KR20090125155A

KR20090125155A - 마크로 고리상 화합물

Info

Publication number: KR20090125155A
Application number: KR1020097020448A
Authority: KR
Inventors: 노부오 심마; 다쿠오 쯔쿠다; 히로시 고야노; 아쯔시 스다; 다다카쯔 하야세; 기히토 하다; 겐이치 가와사키; 스스무 고미야마; 나오미 오노; 도시카즈 야마자키; 료이치 사이토; 마사미 고우치; 기요시 하세가와
Original assignee: 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2007-03-01
Filing date: 2008-02-29
Publication date: 2009-12-03
Also published as: JP5235859B2; IL200009A0; EP2119718B1; MX2009008756A; RU2009136343A; WO2008105526A1; AU2008220009A1; BRPI0808524A2; ATE553107T1; PE20090110A1; TW200904435A; ZA200905116B; CA2679126A1; CN101675059A; CL2008000629A1; AR065583A1; US8362236B2; EP2119718A4; EP2119718A1; JPWO2008105526A1

Abstract

[과제] 본 발명은 HSP90 저해작용을 가져 항암제 등으로서 유용한 새로운 클래스의 화합물, 및 그의 합성 중간체로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.

[해결수단] 상기 과제를 해결하기 위해 본 발명은 하기 화학식 1:

[화학식 1]

[화학식 중, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, L¹, L², L³는 명세서에 정의된 바와 같다.]

로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

Description

마크로 고리상 화합물{Macrocyclic compound}

본 발명은 마크로 고리상 6-아릴-4-메르캅토-[1,3,5]트리아진/[1,3]피리미딘-2-아민 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그들을 함유하는 의약, 그들의 합성 중간체 등에 관한 것이다.

분자 샤페론이란, 다른 단백질의 폴딩이나 회합에 촉매적으로 관여하는 일군의 단백질이다. 열충격 단백질 90(Heat-shock protein 90; HSP90)은 세포증식 및 생존의 열쇠가 되는 다수의 조절인자의 성숙 및 안정성의 유지를 담당하는, 구성적으로 발현되는 분자 샤페론이다. HSP90은 세포 내에 풍부하게 존재하는(전체 가용성 단백질의 약 1~2%) 분자량이 약 9만인 분자 샤페론으로, 세포질에 균등하게 분포하고 있다. HSP90은 세포 내의 시그널 전달계에 관여하는 다수의 분자와 상호작용하는 것이 알려져 있다.

구체적으로는, 시그널 전달계의 단백질(예를 들면, RAF-1, AKT/PKB, c-SRC나 ERBB2) 및 세포 주기조절의 단백질(예를 들면, CDK-1, CDK-4, mouse double minute 2나 TP53) 뿐 아니라, 아포토시스 경로의 단백질(예를 들면, 서바이빈이나 아포토시스 프로테아제 활성인자 1) 등의 기능발현에 관여하는 것이 알려져 있고, 세포 주기제어 및 암화·증식·생존 시그널에 깊이 관여하고 있는 것이 시사되어 있다. HSP90의 기능을 저해함으로써 동시에 상기의 단밸질의 기능을 저해할 수 있을 것으로 생각되어, HSP90은 항암제의 타깃으로서 최근 주목되고 있다. 또한, 암화되는 과정에서는 복수의 유전자 이상이 축적되고 있어, 종양세포에서는 변이 단백질은 정상 단백질보다도 샤페론 활성을 필요로 하고 있다는 보고가 되어 있고, HSP90의 발현량이 각종 암에서 증가하고 있다는 보고도 되어 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2).

이러한 가운데, 항암제로서, HSP90 저해제의 연구개발이 진행되고 있다. 예를 들면, 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin(17-AAG)은 진행성 난소 상피암(advanced epithelial ovarian carcinoma), 원발성 복막암(primary peritoneal carcinoma), 전이성 신세포암(metastatic renal cell carcinoma), 본 히펠 린다우병(von Hippel-Lindau disease), 신장종양(renal tumors), 화학요법 불응성 유방암(chemotherapy refractory breast cancer), 진행성 척수암(advanced medullary carcinoma), 분화 갑상선암(differentiated thyroid carcinoma), 전이성 악성 흑색종(metastatic melanoma), 재발성/불응성 소아 악성 종양(relapsed/refractory pediatric malignancies), 재발성/불응성 소아 고형암 또는 백혈병(relapsed/refractory pediatric patients with solid tumors or leukemia)에 관한 것으로, 단제(單劑)로의 임상시험이 행해지고 있다.

또한, 17-AAG는 각종 항암제와의 병용으로의 임상시험이 행해지고 있다. 병용으로의 대상질환은, 고형암(solid tumors, 병용약제: bortezomib), 진행성 고형암(advanced solid tumors, 병용약제: gemcitabine 및 cisplatin, docetaxel, paclitaxel), 재발성·불응성·고리스크의 급성 백혈병(relapsed, refractory and high-risk acute leukemia, 병용약제: cytarabine), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, 병용약제: cytarabine, imatinib), fludarabine 불응성 B세포 만성 림프성 백혈병(fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia, 병용약제: fludarabine 및 rituximab), 혈액 악성종양(hematologic malignancies, 병용약제: bortezomib)이다. 또한, 17-Dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin(17-DMAG)은 고형암, 진행성 고형암에 관하여 단제로의 임상시험이 행해지고 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2).

또한, Infinity Pharmaceutical사의 프레스 릴리스에 따르면, 17-AAG의 아날로그인 IPI-504에 관하여, 소화관암(gastrointestinal tumor), 다발성 골수종(multiple myeloma)에 관하여 임상시험이 행해지고 있다.

이 이외에도, Radicicol(KF-58333)(비특허문헌 3), PU24FCI 등의 푸린 유도체(특허문헌 1, 특허문헌 2, 비특허문헌 4), CCT-018159 등의 피라졸 유도체(특허문헌 3, 특허문헌 4, 특허문헌 5), 피리미도티오펜 유도체(특허문헌 6), 2-아미노-4-페닐퀴나졸린 유도체(특허문헌 7), 2-아미노-4-페닐피리미딘 유도체(특허문헌 8) 등이 저분자 HSP90 저해제로서 연구개발 도상에 있다. 또한 본 출원과 동시 계속의 특허출원에 있어서 HSP90 저해작용을 나타내는 6-아릴-4-메르캅토-[1,3,5]트리아진/[1,3]피리미딘-2-아민 유도체가 개시되어 있다(본원 우선일 이후에 공개; 특허문헌 14).

이상한 단백질 발현이나 저산소, 영양기아라는 스트레스 상태하에 있는 암세 포는, HSP90에 의존하고 있는 정도가 높다. 따라서, HSP90 저해제는, 암세포에 있어서 보다 감수성이 높은 것으로 생각된다. 이 사실을 뒷받침하듯이, 17-AAG의 동물 모델에 있어서의 약물동태의 해석으로부터는, 정상조직과 비교하여 암부에 의해 17-AAG의 축적성이 높다는 보고도 이루어져 있다. 이들의 사실로부터, HSP90 저해제는 정상세포가 아니라 암세포에 특이적으로 작용하는 것을 기대할 수 있어, 종래의 항암제에 없는 새로운 타입의 항암제가 될 수 있다. 또한, 이것과는 별도로, HSP90 저해제에 의해 세포 독성제의 효력을 증강할 수 있는 것도 보고되어 있어(특허문헌 9), 이 점으로부터도 흥미 깊은 항암제가 될 수 있다.

그러나, 겔다나마이신(geldanamycin) 유도체나 라디시콜(radicicol) 유도체에 관해서는, 의약품으로서 사용하기 위해서는, 독성, 안정성, 수용성 등의 물성면에서 문제가 있다는 지적도 이루어져 있고, 또한 현재 실제로 시판에까지 이른 HSP90 저해제는 존재하지 않는다. 따라서, 이들의 화합물과는 상이한, 새로운 화합물 클래스의 HSP90 저해제가 요구되고 있었다.

또한, 항암 및 항종양 작용에 더하여, HSP90 저해제는, 항염증제, 항감염성 질환제, 자기면역 치료제, 허혈 치료제, 및 신경 재생을 촉진하는 약제 등으로서 유용한 것도 보고되고 있다(특허문헌 10, 특허문헌 11, 특허문헌 12). 또한, 강피증, 다발성근염, 전신성 홍반성 낭창, 류머티즘성 관절염, 간경변, 켈로이드 형성, 간질성 신염, 및 폐섬유증을 포함하는 섬유형성 유도성 장애 등의 치료제로서 유용한 것도 보고되어 있다(특허문헌 13). 또한, 전술한 17-AAG는, 전신성 비만세포증(systemic mastocytosis)에 관해서도 단제로의 임상시험이 행해지고 있다.

[특허문헌 1] 국제공개 WO2002/036075호 공보

[특허문헌 2] 국제공개 WO2003/037860호 공보

[특허문헌 3] 국제공개 WO2003/055860호 공보

[특허문헌 4] 국제공개 WO2004/050087호 공보

[특허문헌 5] 일본국 특허공개 제2005-225787호 공보

[특허문헌 6] 국제공개 WO2005/021552호 공보

[특허문헌 7] 국제공개 WO2006/122631호 공보

[특허문헌 8] 국제공개 WO2006/123165호 공보

[특허문헌 9] 국제공개 WO2002/036171호 공보

[특허문헌 10] 국제공개 WO2002/009696호 공보

[특허문헌 11] 국제공개 WO99/51223호 공보

[특허문헌 12] 미국 특허 제6210974호 명세서

[특허문헌 13] 국제공개 WO2002/002123호 공보

[특허문헌 14] 국제공개 WO2007/138994호 공보

[비특허문헌 1] Future Oncol. (2005), 1(4), p. 529-540

[비특허문헌 2] Expert Opin. on Emerging Drugs (2005), 10(1), p. 137-149

[비특허문헌 3] Curr. Cancer Drug Targets. 2003 Oct., 3(5), p. 385-390

[비특허문헌 4] Chem. Biol. 2001 Mar., 8(3), p. 289-299

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명은 상기 사정을 토대로 이루어진 것으로서, HSP90 저해작용을 가져 항암제 등으로서 유용한 새로운 클래스의 화합물, 및 그의 합성 중간체로서 유용한 화합물을 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

상기한 바와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자 등은 HSP90 저해작용을 갖는 화합물을 탐색한 결과, 어느 특정한 마크로 고리상 6-아릴-4-메르캅토-[1,3,5]트리아진/[1,3]피리미딘-2-아민 유도체가, 놀랍게도 HSP90 저해작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하에 나타내는 화합물, 그 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

[1] 화학식 1:

[화학식 중, X는 CH 또는 N을 나타내고;

R¹은 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, C_1-6 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_2-6 알 케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기 또는 C_1-6 알킬티오기를 나타내며;

R²는 수소원자, 할로겐원자, C₁ _-6 알킬기, C₂ _-6 알케닐기 또는 C₂ _-6 알키닐기를 나타내거나, 또는 R₂ 및 R₃가 함께 고리를 형성하고;

R³는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, C₁ _-6 알킬기, C₂ _-6 알케닐기, C₂ _-6 알키닐기 또는 C₁ _-6 알콕시기를 나타내거나, 또는 R² 및 R³가 함께 고리를 형성하며;

R⁴는 수소원자, 할로겐원자, C₁ _-6 알킬기, C₂ _-6 알케닐기 또는 C₂ _-6 알키닐기를 나타내고;

R⁵, R⁶, R⁷은 각각 독립적으로 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬렌기, C_2-6 알케닐렌기, C_2-6 알키닐렌기, C_3-10 시클로알킬렌기, C_3-10 시클로알케닐렌기, C_6-12 아릴렌기, -3~12원 단환 헤테로 고리-를 나타내며;

L¹, L², L³는 각각 독립적으로 단일결합, -CONR⁸-, -NR⁸CO-, -NR⁸-, -O-, -SO₂NR₈-, -NR⁸SO₂-, -COO-, -NR⁸CONR^8'-, -NR⁸COO-, 또는 -OCONR⁸-를 나타내고;

R⁸, R^8'는 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기를 나타낸다]

로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[2] R¹이 할로겐원자, 시아노기, C_1-6 알킬기, C_1-4 할로알킬기 또는 C_2-6 알키닐기인 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[3] R¹이 염소원자, 시아노기, 메틸기, 에티닐기인 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[4] R¹이 염소원자 또는 메틸기인 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[5] R²가 수소원자인 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[6] R³가 수소원자, 할로겐원자, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기인 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[7] R³가 메틸기인 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[8] R³가 염소원자인 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[9] R³가 메톡시기 또는 에톡시기인 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또 는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[10] R⁴가 수소원자인 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[11] R⁵, R⁶, R⁷이 각각 독립적으로 하기 A군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬렌기, 페닐렌기, 또는 -3~12원 단환 헤테로 고리-인, [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;

A군: 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기(치환기는 수산기 또는 디메틸아미노기이다.), 할로겐원자, 수산기, 시아노기, -NR⁹R¹⁰[R⁹, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, C₁ _-3 알킬기, -C(=O)CH₃, -C(=O)CF₃, -C(=O)CH(NH₂)CH(CH₃)₂ 또는 -C(=O)CH(NH₂)(4-OH)Ph로 표시되는 기를 나타낸다.]으로 표시되는 기, -C(=O)NR¹¹R¹²[R¹¹, R¹²는 각각 독립적으로 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기(치환기는 수산기, C₁ _-6 알콕시기, C_1-3 알콕시 C_1-3 알콕시기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기 및 4-메틸피페리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 나타낸다.), 또는 R¹¹ 및 R¹²가 함께 고리를 형성하고 있는 3~12원 단환 헤테로 고리]로 표시되는 기, 또는 -C(=O)OR¹³[R¹³은 수소원자 또는 C_1-3 알킬기를 나타낸다.]으로 표시되는 기.

[12] R⁵, R⁶, R⁷ 중 어느 하나가, 치환기를 가지고 있어도 되는 3~12원 단환 지환식 모노스피로 고리로 치환된 C_1-6 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 3~12원 단환 헤테로 고리 모노스피로 고리로 치환된 C_1-6 알킬렌기인, [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[13] L¹, L²가 각각 독립적으로 단일결합, -CONR⁸-, -NR⁸CO-, -NR⁸CONR^8'-, -NR⁸COO-, -NR⁸- 또는 -O-인, [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[14] L¹이 -CONR⁸-, -NR⁸CO-, -NR⁸CONR^8'-, -NR⁸COO-, 또는 -O-인, [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[15] L²가 단일결합, -O-, 또는 -NR⁸-인, [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[16] L³가 -CONR⁸- 또는 -O-[식 중, R⁸은 [1]에서 정의한 바와 같다.]인, [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[17] X가 CH인, [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[18] 상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(1) 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온

(2) 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥산-10,16-디온

(3) 4-아미노-15,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥산-10,16-디온

(4) 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,12,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(5) 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,12,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥산-11,18-디온

(6) 4-아미노-19,21-디메틸-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(7) 4-아미노-9,20,22-트리메틸-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온

(8) 4-아미노-18,20-디클로로-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(9) 4-아미노-18-메톡시-20-메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클 로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(10) 4-아미노-18-메톡시-15,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(11) 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(12) 4-아미노-17,19-디메틸-7-티아-3,5,10,14-테트라아자트리시클로[14.3.1.1^2,6]헨이코사-1(19),2(21),3,5,16(20),17-헥사엔-11,15-디온

(13) 4-아미노-15,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(14) 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,10,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-11,18-디온

(15) 4-아미노-18,20-디클로로-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(16) 4-아미노-20-메톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온

(17) 4-아미노-20-에톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클 로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온

(18) 4-아미노-20,22-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온

(19) 4-아미노-21,23-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,18-트리아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(26),9,11,20(24),21-노나엔-19-온

(20) 4-아미노-22,24-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,19-트리아자트리시클로[19.3.1.1^2,6.1^8,12]헵타코사-1(24),2(26),3,5,8(27),9,11,21(25),22-노나엔-20-온

(21) 4-아미노-20,22-디클로로-13,18-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(23),2,4,6(24),8,10,12(25),19,21-노나엔

(22) 4-아미노-21,23-디클로로-13,19-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(24),2,4,6(24),8,10,12(26),20,22-노나엔

(23) 21,23-디클로로-13,16,19-트리옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(26),9,11,20(24),21-노나엔-4-일아민

(24) 4-아미노-22-메틸-13,18-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(23),2(24),3,5,8(25),9,11,19,21-노나엔

(25) 4-아미노-23-메틸-13,19-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클 로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(24),2(25),3,5,8(26),9,11,20,22-노나엔

(26) 20,22-디클로로-13,18-디옥사-7-티아-3,5,24-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-4-일아민

(27) 21,23-디클로로-13,16,19-트리옥사-7-티아-3,5,25-트리아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(25),9,11,20(24),21-노나엔-4-일아민

(28) 4-아미노-20,22-디클로로-7-티아-3,5,10,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-11,18-디온

(29) 4-아미노-20,22-디메틸-14-옥사-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온

(30) 4-아미노-14,20,22-트리메틸-7-티아-3,5,11,14,17-펜타아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온

(31) 4-아미노-13-히드록시-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(32) 4-아미노-11,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(33) 4-아미노-11,19,21-트리메틸-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(34) 4-아미노-11-(2-히드록시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(35) 4-아미노-11-(2-히드록시에틸)-19,21-디메틸-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(36) 4-아미노-18,20-디메틸-11-(2-모르폴린-4-일에틸)-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(37) 4-아미노-19,21-디메틸-11-(2-모르폴린-4-일에틸)-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(38) 4-아미노-18,20-디메틸-11-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(39) 4-아미노-19,21-디메틸-11-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2, ⁶]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(40) 4,9-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클 로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(41) 4,9-디아미노-19,21-디메틸-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(42) N-(4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-9-일)아세트아미드

(43) N-(4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-9-일)아세트아미드

(44) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-12-카르복실산아미드

(45) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산아미드

(46) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산(2-히드록시에틸)아미드

(47) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산(2-히드록시에틸)아미드

(48) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산(2,3-디히드록시프로필)아미드

(49) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산(2,3-디히드록시프로필)아미드

(50) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-12-카르복실산[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미드

(51) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미드

(52) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-12-카르복실산(2-모르폴린-4-일에틸)아미드

(53) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산(2-모르폴 린-4-일에틸)아미드

(54) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-12-카르복실산[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미드

(55) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미드

(56) 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,12,15-펜타아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(57) 4-아미노-19,21-디메틸-7-티아-3,5,10,12,16-펜타아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-11,17-디온

(58) 4-아미노-18,20-디메틸-10-옥사-7-티아-3,5,12,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(59) 4-아미노-19,21-디메틸-11-옥사-7-티아-3,5,13,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-12,17-디온

(60) 4-아미노-12-히드록시메틸-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(61) 4-아미노-12-디메틸아미노메틸-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(62) (S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산 메틸에스테르

(63) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 메틸에스테르

(64) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산

(65) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 메틸아미드

(66) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산(2-메톡시에틸)아미드

(67) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시 클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 디메틸아미드

(68) (S)-4-아미노-14-히드록시메틸-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(69) (R)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-12-카르복실산 메틸에스테르

(70) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-(모르폴린-4-카르보닐)-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(71) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-모르폴린-4-일메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(72) 4-아미노-18,20-디메틸-13-옥세탄-3-일-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(73) 4,12-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(74) N-(4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시 클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)아세트아미드

(75) N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

(76) (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-메틸부틸아미드

(77) (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드

(78) 4-아미노-12-디메틸아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(79) 4-아미노-10-(2-히드록시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(80) 4-아미노-10-(2-메톡시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(81) 4-아미노-10-(2-모르폴린-4-일에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아 자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(82) 4-아미노-10,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(83) (S)-4-아미노-19,21-디메틸-10-옥소-7-티아-16-옥사-3,5,11,24-테트라아자테트라시클로[16,3,1,1^2,6,1^7,10]테트라코사-1(22),2(23),3,5,17(24),19,21-헵타엔-10-온

[19] [1] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.

[20] [1] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항암제.

[21] [1] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 HSP90 저해제.

[22] [1] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.

[23] 또한 본 발명은 암의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게, 유효량의 상기 [1] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방방법에 관한 것이기도 하다.

[24] 또한 본 발명은 암의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, [1] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것 이기도 하다.

발명의 효과

화학식 1로 나타내어지는 본 발명 화합물은 HSP90 저해작용을 가지고, 또한 마크로 고리상 구조를 가짐으로써 대사 안정성을 갖는다. 따라서, 본 발명 화합물 단독으로 또는 각종 항암제와의 병용에 의해, 항종양제, 항암제로서 유용하다. 또한, 화학식 1로 나타내어지는 본 발명 화합물 중의 일부의 화합물은 다른 화합물의 합성 중간체로서도 유용하다. 화학식 7로 나타내어지는 화합물 및 화학식 8로 나타내어지는 화합물은, 화학식 1로 나타내어지는 본 발명 화합물의 합성 중간체로서 유용하다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하, 본 발명의 화합물, 그의 제법, 이 화합물을 함유하는 의약에 대해서 설명한다.

본 명세서에서 사용되는 용어를 이하와 같이 정의한다.

본 명세서 중, 「C₁ _-6 알킬기」란, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 1가의 C₁ _-6 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 이소프로필기, sec-부틸기, tert-부틸기, 1-메틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1,1,2,2-테트라메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부 틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기 등을 들 수 있다.

「C₁ _-3 알킬기」란, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 1가의 C₁ _-3 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등을 들 수 있다.

「C_1-4 알킬기」란, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 1가의 C_1-4 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소프로필기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다.

「C₁ _-4 할로알킬기」란, 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 「C₁ _-4 알킬기」를 의미한다. 바람직하게는, 하나 이상의 불소 또는 염소로 치환된 C_1-2 알킬기로서, 예를 들면 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 테트라플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 디플루오로에틸기, 플루오로에틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 클로로메틸기, 펜타클로로에틸기, 테트라클로로에틸기, 트리클로로에틸기, 디클로로에틸기, 클로로에틸기 등을 들 수 있다.

「C₂ _-6 알케닐기」란, 하나 이상의 이중결합을 갖는 C₂ _-6 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면 에테닐(비닐)기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐(알릴)기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐(호모알릴)기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.

「C₂ _-6 알키닐기」란, 하나 이상의 삼중결합을 갖는 C₂ _-6 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.

「C₁ _-6 알콕시기」란, -O-C₁ _-6 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, sec-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 3-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1-메틸부톡시기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기, 1-메틸펜톡시기, 3-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기 등을 들 수 있다.

「C₁ _-4 알콕시기」란, -O-C₁ _-4 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, sec-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.

「C_1-3 알콕시 C_1-3 알콕시기」란, -O-C_1-3 알킬-O-C_1-3 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메톡시메톡시기, 메톡시에톡시기, 에톡시에톡시기 등을 들 수 있다.

「C₁ _-6 알킬티오기」란, -S-C₁ _-6 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, sec-부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 3-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1-메틸부틸티오기, 1-에틸프로필티오기, 헥실티오기, 4-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 1-메틸펜틸티오기, 3-에틸부틸티오기, 2-에틸부틸티 오기 등을 들 수 있다.

「할로겐」이란, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미하고, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.

「C₃ _-10 시클로알킬기」란, 포화된 C₃ _-10 탄소환식기를 의미하고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기 등을 들 수 있다.

「C₃ _-10 시클로알케닐기」란, 하나 이상의 이중결합을 갖는 C₃ _-10 탄소환식기를 의미하고, 예를 들면 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기 등을 들 수 있다.

「C_6-12 아릴기」란, 6~12개의 고리 탄소원자의 단환식 또는 이환식 방향족 탄소 고리를 의미하고, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 인다닐기, 인데닐기, 이소인데닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐기이다.

「3~12원 단환 헤테로 고리」란, 단환으로서, 고리를 구성하는 원자의 수가 3~12이고, 고리를 구성하는 원자 중에 하나 이상(예를 들면, 1~4개)의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 헤테로 고리를 의미한다. 그 헤테로원자의 결합위치는 특별히 한정되지 않고, 목적하는 위치에서 결합하고 있으면 된다. 구체적으로는, 예를 들면 피롤리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 이속사졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아졸린, 이소티아졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티 아졸, 푸라잔, 이미다졸, 피라졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로피란, 디옥산, 테트라히드로티오피란, 피란, 티오피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 등을 들 수 있다.

「3~12원 단환 지환식 모노스피로 고리」란, 단환으로서, 고리를 구성하는 원자의 수가 3~12인 지환식 탄화수소가 C_1-6 알킬렌기 상의 하나의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 기를 의미한다. 그 C_1-6 알킬렌기 상의 스피로 탄소의 위치는 특별히 한정되지 않고, 목적하는 위치에서 공유되어 있으면 된다. 구체적으로는, 예를 들면 시클로프로파논, 시클로부타논, 시클로펜타논, 시클로헥사논, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센 등을 들 수 있다.

「3~12원 단환 헤테로 고리 모노스피로 고리」란, 단환으로서, 고리를 구성하는 원자의 수가 3~12이고, 고리를 구성하는 원자 중에 하나 이상(예를 들면, 1~4개)의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 비방향족 헤테로 고리가 C_1-6 알킬렌기 상의 하나의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 기를 의미한다. 그 헤테로원자의 결합위치는 특별히 한정되지 않고, 목적하는 위치에서 결합하고 있으면 된다. 또한, C₁ _-6 알킬렌기 상의 스피로 탄소의 위치는 특별히 한정되지 않고, 목적하는 위치에서 공유되어 있으면 된다. 구체적으로는, 예를 들면 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 옥세타논, 테트라히드로푸라논, 테트라히드로피라 논, 아제티디논, 피롤리디논, 피페리디논, 디옥솔란, 디옥산, 디티오란, 디티안 등을 들 수 있다.

「C₁ _-6 알킬렌기」란, 상기 정의 「C₁ _-6 알킬기」로부터 추가적으로 임의의 수소원자를 하나 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.

「C₂ _-6 알케닐렌기」란, 상기 정의 「C₂ _-6 알케닐기」로부터 추가적으로 임의의 수소원자를 하나 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.

「C₂ _-6 알키닐렌기」란, 상기 정의 「C₂ _-6 알키닐기」로부터 추가적으로 임의의 수소원자를 하나 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.

「C₃ _-10 시클로알킬렌기」란, 상기 정의 「C₃ _-10 시클로알킬기」로부터 추가적으로 임의의 수소원자를 하나 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.

「C₃ _-10 시클로알케닐렌기」란, 상기 정의 「C₃ _-10 시클로알케닐기」로부터 추가적으로 임의의 수소원자를 하나 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.

「C₆ _-12 아릴렌기」란, 상기 정의 「C₆ _-12 아릴기」로부터 추가적으로 임의의 수소원자를 하나 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.

「-3~12원 단환 헤테로 고리-」란, 상기 정의 「3~12원 단환 헤테로 고리」로부터 임의의 수소원자를 둘 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.

본 명세서 중, 단순히 「고리(環)」로 기재한 경우는, 전술한 「C₃ _-10 시클로알킬기」, 「C₃ _-10 시클로알케닐기」,「C₆ _-12 아릴기」,「5~12원 단환 헤테로 고리」 모두를 포함하는 개념을 가리킨다.

화학식 중, R⁵, R⁶, R⁷이 「치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬렌기」인 경우의 치환기는, 바람직하게는 하기 A군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.

A군: 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기(치환기는 수산기 또는 디메틸아미노기이다.), 할로겐원자, 수산기, 시아노기, -NR⁹R¹⁰[R⁹, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, C₁ _-3 알킬기, -C(=O)CH₃, -C(=O)CF₃, -C(=O)CH(NH₂)CH(CH₃)₂ 또는 -C(=O)CH(NH₂)(4-OH)Ph로 표시되는 기를 나타낸다.]으로 표시되는 기, -C(=O)NR¹¹R¹²[R¹¹, R¹²는 각각 독립적으로 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기(치환기는 수산기, C_1-6 알콕시기, C₁ _-3 알콕시 C₁ _-3 알콕시기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기 및 4-메틸피페리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 나타낸다.), 또는 R¹¹ 및 R¹²가 함께 고리를 형성하고 있는 3~12원 단환 헤테로 고리]로 표시되는 기, -C(=O)OR¹³[R¹³은 수소원자 또는 C₁ _-3 알킬기를 나타낸다.]으로 표시되는 기, 치환기를 가지고 있어도 되는 3~12원 단환 지환식 모노스피로 고리(치환기로서는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 수산기, C₁ _-6 알킬기, C₂ _-6 알케닐기, C_1-6 알콕시기, C₁ _-6 알킬티오기, C₁ _-6 아실기, 카르복실기, 카르바모일기, C₁ _-6 알 콕시카르보닐기, C₁ _-6 알콕시카르보닐옥시기, 모노 C₁ _-6 알킬아미노카르보닐기, 모노 C₁ _-6 알킬아미노카르보닐옥시기, 디 C₁ _-6 알킬아미노카르보닐기, 디 C₁ _-6 알킬아미노카르보닐옥시기, 아미노기, 모노 C₁ _-6 알킬아미노기, 디 C₁ _-6 알킬아미노기, 모노 C₁ _-6 아실아미노기, C₁ _-6 알킬설포닐아미노기, C₁ _-6 알콕시카르보닐아미노기, N'-모노 C₁ _-6 알킬우레이도기, N',N'-디 C₁ _-6 알킬우레이도기 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 나타낸다.), 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 3~12원 단환 헤테로 고리 모노스피로 고리(치환기로서는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 수산기, 옥소기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬티오기, C_1-6 아실기, 카르복실기, 카르바모일기, C₁ _-6 알콕시카르보닐기, C₁ _-6 알콕시카르보닐옥시기, 모노 C₁ _-6 알킬아미노카르보닐기, 모노 C₁ _-6 알킬아미노카르보닐옥시기, 디 C₁ _-6 알킬아미노카르보닐기, 디 C_1-6 알킬아미노카르보닐옥시기, 아미노기, 모노 C₁ _-6 알킬아미노기, 디 C₁ _-6 알킬아미노기, 모노 C₁ _-6 아실아미노기, C₁ _-6 알킬설포닐아미노기, C₁ _-6 알콕시카르보닐아미노기, N'-모노 C_1-6 알킬우레이도기, N',N'-디 C_1-6 알킬우레이도기 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 나타낸다.),

당해 치환기는 복수개 존재하고 있어도 되고, 복수개 존재하는 경우는 각각 동일 또는 상이해도 된다. 그 치환기의 개수는 바람직하게는 하나 또는 둘이다.

화학식 중, R⁸, R^8'가 「치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기」인 경우의 치환기는, 바람직하게는 하기 B군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.

B군: 수산기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 4-메틸피페리디닐기, 할로겐원자, 수산기, 아미노기, 시아노기, C_6-12 아릴기, 또는 C_1-6 알콕시기.

(염)

본 발명은, 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이들의 염은, 당해 화합물과, 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉시킴으로써 제조된다. 당해 염에는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 설폰산염, 인산염, 포스폰산염, 초산염, 구연산염, 사과산염, 살리실산염 등의 카르복실산염, 또는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속염; 암모늄염, 알킬암모늄염, 디알킬암모늄염, 트리알킬암모늄염, 테트라알킬암모늄염 등의 암모늄염 등이 포함된다.

또한, 본 발명의 염에는 당해 화합물이 형성하고 있어도 되는 수화물 또는 용매화물을 포함한다.

본 발명의 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우는, 당해 화합물이 형성하고 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물의 상태로, 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다.

(이성체)

본 발명의 화합물에는, 모든 입체 이성체(예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머(시스 및 트랜스 기하이성체를 포함한다.)), 상기 이성체의 라세미체, 및 기타 혼합물이 포함된다.

또한 본 발명의 화합물에는, 몇개의 호변이성 형태, 예를 들면 에놀 및 이민 형태, 케토 및 에나민 형태, 및 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체는 용액 중에서 호변이성 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체의 형태로는, 통상 한쪽의 호변이성체가 우세하다. 한쪽의 호변이성체를 기재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체가 포함된다.

(치료대상 질환)

화학식 1로 나타내어지는 본 발명 화합물은 HSP90 저해작용을 갖는다. 따라서, 본 발명 화합물 단독으로 또는 각종 항암제와의 병용에 의해, 항종양제·항암제로서 유용하다. 구체적인 치료대상 질환으로서는, HSP90 저해제에 의해 이미 임상시험이 행해지고 있는, 진행성 난소 상피암, 원발성 복막암, 전이성 신세포암, 본 히펠 린다우병, 신장종양, 화학요법 불응성 유방암, 진행성 척수암, 분화 갑상선암, 전이성 악성 흑색종, 재발성/불응성 소아 악성 종양, 재발성/불응성 소아 고형암 또는 백혈병, 고형암, 진행성 고형암, 재발성·불응성·고리스크의 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 플루다라빈(fludarabine) 불응성 B세포 만성 림프성 백혈병, 혈액 악성종양, 소화관암, 다발성 골수종 등을 들 수 있다.

상기 이외에도, 항염증제, 항감염성 질환제, 자기면역질환 치료제, 허혈치료 제, 신경재생을 촉진하는 약제로서도 유용하다. 암·종양 이외의 구체적인 치료대상 질환으로서는, 강피증, 다발성근염, 전신성 홍반성 낭창, 류머티즘성 관절염, 간경변, 켈로이드 형성, 간질성 신염, 및 폐섬유증을 포함하는 섬유형성 유도성 장애, 전신성 비만세포증, 알츠하이머병 등을 들 수 있다.

(투여방법·제제)

본 발명의 의약 조성물을 사용하는 경우, 그 투여방법은 경구적, 직장적, 비경구적(정맥내적, 근육내적, 피하적), 조내적, 질내적, 복강내적, 방광내적, 국소적(점적, 산제, 연고, 겔 또는 크림) 투여 및 흡입(구강내 또는 코 스프레이) 등을 들 수 있다. 그 투여형태로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 수성 및 비수성의 경구용 용액 및 현탁액, 및 개개의 투여량으로 소분류하는데 적응된 용기에 충전한 비경구용 용액을 들 수 있다. 또한, 투여형태는 피하이식과 같은 조절된 방출처방물을 포함하는 각종 투여방법에 적응시키는 것도 가능하다.

상기 제제는 부형제, 활택제(코팅제), 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미·교취제, 희석제, 용매, 계면활성제, 유화제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.

예를 들면, 부형제로서는, 전분, 감자전분, 옥수수전분 등의 전분, 젖당, 결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.

코팅제로서는, 예를 들면, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 쉘락, 탈크, 카나우바왁스, 파라핀 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동 일한 화합물을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 예를 들면 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.

안정제로서는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로초산; 및 소르빈산을 들 수 있다.

교미·교취제로서는, 예를 들면 통상 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.

또한, 액제를 제조하기 위한 용매로서는, 에탄올, 페놀, 클로로크레졸, 정제수, 증류수 등을 사용할 수 있다.

계면활성제 또는 유화제로서는, 예를 들면 폴리소르베이트 80, 스테아르산 폴리옥실 40, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물을 사용하는 경우, 화학식 1로 나타내어지는 본 발명의 화합물의 사용량은, 증상, 연령, 체중, 상대적 건강상태, 다른 투약의 존재, 투여방법 등에 따라 상이하다. 예를 들면 본 발명 화합물/본 발명의 의약 조성물을 항암제로서 사용하는 경우, 환자(온혈동물, 특히 인간)에 대해, 일반적으로 유효한 양은, 유효성분(화학식 1로 나타내어지는 본 발명 화합물)으로서, 경구제·비경구제 중 어느 경우에 있어서도, 1일당 바람직하게는 1 ㎎/㎡~400 ㎎/㎡, 더욱 바람직 하게는 10 ㎎/㎡~200 ㎎/㎡이고, 1일당 사용량은 일반적인 성인 환자에 대해서는, 바람직하게는 10 ㎎~300 ㎎의 범위에 있다. 이를 매일 또는 이틀에 한번, 또는 이것을 수회로 나눠, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.

(본 발명의 화합물의 바람직한 태양)

X는 바람직하게는 CH이다.

R¹은 바람직하게는 할로겐원자, 시아노기, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-4 할로알킬기 또는 C_2-6 알키닐기이고, 더욱 바람직하게는 염소원자, 메틸기 또는 에티닐기이며, 특히 바람직하게는 염소원자 또는 메틸기이다.

R²는 바람직하게는 수소원자이다.

R³는 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, C₁ _-4 알킬기 또는 C₁ _-4 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐원자, C₁ _-4 알킬기 또는 C₁ _-4 알콕시기이다.

할로겐원자로서는 염소원자가 바람직하다. C₁ _-4 알킬기로서는 메틸기가 바람직하다. C₁ _-4 알콕시기로서는 메톡시기 또는 에톡시기가 바람직하다.

R⁴는 바람직하게는 수소원자이다.

R⁵, R⁶, R⁷은 각각 독립적으로 바람직하게는 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬렌기, 페닐렌기, 또는 -3~12원 단환 헤테로 고리-이다.

C₁ _-6 알킬렌기가 치환기를 갖는 경우, 치환기로서는 바람직하게는 하기 A군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.

A군: 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기(치환기는 수산기 또는 디메틸아미노기.), 할로겐원자, 수산기, 시아노기, -NR⁹R¹⁰[R⁹, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, C₁ _-3 알킬기 또는 -C(=O)CH₃, -C(=O)CF₃, -C(=O)CH(NH₂)CH(CH₃)₂ 또는 -C(=O)CH(NH₂)(4-OH)Ph로 표시되는 기를 나타낸다.]로 표시되는 기, -C(=O)NR¹¹R¹²[R¹¹, R¹²는 각각 독립적으로 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기(치환기로서는 수산기, C_1-6 알콕시기, C₁ _-3 알콕시 C₁ _-3 알콕시기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기 및 4-메틸피페리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 나타낸다.), 또는 R¹¹ 및 R¹²가 함께 고리를 형성하고 있는 3~12원 단환 헤테로 고리]로 표시되는 기, -C(=O)OR¹³[R¹³은 수소원자 또는 C_1-3 알킬기를 나타낸다.]으로 표시되는 기, 3~12원 단환 지환식 모노스피로 고리, 또는 3~12원 단환 헤테로 고리 모노스피로 고리.

R⁵는 보다 바람직하게는 C_1-6 알킬기 또는 -NR⁹R¹⁰(R⁹, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자 또는 -C(=O)CH₃로 표시되는 기를 나타낸다.)을 치환기로 가지고 있어도 되 는 C_1-6 알킬렌기, 또는 페닐렌기이다. 치환기를 갖는 경우, 치환기로서는 더욱 바람직하게는 메틸기(7), -NH₂ 또는 -NHC(=O)CH₃이다.

R⁶는 보다 바람직하게는 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬렌기이다. 치환기를 갖는 경우, 치환기로서는 더욱 바람직하게는 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기(치환기는 수산기 또는 디메틸아미노기), 수산기, -NR⁹R¹⁰[R⁹, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, C₁ _-3 알킬기 또는 -C(=O)CH₃, -C(=O)CF₃, -C(=O)CH(NH₂)CH(CH₃)₂ 또는 -C(=O)CH(NH₂)(4-OH)Ph로 표시되는 기를 나타낸다.]으로 표시되는 기, -C(=O)NR¹¹R¹²[R¹¹, R¹²는 각각 독립적으로 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기(치환기로서는 수산기, C_1-3 알콕시 C_1-3 알콕시기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기 및 4-메틸피페리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.), 또는 R¹¹ 및 R¹²가 함께 고리를 형성하고 있는 3~12원 단환 헤테로 고리]로 표시되는 기, 3~12원 단환 지환식 모노스피로 고리, 또는 3~12원 단환 헤테로 고리 모노스피로 고리로 표시되는 기이다.

R⁷은 보다 바람직하게는 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬렌기이다. 치환기를 갖는 경우, 치환기로서는 더욱 바람직하게는 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기(치환기는 수산기 또는 디메틸아미노기), 수산기, -NR⁹R¹⁰[R⁹, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, C₁ _-3 알킬기 또는 -C(=O)CH₃, -C(=O)CF₃, -C(=O)CH(NH₂)CH(CH₃)₂ 또는 -C(=O)CH(NH₂)(4-OH)Ph로 표시되는 기를 나타낸다.]으로 표시되는 기, 또는 -C(=O)NR¹¹R¹²[R¹¹, R¹²는 각각 독립적으로 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기(치환기로서는 수산기, C₁ _-3 알콕시 C₁ _-3 알콕시기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기 및 4-메틸피페리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.), 또는 R¹¹ 및 R¹²가 함께 고리를 형성하고 있는 3~12원 단환 헤테로 고리]로 표시되는 기이다.

L¹, L²는 각각 독립적으로 바람직하게는 단일결합, -CONR⁸-, -NR⁸CO-, -NR⁸CONR^8'-, -NR⁸COO-, -NR⁸- 또는 -O-이다. L³는 바람직하게는 -CONR⁸- 또는 -O-이다. 또한, 우측의 결합수가 황원자측에서 결합하고 있는 것으로 한다.

R⁸, R^8'는 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기이고, 치환되어 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기인 경우의 치환기는, 바람직하게는 하기 B군으로부터 선택된다.

B군: 수산기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 4-메틸피페리디닐기, 할로겐원자, 아미노기, 시아노기, 및 C_6-12 아릴기, 또는 C₁ _-6 알콕시기.

R⁸, R^8'로서는, 더욱 바람직하게는 수소원자, 메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-모르폴린-4-일에틸기, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸기, 또는 메톡시에틸기를 들 수 있다.

L¹은, 더욱 바람직하게는 -CONR⁸-, -NR⁸CO-, -NR⁸CONR^8'-, -NR⁸COO-, 또는 -O-이고, 특히 바람직하게는 -NR⁸CO-이다. R⁸으로서는, 바람직하게는 수소원자, 메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-모르폴린-4-일에틸기, 또는 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸기를 들 수 있다.

L²는, 더욱 바람직하게는 단일결합, -O-, 또는 -NR⁸-이고, 특히 바람직하게는 -O-이다.

L³는, 더욱 바람직하게는 -CONR⁸-이고, 특히 바람직하게는 -CONH- 또는 -CONCH₃-이다.

또한, R⁵, R⁶, R⁷이 각각 독립적으로 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬렌기 또는 페닐렌기이고; L¹, L²가 각각 독립적으로 단일결합, -CONR⁸-, -NR⁸CO-, -NR⁸- 또는 -O-이고; 또한 L³가 단일결합, -CONR⁸- 또는 -O-인 것이 바람직하다. 치환기를 갖는 경우의 치환기는 전술한 바와 같다.

또한, R⁵, R⁶, R⁷이 각각 독립적으로 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬 렌기이고; 또한 L¹이 -NR⁸CO-, L²가 단일결합, L³가 -CONR⁸-인 것이 보다 바람직하다. 치환기를 갖는 경우의 치환기는 전술한 바와 같다.

화학식 1로 표시되는 구체적인 화합물로서는, 예를 들면 이하를 들 수 있다.

(9) 4-아미노-18-메톡시-20-메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(16) 4-아미노-20-메톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클 로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온

(17) 4-아미노-20-에톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온

(24) 4-아미노-22-메틸-13,18-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클 로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(23),2(24),3,5,8(25),9,11,19,21-노나엔

(25) 4-아미노-23-메틸-13,19-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(24),2(25),3,5,8(26),9,11,20,22-노나엔

(39) 4-아미노-19,21-디메틸-11-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔- 10,17-디온

(40) 4,9-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(47) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클 로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산(2-히드록시에틸)아미드

(53) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산(2-모르폴린-4-일에틸)아미드

(66) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산(2-메톡 시에틸)아미드

(67) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 디메틸아미드

(73) 4,12-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클 로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(74) N-(4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)아세트아미드

(80) 4-아미노-10-(2-메톡시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리 시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(81) 4-아미노-10-(2-모르폴린-4-일에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

화학식 1 화합물의 대표적 제조방법

화학식 1로 나타내어지는 본 발명 화합물은 통상의 유기합성수단, 예를 들면 이하에 나타내는 방법으로 제조할 수 있으나, 본 발명의 화학식 1로 나타내어지는 화합물의 제조법은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하에 나타낸 제조방법에 있어서, 정의한 기가 실시방법의 조건하에서 바람직하지 않은 화학적 변환을 받아버리는 경우, 본문 중에 특별히 기재가 없는 한, 예를 들면 관능기의 보호, 탈보호 등의 수단을 사용함으로써 제조를 실시할 수 있다. 여기서 보호기의 선택 및 탈착조작은, 예를 들면 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 된다. 또한, 필요에 따라서 치환기 도입 등의 반 응공정의 순서를 변경하는 것도 가능하다. 또한 이하에 나타낸 제조방법에 있어서는 전구체가 되는 관능기를 갖는 원료로 반응을 행한 후에, 일련의 반응공정 중의 적당한 단계에서 관능기수식 반응을 행하여 목적하는 성적체를 얻는 것도 가능하다. 관능기수식 반응으로서는, 예를 들면 「Smith and March, "March's Advanced Organic Chemistry"(제5판, John Wiley & Sons, Inc. 2001)」 또는 「Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations(제2판, John Wiley & Sons, Inc. 1999)」에 기재된 방법으로 실시할 수 있다. 제조시에 사용하는 원료 화합물로서는 시판되고 있는 것을 사용해도 되고, 또는 필요에 따라서 통상적인 방법으로 제조해도 된다.

또한 이하의 제조방법 및 그 설명에 있어서, L^1', L^2', L^3'는 적당한 화학변환을 실시한 후에, 화학식 1에서 정의한 L¹, L², L³로 변환되는 것을 나타낸다. L^1', L^2', L^3'로서는 구체적으로는 -COOH, -SO₃H, -OH, 및 -NHR⁸이고, 또는 경우에 따라서는 보호기로 보호되어 있는 이들의 관능기를 나타낸다.

또한 LG₁은 이탈기를 의미하고, 예를 들면 할로겐원자(바람직하게는, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자이다), 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 및 p-톨루엔설포닐옥시기 등의 설포닐옥시계 이탈기, 메톡시기, 에톡시기, tert-부톡시기 등의 C_1-4 알콕시기, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, tert-부틸카르보닐옥시기 등의 C_1-4 알킬카르보닐옥시기, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보 닐옥시기, tert-부톡시카르보닐옥시기 등의 C₁ _-4 알콕시카르보닐옥시기를 나타내고, LG₂는 LG₁이 나타내는 이탈기에 더하여, 적당한 화학변환을 실시함으로써 이탈기의 성질을 가질 수 있는 관능기, 예를 들면 히드록시기, 알킬티오기 등의 치환기를 나타낸다.

또한, PG₁은 카르복실기의 보호기로, 예를 들면 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기 등의 C₁ _-6 알킬기, 메톡시메틸기, 메톡시티오메틸기, 테트라히드로피라닐기 등의 관능기화된 알킬기, 2,6-디-tert-부틸-4-메톡시페닐기, 4-(메틸티오)페닐기 등의 페닐기, 트리페닐메틸기, 4-디메톡시벤질기 등의 벤질기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 트리 C₁-C₆ 알킬실릴기 등의 보호기를 나타내고, PG₂는 아미노기의 보호기로, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기 등의 C₁-C₆ 알콕시카르보닐기, 트리클로로에톡시-2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기 등의 관능기화된 알콕시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기 등의 벤질옥시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기, 1,1-디메틸티오메틸렌기, 페닐메틸렌기 등의 메틸렌기 등의 보호기를 나타낸다.

또한, 이하 반응공정에서 기재하는 화학식 1로 표시되는 화합물은, 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물, 또는 적절한 보호기로 치환기가 보호된 당해 화합물이다. 화학식 1로 표시되는 화합물 중, 보호기로 보호되어 있는 당해 화합물은, 적절히 통상적인 방법으로 탈보호공정을 거침으로써 화학식 1로 표시되는 본 발명 화 합물을 얻을 수 있다. 또한, 이하 반응공정에서는 적절히 통상적인 방법에 의한 보호화공정 및 탈보호공정을 포함한다.

[화학식 1 화합물의 일반적 합성법]

화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(1-C)는, 예를 들면 제조법 1에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.

제조법 1

본 제조법은 할로겐화 방향족화합물(1-A)로부터 보론산에스테르 유도체(1-B)를 경유하여, 스즈키 커플링 반응에 의해서 본 발명 화합물(1)의 합성 중간체(1-C)를 얻는 방법이다.

화학식 중, R¹, R², R³, R⁴, X는 화학식 1에 있어서 정의된 바와 같고, LG₁, LG₂, L^3'는 이미 정의된 바와 같다. -Ak-는 탄소원자 1~6으로 구성되는 직쇄여도 되고 분지되어 있어도 되는 알킬렌 사슬을 나타내고, 바람직하게는 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 또는 2,2-디메틸트리메틸렌이다.

공정 1(미야우라 반응)

이 커플링 반응은 예를 들면 할로겐화 방향족화합물과 디보란 또는 보란과의 공지의 커플링 반응에 의한 방향족 보론산에스테르의 합성법이다(J. Org. Chem., 60권, 7508페이지, 1995년; J. Organomet. Chem., 611권, 392페이지, 2000년). 즉, 할로겐화 방향족화합물(1-A)의 팔라듐 촉매에 의한 커플링 반응에서의 방향족 보론산에스테르의 제조는 화합물 1-A를 적당한 용매 중, 촉매량~과잉량, 바람직하게는 촉매량~1당량의 적당한 팔라듐 촉매의 존재하, 촉매량~과잉량, 바람직하게는 촉매량~2당량의 적당한 배위자의 존재 또는 비존재하, 및 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 알콕시디보란, 또는 알콕시보란과 반응시킴으로써 행할 수 있다.

반응에 사용하는 용매는 반응에 불활성인 것이면 어느 것이어도 되고 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 톨루엔, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 단독, 또는 그들의 혼합물을 들 수 있다.

적당한 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐 디클로라이드디페닐포스피노페로센 디클로로메탄 착체, PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂dba₃, PdCl₂[P(o-tol)₃]₂, Pd(O₂CCF₃)₂ 등을 들 수 있다. 배위자를 가지고 있지 않은 팔라듐 촉매를 사용하는 경우, 적당한 배위자의 첨가가 필요로 된다. 적당한 배위자로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, P(o-tol)₃, BINAP, DPPF, P(tert-Bu)₃, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페 닐, 2',6'-디메톡시-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2',4',6'-트리이소프로필-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 1,3-디알릴디히드로이미다졸륨염 등을 들 수 있다.

적당한 염기로서는, 예를 들면 초산나트륨, 초산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.

반응온도는 용매나 염기의 종류 등에 따라 다르지만, 예를 들면 0℃~용매의 비점까지이고, 바람직하게는 실온~용매의 비점에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 약 10분간~약 100시간이고, 바람직하게는 약 30분간~약 24시간이다. 알콕시디보란으로서는, 예를 들면 비스피나콜라토디보란, 비스네오펜틸글리콜레이트디보란 등을 들 수 있고, 알콕시보란으로서는 피나콜라토보란 등을 들 수 있다.

공정 2(스즈키 반응)

이 커플링 반응은, 예를 들면 할로겐화 방향족 고리식기와의 공지의 커플링 반응에 의해 방향족 고리식기를 도입하는 반응이다(Org. Lett., 2권, 1101페이지, 2000년; Tetrahedron Lett., 42권, 7155페이지, 2001년). 즉, 화합물 1-B를 적당한 용매 중, 촉매량~과잉량, 바람직하게는 촉매량~1당량의 적당한 팔라듐 촉매의 존재하, 촉매량~과잉량, 바람직하게는 촉매량~2당량의 적당한 배위자의 존재 또는 비존재하, 및 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 4번 위치 및 6번 위치에 이탈기를 갖는 2-아미노피리미딘 또는 2-아미노트리아진과 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 보론산에스테르 유도체(1-B)를 반응시킴으로써 합성 중간체(1-C)를 제조할 수 있다.

반응에 사용하는 용매는 반응에 불활성인 것이면 어느 것이어도 되고 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 물 등의 단독, 또는 그들의 화합물을 들 수 있으나, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 단독, 또는 그들의 혼합물을 들 수 있다. 사용하는 염기가 무기물인 경우, 바직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 단독, 또는 물과의 혼합물을 들 수 있다.

적당한 팔라듐 촉매로서는 예를 들면 팔라듐 디클로라이드디페닐포스피노페로센 디클로로메탄 착체, PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂dba₃, PdCl₂[P(o-tol)₃]₂, 디클로로디트리페닐포스핀팔라듐, Pd(O₂CCF₃)₂, 팔라듐 탄소, 팔라듐 블랙, Pd(OH)₂ 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 팔라듐 디클로라이드디페닐포스피노페로센 디클로로메탄 착체, 디클로로디트리페닐포스핀팔라듐, PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂dba₃, PdCl₂[P(o-tol)₃]₂, Pd(O₂CCF₃)₂ 등을 들 수 있다.

배위자를 가지고 있지 않은 팔라듐 촉매를 사용하는 경우, 적당한 배위자의 첨가가 필요로 된다. 적당한 배위자로서는 예를 들면 트리페닐포스핀, P(o-tol)₃, BINAP, DPPF, P(tert-Bu)₃, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2',6'-디메톡시-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2',4',6'-트리이소프로필-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 4,5-비스디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-크산텐, 4,5-비스[비스(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)포스파닐]-9,9-디메틸-9H-크산텐, 1,3-디알릴디히드로이미다졸륨염 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 트리페닐포스핀, BINAP, 2',6'-디메톡시-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐을 들 수 있다.

적당한 염기로서는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드(LiN(TMS)₂), 리튬디이소프로필아미드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 인산칼륨 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 인산칼륨, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등을 들 수 있다.

반응온도는 용매나 염기의 종류 등에 따라 다르나, 예를 들면 0℃~용매의 비점까지이고, 바람직하게는 실온~용매의 비점에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 약 10분간~약 100분간이고, 바람직하게는 약 30분간~24시간이다. 반응촉진을 위해, 마이크로파를 조사해도 된다. 또한, 4번 위치 및 6번 위치에 이탈기를 갖는 2-아미노피리미딘 또는 2-아미노트리아 진으로서 바람직하게는 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 또는 2-아미노-4,6-디클로로트리아진을 들 수 있다.

화학식 1로 표시되는 화합물은, 예를 들면 제조법 2,3,4, 또는 5에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 1에 있어서, L¹이 -CONH-, L³가 -CONH-로 표시되는 화합물은, 예를 들면 제조법 2에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.

제조법 2

본 제조법은 본 발명 화합물(1)의 합성 중간체 1-C의 티오알킬화에 의해서 얻어지는 화합물 2-A를 디아민 유도체와의 축합 반응에 의해서 2-B로 변환하고, 이어서 탈보호, 매크로락탐화 반응에 의해서 본 발명 화합물(1)을 얻는 방법이다.

화학식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^8', X, L²는 화학식 1에 있어서 정의된 바와 같고, LG₂, PG₁, PG₂는 이미 정의된 바와 같다. 카르복실기의 보호기로서 사용되는 PG₁ 중에서는 C₁ _-6 알킬기가 바람직하고, 이 중에서는 메틸기, tert-부틸기가 보다 바람직하며, 아미노기의 보호기로서 사용되는 PG₂ 중에서는 tert-부톡시카르보닐기가 바람직하다.

공정 1( 티오알킬화 반응)

제조법 1에 나타내는 방법으로 얻어진 합성 중간체 1-C를 적당한 용매 중, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 일반식 HS-R⁵-COOH로 나타내어지는 티올 유도체와 반응시킴으로써 2-A를 제조할 수 있다.

반응에 사용하는 용매는 반응에 불활성인 것이면 어떤 것이어도 되고 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠 등, 또는 그들의 혼합물을 들 수 있으나, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등을 들 수 있다. 적당한 염기로서는 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU), 탄산세슘, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.

반응온도는 용매나 염기의 종류 등에 따라 다르나, 예를 들면 0℃~용매의 비점까지이고, 바람직하게는 실온~용매의 비점에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 통상 약 10분간~약 100시간이고, 바람직하게는 약 30분간~약 24시간이다.

공정 2( 아미드화 반응)

제조법 2 공정 1에서 얻어진 안식향산 유도체(2-A)를 적당한 용매 중, 1당 량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~5당량의 적당한 염기의 존재하, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 산할로겐화제 또는 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 탈수 축합제의 존재하, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 활성 에스테르화제의 존재 또는 비존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 일반식 PG₂(R⁸)-N-R⁷-L²-R⁶-N(R⁸)H로 나타내어지는 디아민 유도체와 탈수 축합시킴으로써 2-B를 제조할 수 있다.

산할로겐화제로서는 예를 들면 염화옥살릴, 염화티오닐 등을 들 수 있다. 탈수 축합제로서는 예를 들면 고분자에 담지된 카르보디이미드화합물, 예를 들면 N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸폴리스티렌(PS-카르보디이미드), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로인산(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로인산(PyBOP) 등을 들 수 있다.

인산에스테르 유래의 활성화제로서는 디페닐포스포로아지데이트(DPPA), 디에틸포스포로시아니데이트(DEPC), 디페닐포스피닐클로라이드, 비스(2-옥소-2-옥사졸리디닐)포스포닉클로라이드(BOP-Cl) 등을 들 수 있다.

활성에스테르화제로서는 예를 들면 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 탄산디(N-숙신이미딜), 카르보닐디이미다졸, 펜타플루오로페놀, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 등을 들 수 있다.

염기로서는 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등을 들 수 있다.

반응에 사용하는 용매는 반응에 불활성인 것이면 어떠한 것이어도 되고 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 등의 카르복실산아미드, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 또는 클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 아세톤 등의 케톤, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 환상 에테르, 예를 들면 초산에틸 등의 에스테르, 또는 예를 들면 아세토니트릴 등의 니트릴, 또는 그들의 혼합물을 들 수 있다.

반응온도는 용매나 염기의 종류 등에 따라 다르나, 예를 들면 0℃~용매의 비점까지이고, 바람직하게는 실온~용매의 비점에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 통상 약 30분간~약 100시간이고, 바람직하게는 약 10분간~약 24시간이다.

공정 3(탈보호 반응)

제조법 2 공정 2에서 얻어진 안식향산 유도체(2-B)를 적당한 용매 중, 적당한 온도에서, 카르복실기의 보호기 PG₁ 및 아미노기의 보호기 PG₂를 탈보호함으로써 2-C를 제조할 수 있다. 여기서 탈보호 조작은, 예를 들면 전술한 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 된다.

카르복실기의 보호기로서 사용되는 PG₁의 탈보호는 그 보호기의 성질에 따라서 염기성, 산성, 또는 중성조건하에서 행할 수 있다.

카르복실기의 보호기로서 사용되는 PG₁이, 예를 들면 메틸기, 에틸기와 같은 tert-부틸기 이외의 알킬기인 경우, 바람직하게는 에탄올 등의 알코올 용매 중, 과잉량의 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 등의 무기염기의 수용액을 사용하여 가수분해하는 방법을 들 수 있다. 이 경우, 반응시간은 약 10분~약 30시간이고, 바람직하게는 약 30분~약 5시간이다. 반응온도는 0℃~용매비점의 온도범위이고, 바람직하게는 약 80℃~100℃이다.

또한, 카르복실기의 보호기로서 사용되는 PG₁이, 예를 들면 tert-부틸기와 같은 치환기의 경우, 바람직하게는 산의 존재하 가수분해하는 방법을 들 수 있다. 적당한 산으로서는 예를 들면, 트리플루오로초산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 트리플루오로초산, 메탄설폰산을 들 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 반응에 불활성인 것이면 어떠한 것이어도 되고 특별히 한정되지 않으나, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 1,4-디옥산, 디메틸설폭시드, 설포란 등의 비프로톤성 용매, 트리플루오로에탄올, 메탄올, 에탄올, 물 등의 프로톤성 용매를, 사용하는 산에 따라서 단독으로, 또는 적절히 조합하여 사용할 수 있다. 또는 무용매로 반응을 행할 수 있는 경우도 있다.

또한, 반응계 중에 아니솔, 티오아니솔, 트리에틸실란 등의 양이온 포착 시약을 첨가해도 된다. 반응온도는 용매나 산의 종류에 따라 다르지만, 예를 들면 0 ℃~용매의 비점까지이고, 바람직하게는 약 0℃~실온의 온도범위에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 통상 약 10분간~약 30시간이고, 바람직하게는 약 30분간~약 5시간이다.

아미노기의 보호기로서 사용되는 PG₂의 탈보호는 그 보호기의 성질에 따라서 염기성, 산성, 또는 중성조건하에서 행할 수 있다.

아미노기의 보호기로서 사용되는 PG₂가, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 바람직하게는 산의 존재하 가수분해하는 방법을 들 수 있다. 적당한 산으로서는 예를 들면, 트리플루오로초산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과 같은 유기산 또는, 염산, 황산 등의 무기산, 또는 염화알루미늄, 염화트리메틸실란, 요오드화트리메틸실란, 삼플루오르화붕소·디에틸에테르 착체, 사염화주석 등의 루이스산을 들 수 있으나, 바람직하게는 트리플루오로초산, 메탄설폰산을 들 수 있다.

반응에 사용하는 용매는 반응에 불활성인 것이면 어떤 것이어도 되고 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 1,4-디옥산, 디메틸설폭시드, 설포란 등의 비프로톤성 용매, 트리플루오로에탄올, 메탄올, 에탄올, 물 등의 프로톤성 용매를, 사용하는 산에 따라서 단독으로, 또는 적절히 조합하여 사용할 수 있다. 또는 무용매로 반응을 행할 수 있는 경우도 있다.

또한, 반응계 중에 아니솔, 티오아니솔, 티오페놀, 트리에틸실란 등의 양이온 포착 시약을 첨가해도 된다. 반응온도는 용매나 산의 종류에 따라 다르지만, 예 를 들면 0℃~용매의 비점까지이고, 바람직하게는 약 0℃~실온의 온도범위에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

공정 4( 매크로락탐화 반응)

제조법 2 공정 3에서 얻어진 아미노산 유도체(2-C)를 제조법 2 공정 2에서 사용한 적당한 용매, 시약, 온도조건으로, 분자 내 탈수 축합시킴으로써 2-D를 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 기질농도를 고희석조건(약 0.1 mM~약 10 mM)으로 하거나, 또는 기질을 장시간(예를 들면 2시간~10시간)에 걸쳐서 반응계에 첨가하는 경우가 있다(T. Shioiri 등, Tetrahedron Lett., 25권, 5303페이지, 1984년; U. Schmidt 등, Tetrahedron Lett., 27권, 163페이지, 1986년; T. K. Jones 등, J. Am. Chem. Soc., 111권, 1157페이지, 1989년).

또한, 본 제조법에 있어서, 화학식 1의 R¹, R², R³, R⁴ 중 어느 하나에 할로겐원자가 포함되는 경우, 이하에 나타내는 방법으로 보다 효율적으로 합성 중간체 2-A를 제조할 수 있는 경우가 있다.

합성 중간체 2-B 제조법의 별법

본 제조법은 4번 위치 및 6번 위치에 이탈기를 갖는 2-아미노피리미딘 또는 트리아진의 티오알킬화에 의해서 얻어지는 화합물 2-E를, 추가적으로 디아민 유도체와 축합시킨 후, 제조법 1 공정 1에서 얻어진 보론산에스테르 유도체(1-B)와의 스즈키 반응으로 합성 중간체 2-B를 얻는 방법이다.

화학식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^8', X, L²는 화학식 1에 있어서 정의된 바와 같고, L^3', LG₂, PG₁, PG₂는 이미 정의된 바와 같다. -Ak-는 탄소원자 1~6으로 구성되는 직쇄여도 되고 분지되어 있어도 되는 알킬렌 사슬을 나타내고, 바람직하게는 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 또는 2,2-디메틸트리메틸렌이다. 카르복실 기의 보호기로서 사용되는 PG₁ 중에서는 C₁ _-6 알킬기가 바람직하고, 이 중에서는 메틸기, tert-부틸기가 보다 바람직하며, 아미노기의 보호기로서 사용되는 PG₂ 중에서는 tert-부톡시카르보닐기가 바람직하다.

공정 1( 티오알킬화 반응)

4번 위치 및 6번 위치에 이탈기를 갖는 2-아미노피리미딘 또는 트리아진을, 적당한 용매 중, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서, 바람직하게는 0.5당량~1당량의 일반식 HS-R⁵-COOH로 나타내어지는 티올 유도체와 반응시킴으로써 화합물 2-E를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 1과 동일하다.

공정 2( 아미드화 반응)

공정 1에서 얻어진 2-아미노피리미딘 또는 트리아진 유도체(2-E)를 적당한 용매 중, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~5당량의 적당한 염기의 존재하, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 산할로겐화제 또는 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 탈수 축합제의 존재하, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 활성 에스테르화제의 존재 또는 비존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 일반식 PG₂(R⁸)-N-R⁷-L²-R⁶-N(R⁸)H로 나타내어지는 디아민 유도체와 탈수 축합시킴으로써 2-F를 제조할 수 있다.

이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 2와 동일하다.

공정 3(스즈키 반응)

화합물 2-F를 적당한 용매 중, 촉매량~과잉량, 바람직하게는 촉매량~1당량의 적당한 팔라듐 촉매의 존재하, 촉매량~과잉량, 바람직하게는 촉매량~2당량의 적당한 배위자의 존재 또는 비존재하, 및 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 보론산에스테르 유도체(1-B)와 반응시킴으로써 합성 중간체 2-A를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 1 공정 2와 동일하다.

화학식 1에 있어서, L¹이 -NHCO-, L³가 -CONH-로 표시되는 화합물은, 예를 들면 제조법 3에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.

제조법 3

본 제조법은 본 발명 화합물(1)의 합성 중간체 1-C의 티오알킬화에 의해서 얻어지는 화합물 3-A를 탈보호하여 3-B로 변환한 후, 아미노산 유도체와의 축합 반응에 의해서 3-C로 변환하고, 이어서 탈보호, 매크로락탐화 반응에 의해서 본 발명 화합물(1)을 얻는 방법이다.

화학식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^8', X, L²는 화학식 1에 있어서 정의된 바와 같고, LG₂, PG₁, PG₂는 이미 정의된 바와 같다.

공정 1( 티오알킬화 반응)

제조법 1에 나타내는 방법으로 얻어진 합성 중간체 1-C를 적당한 용매 중, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 일반식 HS-R⁵-N(R⁸)PG₂로 나타 내어지는 티올 유도체와 반응시킴으로써 3-A를 제조할 수 있다. 아민의 보호기 PG₂는 반응조건에 따라서는 반드시 필요하지는 않고, 그 경우, 후술하는 공정 2는 생략할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 1과 동일하다.

공정 2(탈보호 반응)

제조법 3 공정 1에서 얻어진 안식향산 유도체(3-A)를 적당한 용매 중, 적당한 온도에서, 아미노기의 보호기 PG₂를 탈보호함으로써 2-C를 제조할 수 있다. 여기서 탈보호 조작은, 예를 들면 전술한 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 된다.

아미노기의 탈보호는, 예를 들면 아미노기의 보호기로서 사용되는 PG₂가 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기 등인 경우, 바람직하게는 산의 존재하 가수분해하는 방법을 들 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 3과 동일하다.

공정 3( 아미드화 반응)

제조법 3 공정 2에서 얻어진 안식향산 유도체(3-B)를 적당한 용매 중, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~5당량의 적당한 염기의 존재하, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 산할로겐화제 또는 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 탈수 축합제의 존재하, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 활성 에스테르화제의 존재 또는 비존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 일반식 PG₂(R^8')-N-R⁷-L²-R⁶-N(R⁸)H로 나타내어지는 디아민 유도체와 탈수 축합시킴으로써 3-C를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 2와 동일하다.

공정 4(탈보호 반응)

제조법 3 공정 3에서 얻어진 안식향산 유도체(3-C)를 적당한 용매 중, 적당한 온도에서, 카르복실기의 보호기 PG₁ 및 아미노기의 보호기 PG₂를 탈보호함으로써 3-D를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 3과 동일하다.

공정 5( 매크로락탐화 반응)

제조법 3 공정 4에서 얻어진 아미노산 유도체(3-D)를 적당한 용매, 시약, 온도조건으로, 분자 내 탈수 축합시킴으로써 2-D를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 4와 동일하다.

또한, 본 제조법에 있어서, 화학식 1의 R¹, R², R³, R⁴ 중 어느 하나에 할로겐원자가 포함되는 경우, 이하에 나타내는 방법으로 보다 효율적으로 3-A를 제조할 수 있는 경우가 있다.

합성 중간체 3-A 제조법의 별법

본 제조법은 4번 위치 및 6번 위치에 이탈기를 갖는 2-아미노피리미딘 또는 트리아진의 티오알킬화에 의해서 얻어지는 화합물 3-E를, 제조법 1 공정 1에서 얻어진 보론산에스테르 유도체(1-B)와의 스즈키 반응으로 화합물 3-A를 얻는 방법이 다.

화학식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁸, X는 화학식 1에 있어서 정의된 바와 같고, L^3', LG₁, LG₂, PG₁, PG₂는 이미 정의된 바와 같다. -Ak-는 탄소원자 1~6으로 구성되는 직쇄여도 되고 분지되어 있어도 되는 알킬렌 사슬을 나타내고, 바람직하게는 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 또는 2,2-디메틸트리메틸렌이다.

공정 1( 티오알킬화 반응)

제조법 1 공정 1에서 얻어진 보론산에스테르 유도체(1-B)를 적당한 용매 중, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서, 바람직하게는 0.5당량~1당량의 일반식 HS-R⁵-N(R⁸)PG₂로 나타내어지는 티올 유도체와 반응시킴으로써 화합물 3-E를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 1과 동일하다.

공정 2(스즈키 반응)

화합물 3-E를 적당한 용매 중, 촉매량~과잉량, 바람직하게는 촉매량~1당량의 적당한 팔라듐 촉매의 존재하, 촉매량~과잉량, 바람직하게는 촉매량~2당량의 적당한 배위자의 존재 또는 비존재하, 및 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 보론산에스테르 유도체(1-B)와 반응시킴으로써 합성 중간체 3-A를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 1 공정 2와 동일하다.

화학식 1에 있어서, L¹이 -O-, L³가 -CONH-로 표시되는 화합물은, 예를 들면 제조법 4에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.

제조법 4

본 제조법은 본 발명 화합물(1)의 합성 중간체 1-C의 티오알킬화에 의해서 얻어지는 화합물 4-A를 이탈기를 갖는 아민 유도체와의 에테르 결합형성 반응에 의해서 4-B로 변환하고, 이어서 탈보호, 매크로락탐화 반응에 의해서 본 발명 화합물(1)을 얻는 방법이다.

화학식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X, L²는 화학식 1에 있어서 정의된 바와 같고, LG₂, PG₁, PG₂는 이미 정의한 바와 같다.

또한, (OH)^*는 페놀성 수산기를 나타낸다.

공정 1( 티오알킬화 반응)

제조법 1에 나타내는 방법으로 얻어진 합성 중간체 1-C를 적당한 용매 중, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도 에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 일반식 HS-R⁵-(OH)^*로 나타내어지는 페놀성 수산기를 갖는 티올 유도체와 반응시킴으로써 4-A를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 1과 동일하다.

공정 2(에테르 결합형성 반응)

제조법 4 공정 1에서 얻어진 안식향산 유도체(4-A)를 적당한 용매 중, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~5당량의 적당한 염기의 존재하, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 일반식 LG-R⁷-L²-R⁶-N(R⁸)PG₂로 나타내어지는 이탈기를 갖는 아민 유도체와 반응시킴으로써 4-B를 제조할 수 있다.

반응에 사용하는 용매는 반응에 불활성인 것이면 어떠한 것이어도 되고 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 톨루엔, 벤젠 등의 단독, 또는 그들의 혼합물을 들 수 있다.

적당한 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드(LiN(TMS)₂), 리튬디이소프로필아미드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 들 수 있다.

반응온도는 용매나 염기의 종류 등에 따라 다르나, 예를 들면 0℃~용매의 비점까지이고, 바람직하게는 실온~용매의 비점에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 약 10분간~약 100시간이고, 바람직하게는 약 30분간~24시간이다.

공정 3(탈보호 반응)

제조법 4 공정 2에서 얻어진 안식향산 유도체(4-B)를 적당한 용매 중, 적당한 온도에서, 카르복실기의 보호기 E₁ 및 아미노기의 보호기 PG₂를 탈보호함으로써 4-C를 제조할 수 있다. 여기서 탈보호 조작은, 예를 들면 전술한 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 된다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 3과 동일하다.

공정 4( 매크로락탐화 반응)

제조법 4 공정 3에서 얻어진 아미노산 유도체(4-C)를 적당한 용매, 시약, 온도조건으로 분자 내 탈수 축합시킴으로써 2-D를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 4와 동일하다.

화학식 1에 있어서, L¹이 -O-, L³가 -O-로 표시되는 화합물은, 예를 들면 제조법 5에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.

제조법 5(마크로 고리상 에테르형성 반응)

본 제조법은 본 발명 화합물(1)의 합성 중간체 1-C의 티오알킬화에 의해서 얻어지는 화합물 5-A를, 2개의 이탈기를 갖는 화합물과의 마크로 고리상 에테르형성 반응에 의해서 본 발명 화합물(1)을 얻는 방법이다.

화학식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, L²는 화학식 1에 있어서 정의된 바와 같고, LG₁, (OH)^*는 이미 정의한 바와 같다.

공정 1( 티오알킬화 반응)

제조법 1에 나타내는 방법으로 얻어진 합성 중간체 1-C를 적당한 용매 중, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 일반식 HS-R⁵-(OH)^*로 나타내어지는 페놀성 수산기를 갖는 티올 유도체와 반응시킴으로써 4-A를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 1과 동일하다.

공정 2(마크로 고리 상 에테르화 반응)

제조법 5 공정 1에서 얻어진 페놀 유도체(5-A)를 제조법 4 공정 2에서 사용한 적당한 용매, 염기, 온도조건으로, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 일반식 LG-R⁷-L²-R⁶-LG로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써 5-B를 제조할 수 있다.

본 제조법에 있어서, 이하에 나타내는 방법으로, 보다 효율적으로 화학식 1로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있는 경우가 있다.

제조법 6(제조법 2의 별법)

화학식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^8', X, L²는 화학식 1에 있어서 정의된 바와 같고, LG₂, PG₁, PG₂는 이미 정의된 바와 같다. 카르복실기의 보호기로서 사용되는 PG₁ 중에서는 C₁ _-6 알킬기가 바람직하고, 이 중에서는 tert-부틸기가 보다 바람직하며, 아미노기의 보호기로서 사용되는 PG₂ 중에서는 트리틸기 또는 tert-부톡시카르보닐기가 바람직하다.

공정 1(탈보호 반응)

제조법 1에 나타내는 방법으로 얻어진 합성 중간체 1-C를 적당한 용매 중, 적당한 온도에서, 카르복실기의 보호기 PG₁을 탈보호함으로써 6-A를 제조할 수 있다. 여기서 탈보호 조작은, 예를 들면 전술한 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 된다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 3과 동일하다.

공정 2( 아미드화 반응)

상기 공정 1에서 얻어진 안식향산 유도체(6-A)를 적당한 용매 중, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~5당량의 적당한 염기의 존재하, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 산할로겐화제 또는 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 탈수 축합제의 존재하, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 적당한 활성 에스테르화제의 존재 또는 비존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~3당량의 일반식 H(R^8')-N-R⁷-L²-R⁶-N(R⁸)PG₂로 나타내어지는 디아민 유도체와 탈수 축합시킴으로써 6-B를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 2와 동일하다.

공정 3( 티오알킬화 반응)

상기 공정 2에서 얻어진 4번 위치에 이탈기를 갖는 2-아미노피리미딘 또는 트리아진 유도체(6-B)를 적당한 용매 중, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1당량~10당량의 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서, 1당량~대과잉량, 바람직하게는 1 당량~10당량의 일반식 HS-R⁵-COOH로 나타내어지는 티올 유도체와 반응시킴으로써 화합물 6-C를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 1과 동일하다.

공정 4(탈보호 반응)

상기 공정 3에서 얻어진 합성 중간체 6-C를 적당한 용매 중, 적당한 온도에서, 아미노기의 보호기 PG₂를 탈보호함으로써 6-D를 제조할 수 있다. 여기서 탈보호 조작은, 예를 들면 전술한 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 반응조건에 따라서 적절히 사용하면 된다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 3 공정 2와 동일하다.

공정 5( 매크로락탐화 반응)

상기 공정 4에서 얻어진 아미노산 유도체(6-D)를 적당한 용매, 시약, 온도조건으로, 분자 내 탈수 축합시킴으로써 2-D를 제조할 수 있다. 이 반응조건 등은 전술한 제조법 2 공정 4와 동일하다.

또한, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행기술문헌은 참조로서 본 명세서에 포함된다.

이하에 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

또한, NMR 해석은 JEOL사제 JNM-EX270(270 ㎒), 동사제 JNM-GSX400(400 ㎒), 동사제 JNM-A500(500 ㎒) 또는 BRUKER사제 ARX300(300 ㎒)을 사용하여 행하고, NMR 데이터는 ppm(parts per million)(δ)으로 나타내어, 샘플용매로부터의 듀테륨 락 신호(deuterium lock signal)를 참조하였다. 질량 스펙트럼 데이터는 JEOL사제 JMS-DX303 또는 동사제 JMS-SX/SX102A를 사용하여 얻었다. 또한 고속 액체 크로마토그래피를 구비한 질량 스펙트럼 데이터는 Waters사제 996-600E 구배 고속 액체 크로마토그래피 부착 마이크로매스(micromass사제 ZMD) 또는 동사제 2525 고속 액체 크로마토그래피 부착 마이크로 매스(micromass사제 ZQ)를 사용하여 얻었다.

유기합성 반응은 시판의 시약을 추가적으로 정제하지 않고 행하였다. 실온이란 20~25℃ 정도의 범위를 말한다. 모든 금수성 반응(moisture-sensitive reaction)은 아르곤 분위기하 또는 질소 분위기하에서 실시하였다. 감압하에서의 농축, 또는 용매 증류 제거는 특별히 언급하지 않는 한 회전 증발기(rotary evaporator)를 사용하여 행하였다.

화합물의 조제에 있어서, 필요에 따라서 보호기에 의해 관능기를 보호하여, 표적분자의 보호체를 조제한 후, 보호기는 제거하였다. 보호기의 선택 및 탈착조작은 예를 들면 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999)」에 기재된 방법으로 실시하였다.

[실시예 1-1]

5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(화합물 1-1)의 제조

공정 1: 5-요오도-2,4-디메틸 안식향산의 조제

시판의 2,4-디메틸 안식향산(6.6 g, 44.0 m㏖), 요오드(12.1 g, 47.8 m㏖), 과요오드산나트륨(4.38 g, 22.1 m㏖)을 반응용기에 취하고, 추가적으로 초산(60 ㎖), 무수초산(3 ㎖) 및 황산(0.75 g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 105℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 물(300 ㎖)에 부어 넣고, 생성된 불용물을 여과하여 모아, 물(500 ㎖)로 세정한 후, 초산에틸(400 ㎖)에 용해하였다. 얻어진 용액을 5% 티오황산나트륨수용액(100 ㎖), 포화염화나트륨수용액(200 ㎖)으로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하고 얻어진 고체를 2:1 에탄올/물 혼합물(450 ㎖)로부터 재결정하여, 5-요오도-2,4-디메틸 안식향산(9.1 g, 75%)을 침상 결정(needle crystals)으로서 얻었다.

5-요오도-2,4-디메틸 안식향산의 물리화학적 성상:

분자량 276.

공정 2: 5-요오도-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-요오도-2,4-디메틸 안식향산(4.5 g, 16.3 m㏖)을 반응용기에 취하고, 무수 톨루엔(10 ㎖)과, N,N-디메틸포름아미드 디tert-부틸아세탈(25 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(300 ㎖)로 희석하고, 포화탄산수소나트륨수용액(100 ㎖)으로 3회, 물(100 ㎖)로 2회, 포화식염수(100 ㎖)로 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(50 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물(crude product)을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여, 5-요오도-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(3.8 g)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-요오도-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 332.

공정 3: 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-요오도-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(664 ㎎, 2.0 m㏖), 초산칼륨(589 ㎎, 6.0 m㏖), 비스피나콜라토디보란(610 ㎎, 2.4 m㏖), 팔라듐 디클로라이드디페닐포스피노페로센 디클로로메탄 착체(82 ㎎, 0.1 m㏖)를 반응용기에 취하고, 무수 디메틸설폭시드(10 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(150 ㎖)로 희석하고, 물(80 ㎖)로 2회, 1N 염산(80 ㎖), 물(80 ㎖), 포화탄산수소나트륨수용액(80 ㎖), 물(80 ㎖), 포화식염수(80 ㎖)로 순차 세정하였다. 이 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(30 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여, 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 tert- 부틸에스테르(620 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 332.

공정 4: 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(화합물 1-1)의 조제

반응용기에 시판의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(460 ㎎, 2.8 m㏖), 팔라듐 디클로라이드디페닐포스피노페로센 디클로로메탄 착체(98 ㎎, 0.12 m㏖), 탄산수소나트륨(471 ㎎, 5.61 m㏖), 1,4-디옥산(4.5 ㎖), 물(2.5 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 10분간 교반하였다. 여기에, 상기 공정 3에서 얻어진 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 tert-부틸에스테르(620 ㎎, 1.8 m㏖)를 1,4-디옥산(4.5 ㎖)에 용해시킨 용액을 적하하였다. 얻어 진 혼합물을 80℃에서 19시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(150 ㎖)로 희석하고, 물(80 ㎖)로 3회, 이어서 포화식염수(80 ㎖)로 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(30 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=10:1~5:1)로 정제하여, 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(화합물 1-1)(422 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 333.

[실시예 1-2]

5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(화합물 1-2)의 제조

공정 1: 2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

시판의 2-히드록시-4-메틸 안식향산(1.5 g, 10.0 m㏖), 탄산세슘(13.0 g, 40.0 m㏖)을 반응용기에 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖), 요오드화메틸(2.5 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 초산에틸(300 ㎖)로 세정하였다. 여액을 물(100 ㎖), 포화염화나트륨수용액(200 ㎖)으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하여 2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(1.4 g)를 담황색 유상 물질(oily material)로서 얻었다.

2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 180.

공정 2: 5-요오도-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(1.2 g, 7.0 m㏖), 트리플루오로메탄설폰산은(2.0 g, 7.8 m㏖), 요오드(2.0 g, 7.8 m㏖)의 메탄올용액(28 ㎖)을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응용액을 감압 농축하고 얻어진 담황색 고체를 여과 분별하여, 초산에틸(300 ㎖)로 세정하였다. 세정액을 5% 티오황산나트륨수용액(100 ㎖), 포화염화나트륨수용액(100 ㎖)으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하고 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여, 5-요오도-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(1.9 g)를 담황색 고체물질로서 얻었다.

5-요오도-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 306.

공정 3: 2-메톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-요오도-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(1.2 g, 4.0 m㏖), 초산칼륨(1.18 g, 12.0 m㏖), 비스피나콜라토디보란(1.2 g, 4.8 m㏖), 팔라듐 디클로라이드디페닐포스피노페로센 디클로로메탄 착체(163 ㎎, 0.2 m㏖)를 취하고, 무수 디메틸설폭시드(20 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(200 ㎖)로 희석하고, 물(100 ㎖)로 2회, 1N 염산(100 ㎖), 물(100 ㎖), 포화탄산수소나트륨수용액(100 ㎖), 물(100 ㎖), 포화식염수(100 ㎖)로 순차 세정하였다. 이 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(30 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=4:1~2:1)로 정제하여, 2-메톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르(1.3 g)를 백색 고체물질로서 얻었다.

2-메톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 306.

공정 4: 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(화합물 1-2)의 조제

반응용기에 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(246 ㎎, 1.5 m㏖), 초산팔라듐(17 ㎎, 0.07 m㏖), 트리페닐포스핀(59 ㎎, 0.22 m㏖), 탄산수소나트륨(168 ㎎, 2.0 m㏖), 1,2-디메톡시에탄(2.5 ㎖), 물(1.0 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물에 상기 공정 3에서 얻어진 2-메톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르(294 ㎎, 1.0 m㏖)의 1,2-디메톡시에탄(2.5 ㎖)용액을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 물(40 ㎖)로 3회, 이어서 포화식염수(40 ㎖)로 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생 성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여, 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(화합물 1-2)(164 ㎎)를 황색 고체물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 307.

[실시예 1-3]

5-(2-아미노-6- 클로로피리미딘 -4-일)-2- 에톡시 -4- 메틸 안식향산 메틸에스테르(화합물 1-3)의 제조

공정 1: 2-히드록시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

시판의 2-히드록시-4-메틸 안식향산(1.0 g, 7.0 m㏖), 탄산수소칼륨(841 ㎎, 8.4 m㏖)을 반응용기에 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 요오드화메틸(0.65 ㎖, 10.5 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(200 ㎖)로 희석하고, 물(70 ㎖)로 세정한 후, 포화탄산수소나트륨수용액(70 ㎖), 물(70 ㎖)로 2회, 포화염화나트륨수용액(70 ㎖)으로 순차 세정하였다. 이 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 2-히드록시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(1.1 g)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.

2-히드록시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 166.

공정 2: 2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 2-히드록시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(1.1 g, 7.0 m㏖), 탄산칼륨(1.5 g, 10.5 m㏖)을 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(14 ㎖), 요오드화에틸(0.6 ㎖, 8.4 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(200 ㎖)로 희석하고, 물(70 ㎖)로 3회, 포화염화나트륨수용액(70 ㎖)으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하여 2-히드록시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(1.1 g)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.

2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 194.

공정 3: 5-요오도-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(1.1 g, 5.9 m㏖), 트리플루오로메탄설폰산은(1.7 g, 6.6 m㏖), 요오드(1.7 g, 6.6 m㏖)의 메탄올용액(12 ㎖)을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 초산에틸(100 ㎖)을 첨가하였다. 불용물을 여과 분별하고, 초산에틸(100 ㎖)로 세정하였다. 여액 및 세액을 합하여, 5% 티오황산나트륨수용액(100 ㎖)으로 2회, 포화염화나트륨수용액(100 ㎖)으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 무수 황산나트륨으로 여과 분별한 후, 감압 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여, 5-요오도-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(1.8 g)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.

5-요오도-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 320.

공정 4: 2-에톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 3에서 얻어진 5-요오도-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(320 ㎎, 1.0 m㏖), 초산칼륨(294 ㎎, 3.0 m㏖), 비스피나콜라토디보란(305 ㎎, 1.2 m㏖), 팔라듐 디클로라이드디페닐포스피노페로센 디클로로메탄 착체(41 ㎎, 0.05 m㏖)를 취하고, 무수 디메틸설폭시드(5 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 물(60 ㎖)로 2회, 1N 염산(60 ㎖), 물(60 ㎖), 포화탄산수소나트륨수용액(60 ㎖), 물(60 ㎖), 포화식염수(60 ㎖)로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(20 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여, 2-에톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르(320 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

분자량 320.

공정 5: 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(화합물 1-3)의 조제

반응용기에 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(246 ㎎, 1.5 m㏖), 팔라듐 디클로라이드비스트리페닐포스핀(53 ㎎, 0.07 m㏖), 탄산수소나트륨(252 ㎎, 3.0 m㏖), 1,4-디옥산(2.5 ㎖), 물(1.5 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물에 상기 공정 4에서 얻어진 2-에톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르(320 ㎎, 1.0 m㏖)를 1,4-디옥산(2.5 ㎖)에 용해시킨 용액을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 물(40 ㎖)로 3회, 이어서 포화식염수(40 ㎖)로 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실 리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여, 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(화합물 1-3)(210 ㎎)를 황색 고체물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 321.

[실시예 1-4]

5-(2-아미노-6- 클로로피리미딘 -4-일)-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르 (화합물 1-4)의 제조

공정 1: 5-요오도-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

실시예 1-1 공정 1에서 얻어진 5-요오도-2,4-디메틸 안식향산(2.78 g, 10.1 m㏖)을 반응용기에 취하고, 메탄올(20 mL)을 첨가하여, 0℃로 냉각하였다. 여기에 염화티오닐(2.2 mL, 30.1 m㏖)을 약 10분간에 걸쳐서 적하하고, 얻어진 혼합물을 환류하 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 2회 추출하였다. 각 유기층을 합하여, 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무수 황산마그네슘은 여과 분별한 후, 초산에틸로 세정하였다. 여액 및 세액을 합하여, 초산에틸을 감압하 증류 제거하여, 5-요오도-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르를 2.85 g(97%)을 얻었다.

5-요오도-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 290.

공정 2: 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르의 조제

실시예 1-1 공정 3에 기재된 제조방법과 동일한 조작으로, 상기 공정 1에서 얻은 5-요오도-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르와 비스피나콜라토디보란으로부터, 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르를 얻었다.

2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 290.

공정 3: 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(화합물 1-4)의 조제

실시예 1-1 공정 4에 기재된 제조방법과 동일한 조작으로, 상기 공정 2에서 얻은 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르와 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘으로부터, 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(화합물 1-4)를 얻었다.

5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 291.

[실시예 1-5]

4-[5-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-2- 메틸페닐 ]-6- 클로로피리미딘 -2- 일아민(화합물 1-5)의 제조

공정 1: 4-벤질옥시-2-요오도-1-메틸벤젠의 조제

5-벤질옥시-2-메틸페닐아민(20.8 g, 97.5 m㏖)을 반응용기에 취하고, 초산(385 ㎖) 및 농염산(97 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 여 기에 아질산나트륨(7.73 g, 112.0 m㏖)의 수용액(66 ㎖)을 20분간에 걸쳐서 적하하였다. 이 혼합물을 -5℃에서 30분간 교반하여, 디아조늄염을 조제하였다.

별도로, 반응용기에 요오드화칼륨(32.4 g, 195.0 m㏖), 요오드(6.45 g, 50.8 m㏖)를 취하고, 물(323 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 앞서 조제한 디아조늄염을 40분간에 걸쳐서 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 물(1000 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(500 ㎖)으로 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(500 ㎖)으로 2회 세정한 후, 합한 유기층을 10% 티오황산나트륨수용액(230 ㎖)으로 2회, 1N 수산화나트륨수용액(665 ㎖)으로 1회, 포화식염수(700 ㎖)로 1회 순차 세정하였다. 이 디클로로메탄용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하여, 고체의 조생성물로서 4-벤질옥시-2-요오도-1-메틸벤젠(24.9 g, 79%)을 얻었다.

4-벤질옥시-2-요오도-1-메틸벤젠의 물리화학적 성상:

분자량 324.

공정 2: 2-(5-벤질옥시-2-메틸페닐)-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 4-벤질옥시-2-요오도-1-메틸벤젠을 포함하는 조생성물(32.9 g, 101.5 m㏖), 트리이소프로필보레이트(28.1 ㎖, 121.8 m㏖)를 반응용기에 취하고, 다음으로 테트라히드로푸란(43 ㎖), 톨루엔(170 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.6N, n-헥산용액, 76.2 ㎖, 121.9 m㏖)을 30분간에 걸쳐서 적하하였다. 이 반응액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 0℃까지 승온한 후, 네오펜틸글리콜(12.7 g, 121.9 m㏖)을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄(1200 ㎖)으로 희석하고, 포화염화암모늄수용액(1200 ㎖), 물(1200 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하여, 조생성물로서 2-(5-벤질옥시-2-메틸페닐)-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난(41.5 g)을 얻었다.

공정 3: 4-(5-벤질옥시-2-메틸페닐)-6-클로로피리미딘-2-일아민의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 2-(5-벤질옥시-2-메틸페닐)-5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난(41.5 g), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(13.8 g, 84.2 m㏖), 디클로로디트리페닐포스핀팔라듐(5.0 g, 7.12 m㏖)을 반응용기에 취하고, 디메톡시에탄(800 ㎖), 2N 탄산나트륨수용액(63.1 ㎖, 126.2 m㏖)을 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 85℃에서 4시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 초산에틸(1000 ㎖)로 희석하고, 물(600 ㎖), 이어서 포화식염수(60 ㎖)로 세정하였다. 이 초산에틸용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=6:1~3:1)로 정제하여, 4-(5-벤질옥시-2-메틸페닐)-6-클로로피리미딘-2-일아민(10.84 g, 40%)을 담황색 고체물질로서 얻었다.

4-(5-벤질옥시-2-메틸페닐)-6-클로로피리미딘-2-일아민의 물리화학적 성상:

분자량 325.

공정 4: 3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-4-메틸페놀의 조제

상기 공정 3에서 얻어진 4-(5-벤질옥시-2-메틸페닐)-6-클로로피리미딘-2-일아민(12.5 g, 38.4 m㏖)을 반응용기에 취하고, 디클로로메탄(500 ㎖)을 첨가하여, 이 용액을 0℃로 냉각하였다. 추가적으로 1.0M 트리클로로보란디클로로메탄용액을 30분간에 걸쳐서 적하하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 디클로로메탄(1500 ㎖)으로 희석하고, 포화탄산수소나트륨수용액(2000 ㎖)을 첨가하여, 실온까지 승온하였다. 유기층을 분리한 후, 이것을 물(1500 ㎖), 포화식염수(1000 ㎖)로 순차 세정하였다. 수층은 초산에틸(3000 ㎖)로 추출하고, 물(1500 ㎖), 포화식염수(1000 ㎖)로 순차 세정하였다. 세정한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여, 3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-4-메틸페놀(6.45 g, 71%)을 백색 고체물질로서 얻었다.

3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-4-메틸페놀의 물리화학적 성상:

분자량 235.

공정 5: 4-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸페닐]-6-클로로피리미딘-2-일아민(화합물 1-5)의 조제

상기 공정 4에서 얻어진 3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-4-메틸페놀(2.12 g, 9.00 m㏖)을 반응용기에 취하고, 디클로로메탄(60 ㎖)을 첨가하여, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 2,6-루티딘(1.25 ㎖, 10.7 m㏖), 트리플루오로메탄설폰산 tert-부틸디메틸실릴(2.27 ㎖, 9.88 m㏖)을 순차 첨가하여, 0℃에서 1시간, 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응액을 디클로로메탄(150 ㎖)으로 희석하고, 포화탄산수소나트륨수용액(150 ㎖), 물(150 ㎖), 포화식염수(150 ㎖)로 순차 세정하였다. 이 디클로로메탄용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=9:1~6:1)로 정제하여, 4-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2- 메틸페닐]-6-클로로피리미딘-2-일아민(화합물 1-5)(2.41g, 77%)을 얻었다.

4-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸페닐]-6-클로로피리미딘-2-일아민의 물리화학적 성상:

분자량 349.

[실시예 2-1]

4-아미노-20,22-디메틸-7- 티아 -3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 ]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20- 헥사엔 -10,18- 디온(화합물 1)의 제조

공정 1: 5-[2-아미노-6-(2-카르복실에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸-안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

실시예 1-1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(197 ㎎, 0.6 m㏖), 탄산세슘(1.9 g, 5.9 m㏖)을 반응용기에 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖)와 3-메르캅토프로피온산(0.5 ㎖, 5.9 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 2N 황산수소칼륨수용액으로 산성으로 하고, 얻어진 고체를 여과 분별하였다. 여과 분별한 고체를 물로 세정한 후, 감압 농축하여, 5-[2-아미노-6-(2-카르복실에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸-안식향산 tert-부틸에스테르(178 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-[2-아미노-6-(2-카르복실-에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸-안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 403.

공정 2: 5-{2-아미노-6-[2-(5-tert-부톡시카르보닐아미노펜틸카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-카르복실에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(84 ㎎, 0.2 m㏖), 5-아미노펜틸카르바민산 tert-부틸에스테르(64 ㎎, 0.32 m㏖), N-히드록시벤조트리아졸(57 ㎎, 0.42 m㏖)을 반응용기에 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖)를 첨가하였다. 이 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(121 ㎎, 0.63 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.073 ㎖, 0.42 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응용액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 이 초산에틸을 1N 염산(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 초산에틸)로 정제하여, 5-{2-아미노-6-[2-(5-tert-부톡시카르보닐아미노펜틸카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(113 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-{2-아미노-6-[2-(5-tert-부톡시카르보닐아미노펜틸카르바모일)에틸설파닐]피리미 딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 587.

공정 3: 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온(화합물 1)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(5-tert-부톡시카르보닐아미노펜틸카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(111 ㎎, 0.19 m㏖)의 디클로로메탄(3.2 ㎖)용액에 아니솔(0.051 ㎖, 0.47 m㏖)과 트리플루오로초산(1.0 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응용액을 0℃부터 서서히 승온하면서 실온까지 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사에 벤 젠(1.5 ㎖)을 첨가하고 감압하 농축하였다. 이 조작을 3회 반복한 후, 얻어진 담황색 유상 물질을 N,N-디메틸포름아미드(94.5 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에, N-히드록시벤조트리아졸(128 ㎎, 0.95 m㏖)과 디이소프로필에틸아민(0.33 ㎖, 1.09 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(362 ㎎, 1.9 m㏖)을 순차 첨가하였다. 얻어진 반응용액을 실온에서 14시간 반응시켰다. 반응용액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸(100 ㎖)로 희석하여, 물(50 ㎖)로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디올실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=20:1) 및 (아미노실리카겔, 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=15:1)로 정제하여, 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온(화합물 1)(36 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온의 물리화학적 성상:

분자량 413.

[실시예 2-2]

4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥산-10,16-디온(화합물 2)의 제조

공정 1: 5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

반응용기에 실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-카르복실에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(302 ㎎, 0.75 m㏖), 3-아미노프로필카르바민산 tert-부틸에스테르(653 ㎎, 3.75 m㏖), N-히드록시벤조트리아졸(507 ㎎, 3.75 m㏖)을 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(7.5 ㎖)를 첨가하였다. 이 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(833 ㎎, 4.34 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.65 ㎖, 3.75 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응용액을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 초산에틸용액을 1N-염산(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 초산에틸)로 정제하여, 5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸안식향산 tert-부틸에스테르(296 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필카르바모일)-에틸설파닐]- 피리미딘-4-일}-2,4-디메틸-안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 559.

공정 2: 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 2)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸-안식향산 tert-부틸에스테르(185 ㎎, 0.33 m㏖)의 디클로로메탄(5.0 ㎖)용액에 아니솔(0.090 ㎖, 0.83 m㏖)과 트리플루오로초산(2.3 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응용액을 0℃부터 서서히 승온하면서 실온까지 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사에 벤젠(1.5 ㎖)을 첨가하고 감압하 농축하였다. 이 조작을 3회 반복한 후, 얻어진 담황색 유상 물질에 N,N-디메틸포름아미드(82 ㎖)와, 테트라히드로푸란(82 ㎖)을 첨가하여 용해시켰다. 이 혼합물에 N-히드록시벤조트리아졸(223 ㎎, 1.65 m㏖)과 디이소프로필에틸아민(1.15 ㎖, 6.6 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디 이미드 염산염(632 ㎎, 3.3 m㏖)을 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 13시간 반응시켰다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸(100 ㎖)로 희석하였다. 이 초산에틸용액을, 물(50 ㎖)로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디올실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=25:1) 및 (아미노실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=25:1)로 정제하여, 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 2)(27 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 385.

[실시예 2-3]

4-아미노-15,18,20- 트리메틸 -7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도 코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥산 -10,16- 디온(화합물 3)의 제조

공정 1: 5-(2-아미노-6-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로필카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

반응용기에 실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-카르복실에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(178 ㎎, 0.44 m㏖), 3-아미노메틸프로필카르바민산 tert-부틸에스테르(125 ㎎, 0.66 m㏖), N-히드록시벤조트리아졸(119 ㎎, 0.88 m㏖)을 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(6.0 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(254 ㎎, 1.32 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.15 ㎖, 0.88 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용 액을 첨가한 후, 초산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 이 초산에틸용액을 1N 염산(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 초산에틸)로 정제하여, 5-(2-아미노-6-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로필카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(227 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로필카르바모일]-에틸설파닐}-피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 573.

공정 2: 4-아미노-15,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥산-10,16-디온(화합물 3)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로필카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(172 ㎎, 0.30 m㏖)의 디클로로메탄(5.0 ㎖)용액에 아니솔(0.085 ㎖, 0.75 m㏖)과 트리플루오로초산(2.5 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응용액을 0℃부터 서서히 승온하면서 실온까지 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사에, 벤젠(1.5 ㎖)을 첨가하고 감압하 농축하였다. 이 조작을 3회 반복한 후, 얻어진 담황색 유상 물질에 N,N-디메틸포름아미드(75.0 ㎖)와 테트라히드로푸란(75.0 ㎖)을 첨가하여 용해시켰다. 이 혼합액에, N-히드록시벤조트리아졸(203 ㎎, 1.5 m㏖)과 디이소프로필에틸아민(0.52 ㎖, 3.0 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(575 ㎎, 3.0 m㏖)을 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 14시간 반응시켰다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸(100 ㎖)로 희석하여, 물(50 ㎖)로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디올실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=25:1) 및 (아미노실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=25:1)로 정제하여, 4-아미노-15,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥산-10,16-디온(화합물 3)(29 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-15,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥산-10,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 399.

[실시예 2-4]

4-아미노-18,20-디메틸-7- 티아 -3,5,12,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16- 디온(화합물 4)의 제조

공정 1: 5-[2-아미노-6-(3-카르복실프로필설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

반응용기에 4,4'-디티오디부틸산(143 ㎎, 0.6 m㏖)을 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(3.6 ㎖), 물(0.4 ㎖), 트리 n-부틸포스핀(0.25 ㎖, 1.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응액에 실시예 1-1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(133 ㎎, 0.4 m㏖), 탄산세슘(1.0 g, 3.2 m㏖)을 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 2N 황산수소칼륨수용액으로 산성으로 하고, 얻어진 고체를 여과 분별하였다. 여과 분별한 고체는 물로 세정한 후, 감압하에서 건조하여 5-[2-아미노-6-(3-카르복실프로필설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸-안식향산 tert-부틸에스테 르(222 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-[2-아미노-6-(3-카르복실프로필설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸-안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 417.

공정 2: 5-{2-아미노-6-[3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸카르바모일)프로필설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-카르복실프로필설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸-안식향산 tert-부틸에스테르(114 ㎎, 0.27 m㏖), 2-아미노에틸카르바민산 tert-부틸에스테르(87 ㎎, 0.54 m㏖), N-히드록시벤조트리아졸(74 ㎎, 0.55 m㏖)을 반응용기에 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물에, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산 염(157 ㎎, 0.82 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.095 ㎖, 0.55 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응용액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액을 첨가한 후, 초산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 이 초산에틸용액을 1N 염산(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 초산에틸)로 정제하여, 5-{2-아미노-6-[3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸카르바모일)프로필설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(127 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-{2-아미노-6-[3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸카르바모일)프로필설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 559.

공정 3: 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,12,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 4)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸카르바모일)프로필설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(124 ㎎, 0.22 m㏖)의 디클로로메탄(3.7 ㎖)용액에 아니솔(0.060 ㎖, 0.55 m㏖)과 트리플루오로초산(1.2 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 실온까지 서서히 승온하면서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사에 벤젠(1.5 ㎖)을 첨가하고, 감압하 농축하였다. 이 조작을 3회 반복한 후, 얻어진 담황색 유상 물질을 N,N-디메틸포름아미드(111 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에, N-히드록시벤조트리아졸(150 ㎎, 1.11 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.39 ㎖, 2.2 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(426 ㎎, 2.2 m㏖)을 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 14시간 반응시켰다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸(100 ㎖)로 희석하여, 물(50 ㎖)로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디올실리 카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=15:1) 및 (아미노실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=15:1)로 정제하여, 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,12,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 4)(17 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,12,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 385.

[실시예 2-5]

4-아미노-20,22-디메틸-7- 티아 -3,5,12,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 ]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20- 헥산 -11,18- 디온(화합물 5)의 제조

공정 1: 5-{2-아미노-6-[3-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부틸카르바모일)프로필설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

반응용기에 실시예 2-4 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-카르복실프로필설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(104 ㎎, 0.25 m㏖), 4-아미노부틸카르바민산 tert-부틸에스테르(94 ㎎, 0.50 m㏖), N-히드록시벤조트리아졸(67 ㎎, 0.5 m㏖)을 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(144 ㎎, 0.75 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.087 ㎖, 0.50 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2.0시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액을 첨가한 후, 초산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 이 초산에틸용액을 1N 염산(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용 액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 초산에틸)로 정제하여, 5-{2-아미노-6-[3-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부틸카르바모일)프로필설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(119 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로필카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 587.

공정 2: 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,12,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥산-11,18-디온(화합물 5)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로필카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(116 ㎎, 0.20 m㏖)의 디클로로메탄(3.5 ㎖)용액에 아니솔(0.053 ㎖, 0.50 m㏖)과 트리플루오로초산(1.1 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응용액을 0℃에서 실온까지 서서히 승온하면서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사에, 벤젠(1.5 ㎖)을 첨가하고 감압하 농축하였다. 이 조작을 3회 반복한 후, 얻어진 담황색 유상 물질을 N,N-디메틸포름아미드(99 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에, N-히드록시벤조트리아졸(134 ㎎, 1.0 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.34 ㎖, 2.0 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(380 ㎎, 2.0 m㏖)을 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 14시간 반응시켰다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸(100 ㎖)로 희석하여, 물(50 ㎖)로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디올실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=10:1) 및 (아미노실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=25:1)로 정제하여, 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,12,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥산-11,18-디온(화합물 5)(40 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,12,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥산-11,18-디온의 물리화학적 성상:

분자량 413.

[실시예 2-6]

4-아미노-19,21-디메틸-7- 티아 -3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1 ^2,6 ]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19- 헥사엔 -10,17- 디온(화합물 6)의 제조

실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-카르복실에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸-안식향산 tert-부틸에스테르와 시판의 5-아미노부틸카르바민산 tert-부틸에스테르로부터, 실시예 2-1 공정 2, 3에 준하여, 4-아미노-19,21-디메틸-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온(화합물 6)을 합성하였다.

4-아미노-19,21-디메틸-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온의 물리화학적 성상:

분자량 399.

[실시예 2-7]

4-아미노-9,20,22- 트리메틸 -7- 티아 -3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 ]테 트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20- 헥사엔 -10,18- 디온(화합물 7)의 제조

실시예 1-1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르, 시판의 3-메르캅토-2-메틸프로피온산, 및 5-아미노펜틸카르바민산 tert-부틸에스테르로부터, 실시예 2-1에 준하여, 4-아미노-9,20,22-트리메틸-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온(화합물 7)을 합성하였다.

4-아미노-9,20,22-트리메틸-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온의 물리화학적 성상:

분자량 427.

[실시예 2-8]

4-아미노-18,20- 디클로로 -7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도코 사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -10,16- 디온(화합물 8)의 제조

공정 1: 3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피온산의 조제

반응용기에 시판의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(0.79 g, 4.84 m㏖), 3-메르캅토프로피온산(0.43 g, 4.04 m㏖), 탄산세슘(1.3 g, 4.02 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(7.0 mL)를 취하고, 80℃에서 15분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸, 물, 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후, 포화탄산수소나트륨수용액으로 추출하였다. 각각의 수층을 합하여, 초산에틸로 세정한 후, 1N 염산을 사용하여 pH를 약 4로 조정하였다. 이것을 초산에틸로 추출하고, 1N 염산, 포화식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축함으로써 3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피온산(1.44 g)을 얻었다.

3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피온산의 물리화학적 성상:

분자량 233.

공정 2: {3-[3-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일설파닐)-프로피오닐아미노]-프로필}-카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피온산(240 ㎎), N-히드록시벤조트리아졸(180 ㎎, 1.33 m㏖)을 반응용기에 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(4.0 ㎖)를 첨가하였다. 이 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(255 ㎎, 1.33 m㏖), 3-아미노프로필카르바민산 tert-부틸에스테르(155 ㎎, 0.89 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.79 ㎖, 4.52 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응을 1N 염산으로 정지시키고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸용액을 1N 염산, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축함으 로써 {3-[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐아미노]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르(175 ㎎)를 얻었다.

{3-[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐아미노]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 389.

공정 3: 2,4-디클로로-5-요오도 안식향산 메틸에스테르의 조제

90% 황산(330 mL)에 요오드산나트륨(4.4 g), 요오드(11.1 g)를 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 동일 온도에서 시판의 2,4-디클로로 안식향산(21 g)을 첨가하여 24시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(3 L)에 붓고, 석출된 고체를 여과하여 모았다. 이 고체를 추가적으로 물로 세정하고, 감압하에서 건조하였다. 재결정(초산-물)에 의해 2,4-디클로로-5-요오도 안식향산(16.8 g)을 얻었다. 이 2,4-디클로로-5-요오도 안식향산(2 g)을 디클로로메탄(20 mL)과 메탄올(20 mL)에 용해시키 고, 트리메틸실릴디아조메탄(2M, n-헥산용액)을 용액이 황색이 될 때까지 적하하였다. 소량의 초산을 첨가한 후, 혼합물을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산으로부터 재결정함으로써, 표기의 2,4-디클로로-5-요오도 안식향산 메틸에스테르(2 g)를 백색 고체로서 얻었다.

2,4-디클로로-5-요오도 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 331.

공정 4: 5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디클로로 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 3에서 얻어진 2,4-디클로로-5-요오도 안식향산 메틸에스테르(1.54 g), 초산칼륨(1.37 g, 14.0 m㏖), 비스피나콜라토디보란(1.45 g, 5.6 m㏖), 팔라듐 디클로라이드디페닐포스피노페로센 디클로로메탄 착체(190 ㎎, 0.23 m㏖)를 반응용기에 취하고, 무수 디메틸설폭시드(15 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 셀라이트로 여과하여, 잔사 를 물, 초산에틸로 순차 세정하였다. 유기층을 분리하고, 물, 포화식염수로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축함으로써, 조생성물로서 2,4-디클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르(1.42 g)를 얻었다. 이 조생성물(150 ㎎), 상기 공정 2에서 얻어진 {3-[3-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐아미노]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르(94 ㎎, 0.24 m㏖), 초산팔라듐(3 ㎎, 0.01 m㏖), 트리페닐포스핀(11 ㎎, 0.04 m㏖), 1N 탄산수소나트륨수용액(363 ㎕), 1,2-디메톡시에탄(4.0 ㎖)의 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 팔라듐 디클로라이드디페닐포스피노페로센 디클로로메탄 착체(10 ㎎, 0.01 m㏖), 트리페닐포스핀(11 ㎎, 0.04 m㏖), 1N 탄산수소나트륨수용액(363 ㎕)을 첨가하고, 추가적으로 이 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 순차 세정하였다. 이 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=19:1)로 정제하여, 5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디클로로 안식향산 메틸에스테르(51 ㎎)를 얻었다.

5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디클로로 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 558.

공정 5: 4-아미노-18,20-디클로로-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 8)의 조제

상기 공정 4에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디클로로 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 2-5 공정 2의 방법에 준하여, 4-아미노-18,20-디클로로-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 8)을 합성하였다.

4-아미노-18,20-디클로로-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 426.

[실시예 2-9]

(S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1 ^2,6 ]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19- 헥사엔 -12- 카르복실산 메틸에스테르(화합물 62)의 제조

공정 1: (S)-2-[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐아미노]-5-tert-부톡시카르보닐아미노펜탄산 메틸에스테르의 조제

실시예 2-8 공정 1에서 얻어진 3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피온산(211 ㎎, 0.903 m㏖)을 디클로로메탄(5.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL)의 혼합용액에 용해한 후, 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(139 ㎎, 0.887 m㏖),(S)-2-아미노-5-tert-부톡시카르보닐아미노펜탄산 메틸에스테르(202 ㎎, 0.822 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(173 ㎎, 0.902 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(0.157 mL, 0.901 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후, 반응액에 물(30 ㎖)을 첨가하고, 초산에틸(30 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 합한 후, 포화염화나트륨수용액(20 mL), 포화탄산수소나트륨수용액(20 mL), 포화염화나트륨수용액(20 mL)으로 순차 세정하였다. 세정한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여, (S)-2-[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐아미노]-5-tert-부톡시카르보닐아미노펜탄산 메틸에스테르(359 ㎎)를 백색 비결정 물질(amorphous material)로서 얻었다.

(S)-2-[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐아미노]-5-tert-부톡시카르보닐아미노펜탄산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 461.

공정 2: 5-{2-아미노-6-[2-((S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메톡시카르보닐부틸카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 (S)-2-[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐아미노]-5-tert-부톡시카르보닐아미노펜탄산 메틸에스테르(100 ㎎) 및 실시예 1-1 공정 3에서 얻어진 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 tert-부틸에스테르(76 ㎎)로부터, 실시예 1-2 공정 4의 방법에 준하여, 반응용매를 디메톡시에탄 대신에 아세토니트릴을 사용하여, 5-{2-아미노-6-[2-((S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메톡시카르보닐부틸카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(70 ㎎)를 백색 비 결정 물질로서 얻었다.

5-{2-아미노-6-[2-((S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메톡시카르보닐부틸카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 631.

공정 3: (S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산 메틸에스테르(화합물 62)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-((S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메톡시카르보닐부틸카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸-안식향 산 tert-부틸에스테르(106 ㎎)로부터, 실시예 2-1 공정 3의 방법에 준하여, (S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산 메틸에스테르(화합물 62)(32 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 457.

[실시예 2-10]

(S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17- 디옥소 -7- 티아 -3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1 ^2,6 ]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19- 헥사엔 -12-카르복실산(2-히드록시 에 틸)아미드(화합물 46)의 제조

실시예 2-9 공정 3에서 얻어진 (S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산 메틸에스테르(30 ㎎)의 메탄올-테트라히드로푸란(1:10 v/v, 2.5 mL) 혼합용액에 1N 수산화리튬수용액(0.263 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 교반한 후, 실온으로 승온하여 1시간 반 교반하였다. 반응액의 pH를 1N 염산으로 약 4로 조정하고, 초산에틸(20 mL)로 4회 추출을 행하였다. 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 무기염을 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농축하여, 조생성물(39 ㎎)을 얻었다. 얻어진 조생성물의 일부(20 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL)에 용해하고, 2-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(7 ㎎, 0.053 m㏖), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산(20 ㎎, 0.052 m㏖), 2,4,6-트리메틸피리딘(14 μL), 2-아미노에탄올(3 μL, 0.053 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 승온하여 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 조생성물을 고속 액체 크로마토그래피(전개용매; A:0.05% 트리플루오로초산 함유 아세토니트릴, B: 0.05% 트리플루오로초산수용액, 그래디언트 조건; B: 1%(0 분)→1%(1분)→30%(7분)→95%(8분)→95%(9분)→1%(10분), 유속 35 mL/min, 칼럼; Waters, SunFire PrepC18, 5 ㎛, 30×50 ㎜)로 정제하고, 목적물을 포함하는 분획(fraction)을 고상 담지(형) 테트라알킬암모늄카보네이트(Polymer Laboratories, PL-HCO₃ MP-Resin)로 중화하여 (S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2, ⁶]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산(2-히드록시에틸)아미드(화합물 46)(7 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산(2-히드록시에틸)아미드의 물리화학적 성상:

분자량 486.

[실시예 2-11]

(S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17- 디옥소 -7- 티아 -3,5,11,16-테트라아자트리시클로[ 16.3.1.1 ^2,6 ]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19- 헥사엔 -12- 카르복실산(2,3-디히드 록시프로필)아미드(화합물 48)의 제조

실시예 2-9에서 얻어진 (S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2, ⁶]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산 메틸에스테르(30 ㎎) 및 3-아미노-1,2-프로판디올(5 ㎎)로부터, 실시예 2-10의 방법에 준하여, (S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산(2,3-디히드록시프로필)아미드(화합물 48)(6 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산(2,3-디히드록시프로필)아미드의 물리화학적 성상:

분자량 516.

[실시예 2-12]

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16- 디옥소 -7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클로[ 15.3.1.1 ^2,6 ]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -14- 카르복실산 메틸에스테르 (화합물 63)의 제조

공정 1: 5-{2-아미노-6-[2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시카르보닐프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-카르복실에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(2.10 g)로부터, 실시예 2-1 공정 2의 방법에 준하여, 5-아미노펜틸카르바민산 tert-부틸에스테르 대신에 (S)-4-아미노-2-tert-부톡시카르보닐아미노부티르산 메틸에스테르 염산염(938 ㎎)을 사용해서 조제하여, 5-{2-아미노-6-[2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시카르보닐프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(2.15 g)를 담황색 비결정 물질로서 얻었다.

5-{2-아미노-6-[2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시카르보닐프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 617.

공정 2: (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 메틸에스테르(화합물 63)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시카르보닐프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(2.15 g)로부터, 실시예 2-1 공정 3의 방법에 준하여, (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 메틸에스테르(화합물 63)(1.23 g)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 617.

[실시예 2-13]

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16- 디옥소 -7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -14- 카르복실산(화합물 64)의 제조

실시예 2-12에서 얻어진 (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 메틸에스테르(1.1 g)를 메탄올(24.8 mL)에 용해시킨 후, 실온 에서 1N 수산화나트륨수용액(2.7 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 교반한 후, 물(80 mL)을 첨가하였다. 석출물을 여과 분별하고, 물로 세정한 후, 감압하 건조함으로써 (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산(화합물 64)(0.92 g)을 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산의 물리화학적 성상:

분자량 429.

[실시예 2-14]

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16- 디옥소 -7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클로[ 15.3.1.1 ^2,6 ]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -14- 카르복실산 메틸아미드 (화합물 65)의 조제

실시예 2-13에서 얻어진 (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산(25 ㎎, 0.058 m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸(24 ㎎, 0.175 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(580 μL)에 용해시켰다. 이 용액에 메틸아민(2.0M 테트라히드로푸란용액(88 μL, 0.175 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(34 ㎎, 0.175 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.073 mL, 0.42 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 물(3회), 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하였다. 세정한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물을 분취 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 메틸아미드(화합물 65)(7 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[ 15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 메틸아미드의 물리화학적 성상:

분자량 442.

[실시예 2-15]

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16- 디옥소 -7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -14- 카르복실산(2-메톡시에틸)아미드 (화합물 66)의 제조

실시예 2-13에서 얻어진 (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥 사엔-14-카르복실산(25 ㎎, 0.058 m㏖)으로부터, 실시예 2-14의 방법에 준하여, 메틸아민 대신에 2-메톡시에틸아민(15 μL, 0.175 m㏖)을 사용하여 조제하고, (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산(2-메톡시에틸)아미드(화합물 66)(16 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산(2-메톡시에틸)아미드의 물리화학적 성상:

분자량 486.

[실시예 2-16]

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16- 디옥소 -7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -14- 카르복실산 디메틸아미드 (화합물 67)의 제조

실시예 2-13에서 얻어진 (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산(25 ㎎, 0.058 m㏖)으로부터, 실시예 2-14의 방법에 준하여, 메틸아민 대신에 디메틸아민(2.0M 테트라히드로푸란용액, 88 μL, 0.175 m㏖)을 사용해서 조제하여, (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 디메틸아미드(화합물 67)(12 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 디메틸아미드의 물리화학적 성상:

분자량 456.

[실시예 2-17]

(S)-4-아미노-14- 히드록시메틸 -18,20-디메틸-7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클 로[ 15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -10,16- 디온(화합물 68)의 제조

실시예 2-13에서 얻어진 (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산(550 ㎎, 1.28 m㏖)을 테트라히드로푸란(13 mL)과 메탄올(1.5 mL)의 혼합액에 용해하였다. 이 용액에 이소부틸클로로포름산(250 μL, 1.92 m㏖) 및 N-메틸모르폴린(141 μL, 1.28 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온 에서 1시간 교반한 후, 0℃로 냉각하여, 수소화붕소나트륨(97 ㎎, 2.56 m㏖)과 물(1.5 mL)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온한 후, 초산에틸로 희석하였다. 이 용액을 물, 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, (S)-4-아미노-14-히드록시메틸-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 68)(205 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-14-히드록시메틸-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 415.

[실시예 2-18]

(R)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16- 디옥소 -7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클로[ 15.3.1.1 ^2,6 ]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18- 헥사엔 -12- 카르복실산 메틸에스테르 (화합물 69)의 제조

실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-카르복실에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르로부터, 실시예 2-1의 방법에 준하여, 5-아미노펜틸카르바민산 tert-부틸에스테르 대신에 (R)-2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐아미노부티르산 메틸에스테르 염산염을 사용해서 조제하여, (R)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-12-카르복실산 메틸에스테르(화합물 69)(10 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(R)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-12-카르복실산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 443.

[실시예 2-19]

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-(모르폴린-4-카르보닐)-7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아 자트리시클로[ 15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2,4,6(22),17(21),18- 헥사엔 -10,16- 디온 (화합물 70)의 제조

공정 1: [(S)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부틸]카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

(S)-4-tert-부틸카르보닐아미노-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)부티르산(150 ㎎, 0.341 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL)에 용해하고, 2-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(51 ㎎, 0.377 m㏖), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산(148 ㎎, 0.377 m㏖), 2,4,6-트리메틸피리딘(91 μL), 모르폴린(45 μL, 0.512 ㏖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반한 후, 포화염화나트륨용액(20 mL)을 첨가하여 반응을 정지하였다. 초산에틸(20 mL)로 3회 추출하였다. 초산에틸 추출 용액을 합하여, 포화탄산수소나트륨수용액(20 mL), 포화염화나트륨수용액(20 mL)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여, [(S)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부틸]카르바민산 tert-부틸에스테르(172.2 ㎎)를 백색 비결정 물질로서 얻었다.

[(S)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부틸]카르바민산 tert-부틸에스테르의 화학적 성상:

분자량 509.

공정 2: ((S)-3-아미노-4-모르폴린-4-일-4-옥소부틸)카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 [(S)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부틸]카르바민산 tert-부틸에스테르(172 ㎎, 0.338 ㏖)를 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL)에 용해하고, 피페리딘(84 μL)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 30분 교반한 후, 용매를 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여, ((S)-3-아미노-4-모르폴린-4-일-4-옥소부틸)카르바민산 tert-부틸에스테르(95 ㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

((S)-3-아미노-4-모르폴린-4-일-4-옥소부틸)카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 287.

공정 3: 5-(2-아미노-6-{2-[(S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-(모르폴린-4-카르보닐)프로필카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 ((S)-3-아미노-4-모르폴린-4-일-4-옥소부틸)카르바민산 tert-부틸에스테르(44 ㎎)와 실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-카르복시에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(50.3 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL)에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산(58 ㎎, 0.149 m㏖), 디이소프로필에틸아민(43 μL, 0.247 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응액을 16시간 교반한 후, 감압하에서 농축하고 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여, 5-(2-아미노-6-{2-[(S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-(모르폴린-4-카르보닐)프로필카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(84 ㎎)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[(S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-(모르폴린-4-카르보닐)프로필카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 672.

공정 4; (S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-(모르폴린-4-카르보닐)-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 70)의 조제

상기 공정 3에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[(S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-(모르폴린-4-카르보닐)프로필카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(79 ㎎)를 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해시켜, 실온에서 트리플루오로초산(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응액을 2시간 교반한 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔(3 mL)을 첨가하고 감압하에서 농축하였다. 얻어진 담황색 유상 물질을 N,N-디메틸포름아미드(29 mL)와 테트라히드로푸란(29 mL)에 용해시켜, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산(55.8 ㎎, 0.142 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.102 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응액을 1시간 교반한 후, 반응액에 물(20 mL)을 첨가하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 포화탄산수소나트륨수용액(30 mL)을 첨가하고 초산에틸(30 mL)로 2회 추출하였다. 초산에틸용액을 포화염화나트륨수용액(20 mL), 포화탄산수소나트륨수용액(20mL)으로 2회 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 고속 액체 크로마토그래피(전개용매; A:0.05% 트리플루오로초산 함유 아세토 니트릴, 그래디언트 조건; B:0.05% 트리플루오로초산수용액, B:1%(0분)→1%(1분)→30%(7분)→95%(8분)→95%(9분)→1%(10분), 유속 35 mL/min, 칼럼; Waters, SunFire PrepC18, 5 ㎛, 30×50 ㎜)로 정제하여, 목적물을 포함하는 분획을 고상 담지(형) 테트라알킬암모늄카보네이트(Polymer Laboratories, PL-HCO₃ MP-Resin)로 중화하여 (S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-(모르폴린-4-카르보닐)-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 70)(37 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-(모르폴린-4-카르보닐)-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 498.

[실시예 2-20]

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-모르폴린-4- 일메틸 -7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트 리시클로[ 15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -10,16- 디온(화합물 71)의 제조

공정 1: [(S)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-히드록시부틸]카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

(S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)부티르산(493 ㎎, 1.12 m㏖)을 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해시켜 -15℃에서 클로로포름산이소부틸(0.15 mL, 1.14 m㏖)과 N-메틸모르폴린(0.125 mL, 1.15 m㏖)을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 석출물을 여과하였다. 테트라히드로푸란(7 mL)으로 석출물을 세정하고, 여액을 -15℃로 냉각하여, 수소화붕소나트륨(127 ㎎, 3.36 m㏖)의 수용액(4 mL)을 적하하였다. 30분 교반한 후, 물(25 mL)을 첨가하고, 초산에틸(20 mL)로 3회 추출하였다. 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여 과 분별한 후, 여액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여, [(S)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-히드록시부틸]카르바민산 tert-부틸에스테르(411 ㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

[(S)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-히드록시부틸]카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 426.

공정 2: ((S)-3-아미노-4-모르폴린-4-일부틸)카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 [(S)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-히드록시부틸]카르바민산 tert-부틸에스테르(128 ㎎, 0.301 m㏖)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해시킨 후, 염화메탄설포닐(35 μL, 0.452 m㏖)과 트리에틸아민(84 μL, 0.603 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 포화탄산수소나트륨수용 액(5 mL)과 물(15 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 디클로로메탄(20 mL)으로 3회 추출한 후, 합한 디클로로메탄용액을 포화염화나트륨수용액, 0.1N 염산, 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하였다. 세정한 디클로로메탄용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란(2.0 mL)에 용해시키고, 모르폴린(105 μL, 1.21 m㏖)을 첨가하여 65℃에서 16시간 가열하였다. 반응액에 물(5 mL)과 1N 염산(1 mL)을 첨가하고, 초산에틸(5 mL)로 세정하였다. 세정한 수용액에 포화탄산수소나트륨수용액(20 mL)을 첨가하고, 초산에틸(25 mL)로 3회, 디클로로메탄(25 mL)으로 3회 추출하였다. 초산에틸-디클로로메탄용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하에서 농축하여 ((S)-3-아미노-4-모르폴린-4-일부틸)카르바민산 tert-부틸에스테르(24 ㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

((S)-3-아미노-4-모르폴린-4-일부틸)카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 273.

공정 3: 5-{2-아미노-6-[2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-모르폴린-4-일메틸프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스 테르의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 ((S)-3-아미노-4-모르폴린-4-일부틸)카르바민산 tert-부틸에스테르(23 ㎎) 및 실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-카르복시에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(33 ㎎)로부터, 실시예 2-19 공정 3의 방법에 준하여 조제하여, 5-{2-아미노-6-[2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-모르폴린-4-일메틸프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(49 ㎎)를 얻었다.

5-{2-아미노-6-[2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-모르폴린-4-일메틸프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 658.

공정 4: (S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-모르폴린-4-일메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 71)의 조제

상기 공정 3에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-모르폴린-4-일메틸프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(47 ㎎)를 실시예 2-19 공정 4의 방법에 준하여 조제하여, (S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-모르폴린-4-일메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아 자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 71)(19 ㎎)을 얻었다.

(S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-모르폴린-4-일메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 484.

[실시예 2-21]

4-아미노-18,20-디메틸-11-(2-모르폴린-4- 일에틸 )-7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트 리시클로[ 15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2,4,6(22),17(21),18- 헥사엔 -10,16- 디온(화합물 36)의 제조

공정 1: [3-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

(3-히드록시프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르(1.0 g, 5.71 m㏖)를 디클로로메탄(13 mL)에 용해시키고, 0℃에서 염화메탄설포닐(2.2 mL, 28.4 m㏖) 및 트리에틸아민(4.0 mL, 28.7 m㏖)을 첨가하였다. 실온으로 승온하여 1시간 교반한 후, 반응액에 15% 수산화나트륨수용액(5.3 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하였다. 이 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물(482 ㎎, 1.90 m㏖)을 무수 아세토니트릴(3.0 mL)에 용해시키고, N-(2-아미노에틸)모르폴린(0.991 mL, 7.61 m㏖)을 첨가하여 75℃에서 18시간 가열하였다. 용매를 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 디클로로메탄(30 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 물(20 mL)을 첨가하여, 유기층을 분리한 후, 수층을 초산에틸(80 mL)로 3회 추출하였다. 디클로로메탄 추출액은 포화탄산나트륨용액(20 mL)으로 세정한 후, 초산에틸 추출액과 합하였다. 얻어진 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올:28% 암모니아수=89:10:1)로 정제하여, 3-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르(200 ㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

[3-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 287.

공정 2: {3-[[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐](2-모르폴린-4-일에틸)아미노]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르의 제법

실시예 2-8 공정 1에서 얻어진 3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피온산(180 ㎎) 및 상기 공정 1에서 얻어진 [3-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)프로 필]카르바민산 tert-부틸에스테르(201 ㎎)를 실시예 2-9 공정 1의 방법에 준하여 조제하여, {3-[[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐](2-모르폴린-4-일에틸)아미노]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르(299 ㎎)를 얻었다.

{3-[[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐](2-모르폴린-4-일에틸)아미노]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 503.

공정 3: 5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)(2-모르폴린-4-일에틸)카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 {3-[[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐](2-모르폴린-4-일에틸)아미노]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르(106 ㎎) 및 실시예 1-1 공정 3에서 얻어진 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 tert-부틸에스테르(53 ㎎)로부터, 실시예 2-9 공정 2의 방법에 준하여, 5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)(2-모르폴린-4-일에틸)카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(75 ㎎)를 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)(2-모르폴린-4-일에틸)카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 672.

공정 4: 4-아미노-18,20-디메틸-11-(2-모르폴린-4-일에틸)-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 36)의 조제

상기 공정 3에서 얻은 5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)(2-모르폴린-4-일에틸)카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(28 ㎎)로부터, 실시예 2-16 공정 4의 방법에 준하여, 4-아미노-18,20-디메틸-11-(2-모르폴린-4-일에틸)-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 36)(10 ㎎)을 얻었다.

4-아미노-18,20-디메틸-11-(2-모르폴린-4-일에틸)-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 498.

[실시예 2-22]

4-아미노-11,18,20- 트리메틸 -7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도 코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18- 헥사엔 -10,16- 디온(화합물 32)의 제조

공정 1: (3-{[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐]메틸아미노}프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

(3-히드록시프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르(473 ㎎)로부터, 실시예 2-21 공정 1의 방법에 준하여, N-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 메틸아민 염산염을 사용하여, (3-메틸아미노프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르를 얻었다. 이 (3-메틸아미노프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르 및 실시예 2-8 공정 1에서 얻어진 3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피온산(161 ㎎)을 실시예 2-9 공정 1의 방법에 준하여 조제하여, (3-{[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐]메틸아미노}프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르(139 ㎎)를 얻었다.

(3-{[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐]메틸아미노}프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 403.

공정 2: 5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)메틸카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 (3-{[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프 로피오닐]메틸아미노}프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르(70 ㎎) 및 실시예 1-1 공정 3에서 얻어진 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 tert-부틸에스테르(61 ㎎)로부터, 실시예 2-9 공정 2의 방법에 준하여, 5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)메틸카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(41 ㎎)를 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)메틸카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 573.

공정 3: 4-아미노-11,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 32)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)메틸카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(50 ㎎)로부터, 실시예 2-16 공정 4의 방법에 준하여, 4-아미노-11,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 32)(11 ㎎)을 얻었다.

4-아미노-11,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 399.

[실시예 2-23]

4-아미노-11-(2- 히드록시에틸 )-18,20-디메틸-7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클 로[ 15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2,4,6(22),17(21),18- 헥사엔 -10,16- 디온(화합물 34)의 제조

공정 1: [3-(2-히드록시에틸아미노)프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

(3-히드록시프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르(518 ㎎)를 실시예 2-21 공정 1의 방법에 준하여, N-(2-아미노에틸)모르폴린 대신에 2-아미노에탄올(0.49 mL)을 사용해서 조제하여, [3-(2-히드록시에틸아미노)프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르(264 ㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

[3-(2-히드록시에틸아미노)프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 218.

공정 2: {3-[[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐](2-히드록시에틸)아미노]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

실시예 2-8 공정 1에서 얻어진 3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피온산(213 ㎎) 및 상기 공정 1에서 얻어진 [3-(2-히드록시에틸아미노)프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르(179 ㎎)로부터, 실시예 2-9 공정 1의 방법에 준하여, {3-[[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐](2-히드록시에틸)아미노]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르(280 ㎎)를 얻었다.

{3-[[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐](2-히드록시에틸)아미노]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 433.

공정 3: 5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)-(2-히드록시에틸)카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 {3-[[3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)프로피오닐](2-히드록시에틸)아미노]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르(78 ㎎) 및 실시예 1-1 공정 3에서 얻어진 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 tert-부틸에스테르(63 ㎎)로부터, 실시예 2-9 공정 2의 방법에 준하여, 5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)(2-히드록시에틸)카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(60 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)(2-히드록시에틸)카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 603.

공정 4: 4-아미노-11-(2-히드록시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 34)의 조제

상기 공정 3에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)(2-히드록시에틸)카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(60 ㎎)로부터, 실시예 2-19 공정 4의 방법에 준하여, 4-아미노-11-(2-히드록시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 34)(4.7 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-11-(2-히드록시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 429.

[실시예 2-24]

(S)-4-아미노-19,21-디메틸-10-옥소-7- 티아 -16-옥사-3,5,11,24-테트라아자테트라시클로[ 16,3,1,1 ^2,6 ,1 ^7,10 ]테트라코사 -1(22),2(23),3,5,17(24),19,21- 헵타엔 -10-온(화합물 83)의 제조

실시예 2-17에서 얻어진 (S)-4-아미노-14-히드록시메틸-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(200 ㎎, 0.48 m㏖) 및 트리에틸아민(201 μL, 1.44 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(2.4 mL)에 용해하였다. 이 용액에 염화메탄설포닐(56 μL, 0.72 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합용액을 실온에서 15시간 교반하였다. 반 응용액에 물(2 mL)을 첨가하고, 초산에틸(10 mL, 3회)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 물(10 mL, 3회), 포화염화나트륨수용액(10 mL)으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 무기염을 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여, (S)-4-아미노-19,21-디메틸-10-옥소-7-티아-16-옥사-3,5,11,24-테트라아자테트라시클로[16,3,1,1^2,6,1^7,10]테트라코사-1(22),2(23),3,5,17(24),19,21-헵타엔-10-온(화합물 83)(85 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-19,21-디메틸-10-옥소-7-티아-16-옥사-3,5,11,24-테트라아자테트라시클로[16,3,1,1^2,6,1^7,10]테트라코사-1(22),2(23),3,5,17(24),19,21-헵타엔-10-온의 물리화학적 성상:

분자량 397.

[실시예 2-25]

4-아미노-20,22-디메틸-14-옥사-7- 티아 -3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 ]테 트라코 사-1(22),2(24),3,5,19(23),20- 헥사엔 -10,18- 디온(화합물 29)의 제조

공정 1: 5-(2-아미노-6-{2-[2-(2-아미노에톡시)에틸카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-카르복실에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(100 ㎎, 0.248 m㏖) 및 2,2'-옥시비스(에틸아민)(129 ㎎, 1.239 m㏖)를 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)에 용해한 후, 0℃로 냉각하였다. 그 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(188 ㎎, 0.496 m㏖)을 첨가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨수용액(2회), 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 무기염을 여과 분별한 후, 여액을 아미노프로필 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=50:1에서 20:1)로 정제하여, 5-(2-아미노-6-{2-[2-(2-아미노에톡시)에틸카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(78 ㎎)를 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[2-(2-아미노에톡시)에틸카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 489.

공정 2: 4-아미노-20,22-디메틸-14-옥사-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온(화합물 29)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[2-(2-아미노에톡시)에틸카르바모일]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(78 ㎎, 0.159 m㏖)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로초산(1 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻 어진 조생성물을 N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 및 테트라히드로푸란(75 mL)의 혼합용매에 용해한 후, 이 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(134 ㎎, 0.795 m㏖), 디이소프로필에틸아민(137 μL, 0.795 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(152 ㎎, 2.2 m㏖)을 순차 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16시간 교반한 후, 추가적으로 1-히드록시벤조트리아졸(270 ㎎, 1.59 m㏖), 디이소프로필에틸아민(274 μL, 1.59 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(304 ㎎, 1.59 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 7시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 초산에틸로 희석하였다. 이 초산에틸용액을 포화탄산수소나트륨수용액(2회)으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 무기염을 여과 분별한 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를, 분취 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=15:1)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄으로 세정하여, 4-아미노-20,22-디메틸-14-옥사-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온(화합물 29)(2 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-20,22-디메틸-14-옥사-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온의 물리화학적 성상:

분자량 415.

[실시예 2-26]

4-아미노-14,20,22- 트리메틸 -7- 티아 -3,5,11,14,17-펜타아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 ]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20- 헥사엔 -10,18- 디온(화합물 30)의 제조

공정 1: 5-[2-아미노-6-(2-{2-[(2-아미노에틸)메틸아미노]에틸카르바모일}에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

실시예 2-4 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-카르복실프로필설파닐)피리 미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(150 ㎎, 0.372 m㏖)를 실시예 2-25 공정 2의 방법에 준하여, 2,2'-옥시비스(에틸아민) 대신에 N-메틸-2,2'-디아미노디에틸아민(305 ㎎, 2.603 m㏖)을 사용해서 조제하여, 5-[2-아미노-6-(2-{2-[(2-아미노에틸)메틸아미노]에틸카르바모일}에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(56 ㎎)를 얻었다.

5-[2-아미노-6-(2-{2-[(2-아미노에틸)메틸아미노]에틸카르바모일}에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 502.

공정 2: 4-아미노-14,20,22-트리메틸-7-티아-3,5,11,14,17-펜타아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온(화합물 30)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-{2-[(2-아미노에틸)메틸아미노]에틸카르바모일}에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(56 ㎎, 0.111 m㏖)로부터, 실시예 2-25 공정 2의 방법에 준하여, 4-아미노- 14,20,22-트리메틸-7-티아-3,5,11,14,17-펜타아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온(화합물 30)(10 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-14,20,22-트리메틸-7-티아-3,5,11,14,17-펜타아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온의 물리화학적 성상:

분자량 428.

[실시예 2-27]

(S)-4-아미노-13-히드록시-18,20-디메틸-7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클로[1 5.3.1.1 ^2,6 ]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -10,16- 디온(화합물 31)의 제조

공정 1: ((S)-2,3-디히드록시프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

(R)-3-아미노프로판-1,2-디올(3.02 g, 33.09 m㏖)을 디클로로메탄(5 mL) 및 메탄올(25 mL)의 혼합용매에 용해한 후, 트리에틸아민(553 μL, 3.97 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액에 이탄산 디tert-부틸(9.12 mL, 39.71 m㏖)의 디클로로메탄(11 mL)용액을 실온에서 적하하였다. 이 혼합액을 실온에서 5시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=2:3)로 정제하여, ((S)-2,3-디히드록시프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르(5.00 g)를 얻었다.

((S)-2,3-디히드록시프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 191.

공정 2: (R)-1-옥시라닐메틸카르바민산 tert-부틸에스테르

상기 공정 1에서 얻어진 ((S)-2,3-디히드록시프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르(5.00 g, 26.16 m㏖)를 피리딘(32 mL)에 용해한 후, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화메탄설포닐(2.22 mL, 28.71 m㏖)을 적하한 후, 10분 교반하였다. 이 용액을 수산화나트륨(3.18 g, 79.61 m㏖)과 물(33 mL)의 수용액 및 디메틸설폭시드(22 mL)의 혼합용액에 0℃에서 적하하여, 10분 교반하였다. 이 반응액을 얼음물(300 mL)에 붓고, n-헥산(80 mL) 및 초산에틸(320 mL)의 혼합용액으로 추출하였다. 이 유기층을 분리하여, 물, 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 무기염을 여과 분별하고, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산에서 n-헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, (R)-1-옥시라닐메틸카르바민산 tert-부틸에스테르(2.26 g)를 얻었다.

(R)-1-옥시라닐메틸카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 173.

공정 3: (S)-4-아미노-13-히드록시-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 31)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 (R)-1-옥시라닐메틸카르바민산 tert-부틸에스테르(2.26 g, 13.05 m㏖)를 에탄올(15 mL)에 용해한 후, 28% 암모니아수용액(6 mL)을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 반 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올에 용해한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, ((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르의 조생성물(2.38 g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.

얻어진 ((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르의 조생성물(283 ㎎, 1.487 m㏖) 및 실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-카르복실프로필설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(300 ㎎, 0.744 m㏖)를 N,N-디메틸포름아미드(7 mL)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(377 ㎎, 2.462 m㏖) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(152 ㎎, 2.2 m㏖)을 순차 첨가하였다. 이 혼합액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석한 후, 포화염화암모늄수용액(2회), 포화탄산수소나트륨수용액(2회)으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 무기염을 여과 분별하여, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여, ((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르를 얻었다.

얻어진 ((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)카르바민산 tert-부틸에스테르를 디클로로메탄(20 mL)에 용해하고, 물(0.1 mL) 및 트리플루오로초산(10 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 5-{2-아미노-6-[2-((R)-3-아미노-2-히드록시프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸-안식향산·이트리플루오로 초산염의 조생성물을 얻었다.

얻어진 5-{2-아미노-6-[2-((R)-3-아미노-2-히드록시프로필카르바모일)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸-안식향산·이트리플루오로 초산염의 조생성물을 N,N-디메틸포름아미드(400 mL)에 용해한 후, 1-히드록시벤조트리아졸(1.0 g, 7.44 m㏖), 디이소프로필에틸아민(1.28 mL, 7.43 m㏖), 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.43 g, 7.43 m㏖)을 순차 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 10시간 교반한 후, 물(3 mL)을 첨가하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사를 초산에틸과 소량의 메탄올로 용해하였다. 이 용액을 물(2회), 포화탄산수소나트륨수용액(2회)으로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 무기염을 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄에서 디클로로메탄:메탄올=10:1) 및 분취 아미노프로필 실리카겔 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여, (S)-4-아미노-13-히드록시-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클 로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 31)(17 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

(S)-4-아미노-13-히드록시-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 401.

[실시예 3-1]

4-아미노-18- 메톡시 -20- 메틸 -7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도 코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -11,16- 디온(화합물 9)의 제조

공정 1: 5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸설파닐)-피리미딘-4- 일]-2-메톡시-4-메틸-안식향산 메틸에스테르의 조제

실시예 1-2에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(118 ㎎, 0.38 m㏖), 탄산칼륨(212 ㎎, 1.5 m㏖)을 반응용기에 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖), (2-메르캅토에틸)카르바민산 tert-부틸에스테르(0.25 ㎖, 1.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 이 반응액을 초산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖) 2회, 물(50 ㎖) 2회, 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 이 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 초산에틸:n-헥산=1:2)로 정제하여, 5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(143 ㎎)를 황색 유상 물질로서 얻었다.

5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 448.

공정 2: 5-{2-아미노-6-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

반응용기에 상기 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2-메톡시-4-메틸-안식향산 메틸에스테르(52 ㎎, 0.11 m㏖)를 디클로로메탄(2.5 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 트리플루오로초산(0.7 ㎖)을 첨가하여, 0℃에서 실온까지 서서히 승온하면서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사에, 벤젠(1.5 ㎖)을 첨가하고 감압하 농축하였다. 이 조작을 3회 반복한 후, 얻어진 담황색 유상 물질을 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 4-tert-부톡시카르보닐아미노부탄산(35 ㎎, 0.17 m㏖), N-히드록시벤조트리아졸(31 ㎎, 0.23 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.5 ㎖, 2.8 m ㏖)을 첨가하고, 추가적으로 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(66 ㎎, 0.34 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄용액을 첨가하고, 초산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 이 초산에틸용액을 1N 염산(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=25:1)로 정제하여, 5-{2-아미노-6-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(49 ㎎)를 무색 시럽상 물질로서 얻었다.

5-{2-아미노-6-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 533.

공정 3: 4-아미노-18-메톡시-20-메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클 로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 9)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(45 ㎎, 0.08 m㏖)의 디클로로메탄(2.0 ㎖)용액에 트리플루오로초산(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응용액을 0℃에서 실온까지 서서히 승온하면서 3.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사에, 벤젠(1.5 ㎖)을 첨가하고 감압하 농축하였다. 이 조작을 3회 반복한 후, 얻어진 무색 시럽상 물질을 테트라히드로푸란(0.7 ㎖), 메탄올(0.7 ㎖), 물(0.5 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬(18 ㎎, 0.43 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 이 반응용액에 4N 염화수소 초산에틸용액(0.95 ㎖)을 첨가하여 산성으로 하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 백색 고체에 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 테트라히드로푸란(33 ㎖)을 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에, N-히드록시벤조트리아졸(58 ㎎, 0.43 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.15 ㎎, 0.9 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(165 ㎎, 0.9 m㏖)을 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2.5시간 반응시켰다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸(100 ㎖)로 희석한 후, 물(50 ㎖)로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디올실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=15:1) 및 (아미노실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=15:1)로 정제하여, 4-아미노-18-메톡시-20-메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 9)(4 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-18-메톡시-20-메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 401.

[실시예 3-2]

4-아미노-18- 메톡시 -15,20-디메틸-7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1. 1 ^2,6 ]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -11,16- 디온(화합물 10)의 제조

공정 1: 5-(2-아미노-6-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)부티릴아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

반응용기에 실시예 3-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(88 ㎎, 0.20 m㏖)를 디클로로메탄(2.5 ㎖)에 용해하여, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 트리플루오로초산(0.7 ㎖)을 첨가하여, 0℃에서 실온까지 서서히 승온하면서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사에, 벤젠(1.5 ㎖)을 첨가하고 감압하 농축하였다. 이 조작을 3회 반복한 후, 얻어진 담황색 유상 물질을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖)에 용해시켰다. 4-tert-부톡시카르보닐메틸아미노부탄산(65 ㎎, 0.3 m㏖), N-히드록시벤조트리아졸(54 ㎎, 0.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸아민(0.5 ㎖, 2.8 m㏖)을 첨가하고, 추가적으로 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(115 ㎎, 0.6 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 이 초산에틸용액을 1N 염산(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=25:1)로 정제하여, 5-(2-아미노-6-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)부티릴아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(99 ㎎)를 무색 시럽상 물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)부티릴아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 547.

공정 2: 4-아미노-18-메톡시-15,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클 로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 10)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)부티릴아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(95 ㎎, 0.17 m㏖)의 디클로로메탄(3.0 ㎖)용액에 트리플루오로초산(1.0 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응용액을 0℃에서 실온까지 서서히 승온하면서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사에, 벤젠(1.5 ㎖)을 첨가하고 감압하 농축하였다. 이 조작을 3회 반복한 후, 얻어진 무색 시럽상 물질을 테트라히드로푸란(1.5 ㎖), 메탄올(1.5 ㎖), 물(1.0 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬(74 ㎎, 1.75 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응용액을 실온에서 12시간 교반하였다. 이 반응용액에 4N 염화수소 초산에틸용액(1.32 ㎖)을 첨가하여 반응액을 산성으로 하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 백색 고체에 N,N-디메틸포름아미드(44 ㎖), 테트라히드로푸란(44 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합액에 N-히드록시벤조트리아졸(118 ㎎, 0.87 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.38 ㎖, 1.7 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(335 ㎎, 1.7 m㏖)을 순차 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸(100 ㎖)로 희석한 후, 물(50 ㎖)로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디올실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=15:1) 및 (아미노실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=15:1)로 정제하여, 4-아미노-18-메톡시-15,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 10)(7 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-18-메톡시-15,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 415.

[실시예 3-3]

4-아미노-18,20-디메틸-7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16- 디온(화합물 11)의 제조

공정 1: 5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

실시예 1-1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르로부터, 실시예 3-1 공정 1의 방법에 준하여, 5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르를 합성하였다.

5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)-피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 432.

공정 2: 5-[2-아미노-6-(2-아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)-피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(531 ㎎, 1.23 m㏖)를 디클로로메탄(3.0 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 트리플루오로초산(1.5 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사를 초산에틸로 희석하여, 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 수층을 초산에틸로 추출한 후, 유기층을 합하여, 물, 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하였다. 이 초산에틸용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축함으로써, 조생성물로서 5-[2-아미노-6-(2-아미노에틸설파닐)피리 미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(443 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-[2-아미노-6-(2-아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 332.

공정 3: 5-{2-아미노-6-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(225 ㎎, 0.68 m㏖), 4-tert-부톡시카르보닐아미노부탄산(165 ㎎, 0.81 m㏖), N-히드록시벤조트리아졸(93 ㎎, 0.69 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(262 ㎎, 1.37 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(2.7 ㎖)용액에 디이소프로필에틸아민(0.59 ㎖, 3.39 m㏖)을 첨가하 여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 이 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 2회 추출하였다. 각 유기층을 합한 후, 물, 포화식염수로 순차 세정하였다. 이 초산에틸용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여, 5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(257 ㎎, 73%)를 백색 고체로서 얻었다.

5-{2-아미노-6-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)-에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 517.

공정 4: 5-{2-아미노-6-[2-(4-아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 3에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(255 ㎎, 0.49 m㏖)를 디클로로메탄(2.0 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 트리플루오로초산(1.0 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사를 초산에틸로 희석하여, 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 수층을 초산에틸로 추출한 후, 각 유기층을 합하였다. 이 초산에틸용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축함으로써, 조생성물로서 5-{2-아미노-6-[2-(4-아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(160 ㎎)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.

5-{2-아미노-6-[2-(4-아미노부티릴아미노)에틸설파닐]-피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 417.

공정 5: 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 11)의 조제

상기 공정 4에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(4-아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(153 ㎎, 0.37 m㏖)를 테트라히드로푸란(2 mL)과 메탄올(2 mL), 물(1 mL)을 첨가하여 용해시키고, 여기에 수산화리튬·1수화물(160 ㎎, 3.82 m㏖)을 첨가하여, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 4N 염산-초산에틸용액(2 mL)을 첨가하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디메틸포름아미드(255 mL)에 용해시키고, 여기에 (3-디메틸아미노프로필)에틸카르보디이미드 염산염(736 ㎎, 3.84 m㏖), N-히드록시벤조트리아졸(519 ㎎, 3.84 m㏖), 디이소프로필에틸아민(2.67 mL, 15.32 m㏖)을 첨가하여, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 3회 추출하였다. 각 유기층을 합한 후, 유기층을 물 및 포화염화나트륨수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무수 황산마그네슘은 여과 분별한 후, 초산에틸로 세정하였다. 여액 및 세액을 합하여, 초산에틸을 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여, 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 11)(65 ㎎, 46%)을 얻었다.

4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 385.

[실시예 3-4]

4-아미노-17,19-디메틸-7- 티아 -3,5,10,14-테트라아자트리시클로[14.3.1.1 ^2,6 ]헨이코사-1(19),2(21),3,5,16(20),17- 헥사엔 -11,15- 디온(화합물 12)의 제조

공정 1: 5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오닐아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

실시예 3-3 공정 2에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 3-3 공정 3의 방법에 준하여, 5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오닐아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르를 합성하였다.

5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오닐아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 503.

공정 2: 5-{2-아미노-6-[2-(3-아미노-프로피오닐아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오닐아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 3-3 공정 4의 방법에 준하여, 5-{2-아미노-6-[2-(3-아미노-프로피오닐아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르를 합성하였다.

5-{2-아미노-6-[2-(3-아미노-프로피오닐아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 403.

공정 3: 4-아미노-17,19-디메틸-7-티아-3,5,10,14-테트라아자트리시클로[14.3.1.1^2,6]헨이코사-1(19),2(21),3,5,16(20),17-헥사엔-11,15-디온(화합물 12)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(3-아미노-프로피오닐아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 3-3 공정 5의 방법에 준하여, 4-아미노-17,19-디메틸-7-티아-3,5,10,14-테트라아자트리시클로[14.3.1.1^2,6]헨이코사-1(19),2(21),3,5,16(20),17-헥사엔-11,15-디온(화합물 12)을 합성하였다.

4-아미노-17,19-디메틸-7-티아-3,5,10,14-테트라아자트리시클로[14.3.1.1^2,6]헨이코 사-1(19),2(21),3,5,16(20),17-헥사엔-11,15-디온의 물리화학적 성상:

[실시예 3-5]

4-아미노-15,18,20- 트리메틸 -7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도 코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -11,16- 디온(화합물 13)의 제조

공정 1: 5-(2-아미노-6-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)부티릴아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 제조

실시예 3-3 공정 2에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-아미노에틸설파닐)피리미딘 -4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 3-3 공정 3의 방법에 준하여, 5-(2-아미노-6-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-부티릴아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르를 합성하였다.

5-(2-아미노-6-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-부티릴아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 531.

공정 2: 5-{2-아미노-6-[2-(4-메틸아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-부티릴아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 3-3 공정 4의 방법에 준하여, 5-{2-아미노-6-[2-(4-메틸아미노부티릴 아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르를 합성하였다.

5-{2-아미노-6-[2-(4-메틸아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 431.

공정 3: 4-아미노-15,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 13)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(4-메틸아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 3-3 공정 5의 방법에 준하여, 4-아미노-15,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 13)을 합성하였다.

4-아미노-15,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 399.

[실시예 3-6]

4-아미노-20,22-디메틸-7- 티아 -3,5,10,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 ]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20- 헥사엔 -11,18- 디온(화합물 14)의 제조

공정 1: 5-{2-아미노-6-[2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노헥사노일아미노)에틸설파 닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

실시예 3-3 공정 2에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 3-3 공정 3의 방법에 준하여, 5-{2-아미노-6-[2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노헥사노일아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르를 합성하였다.

5-{2-아미노-6-[2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노헥사노일아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 545.

공정 2: 5-{2-아미노-6-[2-(6-아미노헥사노일아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노헥사노일아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 3-3 공정 4의 방법에 준하여, 5-{2-아미노-6-[2-(6-아미노헥사노일아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르를 합성하였다.

5-{2-아미노-6-[2-(6-아미노헥사노일아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 445.

공정 3: 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,10,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-11,18-디온(화합물 14)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(6-아미노헥사노일아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 3-3 공정 5의 방법에 준하여, 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,10,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-11,18-디온(화합물 14)을 합성하였다.

4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,10,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-11,18-디온의 물리화학적 성상:

분자량 413.

[실시예 3-7]

4-아미노-18,20- 디클로로 -7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도코 사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -11,16- 디온(화합물 15)의 제조

공정 1: [2-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일설파닐)에틸]카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

반응용기에 시판의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(428 ㎎, 2.61 m㏖), 탄산칼륨(361 ㎎, 2.61 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖), (2-메르캅토에틸)카르바민산 tert-부틸에스테르(356 ㎎, 2.0 m㏖)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 포화염화암모늄수용액, 포화식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=5:1~2:1)로 정제하여, [2-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일설파닐)에틸]카르바민산 tert-부틸에스테르(548 ㎎) 를 얻었다.

2-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일설파닐)에틸]카르바민산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 304.

공정 2: 5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디클로로 안식향산 메틸에스테르의 조제

실시예 2-8 공정 3에서 얻어진 2,4-디클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 안식향산 메틸에스테르의 조생성물(320 ㎎), 상기 공정 1에서 얻어진 [2-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일설파닐)에틸]카르바민산 tert-부틸에스테르(177 ㎎, 0.58 m㏖), 초산팔라듐(5 ㎎, 0.02 m㏖), 트리페닐포스핀(19 ㎎, 0.07 m㏖), 1N-탄산수소나트륨수용액(725 ㎕), 디메톡시에탄(4.4 ㎖)의 혼합용액을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고 초산에 틸로 추출하였다. 이 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=3:1~1:1)로 정제하여, 5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디클로로 안식향산 메틸에스테르(96 ㎎)를 얻었다.

5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디클로로 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 473.

공정 3: 4-아미노-18,20-디클로로-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 15)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디클로로 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 3-1 공정 2, 3의 방법에 준하여, 4-아미노-18,20-디클로로-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 15)을 합성하였다.

4-아미노-18,20-디클로로-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 426.

[실시예 3-8]

4,12- 디아미노 -18,20-디메틸-7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도 코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -11,16- 디온(화합물 73)의 제조

공정 1: 5-[2-아미노-6-(2-아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

실시예 1-1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(화합물 1-1)(5.0 g, 15.0 m㏖)를 N,N-디메틸포름아미드(125 mL)에 용해시킨 후, 탄산세슘(11.5 g, 150.0 m㏖) 및 2-아미노에탄티올(48.8 g, 150.0 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 초산에틸(500 mL)로 희석하였다. 이 용액을 물(500 mL, 3회) 및 포화염화나트륨수용액(500 mL)으로 순차 세정하였다. 세정한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물을 초산에틸(20 mL)에 가열하 용해한 후, n-헥산(60 mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, n-헥산(60 mL)으로 세정한 후, 감압하 건조하여 5-[2-아미노-6-(2-아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(4.4 g)를 무색 결정으로서 얻었다.

5-[2-아미노-6-(2-아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 374.

공정 2: 5-{2-아미노-6-[2-(2,4-비스 tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸메틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(1.9 g, 5.10 m㏖), DL-2,4-비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)부티르산(시판의 DL-2,4-디아미노부티르산·이염산염으로부터 Journal of Inorganic Biochemistry(2004), 98(11), 1933-1946.에 기재된 방법으로 조제할 수 있다)(4.9 g, 15.3 m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸(2.1 g, 15.3 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(2.9 g. 15.3 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(3.6 mL, 20.4 m㏖)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응용액을 초산에틸(400 mL)로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨수용액(300 mL), 물(300 mL, 3회), 포화식염수(300 mL)로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨(50 g)으로 건조한 후, 무기염을 여과 분별하여 초산에틸로 세정하였다. 여액 및 세액을 합하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=40:1)로 정제하여, 5-{2-아미노-6-[2-(2,4-비스-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(3.2 g)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-{2-아미노-6-[2-(2,4-비스 tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 674.

공정 3: 5-{2-아미노-6-[2-(2,4-디아미노부티릴아미노에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산·삼트리플루오로 초산염의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(2,4-비스 tert-부톡시카르보닐아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르를 디클로로메탄(37 mL)에 용해하였다. 그 용액을 0℃로 냉각한 후, 트리플루오로초산(13 mL)을 첨가하였다. 반응액을 서서히 실온까지 승온시킨 후, 실온에서 6시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사에 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하고, 다시 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 초산에틸(60 mL)에 현탁시키고, 실온에서 2시간 교반한 후, 불용물을 여과하여 모았다. 얻어진 고체를 감압하 건조시켜, 5-{2-아미노-6-[2-(2,4-디아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르·삼트리플루오로 초산염(3.6 g)을 백색 고체물질로서 얻었다.

5-{2-아미노-6-[2-(2,4-디아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산·삼트리플루오로 초산염의 물리화학적 성상:

분자량 760(삼트리플루오로 초산염).

공정 4: 4,12-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 73)의 조제

1-히드록시벤조트리아졸(888 ㎎, 6.57 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(2.5 g, 13.15 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(11.5 mL, 65.74 m㏖)을 테트라히드로푸란(500 mL)에 용해하였다. 이 용액에 상기 공정 3에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(2,4-디아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸-안식향산·삼트리플루오로 초산염(1.0 g, 1.31 m㏖)의 테트라히드로푸란(160 mL)용액을 30분간에 걸쳐서 적하하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 교반하였다. 반응용액을 초산에틸(2 L)로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨수용액(100 mL), 포화식염수(100 mL)로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 무기염을 여과하고, 초산에틸로 세정하였다. 여액 및 세정액을 합하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용액; 디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 4,12-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 73)(119 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4,12-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 400.

[실시예 3-9]

N-(4-아미노-18,20-디메틸-10,16- 디옥소 -7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[1 5.3.1.1 ^2,6 ]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -12-일) 아세트아미드 (화합물 74)의 제조

실시예 3-8에서 얻어진 4,12-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(10 ㎎, 0.025 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(200 μL)에 용해하였다. 그 용액에 염화아세틸(1.9 L, 0.027 m㏖) 및 트리에틸아민(10.4 L, 0.075 m㏖)을 실온에서 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 초산에틸로 희석한 후, 물, 포화식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 무기염을 여과 분별하여, 초산에틸로 세정하였다. 여액 및 세정액을 합하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를, 분취 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개용액; 디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, N-(4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)아세트아미드(화합물 74)(5.6 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

N-(4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)아세트아미드의 물리화학적 성상:

분자량 442.

[실시예 3-10]

N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16- 디옥소 -7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[1 5.3.1.1 ^2,6 ]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -12-일)-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드(화합물 75)의 제조

실시예 3-8 공정 3에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[2-(2,4-디아미노부티릴아미노)에틸설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산·삼트리플루오로 초산염(60 ㎎, 0.079 m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸(43 ㎎, 0.316 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(46 mL)에 용해하였다. 이 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(61 ㎎, 0.316 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(8.3 μL, 0.473 m㏖)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응용액을 초산에틸로 희석한 후, 포화탄 산수소나트륨수용액, 물(3회), 포화식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 무기염을 여과 분별하여 초산에틸로 세정하였다. 여액 및 세정액을 합하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를, 분취 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(화합물 75)(12 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 물리화학적 성상:

분자량 496.

[실시예 3-11]

(R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16- 디옥소 -7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -12-일)-3- 메틸 부틸아미드(화합물 76)의 제조

공정 1: [(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-메틸프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

실시예 3-8 공정 4에서 얻어진 4,12-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(10 ㎎, 0.025 m㏖), (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산(16 ㎎, 0.075 m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸(10 ㎎, 0.075 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(200 μL)에 용해하였다. 이 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로 필)카르보디이미드 염산염(14 ㎎, 0.075 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(17 μL, 0.100 m㏖)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응용액을 초산에틸로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨수용액, 물, 포화식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 무기염을 여과하고, 초산에틸로 세정하였다. 여액 및 세정액을 합하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를, 분취 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개용액; 디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, [(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-메틸프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르의 2개의 디아스테레오머(디아스테레오머 A: 6.5 ㎎, 디아스테레오머 B: 6.1 ㎎)를 얻었다.

[(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-메틸프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르(디아스테레오머 A)의 물리화학적 성상:

분자량 599.

Rf값: 0.45(실리카겔 박층 크로마토그래피, 전개용액; 디클로로메탄:메탄올=10:1)

[(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-메 틸프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르(디아스테레오머 B)의 물리화학적 성상:

분자량 599.

Rf값: 0.52(실리카겔 박층 크로마토그래피, 전개용액; 디클로로메탄:메탄올=10:1)

공정 2-A: (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-메틸부틸아미드(화합물 76)(디아스테레오머 A)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 [(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-메틸프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르(디아스테레오머 A, 6.5 ㎎)를 디클로로메탄(150 μL)에 용해시켰다. 그 용액에 트리플루오로초산(50 μL)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액의 pH를 포화탄산수소나트륨수용액으로 약 8로 조정한 후, 디클로로메탄-메탄올 혼합용액(10:1)으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 무기염을 여과 분별하여, 초산에틸로 세정하였다. 여액 및 세정액을 합하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를, 분취 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개용액; 디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-메틸부틸아미드(화합물 76)(디아스테레오머 A, 5.1 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-메틸부틸아미드(디아스테레오머 A)의 물리화학적 성상:

분자량 499.

공정 2-B: (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-메틸부틸아미드(화합물 76)(디아스테레오머 B)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 [(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-메틸프로필]카르바민산 tert-부틸에스테르(디아스테레오머 B, 6.1 ㎎)로부터, 실시예 3-10 공정 2의 방법에 준하여, (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-메틸부틸아미드(화합물 76)(디아스테레오머 B, 5.0 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-메틸부틸아미드(디아스테레오머 B)의 물리화학적 성상:

분자량 499.

[실시예 3-12]

(R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16- 디옥소 -7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아 자트리시클로[ 15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -12-일)-3-(4- 히드록시페닐 ) 프로피온아미드 (화합물 77)의 제조

공정 1: [(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바민산 tert-부틸에스테르의 조제

실시예 3-8 공정 4에서 얻어진 4,12-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(10 ㎎, 0.025 m㏖) 및 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피온산(21 ㎎, 0.075 m㏖)으로부터, 실시예 3-11의 방법에 준하여, [(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바민산 tert-부틸에스테르의 2개의 디아스테레오머(디아스테레오머 A: 3.5 ㎎, 디아스테레오머 B: 4.1 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

[(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바민산 tert-부틸에스테르(디아스테레오머 A)의 물리화학적 성상:

분자량 663.

Rf값: 0.50(실리카겔 박층 크로마토그래피, 전개용액; 디클로로메탄:메탄올=10:1)

[(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바민산 tert-부틸에스테르(디아스테레오머 B)의 물리화학적 성상:

분자량 663.

Rf값: 0.56(실리카겔 박층 크로마토그래피, 전개용액; 디클로로메탄:메탄올=10:1)

공정 2-A: (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드(화합물 77)(디아스테레오머 A)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 [(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바민산 tert-부틸에스테르(디아스테레오머 A, 3.5 ㎎)로부터, 실시예 3-11 공정 2의 방법에 준하여, (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드(화합물 77)(디아스테레오머 A, 3.3 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드(디아스테레오머 A)의 물리화학적 성상:

분자량 563.

공정 2-B: (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아- 3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드(화합물 77)(디아스테레오머 B)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 ([(R)-1-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일카르바모일)-2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바민산 tert-부틸에스테르(디아스테레오머 B, 4.1 ㎎)로부터, 실시예 3-11 공정 2의 방법에 준하여, (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드(화합물 77)(디아스테레오머 B, 3.9 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

(R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드(디아스테레오머 B)의 물리화학적 성상:

분자량 563.

[실시예 3-13]

4-아미노-12-디메틸아미노-18,20-디메틸-7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[1 5.3.1.1 ^2,6 ]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -11,16- 디온(화합물 78)의 제조

실시예 3-8에서 얻어진 4,12-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(30 ㎎, 0.075 m㏖)을 메탄올(300 μL) 및 초산(15 μL)의 혼합용매에 용해하고, 20% 포름알데히드수용액(17 μL, 0.112 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15분 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(10 ㎎, 0.150 m㏖)를 첨가하고, 얻 어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응용액을 초산에틸로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 무기염을 여과 분별하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를, 분취 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개용액; 디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 4-아미노-12-디메틸아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 78)(15 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-12-디메틸아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 428.

[실시예 3-14]

4-아미노-10-(2- 히드록시에틸 )-18,20-디메틸-7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -11,16- 디온(화합물 79)의 제조

공정 1: 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-히드록시에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

시스타민(100 ㎎, 0.444 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 용해한 후, 2-클로로에탄올(63 μL, 0.933 m㏖) 및 트리에틸아민(309 μL, 1.332 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 실온까지 냉각한 후, N,N-디메틸포름아미드(1 mL), 4-tert-부톡시카르보닐아미노부티르산(270 ㎎, 1.332 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(255 ㎎, 1.332 m㏖), 및 디이소프로필에틸아민(387 μL, 2.220 m㏖)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응용액을 초산에틸로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨수용액, 물(3회), 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 무기염을 여과 분별하여, 감압하 농축함으로써, {3-[(2-{2-[(4- tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-히드록시에틸)아미노]에틸디설파닐}에틸)(2-히드록시에틸)카르바모일]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르(285 ㎎, 0.467 m㏖)를 황색 유상 물질로서 얻었다.

얻어진 {3-[(2-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-히드록시에틸)아미노]에틸디설파닐}에틸)(2-히드록시에틸)카르바모일]프로필}카르바민산 tert-부틸에스테르를 DMF(3 mL)와 물(0.3 mL)의 혼합용매에 용해한 후, 트리 n-부틸포스핀(116 μL, 0.467 m㏖)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 실시예 1-1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(156 ㎎, 0.467 m㏖), 탄산세슘(456 ㎎, 1.401 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)용액 중에 첨가한 후, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응용액을 초산에틸로 희석한 후, 0.1N 황산수소칼륨수용액, 물(2회), 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 무기염을 여과 분별하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=40:1에서 20:1)로 정제함으로써, 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-히드록시에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(57 ㎎)를 백색 비결정 물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-히드록시에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 603.

공정 2: 4-아미노-10-(2-히드록시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 79)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-히드록시에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(57 ㎎)로부터, 실시예 3-8 공정 2의 방법에 준하여, 4-아미노-10-(2-히드록시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 79)(15 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-10-(2-히드록시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 429.

[실시예 3-15]

4-아미노-10-(2- 메톡시에틸 )-18,20-디메틸-7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클 로[ 15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -11,16- 디온(화합물 80)의 제조

공정 1: 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-메톡시에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

실시예 3-14 공정 1의 방법에 준하여, 2-클로로에탄올 대신에 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용해서 조제하여, 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-메톡시에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(125 ㎎)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-메톡시에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 617.

공정 2: 4-아미노-10-(2-메톡시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 80)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-메톡시에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(125 ㎎)로부터, 실시예 3-8 공정 2의 방법에 준하여, 4-아미노-10- (2-메톡시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 80)(30 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-10-(2-메톡시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 443.

[실시예 3-16]

4-아미노-10-(2-모르폴린-4- 일에틸 )-18,20-디메틸-7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도코사 -1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -11,16- 디온(화합물 81)의 제조

공정 1: 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

실시예 3-14 공정 1의 방법에 준하여, 2-클로로에탄올 대신에 4-(2-클로로에틸)모르폴린을 사용해서 조제하여, 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(25 ㎎)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 672.

공정 2: 4-아미노-10-(2-모르폴린-4-일에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 81)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(25 ㎎)로부터, 실시예 3-8 공정 2의 방법에 준하여, 4-아미노-10-(2-모르폴린-4-일에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 81)(7 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-10-(2-모르폴린-4-일에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 498.

[실시예 3-17]

4-아미노-10,18,20- 트리메틸 -7- 티아 -3,5,10,15- 테트라아자트리시클로[15.3.1.1 ^2,6 ]도 코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -11,16- 디온(화합물 82)의 제조

공정 1: 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)메틸아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 조제

실시예 3-14 공정 1의 방법에 준하여, 2-클로로에탄올 대신에 요오도메탄을 사용해서 조제하여, 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)메틸아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(490 ㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)메틸아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 573.

공정 2: 4-아미노-10,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 82)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-(2-아미노-6-{2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노부티릴)메틸아미노]에틸설파닐}피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(63 ㎎)로부터, 실시예 3-8 공정 2의 방법에 준하여, 4-아미노-10,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온(화합물 82)(9 ㎎)을 백색 고체물질 로서 얻었다.

4-아미노-10,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 399.

[실시예 3-18]

4-아미노-20,22- 디클로로 -7- 티아 -3,5,10,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 ]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20- 헥사엔 -11,18- 디온(화합물 28)의 제조

실시예 3-7 공정 2에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디클로로 안식향산 메틸에스테르로부터, 실시예 3-1 공정 2, 3의 방법에 준하여, 4-tert-부톡시카르보닐아미노부탄산 대신에 6-tert-부톡시카르보닐아미노헥산산(40 ㎎)을 사용하여, 4-아미노-20,22-디클로로-7-티아- 3,5,10,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-11,18-디온(화합물 28)(7 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-20,22-디클로로-7-티아-3,5,10,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-11,18-디온의 물리화학적 성상:

분자량 454.

[실시예 4-1]

4-아미노-20- 메톡시 -22- 메틸 -13-옥사-7- 티아 -3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 .1 ^8,12 ]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20- 노나엔 -18-온(화합물 16)의 제조

공정 1: 5-[2-아미노-6-(3-히드록시-페닐설파닐)-피리미딘-4-일]-2-메톡시-4-메틸-안식향산 메틸에스테르의 조제

반응용기에 실시예 1-2에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(154 ㎎, 0.5 m㏖), 3-히드록시벤젠티올(0.25 ㎖, 2.5 m㏖)을 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)와 트리에틸아민(0.35 ㎖, 2.5 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 24시간 교반하였다. 이 반응액을 초산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖)로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖)으로 2회, 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 초산에틸)로 정제하여, 5-[2-아미노-6-(3-히드록시-페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(170 ㎎)를 황색 고체물질로서 얻었다.

5-[2-아미노-6-(3-히드록시-페닐설파닐)-피리미딘-4-일]-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 397.

공정 2: 5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)-페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2-메톡시-4-메틸-안식향산 메틸에스테르의 조제

반응용기에 상기 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(80 ㎎, 0.2 m㏖), 탄산세슘(124 ㎎, 0.38 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물에 3-브로모프로필카르바민산 tert-부틸에스테르(100 ㎎, 0.42 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합액을 실온에서 37시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 포 화염화암모늄수용액(50 ㎖)으로 2회, 물(50 ㎖)로 2회, 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 초산에틸)로 정제하여, 5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(103 ㎎)를 얻었다.

5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 554.

공정 3: 4-아미노-20-메톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온(화합물 16)의 조제

반응용기에 상기 공정 2에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(99 ㎎, 0.18 m㏖)를 첨가하고, 디클로로메탄(2.5 ㎖)에 용해하여, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 트리플루오로초산(1.0 ㎖)을 첨가하여, 0℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사에, 벤젠(1.5 ㎖)을 첨가하고, 감압하 농축하였다. 이 조작을 3회 반복하여, 얻어진 담황색 유상 물질을 테트라히드로푸란(1.5 ㎖), 메탄올(1.5 ㎖), 물(1.0 ㎖)에 용해한 후, 수산화리튬(42 ㎎, 1.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 이 반응용액에 4N-염화수소 초산에틸용액(0.75 ㎖)을 첨가하고, 반응액을 산성으로 하여, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 담황색 고체에 N,N-디메틸포름아미드(4.5 ㎖)와 테트라히드로푸란(13.5 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액에 N-히드록시벤조트리아졸(122 ㎎, 0.9 m㏖), 디이소프로필아민(0.31 ㎖, 1.8 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(345 ㎎, 1.8 m㏖)을 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5.5시간 반응시켰다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸(100 ㎖)로 희석하여, 물(50 ㎖)로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아미노실리카겔, 전개용매; 초산에틸에서 초산에틸:메탄올=25:1)로 정제하여, 4-아미노-20-메톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온(화합물 16)(7.2 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-20-메톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온의 물리화학적 성상:

분자량 422.

[실시예 4-2]

4-아미노-20- 에톡시 -22- 메틸 -13-옥사-7- 티아 -3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1 ^{2, 6} .1 ^8,12 ]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20- 노나엔 -18-온(화합물 17)의 제조

공정 1: 5-[2-아미노-6-(3-히드록시-페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

반응용기에 실시예 1-2에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(96.5 ㎎, 0.3 m㏖), 3-히드록시벤젠티올(0.15 ㎖, 1.5 m㏖)을 취하고, 추가적으로 N,N-디메틸포름아미드(1.6 ㎖)와 트리에틸아민(0.2 ㎖, 1.5 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 20시간 교반하였다. 이 반응용액을 초산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖)로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖)으로 2회, 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하 였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=1:1~1:2)로 정제하여, 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(110 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 411.

공정 2: 5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

반응용기에 상기 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(110 ㎎, 0.27 m㏖), 탄산세슘(133 ㎎, 0.41 m㏖), N,N-디메틸포름아미드(1.2 ㎖)를 첨가하고, 추가적으로 3-브로모프로필카르바민산 tert-부틸에스테르(97 ㎎, 0.41 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 포화염화암모늄수용액(50 ㎖)으로 2회, 물(50 ㎖)로 2회, 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=2:3)로 정제하여, 5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(145 ㎎)를 얻었다.

5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 568.

공정 3: 4-아미노-20-에톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온 (화합물 17)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2-에톡시-4-메틸 안식향산 메틸에스테르(143 ㎎, 0.25 m㏖)를 반응용기에 취하고, 디클로로메탄(3.5 ㎖)에 용해하여, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 트리플루오로초산(1.2 ㎖)을 첨가하여, 0℃에서 실온까지 서서히 승온시켜 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사에, 벤젠(1.5 ㎖)을 첨가하고, 감압하 농축하였다. 이 조작을 3회 반복하고, 얻어진 담황색 유상 물질을 테트라히드로푸란(2.0 ㎖), 메탄올(2.0 ㎖), 물(1.5 ㎖)에 용해한 후, 수산화리튬(73 ㎎, 1.75 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 19시간 교반하였다. 이 반응액에 4N-염화수소 초산에틸용액(1.4 ㎖)을 첨가하고, 반응액을 산성으로 하여, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 담황색 고체를 N,N-디메틸포름아미드(12.5 ㎖)와 테트라히드로푸란(12.5 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 N-히드록시벤조트리아졸(170 ㎎, 1.3 m㏖)과 디이소프로필에틸아민(0.44 ㎖, 2.5 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(483 ㎎, 2.5 m㏖)을 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 하고, 얻어진 잔사를 초산에틸(100 ㎖)로 희석하여, 물(50 ㎖)로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화염화나트륨수용액(50 ㎖)으로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨(10 g)으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아미노실리카겔, 전개용매; 초산에틸)로 정제하여, 4-아미노-20-에톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온(화합물 17)(32 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-20-에톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온의 물리화학적 성상:

분자량 436.

[실시예 4-3]

4-아미노-20,22-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 .1 ^8,12 ]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온(화합물 18)의 제조

공정 1: 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

실시예 1-4에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(463 ㎎)로부터, 실시예 4-1 공정 1의 방법에 준하여, 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(688 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 381.

공정 2: 5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(50 ㎎)로부터, 실시예 4-2 공정 2의 방법에 준하여, 5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(65 ㎎)를 얻었다.

5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 538.

공정 3: 4-아미노-20,22-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온(화합물 18)의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(61 ㎎)로부터, 실시예 4-2 공정 3의 방법에 준하여, 4-아미노-20,22-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온(화합물 18)(14.2 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-20,22-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온의 물리화학적 성상:

분자량 406.

[실시예 4-4]

4-아미노-21,23-디메틸-13-옥사-7- 티아 -3,5,18-트리아자트리시클로[18.3.1.1 ^2,6 .1 ^8,12 ]헥 사코 사-1(23),2(25),3,5,8(26),9,11,20(24),21- 노나엔 -19-온(화합물 19)의 제조

공정 1: 5-{2-아미노-6-[3-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부톡시)-페닐설파닐]-피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

실시예 4-3 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(50 ㎎)와 4-브로모부틸카르바민산 tert-부틸에스테르(47 ㎎)로부터, 실시예 4-2 공정 2의 방법에 준하여, 5-{2-아미노-6-[3-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부톡시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸-안식향산 메틸에스테르(60 ㎎)를 얻었다.

5-{2-아미노-6-[3-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부톡시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 552.

공정 2: 4-아미노-21,23-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,18-트리아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(26),9,11,20(24),21-노나엔-19-온(화합물 19)의 조제

상기 공정 1에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[3-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부톡시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(60 ㎎)로부터, 실시예 4-2 공정 3의 방법에 준하여, 4-아미노-21,23-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,18-트리아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(26),9,11,20(24),21-노나엔-19-온(화합물 19)(11.7 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-21,23-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,18-트리아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(26),9,11,20(24),21-노나엔-19-온의 물리화학적 성상:

분자량 420.

[실시예 4-5]

4-아미노-22,24-디메틸-13-옥사-7- 티아 -3,5,19-트리아자트리시클로[19.3.1.1 ^2,6 .1 ^8,12 ]헵 타코 사-1(24),2(26),3,5,8(27),9,11,21(25),22- 노나엔 -20-온(화합물 20)의 제조

공정 1: 5-{2-아미노-6-[3-(5-tert-부톡시카르보닐아미노펜틸옥시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르의 조제

실시예 4-3 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(50 ㎎)와 5-브로모펜틸카르바민산 tert-부틸에스테르(47 ㎎)로부터, 실시예 4-2 공정 2의 방법에 준하여, 5-{2-아미노-6-[3-(5-tert-부톡시카르보닐아미노펜틸옥시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸-안식향산 메틸에스테르(62 ㎎)를 얻었다.

5-{2-아미노-6-[3-(5-tert-부톡시카르보닐아미노펜틸옥시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸-안식향산 메틸에스테르의 물리화학적 성상:

분자량 566.

공정 2: 4-아미노-22,24-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,19-트리아자트리시클로[19.3.1.1^2,6.1^8,12]헵타코사-1(24),2(26),3,5,8(27),9,11,21(25),22-노나엔-20-온(화합물 20)의 제조

상기 공정 1에서 얻어진 5-{2-아미노-6-[3-(5-tert-부톡시카르보닐아미노펜틸옥시)페닐설파닐]피리미딘-4-일}-2,4-디메틸 안식향산 메틸에스테르(60 ㎎)로부터, 실시예 4-2 공정 3의 방법에 준하여, 4-아미노-22,24-디메틸-13-옥사-7-티아- 3,5,19-트리아자트리시클로[19.3.1.1^2,6.1^8,12]헵타코사-1(24),2(26),3,5,8(27),9,11,21(25),22-노나엔-20-온(화합물 20)(16 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-22,24-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,19-트리아자트리시클로[19.3.1.1^2,6.1^8,12]헵타코사-1(24),2(26),3,5,8(27),9,11,21(25),22-노나엔-20-온의 물리화학적 성상:

분자량 434.

[실시예 5-1]

4-아미노-20,22- 디클로로 -13,18- 디옥사 -7- 티아 -3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 .1 ^8,12 ]펜타코사-1(23),2,4,6(24),8,10,12(25),19,21- 노나엔(화합물 21)의 제조

공정 1: tert-부틸(2,4-디클로로-5-요오도페녹시)디메틸실란의 조제

국제공개 WO2001/027088호 공보에 기재된 제법에 따라 합성한 2,4-디클로로-5-요오도페놀(10 g)과 이미다졸(2.83 g)의 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)용액에 TBDMSCl(5.22 g)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 물(150 mL)을 첨가하여, n-헥산(200 mL)으로 추출한 후, 물(100 mL)로 2회, 포화식염수(100 mL)로 1회, 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산)로 정제함으로써, 담황색 유상의 tert-부틸(2,4-디클로로-5-요오도페녹시)디메틸실란(11.39 g)을 얻었다.

tert-부틸(2,4-디클로로-5-요오도페녹시)디메틸실란의 물리화학적 성상:

분자량 402.

공정 2: 2-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,4-디클로로페닐]-5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난의 합성

상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸(2,4-디클로로-5-요오도페녹시)디메틸실란(857 ㎎)의 테트라히드로푸란(1 mL)과 톨루엔(4 mL)용액을 질소분위기하 조제하고, -78℃(드라이아이스-아세톤)로 냉각하였다. 트리이소프로필보레이트(0.6 mL)를 첨가한 후, n-부틸리튬(1.6N, n-헥산용액, 1.62 mL)을 5분 적하하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후 냉각욕(cold bath)을 제거하고 승온시켜, 내온이 0℃가 된 시점에서 2,2-디메틸프로판-1,3-디올(0.27 g)을 첨가하고 추가적으로 실온까지 승온하였다. 실온에서 8시간 교반한 후, 물(20 mL)을 첨가하고 초산에틸(20 mL)로 추출하였다. 반포화염화암모늄수용액(15 mL), 물(15 mL), 포화식염수(10 mL)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨 상에서 예비 건조하였다. 여과하고, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸 =20:1~9:1)로 정제함으로써, 담황색 유상의 2-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,4-디클로로페닐]-5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난(547 ㎎)을 얻었다.

2-[5-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)-2,4-디클로로페닐]-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난의 물리화학적 성상:

분자량 388.

공정 3: 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디클로로페놀의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 2-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,4-디클로로페닐]-5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난과 시판의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘으로부터, 실시예 2-8 공정 2의 방법에 준하여 조제한 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디클로로페놀(107 ㎎)로부터, 실시예 4-2 공정 1의 방법에 준하여, 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디클로로페놀(126.7 ㎎)을 얻었다. 단 반응은 80℃ 가열하에서 행하였다.

5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디클로로페놀의 물리화학적 성상:

분자량 380.

공정 4: 4-아미노-20,22-디클로로-13,18-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]-펜타코사-1(23),2,4,6(24),8,10,12(25),19,21-노나엔(화합물 21)의 제조

반응용기에 상기 공정 3에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디클로로페놀(30 ㎎)과 탄산세슘(26 ㎎)을 달아 취하고, N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)를 첨가한 후, 100℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 1,4-디브로모부탄(17 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)용액을 첨가하고, 추가적으로 밤새 동일 온도에서 가열 교반을 계속하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼 합물을 초산에틸로 희석하고, 이것을 물로 2회 세정한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개용매; n-헥산, 초산에틸의 혼합용매)로 정제하고, 얻어진 용출물을 다시 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄, 메탄올의 혼합용매)로 정제함으로써, 4-아미노-20,22-디클로로-13,18-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(23),2,4,6(24),8,10,12(25),19,21-노나엔(화합물 21)(9.3 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-20,22-디클로로-13,18-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(23),2,4,6(24),8,10,12(25),19,21-노나엔의 물리화학적 성상:

분자량 434.

[실시예 5-2]

4-아미노-21,23- 디클로로 -13,19- 디옥사 -7- 티아 -3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1 ^2,6 .1 ^8,12 ]헥사코사-1(24),2,4,6(24),8,10,12(26),20,22- 노나엔(화합물 22)의 제조

실시예 5-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디클로페놀(30 ㎎)과 1,5-디브로모펜탄(18.1 ㎎)으로부터, 실시예 5-1 공정 2의 방법에 준하여, 4-아미노-21,23-디클로로-13,19-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(24),2,4,6(24),8,10,12(26),20,22-노나엔(화합물 22)(13.5 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-21,23-디클로로-13,19-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(24),2,4,6(24),8,10,12(26),20,22-노나엔의 물리화학적 성상:

분자량 448.

[실시예 5-3]

21,23- 디클로로 -13,16,19- 트리옥사 -7- 티아 -3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1 ^2,6 .1 ^8,12 ]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(26),9,11,20(24),21- 노나엔 -4- 일아민(화합물 23)의 제조

실시예 5-1 공정 1에서 얻어진 5-[2-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)피리미딘-4-일]-2,4-디클로페놀(30 ㎎)과 2-브로모에틸에테르(18.3 ㎎)로부터, 실시예 5-1 공정 2의 방법에 준하여, 21,23-디클로로-13,16,19-트리옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(26),9,11,20(24),21-노나엔-4-일아민(화합물 23)(9.1 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

21,23-디클로로-13,16,19-트리옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(26),9,11,20(24),21-노나엔-4-일아민의 물리화학적 성상:

분자량 450.

[실시예 5-4]

4-아미노-22- 메틸 -13,18- 디옥사 -7- 티아 -3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 .1 ^8,12 ]펜타코사-1(23),2(24),3,5,8(25),9,11,19,21- 노나엔(화합물 24)의 제조

공정 1: 3-{2-아미노-6-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸페닐]피리미딘-4-일설파닐}페놀의 조제

실시예 1-5에서 얻어진 4-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸페닐]-6-클로로피리미딘-2-일아민으로부터, 실시예 4-1 공정 1의 방법에 준하여, 3-{2-아미노-6-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸페닐]피리미딘-4-일설파닐}페놀을 합성하였다.

3-{2-아미노-6-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸페닐]피리미딘-4-일설파닐}페놀의 물리화학적 성상:

분자량 439.

공정 2: 4-아미노-22-메틸-13,18-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(23),2(24),3,5,8(25),9,11,19,21-노나엔(화합물 24)의 조제

반응용기에 상기 공정 1에서 얻어진 3-{2-아미노-6-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸페닐]피리미딘-4-일설파닐}페놀(화합물 1-1)(2.80 g, 6.37 m㏖)을 취하고, N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)를 첨가하여, 이 혼합물에 1,4-디브로모부탄(0.91 ㎖, 8.46 m㏖), 탄산세슘(2.76 g, 8.47 m㏖)을 순차 첨가하고, 110℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸(800 ㎖)로 희석하여, 물(400 ㎖), 포화식염수(400 ㎖)로 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:초산에틸=9:1)로 정제하여, 4-아미노-22-메틸-13,18-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(23),2(24),3,5,8(25),9,11,19,21-노나엔(화합물 24)(587.2 ㎎, 22%)을 얻었다.

4-아미노-22-메틸-13,18-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(23),2(24),3,5,8(25),9,11,19,21-노나엔의 물리화학적 성상:

분자량 379.

[실시예 5-5]

4-아미노-23- 메틸 -13,19- 디옥사 -7- 티아 -3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1 ^2,6 .1 ^8,12 ]헥사코사-1(24),2(25),3,5,8(26),9,11,20,22- 노나엔(화합물 25)의 조제

실시예 5-4 공정 1에서 얻어진 3-{2-아미노-6-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸페닐]피리미딘-4-일설파닐}페놀(89.5 ㎎)과 1,5-디브로모펜탄으로부터, 실시예 5-4 공정 2의 방법에 준하여, 4-아미노-23-메틸-13,19-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(24),2(25),3,5,8(26),9,11,20,22-노나엔(화합물 25)(32.8 ㎎, 41%)을 얻었다.

4-아미노-23-메틸-13,19-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(24),2(25),3,5,8(26),9,11,20,22-노나엔의 물리화학적 성상:

분자량 393.

[실시예 5-6]

20,22- 디클로로 -13,18- 디옥사 -7- 티아 -3,5,24-트리아자트리시클로[17.3.1.1 ^2,6 .1 ^8,12 ] 펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20- 노나엔 -4- 일아민(화합물 26)의 제조

공정 1: 4-벤질설파닐-6-클로로-4-[1,3,5]트리아진-2-일아민의 조제

일본국 특허공개 소60-208968호 공보에 기재된 제법에 따라 합성한 4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일아민(10 g)의 N,N-디메틸포름아미드(120 mL)용액을 빙욕(ice bath)에서 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(11 mL)을 첨가하여, 벤질메르캅탄(6.4 mL)을 5분에 걸쳐 적하하였다. 점차 실온까지 승온하여, 8시간 교반한 후 물(400 mL)을 첨가하고, 초산에틸(400 mL)로 추출하였다. 물(400 mL)로 2회, 포화식염수(200 mL)로 1회, 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨 상에서 예비 건조한 후, 여과하고, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 디클로로메탄으로부터 재결정함으로써, 백색 고체의 4-벤질설파닐-6-클로로-4-[1,3,5]트리아진-2-일아민(5.27 g)을 얻었다.

4-벤질설파닐-6-클로로-4-[1,3,5]트리아진-2-일아민의 물리화학적 성상:

분자량 253.

공정 2: 5-(4-아미노-6-벤질설파닐[1,3,5]트리아진-2-일)-2,4-디클로로페놀의 조제

실시예 5-1 공정 2에서 얻어진 2-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,4-디클로로페닐]-5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난(0.5 g)과 상기 공정 1에서 얻어진 4-벤질설파닐-6-클로로-4-[1,3,5]트리아진-2-일아민(0.32 g)을 1,2-디메톡시에탄(15.5 mL)에 용해시키고, 탄산수소나트륨수용액(1N, 2.57 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0.3 g)을 순차 첨가하였다. 진공 펌프를 사용하여 질소 치환을 3회 행한 후 유욕(oil bath)에서 80℃에서 4시간 교반하였다. 실온으로 방냉한 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 초산에틸(70 mL)로 추출하였다. 포화염화암모늄수용액(50 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산:초산에틸=7:3)로 정제함으로써, 담황색 고체로서 5-(4-아미노-6-벤질설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-2,4- 디클로로페놀(379 ㎎)을 얻었다.

5-(4-아미노-6-벤질설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-2,4-디클로로페놀의 물리화학적 성상:

분자량 379.

공정 3: 5-[4-아미노-6-(3-히드록시-페닐설파닐)-[1,3,5]트리아진-2-일]-2,4-디클로로페놀의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-(4-아미노-6-벤질설파닐[1,3,5]트리아진-2-일)-2,4-디클로로페놀(150 ㎎)을 반응용기에 취하고, 디클로로메탄(10 ㎖)과 에탄올(2 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 얻어진 현탁액에 실온에서 m-클로로 과안식향산(210 ㎎)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압하에 농축하였다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드(4.5 ㎖), 트리에틸아민(0.19 ㎖), 3-메르캅토페놀(0.12 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨수용액, 물로 순차 세정하였다. 이 초산에틸용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; n-헥산, 초산에틸의 혼합용매)로 정제하여, 5-[4-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)-[1,3,5]트리아진-2-일]-2,4-디클로로페놀(54 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다.

5-[4-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)[1,3,5]트리아진-2-일]-2,4-디클로로페놀의 물리화학적 성상:

분자량 381.

공정 4: 20,22-디클로로-13,18-디옥사-7-티아-3,5,24-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-4-일아민(화합물 26)의 제조

공정 1에서 얻어진 5-[4-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)[1,3,5]트리아진- 2-일]-2,4-디클로로페놀(27 ㎎)과 1,4-디브로모부탄(15.3 ㎎)으로부터, 실시예 5-1 공정 2의 방법에 준하여, 20,22-디클로로-13,18-디옥사-7-티아-3,5,24-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-4-일아민(화합물 26)(7.7 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

20,22-디클로로-13,18-디옥사-7-티아-3,5,24-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-4-일아민의 물리화학적 성상:

분자량 435.

[실시예 5-7]

21,23- 디클로로 -13,16,19- 트리옥사 -7- 티아 -3,5,25-트리아자트리시클로[18.3.1.1 ^2,6 .1 ^8,12 ]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(25),9,11,20(24),21- 노나엔 -4- 일아민(화합물 27)의 제조

실시예 5-6 공정 1에서 얻어진 5-[4-아미노-6-(3-히드록시페닐설파닐)[1,3,5]트리아진-2-일]-2,4-디클로로페놀(27 ㎎)과 2-브로모에틸에테르(16.4 ㎎)로부터, 실시예 5-1 공정 2의 방법에 준하여, 21,23-디클로로-13,16,19-트리옥사-7-티아-3,5,25-트리아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(25),9,11,20(24),21-노나엔-4-일아민(화합물 27)(7.1 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

21,23-디클로로-13,16,19-트리옥사-7-티아-3,5,25-트리아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(25),9,11,20(24),21-노나엔-4-일아민의 물리화학적 성상:

분자량 451.

[실시예 6]

4-아미노-18,20-디메틸-13- 옥세탄 -3-일-7- 티아 -3,5,11,15- 테트라아자트리시클로[1 5.3.1.1 ^2,6 ]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18- 헥사엔 -10,16- 디온(화합물 72)의 제조

공정 1: (3-아미노메틸옥세탄-3-일메틸)트리틸아민의 조제

문헌(J. Org. Chem., (1985), 50(17), 3211. 및 공개특허공보(A) 소61-69784)에 기재된 방법에 준하여 조제한 C-(3-아미노메틸옥세탄-3-일)메틸아민(411 ㎎, 3.54 m㏖)의 디클로로메탄 현탁액(3.0 mL)을 0℃로 냉각하고, 염화트리페닐메틸(246 ㎎, 0.88 m㏖)의 디클로로메탄용액(3.0 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액(1.0 mL), 물(15 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL)으로 3회 추출을 행하였다. 이 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 무기염을 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농 축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여, (3-아미노메틸옥세탄-3-일메틸)트리틸아민(162 ㎎)을 백색 비결정 물질로서 얻었다.

(3-아미노메틸옥세탄-3-일메틸)트리틸아민의 물리화학적 성상:

분자량 358.

공정 2: 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-N-{3-[(트리틸아미노)메틸]옥세탄-3-일메틸}벤즈아미드의 조제

실시예 1-1 공정 4에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸 안식향산 tert-부틸에스테르(100 ㎎, 0.33 m㏖)의 디클로로메탄(2.0 mL)용액에 트리플루오로초산(0.67 mL)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 백색 고체물질을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(0.105 mL, 0.603 m㏖), N-히드록시숙신이미드(38 ㎎, 0.333 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(64 ㎎, 0.335 m㏖)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 5시간 반 교반한 후, 상기 공정 1에서 얻어진 (3-아미노메틸옥세탄-3-일메틸)트리틸아민(160 ㎎, 0.446 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL)용액을 첨가하였다. 얻어진 반응용액을 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수(20 mL)를 첨가하고, 초산에틸(20 mL)로 3회 추출하였다. 이것을 포화탄산수소나트륨수용액(30 mL)으로 3회, 포화염화나트륨수용액(30 mL)으로 3회 순차 세정하였다. 세정한 초산에틸용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여, 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-N-{3-[(트리틸아미노)메틸]옥세탄-3-일메틸}벤즈아미드(169 ㎎)를 백색 고체물질로서 얻었다.

5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-N-{3-[(트리틸아미노)메틸]옥세탄-3-일메틸}벤즈아미드의 물리화학적 성상:

분자량 617.

공정 3: 3-{2-아미노-6-[2,4-디메틸-5-({3-[(트리틸아미노)메틸]옥세탄-3-일메틸}카르바모일)페닐]피리미딘-4-일설파닐}프로판산의 조제

상기 공정 2에서 얻어진 5-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸-N-{3-[(트리틸아미노)메틸]옥세탄-3-일메틸}벤즈아미드(119 ㎎, 0.192 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL)용액에 3-메르캅토프로피온산(84 μL, 0.937 m㏖), 탄산세슘(316 ㎎, 0.970 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 1N 염산으로 약산성으로 하고, 석출된 고체를 여과 분별하였다. 여과 분별한 고체를 물로 세정한 후, 감압하에서 건조하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매; 디클로로메탄:메탄올=15:1)로 정제하여, 3-{2-아미노-6-[2,4-디메틸-5-({3-[(트리틸아미노)메틸]옥세탄-3-일메틸}카르바모일)페닐]피리미딘-4-일설파닐}프로판산(77 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

3-{2-아미노-6-[2,4-디메틸-5-({3-[(트리틸아미노)메틸]옥세탄-3-일메틸}카르바모일)페닐]피리미딘-4-일설파닐}프로판산의 물리화학적 성상:

분자량 687.

공정 4: 4-아미노-18,20-디메틸-13-옥세탄-3-일-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 72)의 조제

상기 공정 3에서 얻어진 3-{2-아미노-6-[2,4-디메틸-5-({3-[(트리틸아미노)메틸]옥세탄-3-일메틸}카르바모일)페닐]피리미딘-4-일설파닐}프로판산(36 ㎎, 0.059 m㏖)에 물(40 μL)과 10% 트리플루오로초산의 디클로로메탄용액(0.5 mL)을 적하하였다. 용액이 무색 투명에서 황색용액으로 변화된 것을 확인한 후, 디이소프로필에틸아민(0.30 mL)을 첨가하였다. 이 반응용액을 N,N-디메틸포름아미드(24.0 mL)로 희석하고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산(28 ㎎, 0.070 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드용액(5.0 mL)으로 적하하였다. 이 반응용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 여기에 포화탄산수소나트륨수용액(20 mL)을 첨가하고, 초산에틸(20 mL)로 3회 추출을 행하였다. 유기층을 합하여 포화염화나트륨수용액(20 mL)으로 세정하였다. 세정한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별한 후, 여액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개용매; 초산에틸:메탄올=15:1)로 정제하여, 4-아미노-18,20-디메틸-13-옥세탄-3-일-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온(화합물 72)(3 ㎎)을 백색 고체물질로서 얻었다.

4-아미노-18,20-디메틸-13-옥세탄-3-일-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온의 물리화학적 성상:

분자량 427.

하기 표 1-1~표 1-6의 화합물 33, 35, 37~45, 47, 49~61에 대해서도, 상기 일반적 합성법 및 실시예의 방법과 동일하게 하여 합성할 수 있다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

[표 1-4]

[표 1-5]

[표 1-6]

[시험예 1] HSP90 효소 저해활성의 측정

화학식 1로 나타내어지는 본 발명 화합물에 대해서, 하기의 방법으로 HSP90 효소 저해활성을 측정하였다.

1) 정제 효소용액의 조제법

인간 HSP90 알파 유전자(GenBank 등록번호 X15183, Nucleic Acids Res. 1989 September 12; 17(17): 7108)를 pET vector(novagen)로 삽입함으로써, 발현 플라스미드 pETHuHSP90a를 구축하였다. pETHuHSP90a를 대장균(BL21 codon plus, Stratagene)으로 도입 후, 0.1 mM IPTG 존재하에서 O/N 배양하고, 회수한 대장균을 Lysis buffer(50 mM Tris-HCl(pH 8.0), 10 mM MgCl₂, 0.1% Triton X-100, Protease inhibitor cocktail tablets(Roche Diag))로 초음파 파괴하였다. 파괴한 세포용액은 원심분리하고(10000 rpm×30분), 원심 후의 상청을 조(粗)추출액으로 하였다. 이 조추출액을 HisPrep FF 칼럼, HiTrapQ 칼럼(아마샴사제)으로 분획 후, 정제 효소용액으로서 조제하였다.

2) 효소 어세이법

정제 효소용액은 Assay buffer(50 mM Tris HCl pH 7.6, 20 mM KCl, 5 mM MgCl₂)에 의한 희석 후, 어세이용 효소용액으로 하였다.

어세이용 효소용액 80 ㎕를 96웰 플레이트(팔콘)로 분주하고, 음성대조 웰로서, 정제 효소용액을 포함하지 않는 Assay buffer만 80 ㎕ 첨가한 웰을 제작하였다.

각 웰에 각종 농도의 피험물질(10% DMSO용액)을 10 ㎕ 첨가하고, 양성대조 웰에는 10% DMSO를 10 ㎕ 첨가하였다. 음성대조 웰에도 10% DMSO를 10 ㎕ 첨가하였다.

모든 웰에, 1 mM, ATP를 10 ㎕ 첨가하고, 37℃에서 2시간 반응을 행하였다.

말라카이트 그린 용액(0.03% Malachite green, 0.2% Ammonium molybdate, 5% Triton X100, 0.7N HCl) 100 ㎕를 첨가하고, 실온에서 10분간 반응 후, OD655를 측정하였다(BioRAD Microplate reader, model 3550-UV).

음성대조 웰의 값을 백그라운드로 하여 모든 웰의 측정값으로부터 빼서, 양성대조 웰의 값을 저해 0%로 하여 약제의 50% 저해농도(IC50)를 산출하였다.

3) 결과

인간 HSP90 알파 효소의 저해활성을 측정한 결과를 표 2-1~표 2-9에 나타내었다. 표 2-1~표 2-9에 나타내어지는 바와 같이, 본 발명 화합물은 모두 양호한 HSP90 효소 저해활성을 나타내었다.

[시험예 2] 세포증식 저해의 측정

화학식 1로 나타내어지는 본 발명 화합물에 대해서, 하기의 방법으로 세포증식 저해활성을 측정하였다.

1) 방법

ATCC로부터 구입한 HCT116주(CCL-247, 대장암 세포주), NCI-H460주(HTB-177, 폐암 세포주), DU145주(HTB-81, 전립선암 세포주), NCI-N87주(CRL-5822, 위암 세포주)를 사용해서 평가를 행하였다. 세포의 유지는, 각각의 세포주의 공급원의 추천·장려 조건에 따라 행하였다. 각종 농도의 피험물질을 포함하는 용액에, 배지에 현탁한 세포를 첨가하고, 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터에서 배양하였다. 4일 후, Cell Counting Kit-8을 첨가하고, 키트에 첨부된 프로토콜에 준하여 흡광도를 측정하였 다. 피험물질을 포함하지 않는 경우의 측정값을 0% 저해, 피험물질 및 세포를 포함하지 않는 경우의 측정값을 100% 저해로 하여, 50% 저해농도(IC50)를 산출하였다.

2) 결과

결과의 일례로서, HCT116주에서의 세포증식 저해활성의 결과를 표 2-1~표 2-9에 나타내었다. 표 2-1~표 2-9에 나타내어지는 바와 같이, 본 발명 화합물은 모두 양호한 세포증식 저해활성을 나타내었다.

[표 2-1]

[표 2-2]

[표 2-3]

[표 2-4]

[표 2-5]

[표 2-6]

[표 2-7]

[표 2-8]

[표 2-9]

상기 실시예에 나타내어진 바와 같이, 화학식 1로 나타내어지는 본 발명 화 합물은 HSP90 효소 저해활성 및 세포증식 저해를 겸비하고, 복수의 유력한 타깃에 동시에 작용을 나타내는 유니크한 항암제로서, 단제 또는 병용제로서의 이용이 기대된다.

Claims

화학식 1:

[화학식 1]

[화학식 중, X는 CH 또는 N을 나타내고;

R¹은 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-4 할로알킬기, C₂ _-6 알케닐기, C₂ _-6 알키닐기, C₁ _-6 알콕시기 또는 C₁ _-6 알킬티오기를 나타내며;

R²는 수소원자, 할로겐원자, C₁ _-6 알킬기, C₂ _-6 알케닐기 또는 C₂ _-6 알키닐기를 나타내거나, 또는 R₂ 및 R₃가 함께 고리를 형성하고;

R³는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, C₁ _-6 알킬기, C₂ _-6 알케닐기, C₂ _-6 알키닐기 또는 C₁ _-6 알콕시기를 나타내거나, 또는 R² 및 R³가 함께 고리를 형성하며;

R⁴는 수소원자, 할로겐원자, C₁ _-6 알킬기, C₂ _-6 알케닐기 또는 C₂ _-6 알키닐기를 나타내고;

R⁵, R⁶, R⁷은 각각 독립적으로 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬렌기, C_2-6 알케닐렌기, C_2-6 알키닐렌기, C_3-10 시클로알킬렌기, C_3-10 시클로알케닐렌기, C_6-12 아릴렌기, -3~12원 단환 헤테로 고리-를 나타내며;

L¹, L², L³는 각각 독립적으로 단일결합, -CONR⁸-, -NR⁸CO-, -NR⁸-, -O-, -SO₂NR₈-, -NR⁸SO₂-, -COO-, -NR⁸CONR^8'-, -NR⁸COO-, 또는 -OCONR⁸-를 나타내고;

R⁸, R^8'는 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기를 나타낸다]

로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,

R¹이 할로겐원자, 시아노기, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-4 할로알킬기 또는 C₂ _-6 알키닐기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R¹이 염소원자, 시아노기, 메틸기, 에티닐기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 염소원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

R²가 수소원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

R³가 수소원자, 할로겐원자, C₁ _-4 알킬기 또는 C₁ _-4 알콕시기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

R³가 메틸기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

R³가 염소원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

R³가 메톡시기 또는 에톡시기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴가 수소원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁵, R⁶, R⁷이 각각 독립적으로 하기 A군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬렌기, 페닐렌기, 또는 -3~12원 단환 헤테로 고리-인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;

A군: 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기(치환기는 수산기 또는 디메틸아미노기이다.), 할로겐원자, 수산기, 시아노기, -NR⁹R¹⁰[R⁹, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, C₁ _-3 알킬기, -C(=O)CH₃, -C(=O)CF₃, -C(=O)CH(NH₂)CH(CH₃)₂ 또는 -C(=O)CH(NH₂)(4-OH)Ph로 표시되는 기를 나타낸다.]으로 표시되는 기, -C(=O)NR¹¹R¹²[R¹¹, R¹²는 각각 독립적으로 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기(치환기는 수산기, C₁ _-6 알콕시기, C₁ _-3 알콕시 C₁ _-3 알콕시기, 모르폴리닐 기, 피페리디닐기 및 4-메틸피페리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 나타낸다.), 또는 R¹¹ 및 R¹²가 함께 고리를 형성하고 있는 3~12원 단환 헤테로 고리]로 표시되는 기, 또는 -C(=O)OR¹³[R¹³은 수소원자 또는 C₁ _-3 알킬기를 나타낸다.]으로 표시되는 기.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁵, R⁶, R⁷ 중 어느 하나가 치환기를 가지고 있어도 되는 3~12원 단환 지환식 모노스피로 고리로 치환된 C₁ _-6 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 3~12원 단환 헤테로 고리 모노스피로 고리로 치환된 C₁ _-6 알킬렌기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

L¹, L²가 각각 독립적으로 단일결합, -CONR⁸-, -NR⁸CO-, -NR⁸CONR^8'-, -NR⁸COO-, -NR⁸- 또는 -O-인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,

L¹이 -CONR⁸-, -NR⁸CO-, -NR⁸CONR^8'-, -NR⁸COO-, 또는 -O-인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

L²가 단일결합, -O-, 또는 -NR⁸-인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,

L³가 -CONR⁸- 또는 -O-[식 중, R⁸은 제1항에서 정의한 바와 같다.]인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,

X가 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,

상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

(1) 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온

(2) 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥산-10,16-디온

(3) 4-아미노-15,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥산-10,16-디온

(4) 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,12,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(5) 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,12,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥산-11,18-디온

(6) 4-아미노-19,21-디메틸-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(7) 4-아미노-9,20,22-트리메틸-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온

(8) 4-아미노-18,20-디클로로-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(9) 4-아미노-18-메톡시-20-메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(10) 4-아미노-18-메톡시-15,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클 로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(11) 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(12) 4-아미노-17,19-디메틸-7-티아-3,5,10,14-테트라아자트리시클로[14.3.1.1^2,6]헨이코사-1(19),2(21),3,5,16(20),17-헥사엔-11,15-디온

(13) 4-아미노-15,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(14) 4-아미노-20,22-디메틸-7-티아-3,5,10,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-11,18-디온

(15) 4-아미노-18,20-디클로로-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(16) 4-아미노-20-메톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온

(17) 4-아미노-20-에톡시-22-메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온

(18) 4-아미노-20,22-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,17-트리아자트리시클 로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-18-온

(19) 4-아미노-21,23-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,18-트리아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(26),9,11,20(24),21-노나엔-19-온

(20) 4-아미노-22,24-디메틸-13-옥사-7-티아-3,5,19-트리아자트리시클로[19.3.1.1^2,6.1^8,12]헵타코사-1(24),2(26),3,5,8(27),9,11,21(25),22-노나엔-20-온

(21) 4-아미노-20,22-디클로로-13,18-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(23),2,4,6(24),8,10,12(25),19,21-노나엔

(22) 4-아미노-21,23-디클로로-13,19-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(24),2,4,6(24),8,10,12(26),20,22-노나엔

(23) 21,23-디클로로-13,16,19-트리옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(26),9,11,20(24),21-노나엔-4-일아민

(24) 4-아미노-22-메틸-13,18-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(23),2(24),3,5,8(25),9,11,19,21-노나엔

(25) 4-아미노-23-메틸-13,19-디옥사-7-티아-3,5-디아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(24),2(25),3,5,8(26),9,11,20,22-노나엔

(26) 20,22-디클로로-13,18-디옥사-7-티아-3,5,24-트리아자트리시클 로[17.3.1.1^2,6.1^8,12]펜타코사-1(22),2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-노나엔-4-일아민

(27) 21,23-디클로로-13,16,19-트리옥사-7-티아-3,5,25-트리아자트리시클로[18.3.1.1^2,6.1^8,12]헥사코사-1(23),2(25),3,5,8(25),9,11,20(24),21-노나엔-4-일아민

(28) 4-아미노-20,22-디클로로-7-티아-3,5,10,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-11,18-디온

(29) 4-아미노-20,22-디메틸-14-옥사-7-티아-3,5,11,17-테트라아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온

(30) 4-아미노-14,20,22-트리메틸-7-티아-3,5,11,14,17-펜타아자트리시클로[17.3.1.1^2,6]테트라코사-1(22),2(24),3,5,19(23),20-헥사엔-10,18-디온

(31) 4-아미노-13-히드록시-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(32) 4-아미노-11,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(33) 4-아미노-11,19,21-트리메틸-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(34) 4-아미노-11-(2-히드록시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(35) 4-아미노-11-(2-히드록시에틸)-19,21-디메틸-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(36) 4-아미노-18,20-디메틸-11-(2-모르폴린-4-일에틸)-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(37) 4-아미노-19,21-디메틸-11-(2-모르폴린-4-일에틸)-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(38) 4-아미노-18,20-디메틸-11-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(39) 4-아미노-19,21-디메틸-11-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2, ⁶]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(40) 4,9-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(41) 4,9-디아미노-19,21-디메틸-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클 로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-10,17-디온

(42) N-(4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-9-일)아세트아미드

(43) N-(4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-9-일)아세트아미드

(44) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-12-카르복실산아미드

(45) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산아미드

(46) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산(2-히드록시에틸)아미드

(47) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산(2-히드록시에틸)아미드

(48) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산(2,3-디 히드록시프로필)아미드

(49) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산(2,3-디히드록시프로필)아미드

(50) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-12-카르복실산[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미드

(51) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미드

(52) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-12-카르복실산(2-모르폴린-4-일에틸)아미드

(53) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산(2-모르폴린-4-일에틸)아미드

(54) 4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클 로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-12-카르복실산[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미드

(55) 4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-카르복실산[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미드

(56) 4-아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,12,15-펜타아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(57) 4-아미노-19,21-디메틸-7-티아-3,5,10,12,16-펜타아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-11,17-디온

(58) 4-아미노-18,20-디메틸-10-옥사-7-티아-3,5,12,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(59) 4-아미노-19,21-디메틸-11-옥사-7-티아-3,5,13,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2(23),3,5,18(22),19-헥사엔-12,17-디온

(60) 4-아미노-12-히드록시메틸-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(61) 4-아미노-12-디메틸아미노메틸-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(62) (S)-4-아미노-19,21-디메틸-10,17-디옥소-7-티아-3,5,11,16-테트라아자트리시클로[16.3.1.1^2,6]트리코사-1(21),2,4,6(23),18(22),19-헥사엔-12-카르복실산 메틸에스테르

(63) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 메틸에스테르

(64) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산

(65) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 메틸아미드

(66) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산(2-메톡시에틸)아미드

(67) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-14-카르복실산 디메틸아미드

(68) (S)-4-아미노-14-히드록시메틸-18,20-디메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(69) (R)-4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-12-카르복실산 메틸에스테르

(70) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-(모르폴린-4-카르보닐)-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2,4,6(22),17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(71) (S)-4-아미노-18,20-디메틸-12-모르폴린-4-일메틸-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(72) 4-아미노-18,20-디메틸-13-옥세탄-3-일-7-티아-3,5,11,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-10,16-디온

(73) 4,12-디아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(74) N-(4-아미노-18,20-디메틸-10,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)아세트아미드

(75) N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시 클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

(76) (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-메틸부틸아미드

(77) (R)-2-아미노-N-(4-아미노-18,20-디메틸-11,16-디옥소-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-12-일)-3-(4-히드록시페닐)프로피온아미드

(78) 4-아미노-12-디메틸아미노-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(79) 4-아미노-10-(2-히드록시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(80) 4-아미노-10-(2-메톡시에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(81) 4-아미노-10-(2-모르폴린-4-일에틸)-18,20-디메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(82) 4-아미노-10,18,20-트리메틸-7-티아-3,5,10,15-테트라아자트리시클 로[15.3.1.1^2,6]도코사-1(20),2(22),3,5,17(21),18-헥사엔-11,16-디온

(83) (S)-4-아미노-19,21-디메틸-10-옥소-7-티아-16-옥사-3,5,11,24-테트라아자테트라시클로[16,3,1,1^2,6,1^7,10]테트라코사-1(22),2(23),3,5,17(24),19,21-헵타엔-10-온
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항암제.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 HSP90 저해제.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.