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
新的式(I)的喹唑啉酰胺衍生物,其中R1-R4和X具有如权利要求1中所述的含义,其是HSP90抑制剂,并且可以用于制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物。
Description
发明背景
本发明的目的是寻找具有有价值的性质的新化合物,特别是能够用于制备药物的那些化合物。
本发明涉及在HSP90的抑制、调节和/或调控中起作用的化合物,还涉及包含这些化合物的药物组合物,以及所述化合物在治疗其中HSP90起作用的疾病中的用途。
细胞中蛋白质的正确折叠和构象由分子伴侣来保证,并且蛋白质的正确折叠和构象对调控蛋白质合成和降解的平衡而言十分重要。分子伴侣对细胞的许多重要功能例如细胞增殖和凋亡的调节来讲,是非常重要的(Jolly和Morimoto,2000;Smith等人,1998;Smith,2001)。
热休克蛋白(HSPs)
组织的细胞对例如热、缺氧、氧化应激或毒性物质如重金属或醇的外部应激产生反应,同时激活许多公知术语为“热休克蛋白”(HSPs)的分子伴侣。
HSPs的活化保护细胞避免上述应激因素引起的损伤,加快生理状态的恢复并导致细胞处于应激耐受状态。
除了最初发现的由HSPs对抗外部应激引发的保护机制外,随时间的推移,还对正常无应激情况下各种HSPs的其他重要分子伴侣功能进行了描述。因此,各种HSPs可以调节例如大量生物学重要的细胞蛋白质的正确折叠、细胞内定位和功能或受控的降解。
HSPs形成具有不同基因产物的基因家族,这些基因产物在不同细胞中的细胞表达、功能和定位不同。在该家族内根据它们的分子量进行命名和分类,例如HSP27、HSP70、HSP90。
一些人类疾病是由错误的蛋白质折叠导致的(见综述,例如Tytell等人,2001;Smith等人,1998)。因此,开发涉及分子伴侣依赖性的蛋白质折叠机制的治疗方案在某些情况中可能是有用的。例如,在阿尔茨海默病、朊病毒疾病或亨廷顿综合征的情况中,错误折叠的蛋白质导致蛋白质聚集,引起神经变性进展。错误的蛋白折叠还可导致野生型功能丧失,这可能产生错误地调控分子功能和生理功能的后果。
还已对HSPs在肿瘤疾病中的重要性进行了描述。例如有迹象表明某些HSPs的表达与肿瘤进展阶段有关(Martin等人,2000;Conroy等人,1996;Kawanishi等人,1999;Jameel等人,1992;Hoang等人,2000;Lebeau等人,1991)。
HSP90在细胞中许多重要的致癌信号途径中起作用以及某些具有抑癌活性的天然产物以HSP90为靶点的事实,致使人们提出抑制HSP90的功能可以治疗肿瘤疾病的概念。一种HSP90抑制剂,格尔德霉素衍生物,即17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG),目前正在进行临床实验。
HSP90
HSP90约占细胞蛋白质总质量的1-2%。它在细胞中通常以二聚体形式存在,并伴随有许多所谓辅分子伴侣的蛋白质(参见,例如Pratt,1997)。对于细胞的活力而言,HSP90至关重要(Young等人,2001),并且HSP90通过与许多已经被外部应激(例如热休克)改变了正常折叠的蛋白相互作用而在对细胞应激的响应中起关键作用,以恢复原始的折叠或防止蛋白聚集(Smith等人,1998)。
还有迹象表明,HSP90是对抗突变作用的重要缓冲物质,推测其通过校正由突变引起的错误的蛋白折叠来实现此作用(Rutherford和Lindquist,1998)。
另外,HSP90还具有调节的重要作用。在生理条件下,HSP90与其在内质网中的同系物GRP94一起,在确保各种关键的客户(client)蛋白的构象稳定和成熟的细胞平衡中起作用。可以将上述客户蛋白分为三类:甾类激素受体、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)以及多种蛋白质的集合,例如突变的p53或端粒末端转移酶hTERT的催化亚基。这些蛋白质中的每一种都在细胞生理和生化过程的调节中起关键作用。
在人类中保存的HSP90家族包含四种基因,胞质HSP90α、诱导型HSP90β亚型(Hickey等人,1989)、内质网中的GRP94(Argon等人,1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAP1(Felts等人,2000)。人们假设该家族内的所有成员有相似的作用模式,但是由于它们在细胞中的位置不同,它们会结合到不同的客户蛋白上。例如,已发现ERBB2是GRP94的特异性客户蛋白(Argon等人,1999),而肿瘤坏死因子的1型受体(TNFR1)或视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)为TRAP1的客户蛋白(Song等人,1995;Chen等人,1996)。
HSP90参与了多种与大量客户蛋白和调节蛋白发生的复杂相互作用(Smith,2001)。尽管精确的分子细节还没有得到阐明,但是近年来借助于X射线晶体学进行的生化实验和研究已经逐渐能够译解HSP90的分子伴侣功能的详情(Prodromou等人,1997;Stebbins等人,1997)。因此,HSP90是ATP依赖性的分子伴侣(Prodromou等人,1997),对于ATP水解而言其二聚化是重要的。与ATP的结合导致形成环形的二聚体结构,其中两个N-末端结构域彼此密切接触并作为构象开关(Prodromou和Pearl,2000)。
已知的HSP90抑制剂
已发现的第一类HSP90抑制剂是包括除莠霉素A和格尔德霉素的苯醌安莎霉素类化合物。最初,用它们测定由v-Src癌基因转化诱导的成纤维细胞恶性表型的逆转(Uehara等人,1985)。
后来,它们的强抗肿瘤活性在体外(Schulte等人,1998)和体内(Supko等人,1995)动物模型中得以证明。
接着,在亲和基质上的免疫沉淀和研究显示格尔德霉素的主要作用机制包括与HSP90结合(Whitesell等人,1994;Schulte和Neckers,1998)。此外,X射线晶体研究显示格尔德霉素竞争ATP结合位点,并抑制HSP90固有的ATP酶活性(Prodromou等人,1997;Panaretou等人,1998)。这阻止了多聚化的HSP90复合物的形成,该复合物具有作为客户蛋白的分子伴侣的作用性质。结果,客户蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解。
在细胞培养物和异种移植肿瘤模型中,格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)显示了在抑制HSP90、降解客户蛋白和抗肿瘤活性方面未改变的性质(Schulte等人,1998;Kelland等人,1999),但是与格尔德霉素相比肝毒性显著降低(Page等人,1997)。目前17AAG正在进行I/II期临床实验。
根赤壳菌素是一种大环抗生素,其同样表现出修正v-Src和v-Ha-Ras诱导的成纤维细胞的恶性表型(Kwon等人,1992;Zhao等人,1995)。由于抑制HSP90,根赤壳菌素降解了许多信号蛋白(Schulte等人,1998)。X射线晶体学研究显示根赤壳菌素同样结合到HSP90的N-末端结构域,并且抑制固有的ATP酶活性(Roe等人,1998)。
众所周知,香豆素型抗生素结合细菌中的HSP90同系物DNA促旋酶的ATP结合位点。香豆素类化合物新生霉素结合到HSP90的羧基末端,即,结合到HSP90中与苯醌-安莎霉素类和根赤壳菌素不同的位点,苯醌-安莎霉素类和根赤壳菌素结合在HSP90的N-末端(Marcu等人,2000b)。
新生霉素对HSP90的抑制导致大量HSP90依赖性的信号蛋白的降解(Marcu等人,2000a)。
信号蛋白(例如ERBB2)的降解用衍生自嘌呤的HSP90抑制剂PU3进行证明。PU3造成细胞周期停滞,并在乳腺癌细胞系中引起分化(Chiosis等人,2001)。
HSP90作为治疗靶点
由于HSP90参与调节大量在肿瘤表型中非常重要的信号传导途径,并且发现某些天然产物通过抑制HSP90的活性而发挥其生物学效应,所以目前将HSP90作为开发肿瘤治疗剂的新靶点进行试验(Neckers等人,1999)。
格尔德霉素、17AAG和根赤壳菌素的主要作用机制包括抑制ATP结合到蛋白质N-末端的ATP结合位点,从而抑制HSP90固有的ATP酶活性(参见,例如Prodromou等人,1997;Stebbins等人,1997;Panaretou等人,1998)。抑制HSP90的ATP酶活性可阻止辅分子伴侣的募集并帮助HSP90杂复合物的形成,其导致客户蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解(参见,例如Neckers等人,1999;Kelland等人,1999)。用HSP90抑制剂处理肿瘤细胞导致在例如细胞增殖、细胞周期调节和凋亡等过程中具有基础重要性的重要蛋白质的选择性降解。这些过程在肿瘤中经常失控(参见,例如Hostein等人,2001)。
开发HSP90抑制剂的吸引人的原因是,可以通过同时降解与转化表型相关的多种蛋白来达到强的肿瘤治疗作用。
具体而言,本发明涉及抑制、调节和/或调控HSP90的化合物、包含这些化合物的组合物和它们用于治疗HSP90诱导的疾病的方法,所述疾病例如肿瘤疾病;病毒性疾病,例如乙型肝炎(Waxman,2002);移植中的免疫抑制(Bijlmakers,2000和Yorgin,2000);炎症诱导的疾病(Bucci,2000),例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病;囊性纤维化(Fuller,2000);与血管生成相关的疾病(Hur,2002和Kurebayashi,2001),例如糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成;传染性疾病;自身免疫疾病;局部缺血;促进神经再生(Rosen等人,WO 02/09696;Degranco等人,WO 99/51223;Gold,US6,210,974B1);纤维生成性疾病,例如硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化(Strehlow,WO 02/02123)。
本发明还涉及本发明的化合物在保护正常细胞对抗化疗引起的毒性中的用途,以及在错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病中的用途,所述疾病例如瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病(Sittler,人类分子遗传学(Hum.Mol.Genet.),10,1307,2001;Tratzelt等人,美国国家科学院学报(Proc.Nat.Acad.Sci.),92,2944,1995;Winklhofer等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.),276,45160,2001)。
WO 01/72779描述了嘌呤化合物和它们在治疗GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物)诱导的疾病中的用途,所述疾病例如肿瘤疾病,其中癌组织包括选自纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病等的肉瘤或癌。
WO 01/72779还公开了其中提到的化合物在治疗病毒性疾病中的用途,其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人类免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。
此外,WO 01/72779还描述了其中提到的化合物在GRP94调控中的用途,其中调控的GRP94生物活性在个体中引起免疫反应、从内质网中的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良中恢复、从热应激恢复或上述的组合,和/或其中病症为癌症、传染性疾病、与打断的从内质网中的蛋白质转运相关的病症、与局部缺血/再灌注相关的病症或它们的组合,其中与局部缺血/再灌注相关的病症是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激等造成的后果。
最后,WO 01/72779描述了有效量的GRP94蛋白调节剂在制备用于改变个体中组织位置的紧随局部缺血状态的细胞反应的药物中的用途,上述改变是通过用GRP94蛋白调节剂处理上述组织位置处的细胞,以使细胞中的GRP94活性增加至可使紧随局部缺血状态的细胞反应发生改变的程度,其中所述局部缺血状态优选为心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激等造成的后果,或其中所述组织位置是用于移植的供体组织。
A.Kamal等人在分子医学趋势(Trends in Molecular Medicine),卷10No.6,2004年6月中描述了HSP90活化的治疗和诊断应用,特别是治疗中枢神经系统疾病和心血管疾病。
因此,发现特异性抑制、调节和/或调控HSP90的小分子化合物是需要的,并且是本发明的目的。
已发现本发明化合物和其盐具有非常重要的药理学性质,同时可以被很好地耐受。
具体而言,它们具有抑制HSP90的性质。
因此,本发明涉及作为治疗和/或预防上述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明化合物,以及本发明化合物在制备治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途,还涉及治疗上述疾病的方法,该方法包括将一种或多种本发明化合物给予需要这种治疗的患者。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种,例如灵长类物种,特别是人类;啮齿类动物,包括小鼠、大鼠和仓鼠;兔;马;牛;狗;猫等。用来进行实验研究的动物模型是令人感兴趣的,在此它们提供了治疗人类疾病的模型。
现有技术
WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。
WO 03/041643A2公开了抑制HSP90的泽拉诺衍生物。
抑制HSP90的吲唑衍生物记载于WO 06/010595和WO 02/083648中。
其它参考文献
Argon Y和Simen BB.1999Grp94,具有与蛋白质和肽结合性质的ER分子伴侣(“Grp94,an ER chaperone with protein and peptide bindingproperties”),细胞发育生物学研讨会(Semin.Cell Dev.Biol.),Vol.10,495-505页。
Bijlmakers M-JJE,Marsh M.2000Hsp90是Src-激酶p56lck的合成和继后的膜连接而不是维持所必需的(“Hsp90 is essential for the synthesis andsubsequent membrane association,but not the maintenance,of theSrc-kinase p56lck”),分子细胞生物学(Mol.Biol.Cell),Vol.11(5),1585-1595页。
Bucci M;Roviezzo F;Cicala C;Sessa WC,Cirino G.2000介导信号转导的热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂格尔德霉素具有抗炎作用并在体内与糖皮质激素受体相互作用(“Geldanamycin,an inhibitor of heat shock protein 90(Hsp90)mediated signal transduction has anti-inflammatory effects andinteracts with glucocorticoid receptor in vivo”),英国药理学杂志(Brit.J.Pharmacol.),Vol.131(1),13-16页。
Carreras CW,Schirmer A,Zhong Z,Santi VS.2003格尔德霉素-热休克蛋白90相互作用的滤膜结合试验(“Filter binding assay for thegeldanamycin-heat shock protein 90 interaction”),分析生物化学(Analytical Biochem.),Vol.317,40-46页。
Chen C-F,Chen Y,Dai KD,Chen P-L,Riley DJ和Lee W-H.1996分子伴侣hsp90家族的新成员在有丝分裂期间和热休克后与视网膜母细胞瘤蛋白的相互作用(“A new member of the hsp90 family of molecular chaperonesinteracts with the retinoblastoma protein during mitosis and after heatshock”),分子细胞生物学(Mol.Biol.Cell),Vol.16,4691-4699页。Chiosis G,Timaul MN,Lucas B,Munster PN,Zheng FF,Sepp-LozenzinoL和Rosen N.2001设计的结合至HSP90的腺嘌呤核苷酸口袋的小分子引起Her2降解以及乳腺癌细胞生长停止和分化(“A small molecule designedto bind to the adenine nucleotide pocket of HSP90 causes Her2 degradationand the growth arrest and differentiation of breast cancer cells”),化学生物学杂志(Chem.Biol.),Vol.8,289-299页。
Chiosis G,Lucas B,Shtil A,Huezo H,Rosen N 2002抑制癌细胞增殖和诱导her2酪氨酸激酶降解的具有嘌呤骨架的新类型的HSP90结合剂的进展(“Development of a purine-scaffold novel class of HSP90binders thatinhibit the proliferation of cancer cells and induce the degradation of her2tyrosine kinase”)。生物有机和药物化学(Bioorganic Med.Chem.),Vol 10,3555-3564页。
Conroy SE和Latchman DS.1996热休克蛋白在乳腺癌中起作用吗?(“Do heat shock proteins have a role in breast cancer?”),英国癌症杂志(Brit.J.Cancer),Vol.74,717-721页。
Felts SJ,Owen BAL,Nguyen P,Trepel J,Donner DB和Toft DO.2000HSP90-相关蛋白TRAP1是具有特殊功能性质的线粒体蛋白(“TheHSP90-related protein TRAP1is a mitochondrial protein with distinctfunctional properties”),生物化学杂志(J.Biol.Chem.),Vol.5,3305-3312页。
Fuller W,Cuthbert AW.2000格尔德霉素对δ-F508囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)-分子伴侣复合物的翻译后破坏能稳定兔网织红细胞裂解物中的δ-F508 CFTR(“Post-translational disruption of the delta F508cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR)-molecularChaperone complex with geldanamycin stabilises delta F508CFTR in therabbit reticulocyte lysate”),生物化学杂志(J.Biol.Chem.),Vol.275(48),37462-37468页。
Hickey E,Brandon SE,Smale G,Lloyd D和Weber LA.1999编码人89-千道尔顿热休克蛋白的基因的序列和调节(“Sequence and regulation of agene encoding a human 89-kilodalton heat shock protein”),分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.),Vol.9,2615-2626页。
Hoang AT,Huang J,Rudra-Gonguly N,Zheng J,Powell WC,RabindronSK,Wu C和Roy-Burman P.2000人热休克转录因子1(HSF 1)和前列腺癌之间的新关联(“A novel association between the human heat shocktranscription factor 1(HSF 1)and prostate adenocarcinoma”),美国病理学杂志(Am.J.Pathol.),Vol.156,857-864页。
Hostein I,Robertson D,Di Stefano F,Workman P和Clarke PA.2001HSP90抑制剂17-烯丙氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素抑制信号转导致使白细胞郁积和凋亡(“Inhibition of signal transduction by the HSP90 inhibitor17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin results in cytostasis andapoptosis”),癌症研究(Cancer Res.),Vol.61,4003-4009页。
Hur E,Kim H-H,Choi SM,Kim JH,Yim S,Kwon HJ,Choi Y,Kim DK,Lee M-0,Park H.2002通过用90-kDa热休克蛋白抑制剂根赤壳菌素抑制缺氧诱导因子-1α/芳基烃受体核转位分子DNA结合减少缺氧诱导的转录(“Reduction of hypoxia-induced transcription through the repression ofhypoxia-inducible factor-1α/aryl hydrocarbon receptor nucleartranslocator DNA binding by the 90-kDa heat-shock protein inhibitorradicicol”),分子药理学(Mol.Pharmacol.),Vol.62(5),975-982页。
Jameel A,Skilton RA,Campbell TA,Chander SK,Coombes RC和Luqmani YA.1992“Clinical
Jolly C和Morimoto RI.2000热休克反应和分子伴侣在肿瘤形成和细胞死亡中的作用(“Role of the heat shock response and molecular chaperones inoncogenesis and cell death”),国立癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.),Vol 92,1564-1572页。
Kawanishi K,Shiozaki H,Doki Y,Sakita I,Inoue M,Yano M,Tsujinata T,Shamma A和Monden M.1999热休克蛋白27和70在患有食道鳞状细胞癌的患者中的预后意义(“Prognostic significance of heat shock proteins 27and 70 in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus”),癌症(Cancer),Vol.85,1649-1657页。
Kelland LR,Abel G,McKeage MJ,Jones M,Goddard PM,Valenti M,Murrer BA和Harrap KR.1993口服活性的铂类药物双乙缩醛-氨基-二氯-环己胺合铂(IV)的临床前抗肿瘤评价(“Preclinical antitumourevaluation of bisacetalo-amino-dichloro-cyclohexylamine platinum(IV):anorally active platinum drug”),癌症研究(Cancer Research),Vol.53,2581-2586页。
Kelland LR,Sharp SY,Rogers PM,Myers TG和Workman P.1999 DT-心肌黄酶的表达和肿瘤细胞对热休克蛋白90抑制剂17-烯丙氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素的敏感性(“DT-diaphorase expression and tumor cellsensitivity to 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin,an inhibitor ofheat shock protein 90”),国立癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.),Vol.91,1940-1949页。
Kurebayashi J,Otsuki T,Kurosumi M,Soga S,Akinaga S,Sonoo,H.2001根赤壳菌素衍生物KF58333抑制缺氧诱导因子1α和血管内皮生长因子的表达及人乳腺癌异种移植物的血管发生和生长(“A radicicol derivative,KF58333,inhibits expression of hypoxia-inducible factor-1αand vascularendothelial growth factor,angiogenesis and growth of human breastcancer xenografts”),日本癌症研究杂志(Jap.J.Cancer Res.),Vol.92(12),1342-1351。
Kwon HJ,Yoshida M,Abe K,Horinouchi S和Bepple T.1992根赤壳菌素,一种诱导src-转化形成的成纤维细胞的转化表型逆转的物质(“Radicicol,an agent inducing the reversal of transformed phenotype ofsrc-trans-formed fibroblasts”),生物科学、生物技术、生物化学(Biosci.,Biotechnol.,Biochem.),Vol.56,538-539页。
Lebeau J,Le Cholony C,Prosperi MT和Goubin G.1991被EJE24Harvey-ras癌基因转化成致瘤表型的HBL100乳腺细胞系中的89kDa热休克蛋白基因的组成型过表达(“Constitutive overexpression of 89 kDaheat shock protein gene in the HBL100 mammary cell line converted to atumorigenic phenotype by the EJE24 Harvey-ras oncogene”),癌基因(Oncogene),Vol 6,1125-1132页。
Marcu MG,Chadli A,Bouhouche I,Catelli M和Neckers L.2000a热休克蛋白90拮抗剂新生霉素与分子伴侣的以前未识别的羧基末端ATP-结合结构域相互作用(“The heat shock protein 90 antagonist novobiocin interactswith a previously unrecognised ATP-binding domain in the carboxylterminus of the chaperone”),生物化学杂志(J.Biol.Chem.),Vol.275,37181-37186页。
Marcu MG,Schulte TW和Neckers L.2000b新生霉素和相关香豆素及热休克蛋白90-依赖的信号蛋白的衰竭(“Novobiocin and related coumarinsand depletion of heat shock protein 90-dependent signaling proteins”),国立癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.),Vol.92,242-248页。
Martin KJ,Kritzman BM,Price LM,Koh B,Kwan CP,Zhang X,MacKayA,O’Hare MJ,Kaelin CM,Mutter GL,Pardee AB和Sager R.2000将基因表达模式与乳腺癌治疗组相关联(“Linking gene expression patterns totherapeutic groups in breast cancer”),癌症研究(Cancer Res.),Vol.60,2232-2238页。
Neckers L,Schulte TW和Momnaaugh E.1999作为有效抗癌物质的格尔德霉素:它的分子靶点和生化活性(“Geldanamycin as a potentialanti-cancer agent:its molecular target and biochemical activity”),研究中的新药(Invest.New Drugs),Vol.17,361-373页。
Page J,Heath J,Fulton R,Yalkowsky E,Tabibi E,Tomaszewski J,SmithA和Rodman L.1997在大鼠中比较格尔德霉素(NSC-122750)和17-烯丙氨基格尔德霉素(NSC-330507D)的毒性(“Comparison of geldanamycin(NSC-122750)and 17-allylaminogeldanamycin(NSC-330507D)toxicity inrats”),美国癌症研究协会学报(Proc Am.Assoc.Cancer Res.),Vol.38,308页。
Panaretou B,Prodromou C,Roe SM,OBrien R,Ladbury JE,Piper PW和Pearl LH.1998 ATP结合和水解是体内HSP90分子伴侣功能所必需的(“ATP binding and hydrolysis are essential to the function of the HSP90molecular chaperone in vivo”),欧洲分子生物学组织杂志(EMBO J.),Vol.17,4829-4836页。
Pratt WB.1997基于HSP90的分子伴侣体系在核受体信号转导和MAP激酶受体信号发出中的作用(“The role of the HSP90-based chaperone systemin signal transduction by nuclear receptor and receptors signaling viaMAP kinase”),药理学和毒理学年鉴(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.),Vol.37,297-326页。
Prodromou C,Roe SM,O’Brien R,Ladbury JE,Piper PW和Pearl LH.1997 HSP90分子伴侣中的ATP/ADP-结合位点的识别和结构鉴定(“Identification and structural characterisation of the ATP/ADP-bindingsite in the HSP90molecular chaperone”),细胞(Cell),Vol.90,65-75页。
Prodromou C,Panaretou B,Chohan S,Siligardi G,O’Brein R,LadburyJE,Roe SM,Piper PW和Pearl LH.2000HSP90的ATP酶循环通过N-末端结构域的暂态二聚作用驱动分子“夹”(“The ATPase cycle of HSP90drives a molecular“clamp”via transient dimerisation of the N-terminaldomains”),欧洲分子生物学组织杂志(EMBO J.),Vol.19,4383-4392页。
Roe SM,Prodromou C,O’Brien R,Ladbury JE,Piper PW和Pearl LH.1999抗肿瘤抗生素根赤壳菌素和格尔德霉素抑制HSP90分子伴侣的结构基础(“Structural basis for inhibition of the HSP90 molecular chaperone bythe antitumour antibiotics radicicol and geldanamycin”),药物化学杂志(J.Med.Chem.),Vol.42,260-266页。
Rutherford SL和Lindquist S.1998作为形态学进化电容器的HSP90(“HSP90as a capacitor for morphological evolution”)。自然(Nature),Vol.396,336-342页。
Schulte TW,Akinaga S,Murakata T,Agatsuma T,Sugimoto S,Nakano H,Lee YS,Simen BB,Argon Y,Felts S,Toft DO,Neckers LM和Sharma SV.1999根赤壳菌素与分子伴侣热休克蛋白90家族成员的相互作用(“Interaction of radicicol with members of the heat shock protein 90 familyof molecular chaperones”),分子内分泌学(Mol.Endocrinology),Vol.13,1435-1448页。
Schulte TW,Akinaga S,Soga S,Sullivan W,Sensgard B,Toft D和NeckersLM.1998抗生素根赤壳菌素结合至HSP90的N-末端结构域并具有与格尔德霉素一样的重要生物活性(“Antibiotic radicicol binds to the N-terminaldomain of HSP90and shares important biologic activities withgeldanamycin”),细胞应激和分子伴侣(Cell Stress and Chaperones),Vol.3.100-108页。
Schulte TW和Neckers LM.1998苯醌安沙霉素17-烯丙氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素结合到HSP90并具有与格尔德霉素一样的重要生物活性(“Thebenzoquinone ansamycin 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin bindsto HSP90and shares important biologic activities with geldanamycin”),癌症化疗药理学(Cancer Chemother.Pharmacol.),Vol.42,273-279页。
Smith DF.2001信号转导中的分子伴侣(“Chaperones in signaltransduction”),细胞中的分子伴侣(Molecular chaperones in the cell)(PLund,编者;牛津大学出版社(Oxford University Press),牛津和纽约(Oxford and NY)),165-178页。
Smith DF,Whitesell L和Katsanis E.1998分子伴侣:生物学及药理学干预的展望(“Molecular chaperones:Biology and prospects forpharmacological intervention”),药理学综述(Pharmacological Reviews),Vol.50,493-513页。
Song HY,Dunbar JD,Zhang YX,Guo D和Donner DB.1995与结合1型肿瘤坏死因子受体的hsp90同源的蛋白质的识别(“Identification of aprotein with homology to hsp90 that binds the type 1 tumour necrosisfactor receptor”),生物化学杂志(J.Biol.Chem.),Vol.270,3574-3581页。Stebbins CE,Russo A,Schneider C,Rosen N,Hartl FU和Pavletich NP.1997抗肿瘤物质的蛋白分子伴侣靶点:HSP90-格尔德霉素复合物的晶体结构(“Crystal structure of an HSP90-geldanamycin complex:targeting of aprotein chaperone by an antitumor agent”),细胞(Cell),Vol.89,239-250页。
Supko JG,Hickman RL,Grever MR和Malspeis L.1995抗肿瘤物质格尔德霉素的临床前药理学评估(“Preclinical pharmacologic evaluation ofgeldanamycin as an antitumour agent”),癌症化疗药理学(CancerChemother.Pharmacol.),Vol.36,305-315页。
Tytell M和Hooper PL.2001热休克蛋白:开发细胞保护治疗的新钥匙(“Heat shock proteins:new keys to the development of cytoprotectivetherapies”),正在显现的治疗靶点(Emerging Therapeutic Targets),Vol.5,267-287页。
Uehara U,Hori M,Takeuchi T和Umezawa H.1986苯醌安莎霉素类诱导的从转化型到正常型的表型改变伴随Rous肉瘤病毒感染的大鼠肾脏细胞中的p6Osrc失活(“Phenotypic change from transformed to normalinduced by benzoquinoid ansamycins accompanies inactivation of p6Osrcin rat kidney cells infected with Rous sarcoma virus”),分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.),Vol 6,2198-2206页。
Waxman,Lloyd H.抑制丙型肝炎病毒加工和复制(Inhibiting hepatitis Cvirus processing and replication)。(Merck & Co.,Inc.,USA)。PCT国际申请(2002),WO 0207761
Whitesell L,Mimnaugh EG,De Costa B,Myers CE和Neckers LM.1994苯醌安莎霉素类抑制热休克蛋白HSP90-pp60v-src杂蛋白复合物形成:对致癌转化中的应激蛋白的重要作用(“Inhibition of heat shock proteinHSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinoneansamycins:essential role for stress proteins in oncogenic transformation”),美国国立科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.),Vol.91,8324-8328页。
Yorgin等人.2000热休克蛋白90-结合物质格尔德霉素对T细胞功能和T细胞非受体蛋白酪氨酸激酶的作用(“Effects of geldanamycin,a heat-shockprotein 90-binding agent,on T cell function and T cell nonreceptor proteintyrosine kinases”),免疫学杂志(J.Immunol.),Vol.164(6),2915-2923页。Young JC.Moarefi I和Hartl FU.2001HSP90:特异但必不可少的蛋白折叠工具(“HSP90:a specialised but essential protein-folding tool”),细胞生物学杂志(J.Cell.Biol.),Vol.154,267-273页。
Zhao JF,Nakano H和Sharma S.1995根赤壳菌素抑制RAS和MOS的转化(“Suppression of RAS and MOS transformation by radicicol”),癌基因(Oncogene),Vol.11,161-173页。
发明概述
本发明涉及式I的化合物,及其可药用盐和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,
其中
R1、R2各自互相独立地代表H、A、(CH2)nHet或(CH2)nAr,
R1和R2与它们所连接的N原子一起,还代表饱和、不饱和或芳香族单-或二环杂环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子,并且其是未取代的或者被以下基团单-、二-或三取代:Hal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA′COA、CONH2、CONHA、CONAA′、OC(=O)(CH2)pNH2和/或=O(羰基氧),
R3、R4各自互相独立地代表H、Hal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nCOHet或(CH2)nC(=CH2)CONR5R6,
R3和R4与它们所连接的C原子一起,还代表饱和或不饱和单环C3-C10碳环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子,并且其是未取代的或者被以下基团单-、二-或三取代:Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA′COA、CONH2、CONHA、CONAA′、OC(=O)(CH2)pNH2和/或=O(羰基氧),
X代表NR5R6、CONR5R6、CH2NR5R6、COOR5、-OR5、CH2OR5、COHet、Het、CONH(CH2)pCN或CONH(CH2)pNR5R6,
R5、R6各自互相独立地代表H、A、(CH2)nHet或(CH2)nAr,
Ar代表苯基、萘基、四氢萘基或联苯基,其是未取代的或者各自被以下基团单-、二-、三-、四-或五取代:A、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA′、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA′、(CH2)nNHSO2A、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA,NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA,CONH(CH2)nNAA′、CONH(CH2)nCN和/或(CH2)nCH(NH2)COOH,
Het代表具有1-4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳香族杂环,其可以是未取代的或者各自被以下基团单-、二-或三取代:A、OA、OH、苯基、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COO苄基、CONH2、CONHA、CONAA′、SO2NH2、NH2、NHA、NAA′、NHCOA、NHSO2A和/或=O(羰基氧),
A、A’各自互相独立地代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基,其中1-3个不相邻的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或Net代替,和/或此外,1-5个H原子可以被F和/或Cl代替,或者具有3-8个C原子的环烷基,
Hal代表F、Cl、Br或I,
n代表0、1、2、3或4,
p代表1、2、3或4。
本发明涉及式I的化合物及其盐,并且涉及制备式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法,其特征在于:
a)对于制备其中X代表COOA的式I化合物,
将式II化合物
其中
R1、R2、R3和R4具有如权利要求1中所述的含义,
R代表氨基保护基团,
X代表COOA,
且
A具有如权利要求1中所述的含义,
与式III化合物反应
Y3Si-N=C=N-SiY3 III
其中
Y代表具有1-4个C原子的烷基,
或者
b)将基团X通过下述转化为其它基团X,
i)水解酯,或
ii)用胺将酸转化为酰胺,
和/或将式I的碱或酸转化为其盐的一种。
式I化合物还代表这些化合物的水合物和溶剂化物、以及可药用衍生物。
本发明还涉及这些化合物的立体异构体(E、Z异构体)和水合物及溶剂化物。化合物的溶剂化物指惰性溶剂分子加合在所述化合物上的加合物,该加合物是通过它们之间的相互吸引力形成的。溶剂化物例如是单或二水合物或醇化物。
可药用的衍生物是指,例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。
前药衍生物指已经被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物,其在有机体中迅速裂解从而提供有效的本发明化合物。
前药衍生物还包括本发明化合物的生物可降解的多聚物的衍生物,例如在国际药剂学杂志(Int.J.Pharm.)115,61-67(1995)中所描述的。
“有效量”的表述指在组织、系统、动物或人类中引起例如研究者或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药物活性成分的量。
此外,“治疗有效量”的表述指与没有接受该量的相应的个体相比,具有下列后果的量:改善的治愈性治疗;康复;预防或消除疾病、综合征、疾病状态、不适(complaint)、病症或副作用;或减缓疾病、不适或病症的进展。
术语“治疗有效量”还包括对增强正常生理功能有效的量。
本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物,例如两种非对映异构体的混合物,例如其比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。
所述混合物特别优选立体异构的化合物的混合物。
对于所有不止出现一次的基团而言,它们的含义是相互独立的。
在上下文中,除非另外特别指明,否则基团和参数R1、R2、R3、R4和X具有式I中所述的含义。
氨甲酰基表示氨基羰基。
BOC或Boc表示叔丁氧基羰基。
A或A’优选指无支链(直链)或支链且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的烷基。A或A’特别优选指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基,此外还指戊基;1-、2-或3-甲基丁基;1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基;1-乙基丙基;己基;1-、2-、3-或4-甲基戊基;1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基;1-或2-乙基丁基;1-乙基-1-甲基丙基;1-乙基-2-甲基丙基;1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。
A或A’非常特别优选指含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基,优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
A、A’还相互独立地分别指无支链或支链的含有1-10个C原子的烷基,其中1-3个不相邻的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替换,例如2-甲氧基乙基或3-甲基氨基丙基。
A或A’还指环状烷基(环烷基)。环烷基优选指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。此外环烷基优选指环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
环烷基亚烷基表示例如环丙基亚甲基或环己基亚甲基。
A或A’各自互相独立地特别优选指具有1-10个C原子的直链或支链烷基,其中1-2个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe或NEt代替,和/或此外,1-5个H原子可以被F和/或Cl代替,或者具有3-8个C原子的环烷基。
R1和R2与它们所连接的N原子一起,优选地代表未取代的饱和、不饱和或芳香族单-或二环杂环,其可以包含其它1-2个N、O和/或S原子,其中所述杂环优选地选自:吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、咪唑烷、唑烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢喹喔啉。
非常特别优选异二氢吲哚(2,3-二氢异吲哚)。
R3、R4各自互相独立地,优选地代表H、A、(CH2)nCOHet或(CH2)nC(=CH2)CONR5R6。
R3、R4各自互相独立地,非常特别优选地代表H、具有1-6个C原子的直链或支链烷基,其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替,或者4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、H2N-CO-C(=CH2)CH2。
R3、R4与它们所连接的C原子一起,还优选代表未取代的饱和单环C3-C6-碳环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子。
R3、R4与它们所连接的C原子一起,还特别优选代表未取代的饱和单环C3-、C4-、C5-或C6-碳环,其可以包含其它1-2个N、O和/或S原子。
X优选地代表CONR5R6、COOR5、COHet、Het、CONH(CH2)pCN或CONH(CH2)pNR5R6。
X非常特别优选地代表乙氧基羰基、羧基、氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-叔丁基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N,N-二甲基-氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、2-甲基吡咯烷-1-基羰基、2,5-二甲基吡咯烷-1-基羰基、N-甲基-氨甲酰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、N-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基氨甲酰基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基氨甲酰基、N-丙基氨甲酰基、N-丁基、氨甲酰基、N-异丁基氨甲酰基、N-(氨甲酰基甲基)氨甲酰基、N-(2-氰基-乙基)氨甲酰基、N-(1,1,3,3-四甲基丁基)氨甲酰基、4-甲基哌嗪-1-基。
R5、R6各自互相独立地优选代表H、A或(CH2)nHet。
Ar代表,例如苯基,o-、m-或p-甲苯基,o-、m-或p-乙基苯基,o-、m-或p-丙基苯基,o-、m-或p-异丙基苯基,o-、m-或p-叔丁基苯基,o-、m-或p-羟基苯基,o-、m-或p-硝基苯基,o-、m-或p-氨基苯基,o-、m-或p-(N-甲基氨基)苯基,o-、m-或p-(N-甲基氨基羰基)苯基,o-、m-或p-乙酰氨基苯基,o-、m-或p-甲氧基苯基,o-、m-或p-乙氧基苯基,o-、m-或p-乙氧基羰基苯基,o-、m-或p-(N,N-二甲基氨基)苯基,o-、m-或p-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基,o-、m-或p-(N-乙基氨基)苯基,o-、m-或p-(N,N-二乙基氨基)苯基,o-、m-或p-氟苯基,o-、m-或p-溴苯基,o-、m-或p-氯-苯基,o-、m-或p-(甲基磺酰胺基)苯基,o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基,o-、m-或p-氰基苯基,o-、m-或p-乙酰基苯基,o-、m-或p-氨基磺酰基苯基,o-、m-或p-羧基苯基,o-、m-或p-羧基甲基苯基,o-、m-或p-羧基甲氧基苯基,还优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基,2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基,2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基,2,4-或2,5-二硝基苯基,2,5-或3,4-二甲氧基苯基,3-硝基-4-氯苯基,3-氨基-4-氯-,2-氨基-3-氯-,2-氨基-4-氯-,2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基,2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基,2,3-二氨基苯基,2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基,2,4,6-三甲氧基苯基,2-羟基-3,5-二氯苯基,对碘苯基,3,6-二氯-4-氨基苯基,4-氟-3-氯苯基,2-氟-4-溴苯基,2,5-二氟-4-溴苯基,3-溴-6-甲氧基苯基,3-氯-6-甲氧基苯基,3-氯-4-乙酰氨基苯基,3-氟-4-甲氧基苯基,3-氨基-6-甲基苯基,3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar特别优选地代表苯基,其是未取代的或者被A、Hal和/或OA单-、二-、三-、四-或五取代。
不考虑进一步取代的话,Het代表,例如2-或3-呋喃基;2-或3-噻吩基;1-、2-或3-吡咯基;1-、2-、4-或5-咪唑基;1-、3-、4-或5-吡唑基;2-、4-或5-唑基;3-、4-或5-异唑基;2-、4-或5-噻唑基;3-、4-或5-异噻唑基;2-、3-或4-吡啶基;2-、4-、5-或6-嘧啶基;此外优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基;1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基;1-或5-四唑基;1,2,3-唑二-4-或-5-基;1,2,4-二唑-3-或-5-基;1,3,4-噻二唑-2-或-5-基;1,2,4-噻二唑-3-或-5-基;1,2,3-噻二唑-4-或-5-基;3-或4-哒嗪基;吡嗪基;1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基;4-或5-异吲哚基;1-、2-、4-或5-苯并咪唑基;1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基;1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基;2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基;3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基;2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基;2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基;4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-二唑基;2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基;1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基;3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基;2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基;5-或6-喹喔啉基;2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-嗪基;此外,优选1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基;1,4-苯并二烷-6-基;2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基;或者2,1,3-苯并二唑-5-基。
所述杂环基团还可以是部分或完全氢化的。
因此,Het还可以指,例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基;2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基;四氢-2-或-3-呋喃基;1,3-二氧戊环-4-基;四氢-2-或-3-噻吩基;2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基;2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基;1-、2-或3-吡咯烷基;四氢-1-、-2-或-4-咪唑基;2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基;四氢-1-、-3-或-4-吡唑基;1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基;1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基;1-、2-、3-或4-哌啶基;2-、3-或4-吗啉基;四氢-2-、-3-或-4-吡喃基;1,4-二烷基;1,3-二烷-2-、-4-或-5-基;六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基;六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基;1-、2-或3-哌嗪基;1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基;1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基;2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-嗪基;此外优选2,3-亚甲二氧基苯基;3,4-亚甲二氧基苯基;2,3-亚乙二氧基苯基;3,4-亚乙二氧基苯基;异二氢吲哚基;3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基;2,3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基;2,3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-6-或-7-基;此外,优选2,3-二氢苯并呋喃基或2,3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het优选指吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基,其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代:A、OA、OH、Hal、CN和/或=O(羰基氧)。
n优选地代表0、1或2。
p优选地代表1或2。
式I化合物可以有一个或多个手性中心,因此可能会出现各种立体异构形式。式I包括所有这些立体异构形式。
因此,本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上面指明的优选含义的式I化合物。一些优选的化合物组可以用下面的亚式Ia-Ih表示,所述亚式与式I一致,且其中未详细指定的基团具有式I中所述的含义,但是其中
在Ia中,R1和R2与它们所连接的N原子一起,代表未取代的饱和、不饱和或芳香族单-或二环杂环,其可以包含其它1-2个N、O和/或S原子;
在Ib中,R3、R4各自互相独立地代表H、A、(CH2)nCOHet或(CH2)nC(=CH2)CONR5R6;
在Ic中,R3和R4与它们所连接的C原子一起,还代表未取代的饱和单环C3-C6-碳环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子;
在Id中,X代表CONR5R6、COOR5、COHet、Het、CONH(CH2)pCN或CONH(CH2)pNR5R6;
在Ie中,R5、R6各自互相独立地代表H、A或(CH2)nHet;
在If中,Het代表吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基,其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代:A、OA、OH、Hal、CN和/或=O(羰基氧);
在Ig中,A、A’各自互相独立地代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基,其中1-2个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe或NEt代替,和/或此外,1-5个H原子可以被F和/或Cl代替,或者具有3-8个C原子的环烷基;
在Ih中,R1和R2与它们所连接的N原子一起,代表未取代的饱和、不饱和或芳香族单-或二环杂环,其可以包含其它1-2个N、O和/或S原子,
R3、R4各自互相独立地代表H、A、(CH2)nCOHet或(CH2)nC(=CH2)CONR5R6,
R3和R4与它们所连接的C原子一起,还代表未取代的饱和单环C3-C6-碳环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子,
X代表CONR5R6、COOR5、COHet1、Het1、CONH(CH2)pCN或CONH(CH2)pNR5R6,
Het代表吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基,其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代:A、OA、OH、Hal、CN和/或=O(羰基氧),
A、A’各自互相独立地代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基,其中1-2个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe或NEt代替,和/或此外,1-5个H原子可以被F和/或Cl代替,或者具有3-8个C原子的环烷基,
Hal代表F、Cl、Br或I,
n代表0、1、2、3或4,
p代表1、2、3或4;
和其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物。
此外,本发明化合物和用于制备它们的起始原料是按照如文献(例如标准著作,例如Houben-Weyl,Methoden der organischen chemie[有机化学方法(Methods of Organic Chemistry)],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述的其本身已知的方法,在公知的和适合进行该反应的精确反应条件下制备的。也可以采用本身已知的变通方法,在此不再详细说明。
如果需要的话,起始原料还可以在原位形成,不将它们从反应混合物中分离,而是立即将它们进一步转化为本发明化合物。
一般而言,起始化合物是已知的。但是,如果它们是新的,则它们可以通过本身已知的方法制备。
式I化合物可以优选通过将式II化合物与式III化合物反应制得。
在式II化合物中,R是指氨基保护基团,优选叔丁基氧基羰基(BOC)。
所述反应在加入氟化物,优选氟化铯条件下进行。
所述反应用本领域技术人员公知的方法进行。
反应在适当的溶剂中开始进行。
适当的溶剂的例子是烃类,例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯;氯代烃类,例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷;醇类,例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇;醚类,例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷;乙二醇醚类,例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚);酮类,例如丙酮或丁酮;酰胺类,例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF);腈类,例如乙腈;亚砜类,例如二甲基亚砜(DMSO);二硫化碳;羧酸类,例如甲酸或乙酸;硝基化合物,例如硝基甲烷或硝基苯;酯类,例如乙酸乙酯;或上述溶剂的混合物。
特别优选的溶剂是乙腈或DMF。
根据所用的条件,反应时间为几分钟到14天,反应温度范围为约0℃到150℃,通常为15℃到120℃,特别优选为20℃到60℃。
术语“氨基保护基团”是已知的通用术语,涉及适用于保护(阻断)氨基基团避免发生化学反应,但在分子的其它位置所需要的化学反应完成后易于脱去的基团。具体而言,通常的此类基团是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基团。由于所述氨基保护基团是在所需反应(或反应次序)后脱去,因此其类型和大小不是决定性的;然而,优选那些具有1-20个、尤其是1-8个碳原子的保护基团。术语“酰基基团”应当理解为在最广泛的意义上与本方法相关。其包括衍生自脂肪族、芳香脂肪族、芳族或杂环的羧酸或磺酸的酰基基团,并且特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基,并且尤其是芳烷氧基羰基。此类酰基基团的实例是链烷酰基,例如乙酰基、丙酰基和丁酰基;芳烷酰基,例如苯乙酰基;芳酰基,例如苯甲酰基和甲苯甲酰基;芳氧基烷酰基,例如POA;烷氧基羰基,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁基氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基;芳烷氧基羰基,例如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC;以及芳基磺酰基,例如Mtr。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr,以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
将式I的化合物从其官能衍生物中释放出来,取决于所用的保护基团,例如用强酸,有利地使用TFA或高氯酸,也可以使用其它强无机酸,例如盐酸或硫酸,强有机羧酸,例如三氯乙酸,或者磺酸,例如苯磺酸或对甲苯磺酸。反应可能存在额外的惰性溶剂,但并不总是必需的。适合的惰性溶剂优选有机溶剂,例如羧酸如乙酸,醚类如四氢呋喃或二烷,酰胺类如DMF,卤代烃如二氯甲烷,此外还有醇类,如甲醇、乙醇或异丙醇,以及水。此外上述溶剂的混合物也是适合的溶剂。优选过量地使用TFA而不加入其它溶剂,而高氯酸优选以乙酸和70%高氯酸以9:1的比例的混合物形式来使用。用于裂解的反应温度有利地在约0℃至约50℃之间,优选15-30℃(室温)。
例如,BOC、OBut和Mtr基团可以优选地使用TFA的二氯甲烷溶液或者使用大约3-5N的HCl的二烷溶液,在15-30℃下脱去,而FMOC基团可以使用大约5-50%的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液在15-30℃下脱去。
可以通过催化氢化除去的保护基团(例如CBZ或苄基或从其二唑衍生物上释放脒基基团)可以例如在催化剂(例如贵金属催化剂,例如钯,其有利地在支持物例如炭上)的存在下,通过用氢气处理脱去。此处合适的溶剂是那些上文指出的溶剂,具体而言,例如醇类如甲醇或乙醇,或者酰胺类如DMF。一般而言,氢解是在约0-100℃的温度下和约1-200巴的压力下进行,优选在20-30℃和1-10巴下进行。例如,CBZ的氢解反应在5-10%的Pd/C上在甲醇中完成,或者使用甲酸铵(代替氢气)在Pd/C上在甲醇/DMF中于20-30℃下完成。
其它可能是将式I化合物转化为另一种式I化合物,例如通过将硝基基团还原为氨基基团,例如通过在拉尼镍或钯/碳上在惰性溶剂(如甲醇或乙醇)中氢化,和/或
将酯基转化为羧基或者
将羧基通过与醇反应酯化和/或
将羧基或酰氯通过与胺反应转化为酰胺。
此外,游离氨基和/或羟基基团可以常规方式使用酰氯或酐进行酰化,或者使用未取代或取代的烷基卤代物进行烷基化,有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中,和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下,在-60到+30℃的温度下进行反应。
按照本领域技术人员已知的方法来进行醚裂解。
该反应在如上文所述的适当溶剂中进行,优选地加入三溴化硼。
该反应特别优选在二氯甲烷中,在温度约-30°C到50°C、通常为-20°C到20°C、特别是约-15°C到约0°C下进行。
本发明还涉及式II化合物
其中
R1、R2各自互相独立地代表H、A、(CH2)nHet或(CH2)nAr,
R1和R2与它们所连接的N原子一起,还代表饱和、不饱和或芳香族单-或二环杂环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子,并且其是未取代的或者被以下基团单-、二-或三取代:Hal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA′COA、CONH2、CONHA、CONAA′、OC(=O)(CH2)pNH2和/或=O(羰基氧),
R3、R4各自互相独立地代表H、Hal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nCOHet或(CH2)nC(=CH2)CONR5R6,
R3和R4与它们所连接的C原子一起,还代表饱和或不饱和单环C3-C10碳环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子,并且其是未取代的或者被以下基团单-、二-或三取代:Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA′COA、CONH2、CONHA、CONAA′、OC(=O)(CH2)pNH2和/或=O(羰基氧),
R代表叔丁氧基羰基,
X代表COOR5,
R5代表A,
Ar代表苯基、萘基、四氢萘基或联苯基,其各自是未取代的或者被以下基团单-、二-、三-、四-或五取代:A、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA′、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA′、(CH2)nNHSO2A、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA,NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA,CONH(CH2)nNAA′、CONH(CH2)nCN和/或(CH2)nCH(NH2)COOH,
Het代表具有1-4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳香族杂环,其可以是未取代的或者被以下基团单-、二-或三取代:A、OA、OH、苯基、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COO苄基、CONH2、CONHA、CONAA′、SO2NH2、NH2、NHA、NAA′、NHCOA、NHSO2A和/或=O(羰基氧),
A、A’各自互相独立地代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基,其中1-3个不相邻的CH2可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替,和/或此外,1-5个H原子可以被F和/或Cl代替,或者具有3-8个C原子的环烷基,
Hal代表F、Cl、Br或I,
n代表0、1、2、3或4,
p代表1、2、3或4,
及其盐。
所述基团的含义和优选的含义是如上文对式I化合物所述的那些。
药用盐和其它形式
所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面,本发明还包括可药用盐形式的这些化合物的用途,可以根据本领域公知的方法从各种有机和无机的酸和碱衍生得到上述盐。可药用盐形式的本发明化合物大部分通过常规方法制备。如果本发明化合物含有羧基基团,可以通过将该化合物与适当的碱反应得到相应的碱加成盐,从而生成该化合物的一种适当的盐。所述的碱为,例如碱金属氢氧化物,包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂;碱土金属氢氧化物,例如氢氧化钡和氢氧化钙;碱金属的醇盐,例如乙醇钾和丙醇钠;和各种有机碱,例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。式I化合物的铝盐同样也包括在内。在某些式I化合物的情况下,也可以通过用可药用的有机或无机酸处理这些化合物而形成酸加成盐,所述酸例如卤化氢,例如氯化氢、溴化氢或碘化氢;其它无机酸和其相应的盐,例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等;烷基和单芳基磺酸盐,例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐;和其它有机酸及其相应的盐,例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此,式I化合物的可药用的酸加成盐包括下列盐:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酰胺盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐,但这不表示对本发明的限制。
此外,本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐,但这不意味着限制本发明。在上面提到的盐中,优选铵盐;钠和钾碱金属盐;及钙和镁碱土金属盐。由可药用的有机非毒性碱衍生的本发明化合物的盐包括与下列碱形成的盐,所述碱包括:伯、仲和叔胺,取代的胺,还包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂,例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组胺、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲基胺(氨基丁三醇),但这不意味着限制本发明。
可以用下列试剂将含有碱性的含氮基团的本发明化合物季铵化,所述试剂例如(C1-C4)烷基卤化物,例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物;二(C1-C4)烷基硫酸酯,例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯;(C10-C18)烷基卤化物,例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物;和芳基(C1-C4)烷基卤化物,例如苄基氯和苯乙基溴。使用这些盐可以制备在水和油中都可溶的本发明化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇盐,但这不意味着限制本发明。
本发明碱性化合物的酸加成盐可以按照常规方法将游离碱形式与足量的所需酸接触而形成盐来制备。可以通过将盐形式与碱接触,并用常规方法分离游离的碱而重新得到游离碱。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言,游离的碱形式与其相应的盐形式在某些方面不同;然而,就本发明目的而言,盐与其相应的游离碱形式是相同的。
如上所述,本发明化合物的可药用的碱加成盐是与金属或胺形成的,例如与碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
可以常规方法通过将游离的酸形式与足量的所需碱接触而形成盐,从而制备本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以将盐形式与酸接触,并用常规方法分离游离的酸,从而重新得到游离的酸。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言,游离的酸形式与其相应的盐形式在某些方面不同;然而,就本发明目的而言,盐与其相应的游离酸形式是相同的。
如果本发明化合物含有不止一个能够形成此类可药用盐的基团,那么本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐,但这不意味着限制本发明。
就上述来讲,可以明白,本文中的“可药用盐”的表述是指包括某种盐形式的本发明化合物的活性成分,特别是如果该盐形式与活性成分的游离形式或以前所用的该活性成分的其它任何盐形式相比,活性成分的药代动力学性质得到改善的情况下。活性成分的可药用盐形式也有可能首次提供该活性成分从前没有、但又需要的药代动力学性质,就其在体内的疗效而言,它甚至可以对该活性成分的药效学有积极的影响。
根据其分子结构,本发明的化合物可以是手性的,因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以外消旋形式或光学活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同,因此可能需要使用对映异构体。在这些情况中,终产物或甚至中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物,或者甚至以此形式用于合成。
在外消旋的胺的情况中,通过与光学活性的拆分试剂反应,从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸,例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物),也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物,例如,己烷/异丙醇/乙腈,例如比例为82:15:3。
此外,本发明涉及所述化合物和/或其生理上可接受的盐在制备药物(药物组合物)中的用途,所述制备特别是通过非化学方法进行的。在此可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂,如果需要的话,还与一种或多种另外的活性成分一起转变为适当的剂型。
此外,本发明还涉及药物,该药物包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们任何比例的混合物)以及任选的赋形剂和/或辅助剂。
药物制剂可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给药。根据待治疗的疾病情况、给药方法和患者的年龄、体重和状况,所述剂量单位可以包含,例如0.1mg至3g、优选1-700mg、特别优选5-100mg的本发明化合物,或者可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给予药物制剂。优选的剂量单位制剂包含如上面所示的日剂量或部分剂量或其相应的部分的活性成分。此外,该类型的药物制剂可以用药学领域广泛公知的方法制备。
药物制剂可以调配为通过任何所需的适当方法给药,例如经口(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)的方法。这些制剂可以使用所有药学领域公知的方法通过例如将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。
适合于口服给药的药物制剂可以以分离的单位给药,例如胶囊或片剂;粉剂或颗粒剂;在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂;可食用的泡沫剂或泡沫食品;或水包油型的液体乳剂或油包水型的液体乳剂。
因此,例如在片剂或胶囊的口服给药情况中,活性成分组分可以与口服的非毒性的且可药用的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。粉剂是通过将化合物研细至适当微细尺寸,并将其与用相似方法研细的药用赋形剂混合而制备,所述赋形剂例如可食用的碳水化合物,例如淀粉或甘露醇。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过制备如上所述的粉末混合物并随后填装进成形的明胶壳中来制备的。在填装操作前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂,例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。同样可以加入崩解剂或助溶剂,例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠,以提高胶囊服用后的药物利用度。
另外,如果需要或必要的话,也可以向混合物中掺入适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂及染料。适当的粘合剂包括淀粉;明胶;天然的糖,例如葡萄糖或β-乳糖;由玉米制得的甜味剂;天然和合成的橡胶,例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠;羧甲基纤维素;聚乙二醇;蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过下面方法制备的,所述方法包括例如制备粉末混合物、制粒或干法压制该混合物、加入润滑剂和崩解剂并将全部的混合物压片得到片剂。粉末混合物是通过将用适当方法研细的化合物与如上所述的稀释剂或基质以及任选的以下物质混合制得的,所述物质包括粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮;溶出缓速剂,例如石蜡;吸收促进剂,例如季盐;和/或吸收剂,例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可以如下将粉末混合物制粒:将其用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶(acadia)胶浆或者纤维素或多聚物材料的溶液润湿,并将其压过筛网。制粒的另一方法是,可以将粉末混合物通过制片机,得到不规则形状的块,将其打碎形成颗粒。可以向这些颗粒中加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油进行润滑,以防止其粘附在片剂铸型中。然后,将润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂组合,然后不经制粒或干压步骤,直接压成片剂。还可以存在透明的或遮光的保护层,其包括虫胶封装层、糖或多聚物材料层和有光泽的蜡层。可以向这些包衣中加入染料,以便能够区别不同的剂量单位。
口服液体,例如溶液剂、糖浆剂和酏剂,可以以剂量单位形式制备,以使其在给定的数量中包含指定量的化合物。可以将化合物溶解在含有适当矫味剂的水溶液中制得糖浆剂,而酏剂可以用非毒性的醇溶媒制得。可以通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备混悬剂。同样可以加入增溶剂和乳化剂,例如乙氧化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚;防腐剂;矫味添加剂,例如薄荷油或天然甜味剂或糖精;或其它人工甜味剂等。
如果需要的话,用于口服的剂量单位制剂可以装入微胶囊中。还可以通过例如将颗粒原料包衣或包埋在聚合物、蜡等材料中,以制备延长释放或延缓释放的制剂。
本发明化合物及其盐、溶剂化物和生理学的功能衍生物还可以以脂质体递药系统形式给药,例如小单层微囊、大单层微囊和多层微囊。脂质体可以用各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物和其盐、溶剂化物和生理学的功能衍生物还可以用单克隆抗体作为单个载体进行递送,其中该载体上偶联着上述化合物分子。还可以将化合物偶联在作为靶向药物载体的可溶性多聚物上。所述多聚物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸,其被棕榈酰基取代。此外还可以将这些化合物偶联在适合于控制药物释放的一类生物可降解的聚合物上,例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
适合于经皮给药的药物制剂可以以与受者表皮发生扩展的密切接触的独立贴剂进行给药。因此,例如可以通过电离子透入疗法从贴剂中递送活性成分,如药学研究(Pharmaceutical Research),3(6),318(1986)的一般术语中所描述。
适合于局部给药的药物化合物可以制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼或其它外部组织,例如口腔和皮肤而言,制剂优选以局部的软膏剂或乳膏剂使用。在制剂为软膏剂的情况下,活性成分可以与石蜡或与水混溶的乳膏基质一起应用。或者,可以将活性成分与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起制成乳膏剂。
适合于眼局部用药的药物制剂包括滴眼剂,其中将活性成分溶解或混悬在适当的载体、特别是水性溶剂中。
适合于口腔局部用药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式给药。
载体物质为固体的适合于鼻腔给药的药物制剂包含粒度为例如20-500微米的粗粉末,该粗粉末通过鼻吸入的方式给药,即从靠近鼻子的含有该粉末的容器中通过鼻道快速吸入。由液体作为载体物质的以鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水或油溶液。
适合于吸入给药的药物制剂包含微细颗粒的粉尘或雾,它们可以由气雾剂的不同类型的加压分散器、喷雾器或吹入器产生。
适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂给药。
适合于胃肠外给药的药物制剂包括水性或非水性的无菌注射溶液,该溶液包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶解物,这些溶解物使制剂与所治疗的受者的血液等渗;以及水性或非水性的无菌混悬剂,其可包含混悬介质和增稠剂。制剂可以以单剂量或多剂量的容器例如密封的安瓿和管形瓶给药,并以冷冻干燥(冻干)状态保存,以便在使用前只需立即加入无菌载体液体(例如注射用水)即可。
根据配方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌的粉末、颗粒和片制备。
无需说明,除了上面特别提到的成分外,制剂还可以包含用于特定类型制剂的其它在本领域中常用的物质;因此,例如,适合于口服给药的制剂可以包含矫味剂。
本发明化合物的治疗有效量依赖于很多因素,包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的精确的疾病状况和其严重程度、制剂的性质和给药方法,并最终由主治医生或兽医确定。然而,本发明化合物用于治疗的有效量通常为每天0.1-100mg/kg受者(哺乳动物)体重,特别是每天1-10mg/kg体重。因此,对于体重70kg的成年哺乳动物的每天实际用量通常为70-700mg,其中,该量可以以每天单次剂量给药或通常以每天一系列的分份剂量(例如二、三、四、五或六次)给药,但总的日剂量是相同的。可以按照本发明化合物本身的有效量的部分确定其盐或溶剂化物或生理学上的官能衍生物的有效量。可以假定,对于治疗上述的其它病症而言,类似的剂量是合适的。
此外,本发明还涉及药物,该药物包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其任何比例的混合物),以及至少一种另外的药物活性成分。
另外的药物活性成分优选化疗剂,特别是抑制血管生成并因此抑制肿瘤细胞生长和扩散的化疗剂;此处优选VEGF受体抑制剂,包括针对VEGF受体的核酶和反义物质,以及血管生成抑制因子和内皮抑素。
可以与本发明化合物组合使用的抗肿瘤药的实例通常包括烷化剂、抗代谢药;表鬼臼毒素;抗肿瘤酶;拓扑异构酶抑制剂;丙卡巴肼;米托蒽醌或铂配位络合物。
抗肿瘤药优选地选自下面类别的化合物:蒽环类抗生素、长春花属药物、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒性核苷类、埃坡霉素类、淅皮海绵内酯类、蝶啶类、diynenes和鬼臼毒素类。
上述类别化合物中特别优选,例如洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春碱、长春新碱、白诺西丁、长春地辛、长春罗新和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤药选自雌氮芥、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
本发明还涉及套盒(药盒),该套盒包含独立包装的
(a)有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
该套盒包含适宜的容器,例如盒子、单独的瓶、袋或安瓿。该套盒例如可以包含独立的安瓿,每个安瓿中包含溶解或冻干形式的有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们的任何比例的混合物),以及有效量的另外的药物活性成分。
用途
本发明化合物适合于作为治疗哺乳动物特别是人类中HSP90起作用的疾病的药物活性成分。
因此,本发明涉及本发明化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,在制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。
本发明包括本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗下列疾病的药物中的用途:肿瘤疾病,例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病;
病毒性疾病,其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II);
用于移植中的免疫抑制;炎症诱导的疾病,例如类风湿性关节炎、哮喘、败血症、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病;囊性纤维化;与血管生成相关的疾病,例如糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位、肿瘤血管生成;传染性疾病;自身免疫疾病;局部缺血;促进神经再生;纤维生成性疾病,例如硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化;
本发明化合物可以抑制特别是癌、肿瘤细胞和肿瘤转移灶的生长,因此适合于治疗肿瘤。
此外,本发明包括本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备保护正常细胞对抗化疗引起的毒性的药物以及治疗错误的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病(例如瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病)的药物中的用途。
本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗中枢神经系统疾病、心血管病和恶病质的药物中的用途。
在另外的实施方案中,本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备用于HSP90调控的药物中的用途,其中调控的HSP90生物活性引起个体的免疫反应、从内质网中的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良中恢复、从热应激中恢复或上述的组合,和/或其中病症为癌症、传染性疾病、与打断的从内质网中的蛋白质转运相关的病症、与局部缺血/再灌注相关的病症或它们的组合,其中与局部缺血/再灌注相关的病症是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的后果。
在另外的实施方案中,本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗局部缺血的药物中的用途,所述局部缺血是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的后果。
测定HSP90抑制剂的实验方法
可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)与HSP90的结合以及它们的竞争性抑制作用,测定本发明化合物的抑制活性(Carreras等人,2003;Chiosis等人,2002)。
在具体的方案中,使用放射性配体过滤结合实验。此处所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素,[3H]17AAG。该过滤结合实验可用于靶向寻找干扰ATP结合位点的抑制剂。
材料:
重组人HSP90α(大肠杆菌表达,95%纯度);
[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素,[烯丙基氨基-2,3-3H]。比活性:1.11×1012Bq/mmol(Moravek,MT-1717);
HEPES过滤缓冲液(50mM HEPES,pH 7.0,5mM MgCl2,BSA0.01%)
Multiscreen FB(1μm)过滤板(Millipore,MAFBNOB 50)。
方法:
首先将96-孔微滴定过滤板用0.1%聚乙烯亚胺冲洗和涂覆。
在下面的条件下进行实验:
反应温度22℃
反应时间:30分钟,在800rpm下振荡
实验体积:50μl
终浓度:
50mM HEPES HCl,pH 7.0,5mM MgCl2,0.01%(w/v)BSA
HSP90:1.5μg/试验
[3H]17AAG:0.08μM。
在反应终止时,用多头真空仪器(Multiscreen Separation System,Millipore)通过吸取将过滤板中的上清液除去,并将滤板洗涤两次。
然后在β计数器(Microbeta,Wallac)下用闪烁器(Microscint 20,Packard)测定滤板。
根据“每分钟计数”的值确定“对照的百分数(%)”,并由此计算出化合物的IC50值。
表1
本发明的式I化合物对HSP90的抑制作用
化合物编号 | IC50 | 化合物编号 | IC50 |
"A1" | A | "A21" | A |
"A2" | B | "A22" | B |
"A3" | B | "A23" | B |
"A4" | A | "A24" | B |
"A5" | A | "A25" | B |
"A6" | B | "A26" | B |
"A7" | B | "A27" | B |
"A8" | B | "A28" | B |
"A9" | B | "A29" | A |
"A10" | B | "A30" | A |
"A11" | B | "A31" | A |
"A12" | B | "A32" | A |
"A13" | B | "A33" | A |
"A14" | B | "A34" | A |
"A15" | B | "A35" | A |
"A16" | B | "A36" | A |
"A17" | B | "A37" | A |
"A18" | C | "A38" | A |
"A19" | B | "A39" | A |
"A20" | A | "A40" | B |
化合物编号 | IC50 | 化合物编号 | IC50 |
"A41" | A | "A61" | |
"A42" | B | "A62" | |
"A43" | A | "A63" | |
"A44" | A | "A64" | |
"A45" | A | "A65" | |
"A46" | A | "A66" | |
"A47" | A | "A67" | |
"A48" | A | "A68" | |
"A49" | "A69" | ||
"A50" | B | "A70" | |
"A51" | "A71" | ||
"A52" | "A72" | ||
"A53" | A | "A73" | |
"A54" | B | "A74" | B |
"A55" | A | "A75" | |
"A56" | A | "A76" | B |
"A57" | A | "A77" | |
" | |||
"A59" | |||
"A60" |
IC50:10nM-1μM=A
1μM-10μM=B
>10μM=C
上下文中,所有的温度是以℃为单位表示的。在下面的实施例中,“常规后处理”指:如果需要的话,加入水,如果需要的话,调节pH至2-10,根据终产物的组成,将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,分离各相,将有机相用硫酸钠干燥,并蒸发,通过硅胶色谱法和/或通过结晶将产物纯化。
LC-MS条件
LC/MS检测采用具有下列特征的HP 1200系列Hewlett Packard系统:离子源:电喷雾(阳性模式);扫描:100-1000m/e;断裂电压:60V;气体温度:300℃,UV:220nm。
流速:2.4ml/min。
柱:Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
溶剂:来自Merck KGaA的液相色谱纯级
溶剂A:H2O(0.05%甲酸)
溶剂B:ACN(0.04%甲酸)
"标准"梯度:
4%的B→100%的B:0分钟至2.8分钟
100%的B:2.8分钟至3.3分钟
100%的B→4%的B:3.3分钟至3.4分钟
"极性"梯度:
1%的B→100%的B:0分钟至3.5分钟
100%的B:3.5分钟至5分钟
100%的B→10%的B:5分钟至5.5分钟
10%的B→1%的B:5.5分钟至6分钟
"非极性"梯度:
20%的B→100%的B:0分钟至2.8分钟
100%的B:2.8分钟至3.3分钟
100%的B→20%的B:3.3分钟至3.4分钟
如果没有提供关于保留时间的其它信息,使用“标准”梯度。
实施例1
制备2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸乙酯("A1")和2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸("A2")
步骤1:2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基乙酸乙酯
将18g水合氯醛溶于100ml的水中,加入27g的Na2SO4,并将该混合物在23°C搅拌10分钟。将20g的4-氨基苯基乙酸乙酯盐酸化物在100ml水中的溶液加入该溶液中。将19g盐酸羟胺在50ml水中的溶液加入该所得混悬液中,并将该混合物在60°C搅拌90分钟。随后将该混合物冷却,期间沉淀沉积。将其滤出,用水洗涤并在40°C真空干燥。将所得混合物不经进一步纯化而用于以后的反应。
产量:11.2g(2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基乙酸乙酯和2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基乙酸1:1.7混合物);
LC-MS保留时间:1.22min(2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基乙酸乙酯)和0.51min(2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基乙酸)。
步骤2:(2,3-二氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酸
将11.6g从步骤1中得到的混合物在50°C分批加入30ml硫酸(98%),期间其温度升至120°C。加完时,将该混合物再搅拌15分钟,并随后倒入400ml冰水中。滤出所得沉淀,用水洗涤。在40°C真空干燥,得到8.1g的(2,3-二氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酸;LC-MS保留时间:1.11min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.48(dd,J=8.0,1.8,1H),7.42(d,J=1.2,1H),6.88(d,J=8.0,1H),3.59(s,2H)。
步骤3:2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)乙酸乙酯
将4g的(2,3-二氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酸溶于100ml乙醇中,并加入300mg的甲苯-4-磺酸单水合物。将该混合物在80°C加热1小时,并随后真空除去溶剂。将残余物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯中,并在60°C再搅拌12小时。将该混合物用碳酸氢钠中和,并分离有机相。将水相再每次用100ml乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干,得到4.1g的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)乙酸乙酯;
LC-MS保留时间:1.09min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.46(dd,J=8.1,1.8,1H),7.40(d,J=1.2,1H),6.87(d,J=7.9,1H),4.06(q,J=7.2,2H),3.63(s,2H),1.17(t,J=7.1,3H)。
步骤4:5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氧代二氢吲哚-1-甲酸叔丁基酯
将520mg二碳酸二叔丁基酯加入549mg的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)乙酸乙酯和15mg的4-二甲基氨基吡啶在20ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌12小时。在23°C真空除去溶剂,并将该产物直接进一步处理;
LC-MS保留时间:2.02min(“非极性”梯度)。
步骤5:2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代-乙酰基)苯基]乙酸乙酯
将2.2g异二氢吲哚加入5.9g的5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氧代二氢吲哚-1-甲酸叔丁基酯在100ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌1小时。真空除去溶剂,并将残余物经柱色谱纯化,得到4.9g的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]乙酸乙酯;
LC-MS保留时间:2.50min(“非极性”梯度)。
步骤6:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸乙酯(″A1")
在氩气中将4.9g的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代-乙酰基)苯基]乙酸乙酯溶于100ml乙腈中。加入1.7g氟化铯,并历经5分钟将3ml二(三甲基硅烷基)碳二亚胺逐滴加入该溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟,并随后加入20ml二氯甲烷。加入20ml盐酸(1N)后,产物沉淀而出,为白色固体。
产量:2.8g(69%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基乙酸乙酯;
LC-MS保留时间:1.49min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.95(dd,J=10.7,1.9,2H),7.72(d,J=8.6,1H),7.43(d,J=7.5,1H),7.29(dt,J=23.7,7.3,2H),7.20(d,J=7.3,1H),5.02(s,2H),4.75(s,2H),4.05(q,J=7.1,2H),3.83(s,2H),1.13(t,J=7.1,3H)。
步骤7:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸(″A2")
将2.7g的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸乙酯溶于40ml四氢呋喃中,并加入25ml的2N氢氧化钠溶液。将该混合物在23°C搅拌12小时,真空蒸发至干,溶于10ml水中,并用7ml的25%盐酸调至pH2。滤出所得沉淀,并真空干燥。产量:2.0g(80%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸;
LC-MS保留时间:1.04min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.96(d,J=7.0,2H),7.74–7.69(m,1H),7.44(d,J=7.5,1H),7.30(dt,J=23.5,7.3,2H),7.21(d,J=7.3,1H),5.02(s,2H),4.76(s,2H),3.76(s,2H)。
实施例2
制备2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酰胺("A3")
将100mg的"A1"溶于40ml甲醇中,并加入135mg的氮化镁。将该混合物在80°C搅拌12小时,冷却,用10ml水稀释,并用25%盐酸调至pH2。滤出所得沉淀,并经柱色谱纯化。产量:18mg(20%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酰胺;LC-MS保留时间:0.74min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.98(dd,J=8.7,1.8,1H),7.93(d,J=1.4,1H),7.73(d,J=8.5,1H),7.48(d,J=7.3,1H),7.34(dt,J=17.9,6.9,2H),7.25(d,J=7.3,1H),5.05(s,2H),4.80(s,2H),3.58(s,2H)。
类似地获得化合物1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5,5-二氟戊酰胺("A4")
产量:15mg(16%);LC-MS保留时间:1.64min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm](dd,J=8.9,1.9,1H),7.64(d,J=1.8,1H),7.52–7.42(m,2H),7.36–7.23(m,3H),7.00(s,2H),6.03(tt,J=57.0,4.1,1H),4.99(s,2H),4.67(s,2H),3.52(dd,J=8.5,6.0,1H),2.09–1.56(m,4H)。
类似地获得化合物1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丁烷甲酰胺("A5")
产量:9mg(10%);LC-MS保留时间:1.12min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.03(dd,J=8.7,2.0,1H),7.99(d,J=1.7,1H),7.78(d,J=8.7,1H),7.48(d,J=7.0,1H),7.40–7.29(m,2H),7.27(d,J=7.6,1H),5.10(s,2H),4.86(s,2H),2.84–2.73(m,2H),2.45–2.37(m,2H),1.97–1.69(m,2H)。
实施例3
制备2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基乙酰胺("A6")
将50mg的"A2"溶于2ml乙胺中,并在最高120°C下微波照射(CEM)60分钟。将该混合物真空蒸发至干,将残余物溶于DMSO中,并经柱色谱纯化。产量:8mg(16%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基乙酰胺;
LC-MS保留时间:1.53min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.99(dd,J=8.6,1.8,1H),7.95(d,J=1.2,1H),7.75(d,J=8.5,1H),7.48(d,J=7.2,1H),7.34(dt,J=18.6,6.9,2H),7.25(d,J=7.3,1H),5.07(s,2H),4.81(s,2H),3.59(s,2H),3.07(q,J=7.2,2H),0.99(t,J=7.2,3H)
实施例4
制备2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-叔丁基乙酰胺("A7")
将100mg的"A2"悬浮于3ml亚硫酰氯中,并在23°C搅拌12小时。将该混合物真空蒸发至干,并将该残余物溶于4ml四氢呋喃中。将该溶液加入35μl叔丁基胺和46μl的N-乙基二异丙基胺在2ml四氢呋喃的溶液中。在23°C下2小时后,将该混合物真空蒸发至干,溶于乙腈中,并经柱色谱纯化。产量:32mg(29%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-叔丁基乙酰胺;LC-MS保留时间:1.77min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.98(dd,J=8.6,1.8,1H),7.93(d,J=1.3,1H),7.75(d,J=8.6,1H),7.48(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=24.0,7.2,2H),7.24(d,J=7.5,1H),5.07(s,2H),4.79(s,2H),3.55(s,2H),1.20(s,9H)。
实施例5
制备2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N,N-二乙基乙酰胺("A8")
将119.7mg的O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、44.4μl的二乙胺和157.8μl的4-甲基吗啉加入100mg的"A2"在1ml二甲基甲酰胺的溶液中。随后将该混合物在25°C搅拌12小时。将该混合物真空蒸发至干,溶于1ml二甲基亚砜中,并经色谱纯化(反相HPLC)。
产量:60mg(52%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N,N-二乙基乙酰胺;LC-MS保留时间:1.76min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.94(dd,J=8.7,1.7,1H),7.90(s,1H),7.73(d,J=8.6,1H),7.48(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=23.3,7.3,2H),7.25(d,J=7.5,1H),5.05(s,2H),4.78(s,2H),3.88(s,2H),3.38(q,J=7.1,2H),3.28(q,J=7.0,2H),1.13(t,J=7.2,3H),1.00(t,J=7.1,3H)。
类似地获得以下化合物:
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N,N-二甲基乙酰胺("A9");
LC-MS保留时间:1.50min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.89–7.84(m,2H),7.71–7.67(m,1H),7.41(d,J=7.5,1H),7.28(dt,J=23.5,7.2,2H),7.19(d,J=7.5,1H),5.01(s,2H),4.75(s,2H),3.84(s,2H),3.00(s,3H),2.79(s,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-N-甲基乙酰胺("A10");
LC-MS保留时间:1.59min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]δ7.89–7.83(m,2H),7.68(dd,J=8.7,2.5,1H),7.39(d,J=7.5,1H),7.27(dt,J=23.5,7.2,2H),7.17(d,J=7.3,1H),5.00(s,2H),4.74(s,2H),3.87–3.76(m,2H),3.40–3.23(m,2H),2.96–2.73(m,3H),1.10–0.89(m,3H);旋光异构体混合物。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺("A11");
LC-MS保留时间:1.38min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.92–7.82(m,2H),7.70(d,J=8.6,1H),7.43(d,J=7.5,1H),7.30(dt,J=23.1,7.4,2H),7.21(d,J=7.3,1H),5.01(s,2H),4.76(s,2H),3.96–3.84(m,2H),3.54(t,J=5.6,2H),3.44(t,J=6.7,2H),3.32–3.29(m,2H),1.12–0.93(m,3H);旋光异构体混合物。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-(2-羟基乙基)-N-乙基乙酰胺("A12");
LC-MS保留时间:1.46min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.92–7.82(m,2H),7.70(d,J=8.6,1H),7.43(d,J=7.5,1H),7.30(dt,J=23.1,7.4,2H),7.21(d,J=7.3,1H),5.01(s,2H),4.76(s,2H),3.96–3.84(m,2H),3.54(t,J=5.6,2H),3.44(t,J=6.7,2H),3.32–3.29(m,2H),1.12–0.93(m,3H);旋光异构体混合物。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基乙酰胺("A59");
LC-MS保留时间:1.26min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.99–7.91(m,2H),7.76(d,J=8.6,1H),7.47(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=23.5,7.2,2H),7.25(d,J=7.5,1H),5.07(s,2H),4.81(s,2H),3.96(s,2H),3.63(t,J=6.4,2H),3.48(q,J=7.0,2H),3.25(t,J=6.5,2H),2.82(s,6H),1.18(t,J=7.1,3H);旋光异构体混合物。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮("A13");
产量:53mg(46%);LC-MS保留时间:1.64min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.95(dd,J=8.6,1.7,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J=8.6,1H),7.47(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=23.5,7.3,2H),7.25(d,J=7.5,1H),5.06(s,2H),4.79(s,2H),3.83(s,2H),3.51(t,J=6.8,2H),3.31(t,J=6.8,2H),1.93–1.86(m,2H),1.78(p,J=6.9,2H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)-乙酮("A14")
LC-MS保留时间:1.71min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.99–7.88(m,2H),7.74(dd,J=8.6,3.7,1H),7.48(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=23.5,7.2,2H),7.25(d,J=7.5,1H),5.05(s,2H),4.79(s,2H),4.25–3.74(m,3H),3.59–3.29(m,2H),2.04–1.45(m,4H),1.24–1.02(m,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙酮("A15");
LC-MS保留时间:1.81min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.96(dd,J=8.6,1.8,1H),7.92(d,J=1.3,1H),7.75(d,J=8.6,1H),7.47(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=23.5,7.2,2H),7.25(d,J=7.5,1H),5.06(s,2H),4.80(s,2H),4.22–4.11(m,1H),3.99–3.88(m,2H),3.82–3.76(m,1H),2.07–1.87(m,2H),1.67–1.57(m,2H),1.24–1.17(m,6H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-甲基乙酰胺("A16");
LC-MS保留时间:1.39min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.99(dd,J=8.7,1.7,1H),7.94(s,1H),7.74(d,J=8.6,1H),7.48(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=23.1,7.2,2H),7.25(d,J=7.3,1H),5.06(s,2H),4.81(s,2H),3.60(s,2H),2.58(s,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮("A17")
LC-MS保留时间:1.16min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.91(dd,J=8.6,1.8,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J=8.6,1H),7.48(d,J=7.3,1H),7.34(dt,J=22.7,7.4,2H),7.26(d,J=7.5,1H),5.05(s,2H),4.82(s,2H),4.05–3.91(m,2H),3.59–3.33(m,4H),3.17–2.90(m,4H),2.85(s,3H)。
实施例6
制备2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-1-哌嗪-1-基乙酮("A18")
步骤1:4-[2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
按照上述方法(实施例5)获得该化合物。LC-MS保留时间:1.88min。
步骤2:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-1-哌嗪-1-基乙酮
将4-[2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶于5ml二氯甲烷/三氟乙酸(1:1)中,并在23°C搅拌60分钟。随后将该混合物真空蒸发至干,溶于1ml的DMSO中,并制备性地在反相色谱纯化。产量:100mg(84%);LC-MS保留时间:1.16min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.91(dd,J=8.6,1.8,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J=8.6,1H),7.48(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=22.6,7.2,2H),7.26(d,J=7.3,1H),5.05(s,2H),4.81(s,2H),3.97(s,2H),3.73(d,J=42.5,4H),3.15(d,J=37.0,4H)。
类似于实施例5的方法获得以下化合物:
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-甲基-N-[(3-甲基咪唑-4-基)甲基]乙酰胺("A19")
LC-MS保留时间:1.22min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]9.06(s,1H),7.94(dt,J=7.9,4.0,1H),7.92(s,1H),7.75(d,J=8.6,1H),7.66(s,1H),7.48(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=23.3,7.3,2H),7.25(d,J=7.5,1H),5.05(s,2H),4.81(s,2H),4.65(s,2H),3.97(d,J=17.8,2H),3.77(s,3H),3.07(s,3H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-叔丁基环丙烷甲酰胺("A20")
LC-MS保留时间:1.92min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.11(s,1H),8.02–7.97(m,1H),7.77(d,J=9.4,1H),7.46(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=14.9,7.2,2H),7.24(d,J=7.3,1H),5.08(s,2H),4.84(s,2H),1.42–1.38(m,2H),1.16(s,9H),1.06(dd,J=6.9,4.3,2H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基环丙烷甲酰胺("A21″)
LC-MS保留时间:1.66min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.99(dd,J=8.6,1.9,1H),7.92(d,J=1.7,1H),7.73(d,J=8.9,1H),7.45(d,J=7.3,1H),7.36–7.26(m,2H),7.22(d,J=7.3,1H),5.03(s,2H),4.78(s,2H),2.97(q,J=7.1,3H),1.40–1.35(m,2H),1.02(dd,J=6.6,4.0,2H),0.85(t,J=7.2,3H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N,N-二甲基环丙烷甲酰胺("A22")
LC-MS保留时间:1.50min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.76(dd,J=8.9,2.0,1H),7.70(d,J=8.7,1H),7.63(d,J=1.7,1H),7.41(d,J=7.3,1H),7.33–7.23(m,2H),7.19(d,J=5.5,1H),5.00(s,2H),4.78(s,2H),2.73(s,6H),1.35–1.32(m,1H),1.23–1.20(m,1H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-N-甲基环丙烷甲酰胺("A23")
LC-MS保留时间:1.69min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.81–7.60(m,3H),7.40(d,J=7.2,1H),7.33–7.22(m,2H),7.18(d,J=7.3,1H),4.98(s,2H),4.77(s,2H),3.22(q,J=7.1,2H),2.69(s,3H),1.35–1.31(m,2H),1.26–1.18(m,2H),0.95–0.84(m,3H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N,N-二乙基环丙烷甲酰胺("A24")
LC-MS保留时间:1.79min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.78(dd,J=8.9,2.0,1H),7.72(d,J=8.9,1H),7.65(d,J=1.8,1H),7.46(d,J=7.2,1H),7.37–7.28(m,2H),7.23(d,J=7.0,1H),4.98(s,2H),4.78(s,2H),3.21(q,J=7.0,4H),1.36(dd,J=6.8,4.9,2H),1.24(dd,J=6.9,5.0,2H),1.00–0.92(m,3H),0.78–0.70(m,3H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环丙烷甲酰胺("A25")
LC-MS保留时间:1.48min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.76(d,J=8.8,1H),7.70(d,J=8.8,2H),7.40(d,J=7.5,1H),7.27(dt,J=22.2,7.1,2H),7.19(d,J=7.5,1H),5.00(s,2H),4.79(s,2H),3.53–3.44(m,2H),3.35–3.25(m,2H),2.79(s,3H),1.43–1.37(m,2H),1.26–1.19(m,2H);旋光异构体混合物。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-(2-羟基乙基)-N-乙基环丙烷甲酰胺("A26")
LC-MS保留时间:1.54min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.74–7.61(m,3H),7.34(d,J=7.3,1H),7.22(dt,J=22.2,7.5,2H),7.12(d,J=7.3,1H),4.97(s,2H),4.74(s,2H),3.36–3.09(m,4H),1.41–1.29(m,3H),1.19–1.15(m,2H),0.95–0.86(m,2H),0.76–0.64(m,2H)。
[2-氨基-6-[1-(吡咯烷-1-羰基)环丙基]喹唑啉-4-基]异二氢吲哚-2-基甲酮("A27")
LC-MS保留时间:1.68min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.71–7.67(m,1H),7.65(d,J=8.8,1H),7.62(d,J=1.8,1H),7.35(d,J=7.3,1H),7.27–7.16(m,2H),7.12(d,J=7.3,1H),4.96(s,2H),4.72(s,2H),3.24–3.00(m,4H),1.55–1.49(m,4H),1.37–1.30(m,2H),1.14–1.10(m,2H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基环丙烷甲酰胺("A28")
LC-MS保留时间:1.31min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.99–7.91(m,2H),7.76(d,J=8.6,1H),7.47(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=23.5,7.2,2H),7.25(d,J=7.5,1H),5.07(s,2H),4.81(s,2H),3.96(s,2H),3.63(t,J=6.4,2H),3.48(q,J=7.0,2H),3.25(t,J=6.5,2H),2.82(s,6H),1.52(dd,J=7.0,4.0,2H),1.20(dd,J=7.0,4.0,2H),1.18(t,J=7.1,3H);旋光异构体混合物。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-叔丁基环丁烷甲酰胺("A29")
(通过1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丁烷甲酸[″A61″]与叔丁基胺反应来制备)
LC-MS保留时间:1.99min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.12(dd,J=8.9,2.0,1H),7.98(d,J=1.8,1H),7.79(d,J=8.9,1H),7.47(d,J=7.3,1H),7.34(dt,J=19.7,7.1,2H),7.23(d,J=7.6,1H),5.09(s,2H),4.80(s,2H),2.79–2.68(m,2H),2.44–2.32(m,2H),1.94–1.72(m,2H),1.14(s,9H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基环丁烷甲酰胺("A30")
LC-MS保留时间:1.73min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.03(dd,J=8.7,1.9,1H),7.91(d,J=1.8,1H),7.76(d,J=8.8,1H),7.48(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=22.9,7.2,2H),7.25(d,J=7.3,1H),5.07(s,2H),4.81(s,2H),2.99(q,J=7.2,2H),2.78–2.70(m,2H),2.43–2.34(m,2H),1.89–1.70(m,2H),0.87(t,J=7.2,3H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-甲基环丁烷甲酰胺("A31")
LC-MS保留时间:1.66min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.00(dd,J=8.7,1.9,1H),7.91(d,J=1.8,1H),7.75(d,J=8.8,1H),7.48(d,J=7.5,1H),7.35(dt,J=22.0,7.3,2H),7.27(d,J=7.3,1H),5.07(s,2H),4.84(s,2H),2.77–2.68(m,2H),2.49(d,J=6.2,3H),2.43–2.33(m,2H),1.91–1.68(m,2H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-丙基环丁烷甲酰胺("A32")
LC-MS保留时间:1.83min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.04(dd,J=8.8,2.0,1H),7.91(d,J=1.8,1H),7.76(d,J=8.8,1H),7.48(d,J=7.3,1H),7.34(dt,J=23.1,7.2,2H),7.25(d,J=7.5,1H),5.07(s,2H),4.80(s,2H),2.92(t,J=7.1,2H),2.78–2.71(m,2H),2.43–2.35(m,2H),1.89–1.70(m,2H),1.31–1.22(m,2H),0.65(t,J=7.3,3H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-环丁烷甲酰胺("A33")
LC-MS保留时间:1.05min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.04(dd,J=8.8,2.0,1H),7.97(d,J=1.8,1H),7.75(d,J=8.8,1H),7.48(d,J=7.3,1H),7.34(dt,J=21.5,7.2,2H),7.26(d,J=7.3,1H),5.07(s,2H),4.83(s,2H),3.54(s,2H),2.84–2.76(m,2H),2.44–2.36(m,2H),1.95–1.70(m,2H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-异丁基环丁烷甲酰胺("A34")
LC-MS保留时间:1.93min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.04(dd,J=8.7,1.9,1H),7.93(d,J=1.8,1H),7.76(d,J=8.6,1H),7.48(d,J=7.7,1H),7.34(dt,J=23.7,7.4,2H),7.24(d,J=7.5,1H),5.07(s,2H),4.79(s,2H),2.83–2.70(m,4H),2.43–2.35(m,2H),1.91–1.69(m,2H),1.60–1.51(m,1H),0.64(d,J=6.8,6H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-叔丁基-2-甲基-丙酰胺("A35")
(通过2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-甲基丙酸[″A62"]与叔丁基胺反应来制备);
LC-MS保留时间:1.54min(“非极性”梯度);
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.04(dd,J=8.9,2.1,1H),7.87(d,J=2.0,1H),7.78(d,J=8.9,1H),7.46(d,J=7.3,1H),7.34(dt,J=18.0,7.2,2H),7.25(d,J=7.2,1H),5.06(s,2H),4.84(s,2H),1.50(s,6H),1.19(s,9H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-2-甲基-丙酰胺(″A36")
LC-MS保留时间:1.19min(“非极性”梯度);
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.02(dd,J=8.9,2.1,1H),7.85(d,J=2.0,1H),7.75(d,J=8.9,1H),7.48(d,J=7.2,1H),7.40–7.29(m,2H),7.26(d,J=7.3,1H),5.05(s,2H),4.82(s,2H),3.02(q,J=7.2,2H),1.49(s,6H),0.90(t,J=7.2,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-异丁基-2-甲基-丙酰胺(″A37")
LC-MS保留时间:1.47min(“非极性”梯度);
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.02(dd,J=8.9,2.1,1H),7.85(d,J=2.0,1H),7.75(d,J=8.9,1H),7.48(d,J=7.2,1H),7.40–7.29(m,2H),7.26(d,J=7.3,1H),5.05(s,2H),4.82(s,2H),3.02(q,J=7.2,2H),1.49(s,6H),0.90(t,J=7.2,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-丙基-2-甲基-丙酰胺("A38")
LC-MS保留时间:1.33min(“非极性”梯度);
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.02(dd,J=8.9,2.1,1H),7.85(d,J=2.0,1H),7.75(d,J=8.8,1H),7.48(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=21.5,7.2,2H),7.26(d,J=7.3,1H),5.05(s,2H),4.81(s,2H),2.95(t,J=7.1,2H),1.50(s,6H),1.38–1.27(m,2H),0.69(t,J=7.4,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基丙酰胺("A39")
LC-MS保留时间:1.48min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.09(dd,J=9.0,2.0,1H),7.97(d,J=2.0,1H),7.74(d,J=8.8,1H),7.48(d,J=7.3,1H),7.34(dt,J=21.8,7.1,2H),7.26(d,J=7.3,1H),5.07(s,2H),4.84(s,2H),3.59(s,2H),1.54(s,6H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-(2-氰基乙基)-2-甲基丙酰胺(″A40")
LC-MS保留时间:1.64min:
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.02(dd,J=8.9,2.1,1H),7.91(d,J=2.0,1H),7.74(d,J=9.0,1H),7.48(d,J=7.3,1H),7.34(dt,J=21.1,7.4,2H),7.26(d,J=7.5,1H),5.06(s,2H),4.85(s,2H),3.25(t,J=6.5,2H),2.59(t,J=6.5,2H),1.52(s,6H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-甲基-5,5-二氟-戊酰胺("A41")
(通过1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5,5-二氟戊酸[″A63"]与甲基胺反应来制备);
LC-MS保留时间:1.26min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.08–8.03(m,1H),7.93(d,J=1.7,1H),7.72(d,J=8.8,1H),7.43(d,J=7.5,1H),7.30(dt,J=22.6,7.1,2H),7.21(d,J=7.5,1H),5.95(tt,J=56.9,4.0,1H),5.03(s,2H),4.79(s,2H),3.63(dd,J=8.9,5.8,1H),2.08(dd,J=19.1,8.4,1H),1.81–1.53(m,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-5,5-二氟-戊酰胺("A42")
LC-MS保留时间:1.76min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.06(t,J=5.4,1H),7.75(dd,J=8.9,1.9,1H),7.63(d,J=1.8,1H),7.49(d,J=9.0,1H),7.38–7.27(m,2H),7.26(d,J=7.7,1H),7.01(s,2H),6.18–5.89(m,1H),5.00(s,2H),4.67(s,2H),3.51(dd,J=8.9,5.4,1H),3.10–2.89(m,2H),2.14–1.53(m,4H),0.90(t,J=7.2,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基戊酰胺("A43")
(通过1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]戊酸[″A64"]与乙胺反应来制备);
LC-MS保留时间:1.77min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.03(t,J=5.5,1H),7.76(dd,J=8.9,1.9,1H),7.59(d,J=1.8,1H),7.46(d,J=8.9,1H),7.35–7.24(m,3H),7.00(s,2H),4.99(s,2H),4.66(s,2H),3.46(dd,J=9.5,5.8,1H),3.08–2.87(m,2H),1.98–1.46(m,2H),1.26–1.07(m,2H),0.89(t,J=7.2,3H),0.83(t,J=7.3,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基己酰胺("A44")
(通过1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]己酸[″A65"]与乙胺反应来制备)
LC-MS保留时间:1.89min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.07(dd,J=8.6,1.8,1H),7.89(d,J=1.7,1H),7.71(d,J=8.8,1H),7.46(d,J=7.5,1H),7.31(dt,J=23.9,7.3,2H),7.22(d,J=7.5,1H),5.03(s,2H),4.78(s,2H),3.55(dd,J=8.7,6.5,1H),3.07–2.85(m,2H),2.00–1.50(m,2H),1.28–1.19(m,2H),1.19–1.04(m,2H),0.89(t,J=7.2,3H),0.78(t,J=7.2,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-5-甲基-己酰胺("A45")
(通过1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-甲基己酸[″A70"]与乙胺反应来制备);
LC-MS保留时间:2.04min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.11(dd,J=8.8,1.8,1H),7.92(d,J=1.7,1H),7.75(d,J=8.8,1H),7.49(d,J=7.5,1H),7.34(dt,J=24.2,7.2,2H),7.25(d,J=7.5,1H),5.07(s,2H),4.81(s,2H),3.55(dd,J=8.4,6.8,1H),3.10–2.92(m,2H),2.03–1.89(m,1H),1.69–1.57(m,1H),1.55–1.43(m,1H),1.16–0.96(m,2H),0.93(t,J=7.2,3H),0.80(dd,J=6.7,2.3,6H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-4-甲基-戊酰胺("A46")
(通过1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]4-甲基戊酸[″A71″]与乙胺反应来制备);
LC-MS保留时间:1.92min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.07(dd,J=8.8,1.8,1H),7.90(d,J=1.8,1H),7.71(d,J=8.6,1H),7.45(d,J=7.5,1H),7.31(dt,J=23.5,7.2,2H),7.21(d,J=7.5,1H),5.04(s,2H),4.78(s,2H),3.69(dd,J=8.8,6.6,1H),3.02(dq,J=14.5,7.2,1H),2.91(dq,J=14.3,7.2,1H),1.88(ddd,J=13.2,8.8,6.4,1H),1.46(dt,J=13.4,6.9,1H),1.36(td,J=13.2,6.6,1H),0.88(t,J=7.2,3H),0.82(dd,J=14.0,6.6,6H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-3-甲基-戊酰胺("A47")
(通过1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-3-甲基戊酸[″A72"]与乙胺反应来制备);
LC-MS保留时间:1.24min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.14–8.09(m,1H),7.91(d,J=1.5,1H),7.75(d,J=8.8,1H),7.49(d,J=7.5,1H),7.35(dt,J=24.6,7.3,2H),7.25(d,J=7.5,1H),5.06(s,2H),4.81(s,2H),3.29(dd,J=10.8,6.2,1H),3.06(ddd,J=14.5,9.6,6.1,1H),2.90(dq,J=14.5,7.2,1H),2.18–2.04(m,1H),1.49(ddd,J=13.4,7.7,3.3,1H),1.20–1.02(m,1H),0.96–0.82(m,6H),0.69(t,J=7.4,1H),0.58(d,J=6.8,2H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-3-甲基-丁酰胺("A48")
(通过1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-3-甲基丁酸[″A73"]与乙胺反应来制备);
LC-MS保留时间:1.80min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.07(dd,J=8.8,1.8,1H),7.89(d,J=1.7,1H),7.70(d,J=8.7,1H),7.42(d,J=7.5,1H),7.28(dt,J=20.1,7.4,2H),7.18(d,J=7.5,1H),5.02(s,2H),4.77(s,2H),3.13(d,J=10.7,1H),3.09–2.80(m,2H),2.31–2.16(m,1H),0.95–0.85(m,6H),0.62–0.51(m,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺("A49")
(通过1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸[″A75"]与乙胺反应来制备);
LC-MS保留时间:1.24min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.09(d,J=8.8,1H),8.00(s,1H),7.76(d,J=8.8,1H),7.49(d,J=7.5,1H),7.38(t,J=7.4,1H),7.33(t,J=7.4,1H),7.26(s,1H),5.10(s,2H),4.81(s,2H),4.42(s,1H),4.18(s,2H),3.52–2.62(m,13H),0.89(t,J=7.2,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N′-乙基-2-亚甲基戊二酰胺("A50")
(通过1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氨甲酰基戊-4-烯酸[″A74"]与乙胺反应来制备);
LC-MS保留时间:1.66min。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-(3,3-二氟丙基)-N-乙基-5,5-二氟戊酰胺("A51")
(通过2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟戊酸[″A66"]与乙胺反应来制备);LC-MS保留时间:1.99min。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟-N-(1,1,3,3-四甲基丁基)戊酰胺("A52")
LC-MS保留时间:2.25min(“非极性”梯度)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基环戊烷甲酰胺("A53")
(通过2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环戊烷甲酸[″A68"]与乙胺反应来制备);
LC-MS保留时间:1.84min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.74(dd,J=9.1,2.1,1H),7.70(t,J=5.6,1H),7.61(d,J=2.0,1H),7.45(d,J=7.5,1H),7.33(t,J=7.4,1H),7.28(t,J=7.2,1H),7.25(d,J=7.3,1H),4.99(s,2H),4.66(s,2H),3.74(d,J=11.7,2H),3.46–3.38(m,2H),3.03–2.95(m,2H),2.42–2.34(m,2H),1.85–1.75(m,2H),0.86(t,J=7.2,3H)。
1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基四氢吡喃-4-甲酰胺(″A54")
(通过2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]四氢吡喃-4-甲酸[″A69"]与乙胺反应来制备);
LC-MS保留时间:1.59min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.74(dd,J=9.1,2.1,1H),7.70(t,J=5.6,1H),7.61(d,J=2.0,1H),7.45(d,J=7.5,1H),7.33(t,J=7.4,1H),7.28(t,J=7.2,1H),7.25(d,J=7.3,1H),4.99(s,2H),4.66(s,2H),3.74(d,J=11.7,2H),3.46–3.38(m,2H),3.03–2.95(m,2H),2.42–2.34(m,2H),1.85–1.75(m,2H),0.86(t,J=7.2,3H)。
2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-2-甲基-戊酰胺("A55")
(通过2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基-2-甲基戊酸[″A67"]与乙胺反应来制备);
LC-MS保留时间:1.48min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.90(dd,J=9.0,2.0,1H),7.76(d,J=1.8,1H),7.65(d,J=8.8,1H),7.35(d,J=7.5,1H),7.22(dt,J=22.4,7.2,2H),7.13(d,J=7.3,1H),4.96(s,2H),4.73(s,2H),3.02–2.87(m,2H),1.87(td,J=13.1,4.7,1H),1.78–1.68(m,1H),1.37(s,3H),1.13–0.95(m,2H),0.81(t,J=7.2,3H),0.75(t,J=7.2,3H)。
实施例7
制备1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丙烷甲酸乙酯("A56")和1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丙烷甲酸("A57")
步骤1:1-(4-硝基苯基)环丙烷甲酸乙酯
将20g的4-硝基苯基乙酸乙酯溶于30ml的DMF中,并在冰冷却下逐滴加入4g氢化钠在20ml的DMF的混悬液中。随后加入8.5ml二溴乙烷,并将该混合物在55°C搅拌1小时。在冰冷却下再加入5g氢化钠和8.5ml的二溴乙烷,并随后将该混合物在50°C搅拌2小时。冷却后,将该反应混合物搅拌加入100ml的1N盐酸和200g冰的混合物中。将该混合物每次用100ml乙醚洗涤四次,将合并的有机相用100ml氯化钠溶液洗涤一次,用硫酸钠干燥,并在过滤后,真空蒸发至干。将残余物经柱色谱(反相)纯化。产量:8.5g(38%)的1-(4-硝基苯基)环丙烷甲酸乙酯;LC-MS保留时间:2.01min(“非极性”梯度);
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.14(d,J=8.9,2H),7.60(d,J=8.9,2H),4.03(q,J=7.0,2H),1.56(q,J=4.1,2H),1.26(q,J=4.3,2H),1.08(t,J=7.0,3H)。
步骤2:1-(4-氨基苯基)环丙烷甲酸乙酯
将11.3g的1-(4-硝基苯基)环丙烷甲酸乙酯溶于110ml四氢呋喃中,加入1g的5%Pd/C(52.3%的水),并将该混合物在23°C在氢气中搅拌1小时。通气后,滤出固体物质,并将滤液真空蒸发至干。产量:9.8g(100%)的1-(4-氨基苯基)环丙烷甲酸乙酯;LC-MS保留时间:1.18min(“非极性”梯度)。
步骤3:2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基环丙烷甲酸乙酯
将9g的水合氯醛溶于50ml水中,加入14g的Na2SO4,并将该混合物在23°C搅拌10分钟。将10g的1-(4-氨基苯基)环丙烷甲酸乙酯盐酸化物在50ml水中的溶液加入该溶液中。将10g盐酸羟胺在20ml水中的溶液加入该所得混悬液中,并将该混合物在60°C搅拌90分钟。随后将该混合物冷却,期间沉淀沉积。将其滤出,用水洗涤并在40°C真空干燥。将所得混合物不经进一步纯化而用于以下反应。
产量:12.5g(95%)的2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基环丙烷甲酸乙酯;
LC-MS保留时间:1.48min。
步骤4:1-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基))环丙烷甲酸
在50°C下将12.5g的2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基环丙烷甲酸乙酯分批加入30ml硫酸(98%)中,期间温度升至60°C。加完时,将该混合物再搅拌30分钟,并随后倒入400ml冰水中。滤出所得沉淀,并用水洗涤。在40°C真空干燥,得到6.5g(62%)的(2,3-二氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酸;
LC-MS保留时间:1.40min。
步骤5:1-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酸乙酯
将6.5g的(2,3-二氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酸溶于100ml乙醇中,并加入500mg甲苯-4-磺酸单水合物。将该混合物在80°C加热1小时,并随后真空蒸发。将残余物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯中,并在60°C再搅拌12小时。将该混合物用碳酸氢钠中和,并分离有机相。将水相再每次用100ml乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干,得到6.7g(92%)的1-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酸乙酯;LC-MS保留时间:1.30min。
步骤6:5-(1-乙氧基羰基环丙基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代-二氢吲哚
将6g二碳酸二叔丁基酯加入6.7g的1-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基))环丙烷甲酸乙酯和15mg的4-二甲基氨基吡啶在100ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌12小时。将该混合物在23°C真空蒸发,并直接进一步处理。产量:9.3g(100%)的5-(1-乙氧基羰基环丙基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚;
LC-MS保留时间:2.20min(“非极性”梯度)。
步骤7:1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代-乙酰基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
将3.2g异二氢吲哚加入9.3g的5-(1-乙氧基羰基环丙基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚在100ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌1小时。将该混合物真空蒸发至干,并经柱色谱纯化,得到4.0g(32%)的1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代-乙酰基)苯基]环丙烷甲酸乙酯;
LC-MS保留时间:2.63min(“非极性”梯度)。
步骤8:1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丙烷甲酸乙酯("A56")
在氩气中将670mg的1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代-乙酰基)苯基]环丙烷甲酸乙酯溶于15ml乙腈中。将213mg氟化铯和380μl的二(三甲基硅烷基)碳二亚胺加入该溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟,并随后加入2.7ml盐酸(1N),产物沉淀为白色固体。
产量:510mg(91%)的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丙烷甲酸乙酯;LC-MS保留时间:1.65min(“非极性”梯度);
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.07(dd,J=8.7,1.9,1H),8.00(d,J=1.8,1H),7.75(d,J=8.6,1H),7.46(d,J=7.3,1H),7.34(dt,J=22.6,7.2,2H),7.25(d,J=7.3,1H),5.07(s,2H),4.84(s,2H),4.03(q,J=7.1,2H),1.59(q,J=4.0,2H),1.28(q,J=4.2,2H),1.08(t,J=7.1,3H)。
步骤9:1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丙烷甲酸("A57")
将400mg的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丙烷甲酸乙酯溶于14ml四氢呋喃中,并加入3.5ml的2N氢氧化钠溶液。将该混合物在23°C搅拌12小时,真空蒸发至干,溶于10ml水中,并用1ml的25%盐酸调至pH2。滤出所得沉淀,并真空干燥。产量:250mg(67%)的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丙烷甲酸;LC-MS保留时间:1.63min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.05(dd,J=8.6,1.8,1H),7.94(d,J=1.8,1H),7.70(d,J=8.6,1H),7.44(d,J=7.5,1H),7.31(dt,J=22.0,7.2,2H),7.23(d,J=7.3,1H),5.03(s,2H),4.80(s,2H),1.52(dd,J=7.0,4.0,2H),1.20(dd,J=7.0,4.0,2H)。
实施例8
制备1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丁烷甲酸("A61")
步骤1:1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酸乙酯
将10g的4-硝基苯基乙酸乙酯溶于100ml的DMF中,在冰冷却下逐滴加入4.97g氢化钠在20ml的DMF的混悬液中,并搅拌30分钟。随后加入6.6ml的1,3-二溴丙烷,并将该混合物在23°C搅拌12小时。随后将反应混合物搅拌加入100ml的1N盐酸和200g冰的混合物中。将该混合物每次用100ml乙酸乙酯洗涤四次,将合并的有机相用100ml氯化钠溶液洗涤一次,用硫酸钠干燥,并在过滤后,真空蒸发至干。将残余物经柱色谱(反相)纯化。产量:5.5g(46%)的1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酸乙酯;LC-MS保留时间:2.21min(“非极性”梯度);
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.22(d,J=8.9,2H),7.55(d,J=8.9,2H),4.09(q,J=7.1,2H),2.86–2.76(m,2H),2.58–2.47(m,2H),2.11–1.99(m,1H),1.93–1.80(m,1H),1.13(t,J=7.1,3H)。
步骤2:1-(4-氨基苯基)环丁烷甲酸乙酯
将5.5g的1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酸乙酯溶于55ml四氢呋喃中,加入2g的5%Pd/C(52.3%的水),并将该混合物在23°C在氢气中搅拌1小时。通气后,滤出固体物质,并将滤液真空蒸发至干。产量:4.3g(89%)的1-(4-氨基苯基)环丁烷甲酸乙酯;LC-MS保留时间:2.05min(“非极性”梯度)。
步骤3:2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基环丁烷甲酸乙酯
将6.25g的水合氯醛溶于180ml水中,加入9.39g的Na2SO4,并将该混合物在23°C搅拌10分钟。将6.9g的1-(4-氨基苯基)环丁烷甲酸乙酯盐酸化物在50ml水中的溶液加入该溶液中。将7.65g盐酸羟胺在20ml水中的溶液加入该所得混悬液中,并将该混合物在60°C搅拌5小时。随后将该混合物冷却,期间沉淀沉积。将该混合物每次用50ml二氯甲烷洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得混合物不经进一步纯化而用于以下反应。
产量:9.1g(100%)的2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基环丁烷甲酸乙酯;LC-MS保留时间:2.02min。
步骤4:1-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基))环丁烷甲酸
在50°C下向8.0g的2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基环丁烷甲酸乙酯中分批加入30ml硫酸(98%),期间温度升至60°C。加完时,将该混合物在50°C再搅拌120分钟,并随后倒入400ml冰水中。将该混合物每次用200ml二氯甲烷/乙醇(9:1)洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得粗产物不经进一步纯化直接用于下一反应。产量:7.2g(100%)的1-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)环丁烷甲酸;
LC-MS保留时间:1.51min。
步骤5:1-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基))环丁烷甲酸乙酯
将7.2g的1-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)环丁烷甲酸溶于100ml乙醇中,并加入500mg的甲苯-4-磺酸单水合物。将该混合物在80°C加热1小时,并随后真空蒸发。将残余物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯中,并分离水相。将水相再每次用100ml乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干。将残余物经柱色谱(反相)纯化,得到2.4g(30%)的1-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)环丁烷甲酸乙酯;LC-MS保留时间:1.99min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.50(dd,J=8.2,2.0,1H),7.39(d,J=2.0,1H),6.94(d,J=8.1,1H),4.07(m,2H),2.79–2.69(m,2H),2.42(m,2H),2.03–1.77(m,2H),1.22–1.11(m,3H)。
步骤6:5-(1-乙氧基羰基环丁基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代-二氢吲哚
将2.2g二碳酸二叔丁基酯加入2.4g的1-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基))环丁烷甲酸乙酯和5mg的4-二甲基氨基吡啶在50ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌12小时。将该混合物在23°C真空蒸发,并直接进一步处理。产量:3.3g(100%)的5-(1-乙氧基羰基环丁基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚;LC-MS保留时间:2.35min(“非极性”梯度)。
步骤7:1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代-乙酰基)苯基]环丁烷甲酸乙酯
将1.049g异二氢吲哚加入3.3g的5-(1-乙氧基羰基环丁基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚在50ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌1小时。将该混合物真空蒸发至干,并经柱色谱纯化,得到1.2g(28%)的1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]环丁烷甲酸乙酯;LC-MS保留时间:2.75min(“非极性”梯度)。
步骤8:1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丁烷甲酸乙酯
在氩气中将1.2g的1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代-乙酰基)苯基]环丁烷甲酸乙酯溶于50ml乙腈中。将370mg氟化铯和679μl的二(三甲基硅烷基)碳二亚胺加入该溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟,并随后加入6ml盐酸(1N),将该混合物用碳酸氢钠中和。将水相每次用100ml乙酸乙酯洗涤3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干。产量:1g(99%)的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丁烷甲酸乙酯(油状物);
LC-MS保留时间:1.75min(“非极性”梯度)。
步骤9:1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丁烷甲酸
将1.0g的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丁烷甲酸乙酯溶于15ml四氢呋喃中,并加入10ml的2N氢氧化钠溶液。将该混合物在50°C搅拌4小时,并随后真空蒸发。在冰冷却下将该混合物用3ml 25%盐酸调至pH2,有黄色晶体沉淀。滤出所得沉淀,并真空干燥。产量:800mg(86%)的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环丁烷甲酸;LC-MS保留时间:1.32min。
实施例9
制备2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-甲基-丙酸("A62")
步骤1:2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯
将10g的4-硝基苯基乙酸乙酯溶于100ml的DMF中,并在冰冷却下逐滴加入4.97g氢化钠在20ml的DMF的混悬液中,并搅拌30分钟。随后加入7.14ml碘甲烷,并将该混合物在23°C搅拌12小时。随后将该反应混合物搅拌加入100ml的饱和氯化铵溶液中。将该混合物每次用100ml乙酸乙酯洗涤四次,将合并的有机相用100ml氯化钠溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤后,真空蒸发至干。将残余物经柱色谱(反相)纯化。产量:8.2g(72%)的2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯;LC-MS保留时间:2.39min。
步骤2:2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
将8.7g的2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯溶于90ml四氢呋喃中,加入2g的5%Pd/C(52.3%的水),并将该混合物在23°C在氢气中搅拌1小时。通气后,滤出固体物质,并将滤液真空蒸发至干。产量:7.3g(97%)的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯;LC-MS保留时间:2.39min。
步骤3:2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]-2-甲基丙酸乙酯
将7.23g的水合氯醛溶于180ml水中,加入10.87g的Na2SO4,并将该混合物在23°C搅拌10分钟。将7.55g的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯盐酸盐在50ml水中的溶液加入该溶液中。将8.86g盐酸羟胺在20ml水中的溶液加入该所得混悬液中,并将该混合物在60°C搅拌5小时。随后将该混合物冷却,期间沉积橙色油。将该混合物每次用50ml二氯甲烷洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得混合物不再进一步纯化而用于以下反应。
产量:10.0g(98%)的2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]-2-甲基丙酸乙酯;LC-MS保留时间:1.92min。
步骤4:2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-2-甲基丙酸乙酯
在50°C下向8.0g的2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]-2-甲基-丙酸乙酯中分批加入30ml硫酸(98%),期间温度升至60°C。加完时,将该混合物在50°C再搅拌120分钟,并随后倒入400ml冰水中。将该混合物每次用200ml二氯甲烷/乙醇(9:1)洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得粗产物不经进一步纯化直接用于下一反应。产量:得到7.2g(100%)的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-2-甲基-丙酸乙酯;LC-MS保留时间:1.80min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.56(dd,J=8.4,2.1,1H),7.45(d,J=1.8,1H),6.92(d,J=8.2,1H),4.08(q,J=7.0,2H),1.51(s,6H),1.14(t,J=7.1,3H)。
步骤5:5-(2-乙氧基-1,1-二甲基-2-氧代乙基))-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚
将2.51g二碳酸二叔丁基酯加入3.0g的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-2-甲基丙酸乙酯和50mg的4-二甲基氨基吡啶在50ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌12小时。将该混合物在23°C真空蒸发,并直接进一步处理。产量:4.1g(99%)的5-(2-乙氧基-1,1-二甲基-2-氧代乙基))-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚;LC-MS保留时间:2.25min(“非极性”梯度)。
步骤6:2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯
将1.368g异二氢吲哚加入4.15g的5-(2-乙氧基-1,1-二甲基-2-氧代乙基))-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚在50ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌1小时。将该混合物真空蒸发至干,并经柱色谱纯化,得到3.2g(58%)的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯;LC-MS保留时间:2.68min(“非极性”梯度)。
步骤7:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-甲基丙酸乙酯
在氩气中将3.2g的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯溶于100ml乙腈中。将1.012g氟化铯和1.81ml的二(三甲基硅烷基)碳二亚胺加入该溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟,并随后加入14ml盐酸(1N),将该混合物用碳酸氢盐中和。将水相每次用100ml乙酸乙酯洗涤3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干。产量:2.4g(89%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-甲基丙酸乙酯(油状物);
LC-MS保留时间:2.29min(“非极性”梯度)。
步骤8:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-甲基丙酸
将2.4g的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于40ml四氢呋喃中,并加入25ml的2N氢氧化钠溶液。将该混合物在50°C搅拌4小时,并随后真空蒸发。在冰冷却下将该混合物用7ml的25%盐酸调至pH2,有黄色晶体沉淀。滤出所得沉淀,并真空干燥。产量:2.0g(90%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-甲基丙酸;
LC-MS保留时间:1.23min(“非极性”梯度)。
实施例10
制备1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5,5-二氟戊酸("A63")
步骤1:2-(4-氨基苯基)-5,5-二氟戊-4-烯酸乙酯和4-氨基苯基)-2-(3,3-二氟烯丙基)-5,5-二氟戊-4-烯酸乙酯
将7.113g的4-硝基苯基乙酸乙酯溶于60ml的DMF中,并在冰冷却下逐滴加入3.4g氢化钠在40ml的DMF的混悬液中,并搅拌30分钟。随后加入8.8g的1,3-二溴-1,1,-二氟丙烷,并将该混合物在23°C搅拌12小时。随后将该反应混合物搅拌加入100ml的饱和氯化铵溶液中。将该混合物每次用100ml乙酸乙酯洗涤四次,将合并的有机相用100ml氯化钠溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤后,真空蒸发至干。将残余物经柱色谱(反相)纯化。产量:5.4g(56%)的2-(4-氨基苯基)-5,5-二氟戊-4-烯酸乙酯;LC-MS保留时间:2.21min(“非极性”梯度);
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.26–8.22(m,2H),7.60–7.53(m,2H),4.18(q,J=7.1,2H),2.82–2.68(m,3H),1.99(s,1H),1.17(t,J=7.1,3H);
和2.4g(25%)的4-氨基苯基)-2-(3,3-二氟烯丙基)-5,5-二氟戊-4-烯酸乙酯;LC-MS保留时间:2.49min(“非极性”梯度);
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.25–8.19(m,2H),7.63–7.57(m,2H),4.04(q,J=7.2,2H),2.74–2.64(m,1H),2.51(dt,J=3.7,1.8,2H),2.49–2.39(m,1H),1.18(t,J=7.2,2H),1.14(t,J=7.1,3H)。
步骤2:2-(4-氨基苯基-5,5-二氟戊酸乙酯
将5.4g的2-(4-氨基苯基)-5,5-二氟戊-4-烯酸乙酯溶于60ml四氢呋喃中,加入2g的5%Pd/C(52.3%的水),并将该混合物在23°C在氢气中搅拌1小时。通气后,滤出固体物质,并将滤液真空蒸发至干。产量:5.0g(99%)的2-(4-氨基苯基-5,5-二氟戊酸乙酯;LC-MS保留时间:1.67min。
步骤3:5,5-二氟-2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]戊酸乙酯
将3.804g的水合氯醛溶于40ml水中,加入5.68g的Na2SO4,并将该混合物在23°C搅拌10分钟。将5.0g的2-(4-氨基苯基-5,5-二氟戊酸乙酯盐酸化物在40ml水中的溶液加入该溶液中。将4.169g盐酸羟胺在20ml水中的溶液加入该所得混悬液中,并将该混合物在60°C搅拌5小时。随后将该混合物冷却,期间沉积橙色油。将该混合物每次用50ml二氯甲烷洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得混合物不经进一步纯化而用于以下反应。产量:5.0g(78%)的5,5-二氟-2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]戊酸乙酯;LC-MS保留时间:1.99min。
步骤4:2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-5,5-二氟戊酸乙酯
在50°C下将6.0g的5,5-二氟-2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]戊酸乙酯分批加入30ml硫酸(98%),期间温度升至60°C。加完时,将该混合物在50°C再搅拌120分钟,并随后倒入200ml冰水中。将该混合物每次用200ml二氯甲烷/乙醇(9:1)洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得粗产物不经进一步纯化直接用于下一反应。产量:4.2g(74%)的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-5,5-二氟戊酸乙酯;LC-MS保留时间:1.95min
步骤5:5-(1-乙氧基羰基-4,4-二氟丁基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚
将3.71g二碳酸二叔丁基酯加入4.0g的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-5,5-二氟戊酸乙酯和50mg的4-二甲基氨基吡啶在50ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌12小时。将该混合物在23°C真空蒸发,并直接进一步处理。产量:5.3g(99%)的5-(1-乙氧基羰基-4,4-二氟丁基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚;LC-MS保留时间:2.24min(“非极性”梯度)。
步骤6:2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-5,5-二氟戊酸乙酯
将1.53g异二氢吲哚加入5.29g的5-(1-乙氧基羰基-4,4-二氟丁基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚在50ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌1小时。将该混合物真空蒸发至干,并经柱色谱纯化,得到1.7g(25%)的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-5,5-二氟戊酸乙酯;LC-MS保留时间:2.62min(“非极性”梯度)。
步骤7:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5,5-二氟戊酸乙酯
在氩气中将1.7g的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-5,5-二氟戊酸乙酯溶于50ml乙腈中。将486mg氟化铯和869μl的二(三甲基硅烷基)碳二亚胺加入该溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟,并随后加入6ml盐酸(1N),将该混合物用碳酸氢盐中和。将水相每次用100ml乙酸乙酯洗涤3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干。产量:1.4g(96%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5,5-二氟戊酸乙酯(油状物);LC-MS保留时间:1.71min(“非极性”梯度)。
步骤8:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5,5-二氟戊酸
将1.2g的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5,5-二氟戊酸乙酯溶于15ml四氢呋喃中,并加入10ml的2N氢氧化钠溶液。将该混合物在50°C搅拌4小时,并随后真空蒸发。在冰冷却下将该混合物用25%盐酸调至pH2,有黄色晶体沉淀。滤出所得沉淀,并真空干燥。产量:800mg(71%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5,5-二氟戊酸;LC-MS保留时间:1.35min(“非极性”梯度)。
实施例11
制备1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]戊酸("A64")
步骤1:2-(4-硝基苯基)戊酸乙酯
将6.694g的4-硝基苯基乙酸乙酯溶于30ml的DMF中,并在冰冷却下逐滴加入1.4g氢化钠在30ml的DMF的混悬液中,并搅拌30分钟。随后加入2.91ml的1-溴丙烷在20ml的DMF中的溶液,并将该混合物在23°C搅拌12小时。随后将该反应混合物搅拌加入100ml的饱和氯化铵溶液中。将该混合物每次用100ml乙酸乙酯洗涤四次,将合并的有机相用100ml氯化钠溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤后,真空蒸发至干。将残余物经柱色谱(反相)纯化。产量:5.3g(66%)的2-(4-硝基苯基)戊酸乙酯;LC-MS保留时间:2.28min(“非极性”梯度)。
步骤2:2-(4-氨基苯基)戊酸乙酯
将5.3g的2-(4-硝基苯基)戊酸乙酯溶于55ml四氢呋喃中,加入1g的5%Pd/C(52.3%的水),并将该混合物在23°C在氢气中搅拌1小时。通气后,滤出固体物质,并将滤液真空蒸发至干。产量:4.7g(99%)的2-(4-氨基苯基)戊酸乙酯(油状物);LC-MS保留时间:1.40min(“非极性”梯度)。
步骤3:2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]戊酸乙酯
将4.135g的水合氯醛溶于50ml水中,加入6.11g的Na2SO4,并将该混合物在23°C搅拌10分钟。将4.7g的2-(4-氨基苯基)戊酸乙酯盐酸化物在50ml水中的溶液加入该溶液中。将5.11g盐酸羟胺在20ml水中的溶液加入该所得混悬液中,并将该混合物在60°C搅拌5小时。随后将该混合物冷却,期间沉积橙色油。将该混合物每次用50ml二氯甲烷洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得混合物不经进一步纯化而用于以下反应。
产量:5.2g(78%)的2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]戊酸乙酯;LC-MS保留时间:1.76min(“非极性”梯度)。
步骤4:2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)戊酸乙酯
向6.2g的2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]戊酸乙酯中分批加入30ml硫酸(98%),期间温度升至60°C。加完时,将该混合物在50°C再搅拌120分钟,并随后倒入400ml冰水中。将该混合物每次用200ml二氯甲烷/乙醇(9:1)洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得粗产物不经进一步纯化直接用于下一反应。产量:5.3g(2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)戊酸乙酯和2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)戊酸20:80比例的混合物);LC-MS保留时间:2.08min(酯)和1.62min(酸)。
步骤5:2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)戊酸乙酯
将从之前反应中得到的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)戊酸乙酯和2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)戊酸(5.3g)的混合物溶于100ml的乙醇中,并在70°C与500mg甲苯-4-磺酸一起搅拌4小时。随后将该混合物真空蒸发,溶于50ml的乙酸乙酯中,并用50ml的水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥,过滤并蒸发至干。产量:5.5g(94%)的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-戊酸乙酯;LC-MS保留时间:2.08min。
步骤6:5-(1-乙氧基羰基丁基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚
将4.80g的二碳酸二叔丁基酯加入5.5g的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)戊酸乙酯和50mg的4-二甲基氨基吡啶在100ml的四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌12小时。将该混合物在23°C真空蒸发,并直接进一步处理。产量:7.3g(99%)的5-(1-乙氧基羰基丁基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚;LC-MS保留时间:2.42min(“非极性”梯度)。
步骤7:2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]戊酸乙酯
将1.12g异二氢吲哚加入3.5g的5-(1-乙氧基羰基丁基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚在50ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌1小时。将该混合物真空蒸发至干,并经柱色谱纯化,得到1.4g(30%)的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]戊酸乙酯;LC-MS保留时间:2.78min(“非极性”梯度)。
步骤8:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]戊酸乙酯
在氩气中将1.4g的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]戊酸乙酯溶于50ml乙腈中。将431mg氟化铯和769μl的二(三甲基硅烷基)碳二亚胺加入该溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟,并随后加入6ml盐酸(1N),将该混合物用碳酸氢盐中和。将水相每次用100ml乙酸乙酯洗涤3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干。产量:1.1g(92%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]戊酸乙酯(油状物);LC-MS保留时间:1.84min(“非极性”梯度)。
步骤9:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]戊酸
将1.2g的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]戊酸乙酯溶于15ml四氢呋喃中,并加入10ml的2N氢氧化钠溶液。将该混合物在50°C搅拌4小时,并随后真空蒸发。在冰冷却下将该混合物用25%盐酸调至pH2,有黄色晶体沉淀。滤出所得沉淀,并真空干燥。产量:800mg(72%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]戊酸;LC-MS保留时间:1.40min(“非极性”梯度)。
实施例12
制备1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]己酸("A65")
步骤1:2-(4-硝基苯基)己酸乙酯
将10.46g的4-硝基苯基乙酸乙酯溶于30ml的DMF中,并在冰冷却下逐滴加入2.0g氢化钠在20ml的DMF的混悬液中,并搅拌30分钟。随后加入5.394ml的1-溴丁烷在20ml的DMF中的溶液,并将该混合物在23°C搅拌12小时。随后将该反应混合物搅拌加入100ml的饱和氯化铵溶液中。将该混合物每次用100ml乙酸乙酯洗涤四次,将合并的有机相用100ml氯化钠溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤后,真空蒸发至干。将残余物经柱色谱(反相)纯化。产量:11g(83%)的2-(4-硝基苯基)己酸乙酯;LC-MS保留时间:2.44min(“非极性”梯度)。
步骤2:2-(4-氨基苯基)己酸乙酯
将5.5g的2-(4-硝基苯基)己酸乙酯溶于55ml四氢呋喃中,加入1g的5%Pd/C(52.3%的水),并将该混合物在23°C在氢气中搅拌1小时。通气后,滤出固体物质,并将滤液真空蒸发至干。产量:4.8g(99%)的2-(4-氨基苯基)己酸乙酯(油状物);LC-MS保留时间:1.73min(“非极性”梯度)。
步骤3:2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]己酸乙酯
将4.135g的水合氯醛溶于50ml水中,加入6.11g的Na2SO4,并将该混合物在23°C搅拌10分钟。将4.8g的2-(4-氨基苯基)己酸乙酯盐酸化物在50ml水中的溶液加入该溶液中。将5.11g盐酸羟胺在20ml水中的溶液加入该所得混悬液中,并将该混合物在60°C搅拌5小时。随后将该混合物冷却,期间沉积橙色油。将该混合物每次用50ml二氯甲烷洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得混合物不经进一步纯化而用于以下反应。产量:5.0g(80%)的2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]己酸乙酯;
LC-MS保留时间:1.92min(“非极性”梯度)。
步骤4:2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)己酸乙酯
向6.2g的2-[4-[[(2Z/E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]己酸乙酯中分批加入30ml硫酸(98%),期间温度升至60°C。加完时,将该混合物在50°C再搅拌120分钟,并随后倒入400ml冰水中。将该混合物每次用200ml二氯甲烷/乙醇(9:1)洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得粗产物不经进一步纯化直接用于下一反应。产量:5.6g(2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)己酸乙酯和2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)己酸1:3.5比例的混合物);LC-MS保留时间:1.89min(酯)和1.35min(酸)(“非极性”梯度)。
步骤5:2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)己酸乙酯
将从之前反应中得到的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)己酸乙酯和2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)戊酸(5.6g)的混合物溶于100ml的乙醇中,并在70°C与500mg甲苯-4-磺酸一起搅拌4小时。随后将该混合物真空蒸发,溶于50ml的乙酸乙酯中,并用50ml的水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥,过滤并蒸发至干。产量:4.8g(79%)的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)己酸乙酯;LC-MS保留时间:1.89min(“非极性”梯度)。
步骤6:5-(1-乙氧基羰基戊基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚
将3.93g的二碳酸二叔丁基酯加入4.75g的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)己酸乙酯和50mg的4-二甲基氨基吡啶在100ml的四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌12小时。将该混合物在23°C真空蒸发,并直接进一步处理。产量:6.4g(99%)的5-(1-乙氧基羰基戊基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚;LC-MS保留时间:2.55min(“非极性”梯度)。
步骤7:2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]己酸乙酯
将1.95g异二氢吲哚加入6.4g的5-(1-乙氧基羰基戊基)-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚在100ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌1小时。将该混合物真空蒸发至干,并经柱色谱纯化,得到3.8g(46%)的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]己酸乙酯;LC-MS保留时间:2.89min(“非极性”梯度)。
步骤8:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]己酸乙酯
在氩气中将3.8g的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]己酸乙酯溶于100ml乙腈中。将1.12g氟化铯和2.01ml的二(三甲基硅烷基)碳二亚胺加入该溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟,并随后加入6ml盐酸(1N),将该混合物用碳酸氢盐中和。将水相每次用100ml乙酸乙酯洗涤3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干。产量:3.2g(99%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]己酸乙酯(油状物);
LC-MS保留时间:1.92min(“非极性”梯度)。
步骤9:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]己酸
将1.0g的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]己酸乙酯溶于15ml四氢呋喃中,并加入10ml的2N氢氧化钠溶液。将该混合物在50°C搅拌4小时,并随后真空蒸发。在冰冷却下将该混合物用25%盐酸调至pH2,有黄色晶体沉淀。滤出所得沉淀,并真空干燥。产量:550mg(59%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]己酸;
LC-MS保留时间:1.52min(“非极性”梯度)。
实施例13
制备2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟戊酸("A66")
步骤1:2-(4-氨基苯基)-5,5-二氟戊-4-烯酸乙酯和4-氨基苯基)-2-(3,3-二氟烯丙基)-5,5-二氟戊-4-烯酸乙酯
将7.113g的4-硝基苯基乙酸乙酯溶于60ml的DMF中,并在冰冷却下逐滴加入3.4g氢化钠在40ml的DMF的混悬液中,并搅拌30分钟。随后加入8.8g的1,3-二溴-1,1,-二氟丙烷,并将该混合物在23°C搅拌12小时。随后将该反应混合物搅拌加入100ml的饱和氯化铵溶液中。将该混合物每次用100ml乙酸乙酯洗涤四次,将合并的有机相用100ml氯化钠溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤后,真空蒸发至干。将残余物经柱色谱(反相)纯化。产量:5.4g(56%)的2-(4-氨基苯基)-5,5-二氟戊-4-烯酸乙酯;LC-MS保留时间:2.21min(“非极性”梯度);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.26–8.22(m,2H),7.60–7.53(m,2H),4.18(q,J=7.1,2H),2.82–2.68(m,3H),1.99(s,1H),1.17(t,J=7.1,3H)
和2.4g(25%)的4-氨基苯基)-2-(3,3-二氟烯丙基)-5,5-二氟戊-4-烯酸乙酯;LC-MS保留时间:2.49min(“非极性”梯度);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.25–8.19(m,2H),7.63–7.57(m,2H),4.04(q,J=7.2,2H),2.74–2.64(m,1H),2.51(dt,J=3.7,1.8,2H),2.49–2.39(m,1H),1.18(t,J=7.2,2H),1.14(t,J=7.1,3H)。
步骤2:2-(4-氨基苯基)-2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟戊酸乙酯
将2.4g的2-(4-氨基苯基)-2-(3,3-二氟烯丙基)-5,5-二氟戊-4-烯酸乙酯溶于30ml四氢呋喃中,加入1g的5%Pd/C(52.3%的水),并将该混合物在23°C在氢气中搅拌1小时。通气后,滤出固体物质,并将滤液真空蒸发至干。产量:2.3g(99%)的2-(4-氨基苯基)-2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟戊酸乙酯;LC-MS保留时间:2.09min。
步骤3:2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟-2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]戊酸乙酯
将1.241g的水合氯醛溶于15ml水中,加入1.99g的Na2SO4,并将该混合物在23°C搅拌10分钟。将7.55g的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯盐酸化物在50ml水中的溶液加入该溶液中。将2.3g盐酸羟胺在10ml水中的溶液加入该所得混悬液中,并将该混合物在60°C搅拌5小时。随后将该混合物冷却,期间沉积橙色油。将该混合物每次用50ml二氯甲烷洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得混合物不经进一步纯化而用于以下反应。
产量:2.4g(86%)的2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟-2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]戊酸乙酯;
LC-MS保留时间:1.86min
步骤4:2-(3,3-二氟丙基)-2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-5,5-二氟戊酸乙酯
在50°C向3.0g的2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟-2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基-乙酰基]氨基]苯基]戊酸乙酯中分批加入20ml硫酸(98%),期间温度升至60°C。加完时,将该混合物在50°C再搅拌120分钟,并随后倒入400ml冰水中。将该混合物每次用200ml二氯甲烷/乙醇(9:1)洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得粗产物不经进一步纯化直接用于下一反应。产量:得到1.9g(66%)的2-(3,3-二氟丙基)-2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-5,5-二氟戊酸乙酯;LC-MS保留时间:2.17min。
步骤5:5-[1-(3,3-二氟丙基)-1-乙氧基羰基-4,4-二氟丁基]-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚
将1.419g的二碳酸二叔丁基酯加入1.9g的2-(3,3-二氟丙基)-2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-5,5-二氟戊酸乙酯和50mg的4-二甲基氨基吡啶在50ml的四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌12小时。将该混合物在23°C真空蒸发,并直接进一步处理。产量:2.4g(99%)的5-[1-(3,3-二氟丙基)-1-乙氧基羰基-4,4-二氟丁基]-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚;
LC-MS保留时间:2.38min(“非极性”梯度)。
步骤6:2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟戊酸乙酯
将584mg异二氢吲哚加入2.4g的5-[1-(3,3-二氟丙基)-1-乙氧基羰基-4,4-二氟丁基]-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚在30ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌1小时。将该混合物真空蒸发至干,并经柱色谱纯化,得到700mg(24%)的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟戊酸乙酯;
LC-MS保留时间:2.72min(“非极性”梯度)。
步骤7:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟戊酸乙酯
在氩气中将700mg的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯溶于20ml乙腈中。将175mg氟化铯和317μl的二(三甲基硅烷基)碳二亚胺加入该溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟,并随后加入3ml盐酸(1N),将该混合物用碳酸氢盐中和。将水相每次用100ml乙酸乙酯洗涤3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干。产量:630mg(100%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-甲基丙酸乙酯(油状物);LC-MS保留时间:2.29min(“非极性”梯度)。
步骤8:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟戊酸
将500mg的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟戊酸乙酯溶于7ml四氢呋喃中,并加入5ml的2N氢氧化钠溶液。将该混合物在50°C搅拌4小时,并随后真空蒸发。在冰冷却下将该混合物用3ml的25%盐酸调至pH2,有黄色晶体沉淀。滤出所得沉淀,并真空干燥。产量:170mg(36%)的2-[2-2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-(3,3-二氟丙基)-5,5-二氟戊酸;
LC-MS保留时间:1.58min(“非极性”梯度)。
实施例14
制备2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基-2-甲基戊酸("A67")
步骤1:2-甲基-2-(4-硝基苯基)戊酸
将10g的4-硝基苯基乙酸乙酯溶于30ml的DMF中,并在冰冷却下逐滴加入2.1g氢化钠在20ml的DMF的混悬液中,并搅拌30分钟。随后加入3ml的碘甲烷,并将该混合物在23°C搅拌12小时。随后将该反应混合物搅拌加入100ml的饱和氯化铵溶液中。将该混合物每次用100ml乙酸乙酯洗涤四次,将合并的有机相用100ml氯化钠溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤后,真空蒸发至干。将残余物经柱色谱(反相)纯化。产量:6.7g(33%)的2-甲基-2-(4-硝基苯基戊酸;LC-MS保留时间:2.33min。
步骤2:2-甲基-2-(4-硝基苯基)戊酸
将3.35g的2-甲基-2-(4-硝基苯基)戊酸溶于20ml的DMF中,并在冰冷却下逐滴加入720mg氢化钠在10ml的DMF的混悬液中,并搅拌30分钟。随后加入1.55ml的1-溴丙烷,并将该混合物在23°C搅拌12小时。随后将该反应混合物搅拌加入25ml的饱和氯化铵溶液中。将该混合物每次用25ml乙酸乙酯洗涤四次,将合并的有机相用50ml氯化钠溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤后,真空蒸发至干。将残余物经柱色谱(反相)纯化。产量:2.7g(68%)的2-甲基-2-(4-硝基苯基)戊酸;LC-MS保留时间:2.50min;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.24–8.17(m,2H),7.60–7.54(m,2H),4.12(q,J=7.0,2H),2.00–1.87(m,2H),1.53(s,3H),1.19(t,J=7.1,2H),1.14(t,J=7.1,3H),0.89(t,J=7.3,3H)。
步骤3:2-(4-氨基苯基)-2-甲基戊酸乙酯
将2.6g的2-甲基-2-(4-硝基苯基)戊酸溶于30ml四氢呋喃中,加入1g的5%Pd/C(52.3%的水),并将该混合物在23°C在氢气中搅拌1小时。通气后,滤出固体物质,并将滤液真空蒸发至干。产量:2.2g(95%)的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯;LC-MS保留时间:1.99min。
步骤4:2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]-2-甲基戊酸乙酯
将1.819g的水合氯醛溶于20ml水中,加入2.841g的Na2SO4,并将该混合物在23°C搅拌10分钟。将2.3g的2-(4-氨基苯基)-2-甲基戊酸乙酯盐酸化物在20ml水中的溶液加入该溶液中。将2.1g盐酸羟胺在10ml水中的溶液加入该所得混悬液中,并将该混合物在60°C搅拌4小时。随后将该混合物冷却,期间沉积橙色油。将该混合物每次用50ml二氯甲烷洗涤三次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得混合物不经进一步纯化而用于以下反应。
产量:2.8g(94%)的2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]-2-甲基戊酸乙酯;LC-MS保留时间:2.23min。
步骤5:2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-2-甲基戊酸乙酯
在50°C向2.8g的2-[4-[[(2E)-2-羟基亚氨基乙酰基]氨基]苯基]-2-甲基-丙酸乙酯中分批加入15ml硫酸(98%),期间温度升至60°C。加完时,将该混合物在50°C再搅拌120分钟,并随后倒入100ml冰水中。将该混合物每次用50ml二氯甲烷/乙醇(9:1)洗涤3次,将合并的有机相用硫酸钠干燥,滤出并真空蒸发至干。将所得粗产物不经进一步纯化直接用于下一反应。产量:1.2g(35%)的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-2-甲基戊酸乙酯;LC-MS保留时间:2.23min。
步骤6:5-(2-乙氧基-1-甲基丁基-2-氧代乙基))-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚
将1.0g的二碳酸二叔丁基酯加入1.2g的2-(2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)-2-甲基戊酸乙酯和50mg的4-二甲基氨基吡啶在30ml的四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌12小时。将该混合物在23°C真空蒸发,并直接进一步处理。产量:1.6g(99%)的5-(2-乙氧基-1-甲基丁基-2-氧代乙基))-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚;LC-MS保留时间:2.82min。
步骤7:2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-2-甲基戊酸乙酯
将0.489g异二氢吲哚加入1.6g的5-(2-乙氧基-1-甲基丁基-2-氧代乙基))-1-叔丁氧基羰基-2,3-二氧代二氢吲哚在20ml四氢呋喃的溶液中,并随后将该混合物在23°C搅拌1小时。将该混合物真空蒸发至干,并经柱色谱纯化,得到200mg(10%)的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-2-甲基戊酸乙酯;
LC-MS保留时间:2.98min(“非极性”梯度)。
步骤8:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基-2-甲基戊酸乙酯
在氩气中将200mg的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-异二氢吲哚-2-基-2-氧代乙酰基)苯基]-2-甲基戊酸乙酯溶于10ml乙腈中。将61mg氟化铯和106μl的二(三甲基硅烷基)碳二亚胺加入该溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟,并随后加入6ml盐酸(1N),将该混合物用碳酸氢盐中和。将水相每次用20ml乙酸乙酯洗涤3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干。产量:150mg(88%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-甲基戊酸乙酯(油状物);LC-MS保留时间:1.97min(“非极性”梯度)。
步骤9:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基-2-甲基戊酸
将150mg的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基-2-甲基戊酸乙酯溶于2ml四氢呋喃中,并加入2ml的2N氢氧化钠溶液。将该混合物在50°C搅拌12小时,并随后将四氢呋喃真空脱去。在冰冷却下将该混合物用4ml的水稀释并且滴加25%盐酸调至pH2,有黄色晶体沉淀。滤出所得沉淀,并真空干燥。产量:80mg(57%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基-2-甲基戊酸;
LC-MS保留时间:1.51min。
实施例15
制备2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环戊烷甲酸("A68")
将188mg的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸乙酯悬浮于1ml的DMF中,并加入60μl的1,4-二溴丁烷。随后在冰冷却下加入80mg氢化钠,并将该混合物在冷却下再搅拌30分钟。在23°C下1小时后,将该混合物再次冷却,并再向该混合物中加入10mg氢化钠。将该混合物在23°C再搅拌30分钟,加入1ml的2N的氢氧化钠溶液,并将该混合物在70°C搅拌12小时。冷却至23°C后,通过逐滴加入1N的盐酸将该混合物酸化,有黄色沉淀形成。将其过滤,用水洗涤,并在50°C干燥12小时。
产量:83mg(41%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]环戊烷甲酸;LC-MS保留时间:2.13min。
实施例16
制备2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]四氢吡喃-4-甲酸("A69")
将188mg的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸乙酯悬浮于1ml的DMF中,并加入1ml的二(2-溴乙基)醚。随后在冰冷却下加入80mg氢化钠,并将该混合物在冷却下再搅拌30分钟。在23°C下1小时后,将该混合物再次冷却,并再向该混合物中加入10mg氢化钠。将该混合物在23°C再搅拌30分钟,加入1ml的2N的氢氧化钠溶液,并将该混合物在70°C搅拌12小时。冷却至23°C后,通过逐滴加入1N的盐酸将该混合物酸化,有黄色沉淀形成。将其过滤,用水洗涤,并在50°C干燥12小时。
产量:50mg(24%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]四氢吡喃-4-甲酸;LC-MS保留时间:2.01min。
实施例17
制备1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-甲基-己酸("A70")
将94mg的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸乙酯悬浮于1ml的DMF中,并加入31μl的1-溴-3-甲基丁烷。随后在冰冷却下加入10mg氢化钠,并将该混合物在冷却下再搅拌30分钟。在23°C下1小时后,将该混合物再次冷却,并再向该混合物中加入10mg氢化钠。将该混合物在23°C再搅拌30分钟,加入1ml的2N的氢氧化钠溶液,并将该混合物在60°C搅拌12小时。冷却至23°C后,通过逐滴加入1N的盐酸将该混合物酸化,有黄色沉淀形成。将其过滤,用水洗涤,并在50°C干燥12小时。
产量:48mg(46%)的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-甲基己酸;LC-MS保留时间:2.05min。
实施例18
制备1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]4-甲基戊酸("A71")
将188mg的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸乙酯悬浮于1ml的DMF中,并加入54μl的1-溴-2-甲基丙烷。随后在冰冷却下加入20mg氢化钠,并将该混合物在冷却下再搅拌30分钟。在23°C下1小时后,将该混合物再次冷却,并再向该混合物中加入20mg氢化钠。将该混合物在23°C再搅拌30分钟,加入1ml的2N的氢氧化钠溶液,并将该混合物在60°C搅拌12小时。冷却至23°C后,通过逐滴加入1N的盐酸将该混合物酸化,有黄色沉淀形成。将其过滤,用水洗涤,并在50°C干燥12小时。
产量:139mg(69%)的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]4-甲基戊酸;LC-MS保留时间:1.93min。
实施例19
制备1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-3-甲基戊酸("A72")
将188mg的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸乙酯悬浮于1ml的DMF中,并加入54μl的1-溴丁烷。随后在冰冷却下加入20mg氢化钠,并将该混合物在冷却下再搅拌30分钟。在23°C下1小时后,将该混合物再次冷却,并再向该混合物中加入20mg氢化钠。将该混合物在23°C再搅拌30分钟,加入1ml的2N的氢氧化钠溶液,并将该混合物在60°C搅拌12小时。冷却至23°C后,通过逐滴加入1N的盐酸将该混合物酸化,有黄色沉淀形成。将其过滤,用水洗涤,并在50°C干燥12小时。
产量:81mg(40%)的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-3-甲基戊酸;LC-MS保留时间:1.91min。
实施例20
制备1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-3-甲基丁酸("A73")
将188mg的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸乙酯悬浮于1ml的DMF中,并加入54μl的2-溴丙烷。随后在冰冷却下加入20mg氢化钠,并将该混合物在冷却下再搅拌30分钟。在23°C下1小时后,将该混合物再次冷却,并再向该混合物中加入20mg氢化钠。将该混合物在23°C再搅拌30分钟,加入1ml的2N的氢氧化钠溶液,并将该混合物在60°C搅拌12小时。冷却至23°C后,通过逐滴加入1N的盐酸将该混合物酸化,有黄色沉淀形成。将其过滤,用水洗涤,并在50°C干燥12小时。
产量:78mg(40%)的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-3-甲基丁酸;LC-MS保留时间:1.81min。
实施例21
制备1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氨甲酰基戊-4-烯酸("A74")
按照以下流程获得"A74":
步骤1:O1-叔丁基O5-乙基4-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-亚甲基戊二酸酯
将1g的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸乙酯悬浮于10ml的DMF中,并加入1g的3-溴-2-(溴甲基)丙酸叔丁基酯。随后在冰冷却下加入324mg氢化钠,并将该混合物在冷却下再搅拌30分钟。在23°C下1小时后,将该混合物倒入50ml的饱和氯化铵溶液中,有沉淀形成。将其过滤,用水洗涤,并在50°C干燥12小时。产量:900mg(66%)的O1-叔丁基O5-乙基4-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-亚甲基戊二酸酯;LC-MS保留时间:2.40min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]7.97(dd,J=8.8,1.8,1H),7.89(d,J=1.7,1H),7.72(d,J=8.8,1H),7.39(d,J=7.5,1H),7.26(dt,J=23.3,7.1,2H),7.16(d,J=7.5,1H),5.87(s,1H),5.40(s,1H),5.00(s,2H),4.75(s,2H),3.98(q,J=7.2,2H),1.90(s,9H),1.32(s,1H),1.12(t,J=7.2,3H)。
步骤2:4-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-亚甲基戊二酸O5-乙基酯
将200μl的三氟乙酸加入100mg的O1-叔丁基O5-乙基4-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-亚甲基戊二酸酯在1ml的二氯甲烷的溶液中,并将该混合物在23°C搅拌3小时。随后将该混合物真空蒸发至干,并直接进一步反应。
产量:70mg(76%)的4-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-亚甲基戊二酸O5-乙基酯;LC-MS保留时间:1.80min。
步骤3:2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氨甲酰基戊-4-烯酸乙酯
在23°C下将1ml的亚硫酰氯加入90mg的4-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-2-亚甲基戊二酸O5-乙基酯中,并将该混合物搅拌1小时。随后将该混合物在40°C真空蒸发,溶于1ml的四氢呋喃中,并加入1ml的0.5M的氨在二烷中的溶液。30分钟后,将该混合物真空蒸发,并直接用于下一反应。产量:89mg(99%)的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氨甲酰基戊-4-烯酸乙酯;LC-MS保留时间:1.66min。
步骤4:1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氨甲酰基戊-4-烯酸("A74")
将89mg的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氨甲酰基戊-4-烯酸溶于0.5ml的四氢呋喃和0.5ml的甲醇中。将1ml的2N的氢氧化钠溶液加入该溶液中,并将该混合物在23°C搅拌2小时。然后通过加入1N的盐酸将该混合物酸化,有黄色沉淀形成。将其过滤,用水洗涤,并在50°C干燥12小时。产量:69mg(83%)的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氨甲酰基戊-4-烯酸;LC-MS保留时间:1.39min。
实施例22
制备1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸("A75")
将188mg的2-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]乙酸乙酯悬浮于1ml的DMF中,并加入109mg的2-氯-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮。随后在冰冷却下加入30mg氢化钠,并将该混合物在冷却下再搅拌30分钟。在23°C下1小时后,将该混合物再次冷却,并再向该混合物中加入30mg氢化钠。将该混合物在23°C再搅拌30分钟,加入1ml的2N的氢氧化钠溶液,并将该混合物在60°C搅拌12小时。冷却至23°C后,通过逐滴加入1N的盐酸将该混合物酸化,有黄色沉淀形成。将其过滤,用水洗涤,并在50°C干燥12小时。
产量:210mg(86%)的1-[2-氨基-4-(异二氢吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸;LC-MS保留时间:1.05min。
实施例23
制备[2-氨基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]喹唑啉-4-基]异二氢吲哚-2-基甲酮("A76")
将75mg的(2-氨基-6-碘喹唑啉-4-基)异二氢吲哚-2-基甲酮与40mg4-甲基-哌嗪-1-基甲基三氟硼酸钾、1mg的二乙酸钯、4mg的((2,4,6-三异丙基)苯基)二环己基膦和176mg碳酸铯一起悬浮于2ml的四氢呋喃和7μl的水中,并将该混合物在80°C搅拌48小时。冷却后,将该混合物经硅藻土过滤,每次用5ml的四氢呋喃冲洗三次,并将滤液蒸发至干。将残余物经制备型HPLC纯化,分离出标题化合物。
产量:42mg(53%)的[2-氨基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]喹唑啉-4-基]-异二氢吲哚-2-基甲酮;LC-MS保留时间:1.14min;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.33(d,J=1.7,1H),8.23(dd,J=8.7,1.7,1H),7.83(d,J=8.6,1H),7.45(d,J=7.5,1H),7.31(dt,J=21.5,7.2,2H),7.22(d,J=7.5,1H),5.03(s,2H),4.81(s,2H),4.59(s,2H),3.75–3.26(m,8H),2.84(s,3H)。
类似于制备上文所述实施例的方法获得以下化合物:
N-二甲基-2-氨基-6-(1-乙基氨甲酰基环丁基)喹唑啉-4-甲酰胺("A77")
产量:20mg(15%)LC-MS保留时间:1.24min;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.05(dd,J=8.8,1.9,1H),7.75(d,J=8.7,1H),7.69(d,J=1.8,1H),3.19(s,3H),3.08(q,J=7.2,2H),2.96(s,3H),2.85–2.77(m,2H),2.41(dt,J=11.9,8.8,2H),1.96–1.74(m,2H),0.98(t,J=7.2,3H)。
N-甲基丙基-2-氨基-6-(1-乙基氨甲酰基环丁基)喹唑啉-4-甲酰胺("A78")
产量:135mg(43%)LC-MS保留时间:1.48min;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.06(dd,J=8.7,2.0,1H),7.75(dd,J=8.7,2.7,1H),7.68(dd,J=8.4,1.9,1H),3.64–3.18(m,2H),3.16(s,2H),3.09(qd,J=7.2,4.7,2H),2.93(s,2H),2.80(ddd,J=11.6,8.8,4.3,2H),2.39(ddd,J=11.9,9.2,4.6,2H),1.84–1.70(m,2H),1.98–1.50(m,2H),0.98(t,J=7.2,3H),1.07–0.69(m,2H)。
N-二乙基-2-氨基-6-(1-乙基氨甲酰基环丁基)喹唑啉-4-甲酰胺("A79")
产量:51mg(30%)LC-MS保留时间:1.48min;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.07(dd,J=8.7,2.0,1H),7.75(d,J=8.8,1H),7.65(d,J=1.9,1H),3.64(q,J=7.0,2H),3.28(q,J=7.0,2H),3.08(q,J=7.2,2H),2.80(ddd,J=12.0,8.8,6.2,2H),2.37(dt,J=12.0,8.9,2H),1.96–1.73(m,2H),1.30(t,J=7.1,3H),1.08(t,J=7.0,3H),0.98(t,J=7.2,3H)。
N-苄基甲基-2-氨基-6-(1-乙基氨甲酰基环丁基)喹唑啉-4-甲酰胺("A80")
产量:48mg(23%)LC-MS保留时间:1.72min;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]–7.20(m,8H),6.96(s,2H),4.86–4.29(m,2H),3.28(s,3H),3.08–2.99(m,2H),2.72–2.63(m,2H),2.38–2.19(m,2H),1.92–1.64(m,2H),1.00–0.84(m,3H)。
1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(二甲基氨基草酰基)苯基]环丁烷甲酸乙酯(″A81")
产量:306mg(49%)
LC-MS保留时间:2.46min(“非极性”梯度);
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]d,J=8.8,1H),7.67(dd,J=8.8,2.2,1H),7.43(d,J=2.4,1H),4.08(q,J=7.1,2H),3.05(s,3H),2.93(s,3H),2.76(ddd,J=12.1,9.1,5.7,2H),2.45–2.36(m,2H),2.06–1.79(m,3H),1.52(s,9H),1.14(t,J=7.2,3H)。
1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(甲基丙基氨基草酰基)苯基]环丁烷甲酸乙酯(″A82")
产量:260mg(39%)
LC-MS保留时间:2.69min(“非极性”梯度);
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.42(dd,J=8.9,1.7,1H),7.65(td,J=9.0,2.2,1H),7.47(dd,J=18.8,2.3,1H),4.07(q,J=7.2,2H),3.49–3.14(m,2H),3.02–2.89(m,3H),2.79–2.70(m,2H),2.46–2.34(m,2H),2.05–1.74(m,2H),1.72–1.53(m,2H),1.52(s,9H),1.13(td,J=7.1,2.8,3H),0.99–0.74(m,3H)。
1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(二乙基氨基草酰基)苯基]环丁烷甲酸乙酯("A83")
产量:255mg(45%)
LC-MS保留时间:2.68min(“非极性”梯度);
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.43(d,J=9.0,1H),7.65(dd,J=8.9,2.3,1H),7.47(d,J=2.2,1H),4.09–4.04(m,2H),3.50(q,J=7.1,2H),3.24(q,J=7.1,2H),2.75(ddd,J=12.1,8.9,5.3,2H),2.39(dt,J=12.1,9.1,2H),2.04–1.80(m,2H),1.52(s,9H),1.23(t,J=7.1,3H),1.13(t,J=7.1,3H),1.09(t,J=7.0,3H)。
1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(苄基甲基氨基草酰基)苯基]环丁烷甲酸乙酯(″A84")
产量:322mg(43%)
LC-MS保留时间:2.84min(“非极性”梯度);
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.40(d,J=8.8,1H),7.65(ddd,J=15.8,8.8,2.3,1H),7.50(dd,J=24.4,2.2,1H),7.45–7.22(m,5H),4.73–4.49(m,2H),4.12–3.99(m,2H),2.95–2.87(m,3H),2.74(dddd,J=24.4,11.9,8.8,5.3,2H),2.43–2.27(m,2H),2.04–1.74(m,2H),1.52–1.49(m,9H),1.17–1.05(m,3H)。
1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(甲基苯基氨基草酰基)苯基]环丁烷甲酸乙酯("A85")
产量:311mg(43%)
LC-MS保留时间:2.74min(“非极性”梯度);
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.24(d,J=8.8,1H),7.66–7.51(m,2H),7.34–7.24(m,3H),7.22–7.17(m,2H),4.11(q,J=7.2,2H),3.43(s,3H),2.79(ddd,J=12.1,8.9,5.6,2H),2.43(dt,J=12.1,9.1,2H),2.06–1.81(m,2H),1.46(s,9H),1.16(t,J=7.2,3H)。
1-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰基]苯基]环丁烷甲酸乙酯("A86")
产量:296mg(42%)
LC-MS保留时间:1.42min(“非极性”梯度);
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.35(d,J=8.8,1H),7.70(dd,J=8.8,2.2,1H),7.49(d,J=2.4,1H),4.59(d,J=13.6,1H),4.13–4.06(m,2H),3.92(d,J=13.6,1H),3.70–3.58(m,2H),3.47(t,J=13.2,1H),3.27(d,J=12.3,1H),3.15(d,J=11.4,1H),3.00(s,1H),2.92(s,3H),2.82–2.72(m,2H),2.44(d,J=8.6,2H),2.08–1.74(m,2H),1.52(s,9H),1.16(t,J=7.1,3H)。
1-(2-氨基-4-二甲基氨甲酰基喹唑啉-6-基)环丁烷甲酸乙酯("A87")
产量:280mg(100%)
LC-MS保留时间:1.67min;
1-(2-氨基-4-(-甲基丙基氨甲酰基)喹唑啉-6-基)环丁烷甲酸乙酯("A88")
产量:240mg(100%)
LC-MS保留时间:1.88min;
1-(2-氨基-4-二乙基氨甲酰基喹唑啉-6-基)环丁烷甲酸乙酯("A89")
产量:280mg(100%)
LC-MS保留时间:1.89min;
1-(2-氨基-4-(苄基甲基氨甲酰基)喹唑啉-6-基)环丁烷甲酸乙酯("A90")
产量:305mg(100%)
LC-MS保留时间:2.09min;
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.97(dt,J=8.9,2.2,1H),7.77(dd,J=8.7,5.6,1H),7.63(dd,J=25.6,1.8,1H),7.51–7.24(m,5H),4.12–3.99(m,2H),3.63–3.20(m,2H),3.16–2.92(m,4H),2.88–2.72(m,2H),2.49–2.39(m,2H),2.14–1.79(m,3H),1.76–1.55(m,2H),1.17–1.05(m,3H)。
1-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)喹唑啉-6-基)环丁烷甲酸乙酯("A91")
产量:250mg(100%)
LC-MS保留时间:1.33min。
1-(2-氨基-4-二甲基氨甲酰基喹唑啉-6-基)环丁烷甲酸("A92")
产量:120mg(26%)
LC-MS保留时间:1.32min;
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]8.00–7.96(m,1H),7.79–7.76(m,1H),7.62–7.58(m,1H),3.19–2.96(m,6H),2.88–2.71(m,2H),2.52–2.37(m,2H),2.13–1.77(m,2H)。
1-(2-氨基-4-(-甲基丙基氨甲酰基)喹唑啉-6-基)环丁烷甲酸("A93")
产量:125mg(56%)。
LC-MS保留时间:1.52min;
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.99–7.95(m,1H),7.79–7.74(m,1H),7.60–7.57(m,1H),3.63–3.20(m,2H),3.16–2.92(m,4H),2.88–2.72(m,2H),2.49–2.39(m,2H),2.14–1.79(m,3H),1.76–1.55(m,2H),1.06–0.71(m,3H)。
1-(2-氨基-4-二乙基氨甲酰基喹唑啉-6-基)环丁烷甲酸("A94")
产量:157mg(61%)
LC-MS保留时间:1.49min;
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.97(dd,J=8.8,1.9,1H),7.76(d,J=8.8,1H),7.62(d,J=1.9,1H),3.64(q,J=7.0,2H),3.29(q,J=6.8,2H),2.91–2.73(m,2H),2.46(dd,J=20.0,8.9,2H),2.17–1.79(m,2H),1.31(t,J=7.0,3H),1.11(t,J=7.0,3H)。
1-(2-氨基-4-(苄基甲基氨甲酰基)喹唑啉-6-基)环丁烷甲酸("A95")
产量:194mg(68%)
LC-MS保留时间:1.71min;
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm]7.99–7.94(m,1H),7.80–7.74(m,1H),7.68–7.57(m,1H),7.53–7.24(m,5H),4.86–4.56(m,2H),3.09–2.92(m,3H),2.91–2.76(m,2H),2.52–2.34(m,2H),2.16–1.76(m,2H)。
下面的实施例涉及药物组合物:
实施例A:注射小瓶剂
用2N盐酸将100g本发明的活性化合物和5g磷酸氢二钠的3L双蒸水溶液调至pH为6.5,无菌过滤,转移至注射小瓶中,在无菌条件下冻干,并在无菌条件下封口。每一注射小瓶中含有5mg活性化合物。
实施例B:栓剂
将20g本发明的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化,倾倒入模具中并使其冷却。每一栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C:溶液剂
将1g的本发明的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵溶于940ml双蒸水中,制得溶液。将该溶液pH调至6.8,并使溶液补充到1L,照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。
实施例D:软膏剂
在无菌条件下,将500mg本发明的活性化合物与99.5g凡士林混合。
实施例E:片剂
将1kg本发明的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压片,得到每片含有10mg活性化合物的片剂。
实施例F:糖衣剂
按照类似于实施例E的方法压制片剂,接着按常规方法用包含蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣材料进行包衣。
实施例G:胶囊
用常规方法将2kg活性化合物装入硬明胶胶囊中,每个胶囊中含有20mg的活性化合物。
实施例H:安瓿
将1kg本发明的活性化合物的60L双蒸水溶液无菌过滤,转移至安瓿中,在无菌条件下冻干,并在无菌条件下封口。每一安瓿中含有10mg的活性化合物。
Claims (16)
1.式I的化合物,及其可药用盐和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,
其中
R1、R2各自互相独立地代表H、A、(CH2)nHet或(CH2)nAr,
R1和R2与它们所连接的N原子一起,还代表饱和、不饱和或芳香族单-或二环杂环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子,并且其是未取代的或者被以下基团单-、二-或三取代:Hal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'、OC(=O)(CH2)pNH2和/或=O(羰基氧),
R3、R4各自互相独立地代表H、Hal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nCOHet或(CH2)nC(=CH2)CONR5R6,
R3和R4与它们所连接的C原子一起,还代表饱和或不饱和单环C3-C10碳环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子,并且其是未取代的或者被以下基团单-、二-或三取代:Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'、OC(=O)(CH2)pNH2和/或=O(羰基氧),
X代表NR5R6、CONR5R6、CH2NR5R6、COOR5、-OR5、CH2OR5、COHet、Het、CONH(CH2)p CN或CONH(CH2)pNR5R6,
R5、R6各自互相独立地代表H、A、(CH2)nHet或(CH2)nAr,
Ar代表苯基、萘基、四氢萘基或联苯基,其是未取代的或者各自被以下基团单-、二-、三-、四-或五取代:A、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA'、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA'、(CH2)nNHSO2A、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA'、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA,NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA,CONH(CH2)nNAA'、CONH(CH2)nCN和/或(CH2)nCH(NH2)COOH,
Het代表具有1-4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳香族杂环,其可以是未取代的或者各自被以下基团单-、二-或三取代:A、OA、OH、苯基、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COO苄基、CONH2、CONHA、CONAA'、SO2NH2、NH2、NHA、NAA'、NHCOA、NHSO2A和/或=O(羰基氧),
A、A’各自互相独立地代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基,其中1-3个不相邻的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或Net代替,和/或此外,1-5个H原子可以被F和/或Cl代替,或者具有3-8个C原子的环烷基,
Hal代表F、Cl、Br或I,
n代表0、1、2、3或4,
p代表1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物,及其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,其中
R1和R2与它们所连接的N原子一起,代表未取代的饱和、不饱和或芳香族单-或二环杂环,其可以包含其它1-2个N、O和/或S原子。
3.如权利要求1或2所述的化合物,及其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,其中
R3、R4各自互相独立地代表H、A、(CH2)nCOHet或(CH2)nC(=CH2)CONR5R6。
4.如权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物,及其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,其中
R3和R4与它们所连接的C原子一起,还代表未取代的饱和单环C3-C6-碳环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子。
5.如权利要求1-4中的一项或多项所述的化合物,及其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,其中
X代表CONR5R6、COOR5、COHet、Het、CONH(CH2)pCN或CONH(CH2)pNR5R6。
6.如权利要求1-5中的一项或多项所述的化合物,及其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,其中
R5、R6各自互相独立地代表H、A或(CH2)nHet。
8.如权利要求1-7中的一项或多项所述的化合物,及其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,其中
A、A’各自互相独立地代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基,其中1-2个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe或NEt代替,和/或此外,1-5个H原子可以被F和/或Cl代替,或者具有3-8个C原子的环烷基。
9.如权利要求1-8中的一项或多项所述的化合物,及其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,其中
R1和R2与它们所连接的N原子一起,代表未取代的饱和、不饱和或芳香族单-或二环杂环,其可以包含其它1-2个N、O和/或S原子,
R3、R4各自互相独立地代表H、A、(CH2)nCOHet或(CH2)nC(=CH2)CONR5R6,
R3和R4与它们所连接的C原子一起,还代表未取代的饱和单环C3-C6-碳环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子,
X代表CONR5R6、COOR5、COHet1、Het1、CONH(CH2)pCN或CONH(CH2)pNR5R6,
Het代表吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基,其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代:A、OA、OH、Hal、CN和/或=O(羰基氧),
A、A’各自互相独立地代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基,其中1-2个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe或NEt代替,和/或此外,1-5个H原子可以被F和/或Cl代替,或者具有3-8个C原子的环烷基,
Hal代表F、Cl、Br或I,
n代表0、1、2、3或4,
p代表1、2、3或4。
12.药物,其包含至少一种如权利要求1-10所述化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们任何比例的混合物,以及任选的赋形剂和/或辅助剂。
13.如权利要求1-10所述化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们任何比例的混合物,其用来制备用于治疗或预防肿瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎症诱导的疾病、囊性纤维化、与血管生成相关的疾病、传染性疾病、自身免疫疾病、局部缺血、纤维生成性疾病,用于促进神经再生,用于抑制癌症、肿瘤细胞和肿瘤转移灶的生长,用于保护正常细胞对抗化疗引起的毒性,用于治疗错误的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病的药物。
14.药物,其包含至少一种如权利要求1-10中所述化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们任何比例的混合物,以及至少一种其它药物活性成分。
15.套盒(药盒),其包含独立包装的
(a)有效量的如权利要求1-10所述的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体,包括它们的任何比例的混合物,和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
16.式II化合物
其中
R1、R2各自互相独立地代表H、A、(CH2)nHet或(CH2)nAr,
R1和R2与它们所连接的N原子一起,还代表饱和、不饱和或芳香族单-或二环杂环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子,并且其是未取代的或者被以下基团单-、二-或三取代:Hal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'、OC(=O)(CH2)pNH2和/或=O(羰基氧),
R3、R4各自互相独立地代表H、Hal、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr、(CH2)nCOHet或(CH2)nC(=CH2)CONR5R6,
R3和R4与它们所连接的C原子一起,还代表饱和或不饱和单环C3-C10碳环,其可以包含其它1-3个N、O和/或S原子,并且其是未取代的或者被以下基团单-、二-或三取代:Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'、OC(=O)(CH2)pNH2和/或=O(羰基氧),
R代表叔丁氧基羰基,
X代表COOR5,
R5代表A,
Ar代表苯基、萘基、四氢萘基或联苯基,其各自是未取代的或者被以下基团单-、二-、三-、四-或五取代:A、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA'、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA 、(CH2)nNAA'、(CH2)nNHSO2A 、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA'、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA,NHCO(CH2)nCOOH 、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA,CONH(CH2)nNAA'、CONH(CH2)nCN和/或(CH2)nCH(NH2)COOH,
Het代表具有1-4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳香族杂环,其可以是未取代的或者被以下基团单-、二-或三取代:A、OA、OH、苯基、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COO苄基、CONH2、CONHA、CONAA'、SO2NH2、NH2、NHA、NAA'、NHCOA、NHSO2A和/或=O(羰基氧),
A、A’各自互相独立地代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基,其中1-3个不相邻的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替,和/或此外,1-5个H原子可以被F和/或Cl代替,或者具有3-8个C原子的环烷基,
Hal代表F、Cl、Br或I,
n代表0、1、2、3或4,
p代表1、2、3或4,
及其盐。
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CA2429196A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Duke University | Characterization of grp94-ligand interactions and purification, screening, and therapeutic methods relating thereto |
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US20080052278A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Semdirector, Inc. | System and method for modeling value of an on-line advertisement campaign |
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