JP2009067729A - Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤 - Google Patents

Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤 Download PDF

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啓 中川
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新平 山口
Shuko Okazaki
萩子 岡▲崎▼
Kyoichiro Iida
恭一郎 飯田
Takayuki Nakajima
孝行 中嶋
Junichi Saito
純一 齋藤
Jun Funabashi
順 舩橋
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Abstract

【課題】アミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤の提供。
【解決手段】一般式（I）

［式中、RA及びRBは、同一または異なって、ハロゲン等を表すか、またはRAとRBが、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって、表される基を形成し、RCは置換基を有していてもよいアリール等を表す］で表されるアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有するヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、アミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤等に関する。
アミノピリミジン誘導体としては、例えば、セロトニン受容体拮抗活性を有する化合物（特許文献1、2等参照）、アデノシン受容体モジュレーター活性を有する化合物（特許文献3参照）、Hsp90ファミリー蛋白質阻害活性を有する化合物（特許文献4、非特許文献1参照）等が知られている。
また、5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン骨格を有する化合物が知られている（非特許文献2参照）。
また、ヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質に結合する化合物 としては、例えばゲルダナマイシン（Geldanamycin）、ハービマイシン等のベンゾキノンアンサマイシン系抗生物質及びラディシコール（Radicicol）［セル・ストレス＆シャペロンズ（Cell Stress & Chaperones）, 3, 100-108(1998)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）, 42, 260-266(1999)、WO2007/001049、W2007/074347等］等が知られている。これらの化合物はHsp90ファミリー蛋白質に結合し、Hsp90ファミリー蛋白質の機能を阻害することにより抗腫瘍活性等の薬理活性を示すと報告されている。従って、Hsp90ファミリー蛋白質に結合する化合物は、Hsp90ファミリー蛋白質またはHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 client protein）が関与する疾患の治療薬として有用であると考えられる。
Hsp90ファミリー蛋白質としては、Hsp90α蛋白質、Hsp90β蛋白質、grp94、hsp75/TRAP1等が知られている［ファーマコロジー＆セラピューティクス（Pharmacology & Therapeutics）, 79, 129-168 (1998)、モレキュラー・エンドクリノロジー（Molecular Endocrinology）, 13, 1435-1448 (1999)等］。
Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質は、Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質であればいずれでもよいが、例えばEGFR、Erb-B2、Bcr-Abl、src、raf-1、AKT、Flt-3、PLK、Wee1、FAK、cMET、hTERT、HIF1-α、変異ｐ53、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体等が挙げられる［エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー（Expert Opinion on Biological Therapy），2，3-24 (2002)］。
欧州特許第1321169号明細書 国際公開第97/44326号パンフレット 国際公開第01/062233号パンフレット 国際公開第2006/123165号パンフレット 「ケミカル・バイオロジー・アンド・ドラッグ・デザイン（Chemical Biology & Drug Design）」、2007年、第70巻、p.1-12 「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry）」、1980年、p.1231-1235
本発明の目的は、アミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質阻害剤等を提供することにある。
本発明は、以下の（1）〜（23）に関する。
（1）一般式（I）
［式中、RA及びRBは、同一または異なって、水素原子、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはRAとRBが、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって、一般式（II）
（式中、RD及びREは水素原子を表すか、またはRDとREが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
RFは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表し、
RG及びRHは、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表すか、またはRGとRHが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表す）で表される基を形成し、
RCは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表す］で表されるアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
（2）一般式（III）
（式中、R1及びR2は水素原子を表すか、またはR1とR2が一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
R3は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表し、
R4及びR5は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表すか、またはR4とR5が一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
R6は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表す）で表されるアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（3）R1とR2が一緒になって酸素原子である前記（2）記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（4）R3が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである前記（2）または（3）記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（5）R3が置換基を有していてもよいアリールである前記（2）または（3）記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（6）R3が置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である前記（2）または（3）記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（7）R4及びR5が水素原子である前記（2）〜（6）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（8）R6が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である前記（2）〜（7）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（9）R6が置換基を有していてもよいフェニルである前記（2）〜（7）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（10）R6が1つもしくは2つのハロゲンまたは1つもしくは2つの低級アルキルで置換されたフェニルである前記（2）〜（7）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（11）R6が1つまたは2つの塩素原子及び置換基を有していてもよい低級アルコキシで置換されたフェニルである前記（2）〜（7）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（12）R6が1つまたは2つのメチル及び置換基を有していてもよい低級アルコキシで置換されたフェニルである前記（2）〜（7）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（13）前記（2）〜（12）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（14）前記（2）〜（12）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
（15）前記（2）〜（12）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質またはHsp90 client proteinが関与する疾患の治療剤。
（16）前記（2）〜（12）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（17）一般式（IV）
（式中、R7はハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R8は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
R9は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表すか、または隣接する酸素原子、該酸素原子と隣接する炭素原子、R10及びR10が隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含酸素複素環を形成し、
R10及びR11は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表すか、R10とR11がそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい芳香族環または置換基を有していてもよい脂肪族環を形成し、R10は隣接する炭素原子、R9、R9が隣接する酸素原子及び該酸素原子が隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含酸素複素環を形成してもよい）で表されるアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
（18）R8がハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルである前記（17）記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
（19）R9が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である前記（17）または（18）記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
（20）R9が一般式（V）
［式中、naは0または1を表し、
nbは0〜3の整数を表し、
ncは0〜3の整数を表し、
R12は水素原子、ハロゲン、スルファニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシまたはCONR15R16（式中、R15及びR16は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR15及びR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）を表し、
R13及びR14は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、スルファニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイルまたはCONR17R18（式中、R17及びR18はそれぞれ前記R15及びR16と同義である）を表すか、またはR13とR14が、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環を形成し、
Xは酸素原子、硫黄原子、-S(O)-、-S(O)2-、-N(O)-またはNR19（式中、R19は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表す）を表すが、nb及びncは同時に0にはならない］で表される基である前記（17）または（18）記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
（21）R9が一般式（VI）
［式中、ndは0〜3の整数を表し、
R20及びR21は、同一または異なって、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイルまたはCONR24R25（式中、R24及びR25はそれぞれ前記R15及びR16と同義である）を表すか、R20とR21が隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環を形成するか、またはR20とR21が一緒になって酸素原子または硫黄原子を形成し、
R22及びR23は、それぞれ前記R20及びR21と同義であり、
YはOR26（式中、R26は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表す）またはNR27R28（式中、R27及びR28はそれぞれ前記R15及びR16と同義である）を表す］で表される基である前記（17）または（18）記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
（22）前記（17）〜（21）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質またはHsp90 client proteinが関与する疾患の治療剤。
（23）前記（17）〜（21）のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
本発明により、アミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質阻害剤等が提供される。
以下、一般式（I）、（III）及び（IV）で表される化合物を化合物（I）、（III）及び（IV）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（I）、（III）及び（IV）の各基の定義において、
低級アルキルならびに低級アルコキシ及び低級アルカノイルにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルが挙げられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
アリール及びアロイルにおけるアリール部分としては、例えば炭素数6〜14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等が挙げられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等が挙げられる。
隣接する酸素原子と一緒になって形成される含酸素複素環としては、例えば少なくとも1個の酸素原子を含む5員または6員の単環性複素環（該単環性複素環は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の酸素原子を含む縮環性複素環（該縮環性複素環は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはオキシラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ-2H-ピラン、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン、オキサゾリジン、モルホリン、2H-オキサゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ-2H-クロマン、ジヒドロ-1H-クロマン等が挙げられる。
芳香族環としては、例えば前記アリールに対応する芳香族炭化水素、前記芳香族複素環基に対応する芳香族複素環等が挙げられる。
脂肪族環としては、例えば前記シクロアルキルに対応するシクロアルカン、前記脂肪族複素環基に対応する脂肪族複素環等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ及び置換基を有していてもよいアルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル（該置換カルバモイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1または2の、C1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシ-C1-10アルキル、脂肪族複素環C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C7-16アラルキル等が挙げられる）、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、置換C6-14アリール（該置換C6-14アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシ等が挙げられる）、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基（該置換脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C6-14アリールオキシ、芳香族複素環基等が挙げられる）、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基（該置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ等が挙げられる）、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、-NRXRY（式中、RX及びRYは同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルまたはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表す）、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニルからなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基及び置換基を有していてもよい芳香族環における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-10アルキル、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、置換C1-10アルコキシ（該置換C1-10アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、アミノ、C1-10アルキルアミノ、ジC1-10アルキルアミノ、カルバモイル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルコキシ、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、オキソピロリジニル、オキソピペリジニル等が挙げられる）、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、置換C7-16アラルキルオキシ（該置換C7-16アラルキルオキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ等が挙げられる）、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、-NRX1RY1（式中、RX1及びRY1はそれぞれ前記RX及びRYと同義である）、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、脂肪族複素環オキシ、置換脂肪族複素環オキシ（該置換脂肪族複素環オキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルスルホニル等が挙げられる）からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族環、置換基を有していてもよい含酸素複素環及び置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル（該置換C1-10アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルコキシ等が挙げられる）、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、置換C6-14アリール（該置換C6-14アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ等が挙げられる）、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基（該置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ等が挙げられる）、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C4-9シクロアルキルカルボニル、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、C1-10アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル、-NRX2RY2（式中、RX2及びRY2はそれぞれ前記RX及びRYと同義である）、C2-11アルカノイル、置換C2-11アルカノイル（該置換C2-11アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルコキシ、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ等が挙げられる）、C7-15アロイル、置換C7-15アロイル（該置換C7-15アロイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ等が挙げられる）、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、脂肪族複素環カルボニル、置換脂肪族複素環カルボニル（該置換脂肪族複素環カルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、C2-11アルカノイル、ハロゲン置換C2-11アルカノイル等が挙げられる）、アクリロイル、置換アクリロイル［該置換アクリロイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のC1-10アルキル、フェニル、(トリフルオロメチル)フェニル等が挙げられる］からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
ここで示したC1-10アルキルならびにC1-10アルキルアミノ、ジC1-10アルキルアミノ、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシ-C1-10アルキル、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、C1-10アルキルスルホニル、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル及びジC1-10アルキルカルバモイルにおけるC1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示で挙げた基が例示される。C1-10アルコキシ-C1-10アルキルにおけるC1-10アルキレン部分としては、例えば前記低級アルキルの例示で挙げた基から水素原子を1つ除いた基が挙げられる。ジC1-10アルキルアミノ及びジC1-10アルキルカルバモイルにおける2つのC1-10アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
ヒドロキシC1-10アルキル及びハロゲン置換C2-11アルカノイルにおけるC1-10アルキレン部分としては、例えば前記低級アルキルの例示で挙げた基から水素原子を1つ除いた基が挙げられる。
C3-8シクロアルキルならびにC3-8シクロアルコキシ及びC4-9シクロアルキルカルボニルのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示で挙げた基が例示される。
C6-14アリールならびにC6-14アリールオキシ、C7-15アロイル、C6-14アリールスルホニル、C7-15アロイルオキシ及びC6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示される。
C7-16アラルキルオキシ、C7-16アラルキル及びC7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示され、C1-10アルキレン部分としては、例えば前記低級アルキルの例示で挙げた基から水素原子を1つ除いた基が挙げられる。
脂肪族複素環基ならびに脂肪族複素環C1-10アルキル、脂肪族複素環カルボニル及び脂肪族複素環オキシにおける脂肪族複素環基部分としては、例えば前記脂肪族複素環基の例示で挙げた基が例示され、脂肪族複素環C1-10アルキルにおけるC1-10アルキレン部分としては、例えば前記低級アルキルの例示で挙げた基から水素原子を1つ除いた基が挙げられる。
芳香族複素環基及びハロゲンは、それぞれ例えば前記芳香族複素環基及び前記ハロゲンの例示で挙げた基が例示される。
化合物（I）、（III）及び（IV）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物（I）、（III）及び（IV）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
Hsp90ファミリー蛋白質またはHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 client protein）が関与する疾患としては、 例えば癌［例えば、造血器腫瘍による癌（例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫等）、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌等］、神経変性疾患（例えば、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病等）、自己免疫疾患（例えば、慢性間接リウマチ、全身性エリトマトーデス、全身性強皮症、多発性硬化症、橋本甲状腺病、重症筋無力症、ベーチェット病等）、感染症（例えば、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、寄生虫感染症、ウイルス感染症、プリオン感染症等）等が挙げられるが、これらに限られるものではない。
次に化合物（I）、（III）及び（IV）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するかまたは該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T.W.Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）等に記載の方法］等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
（式中、R3及びR6はそれぞれ前記と同義であり、R29、R30及びR31は同一または異なって置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）
化合物（III-a）は、例えば以下の方法で合成することができる。
工程1
化合物（ii）と0.5〜10当量の化合物（iii）とを不活性溶媒中、0.5〜10当量の塩基存在下、通常、0 ℃から溶媒の沸点の間の温度で、10分間から72時間反応させることにより化合物（iv）を得ることができる。塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン等の有機塩基、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等の無機化合物等が挙げられ、好ましくはナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、水、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン（DME）、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ヘキサン等が挙げられ、好ましくはメタノールまたはエタノールが挙げられる。
工程2
化合物（iv）と0.5〜10当量の化合物（v）とを不活性溶媒中、0.5当量〜大過剰の酸存在下、通常、0 ℃〜溶媒の沸点の間の温度で、10分間から72時間反応させることにより化合物（vi）を得ることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、パラトルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸または硫酸が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、蟻酸、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ヘキサン等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノールまたは酢酸が挙げられる。
工程3
化合物（vi）と0.5〜10当量の化合物（vii）とを不活性溶媒中、0.5〜10当量の塩基存在下、通常、0 ℃から溶媒の沸点の間の温度で、10分間から72時間反応させることにより得られる生成物を、不活性溶媒中、0.5〜10当量の酸化剤と、通常、0 ℃〜溶媒の沸点で10分から72時間反応させることにより化合物（III-a）を得ることができる。化合物（vi）と化合物（vii）との縮合反応の際の塩基としては、例えば炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム等の無機化合物、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが挙げられる。縮合反応及び酸化反応の際の不活性溶媒としては、例えばDME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ヘキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、水、ジエチルエーテル等が挙げられ、好ましくはDMFまたはDMAが挙げられる。一方、酸化反応の際の酸化剤としては、例えば硫黄、セレン、二酸化セレン、二酸化マンガン、パラジウム／炭素、白金／アルミナ、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノパラベンゾキノン（DDQ）、2,3,5,6-テトラクロロパラベンゾキノン、臭素等が挙げられ、好ましくは二酸化マンガンまたは臭素が挙げられる。
製造法2
（式中、R3及びR6はそれぞれ前記と同義であり、R32は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、neは1または2を表す）
化合物（III-a）は以下の方法によっても合成できる。
工程4
化合物（vii）のかわりに化合物（viii）を用いて、製造法1の工程3と同様な方法で化合物（ix）を得ることができる。
工程5
化合物（ix）を不活性溶媒中、通常、1当量〜大過剰量の酸化剤存在下、-20 ℃から溶媒の沸点の間の温度で、10分間から72時間反応させることにより化合物（x）を得ることができる。酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、モノ過硫酸水素カリウム複塩［2KHSO5・KHSO4・K2SO4、以下オキソン（登録商標）］、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくはメタクロロ過安息香酸またはオキソン（登録商標）が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、THF、1,4-ジオキサン、DME、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、水、それらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルムが挙げられる。
なお、化合物（x）においてneが1である化合物とneが2である化合物は、それぞれ例えば酸化剤の当量数、反応温度等を調節することにより得られ、それらが混在することもある。混在する場合、その比率等は特に限定されず、いずれの場合もそのまま次工程に使用することができる。
工程6
化合物（x）を不活性溶媒中、通常、1当量〜大過剰量のアンモニアと、0 ℃から溶媒の沸点の間の温度 で、10分間から72時間反応させることにより化合物（III-a）を得ることができる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、THF、1,4-ジオキサン、DME、DMA、DMSO、N-メチルピロリドン（NMP）、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いることができ、好ましくはTHFまたはアセトニトリルが挙げられる。
製造法3
［式中、R3、R6及びneはそれぞれ前記と同義であり、R33は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、R34は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Aはハロゲンを表し、Eはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表し、TはB(ORa)(ORb)（式中、Ra及びRbは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表すか、または一緒になって低級アルキレンを形成してもよい）、トリブチルスタニル、トリメチルスタニルまたはトリフェニルスタニルを表す］
化合物（III-a）は以下の方法によっても合成できる。
工程7
化合物（xi）を不活性溶媒中、触媒量のパラジウム化合物及び必要により触媒量から1当量の有機リン化合物存在下、1〜10当量の化合物（xii）と通常、室温から溶媒の沸点の間の温度で、10分間から72時間反応させることで、化合物（xiii）を得ることができる。この工程は必要により0.2〜5当量、好ましくは1〜3当量の塩または塩基を添加して行うこともできる。不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、水、DMF、DME、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、ヘキサン、それらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはDME、 THF、DMF、水またはそれらの混合溶媒が挙げられる。パラジウム化合物としては、例えばパラジウム炭素、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びそのクロロホルム付加物等が挙げられ、好ましくは塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられる。有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリオルトトルイルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2-ビスフェニルホスフィノ-1,1-ビナフチル、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン、亜リン酸トリメチル等が挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィン が挙げられる。塩としては、例えば塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムが挙げられる。
工程8
化合物（xiii）を不活性溶媒中、一酸化炭素雰囲気下、触媒量のパラジウム化合物及び必要により触媒量から1当量の有機リン化合物存在下、1当量〜大過剰量の化合物（xiv）と通常、0 ℃から溶媒の沸点の間の温度で 、10分間から72時間反応させることで、化合物（xv）を得ることができる。この工程は必要により0.2〜5当量、好ましくは1〜3当量の塩または塩基を添加して行うこともできる。不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、水、DMF、DMA、DMSO、NMP、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、好ましくはトルエンが挙げられる。パラジウム化合物としては、例えばパラジウム炭素、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム（II）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びそのクロロホルム付加物等が挙げられ、好ましくは酢酸パラジウム(II)が挙げられる。有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリオルトトルイルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2-ビスフェニルホスフィノ-1,1-ビナフチル、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、亜リン酸トリメチル等が挙げられ、好ましくは1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンが挙げられる。塩としては、例えば塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等を用いることができ、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、好ましくは酢酸カリウムが挙げられる。一酸化炭素の使用量に特に制限はなく、通常、0.01〜10MPa、好ましくは0.1〜1MPaの常圧または加圧下で反応を行うことができる。また、反応に際しては、例えば窒素、アルゴン等の不活性ガスが共存していてもよい。
工程9
化合物（xv）を不活性溶媒中、必要により1当量から大過剰量の塩基、または、触媒量から10当量のラジカル開始剤存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量のハロゲン化剤と、0 ℃から溶媒の沸点の間の温度で、10分間から72時間反応させることで、化合物（xvi）を得ることができる。不活性溶媒として、例えばTHF、ペンタン、ヘプタン、ヘキサン、アセトニトリル、DMSO、ジエチルエーテル、クロロホルム、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、四塩化炭素等が挙げられ、好ましくはTHF、四塩化炭素、ジクロロメタンが挙げられる。塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド（LDA）、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウム-tert-ブトキシド、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、フェニルリチウム、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、好ましくはLDA、カリウムジイソプロピルアミドまたはtert-ブチルリチウムが挙げられる。ラジカル開始剤としては、例えば2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)（AIBN）、過酸化ベンゾイル（BPO）、2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオナミジン)・2塩酸塩（AIBA）、過硫酸カリウム、トリエチルボラン、1,1’-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)（AHCN）、4,4’-アゾビス(4-シアノペンタンカルボン酸)（ACPA）等が挙げられ、好ましくはAIBNまたはBPOが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えばヨウ素、臭素、塩素、N-ヨードスクシンイミド（NIS）、N-ブロモスクシンイミド（NBS）、N-クロロスクシンイミド（NCS）、1,2-ジヨードエタン、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、臭化水素酸ピリジン塩-臭素錯体、臭素-キノリン錯体、テトラブチルアンモニウムブロミド、塩化チオニル、1,2-ジブロモ1,1,2,2-テトラフルオロエタン、臭素−ピリジン錯体、塩化ヨウ素、ヨウ化ナトリウム等が挙げられ、好ましくはNISまたはNBSが挙げられる。
工程10
化合物（xvi）と0.5〜10当量の化合物（xvii）とを不活性溶媒中、0.5〜10当量の塩基存在下、通常、0 ℃から溶媒の沸点の間の温度で、10分間から72時間反応させることにより化合物（xviii）を得ることができる。塩基としては、例えばナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等の無機化合物等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ヘキサン等が挙げられ、好ましくはアセトニトリル、エタノールまたはTHFが挙げられる。
工程11
製造法2の工程5と同様な方法で、化合物（xviii）から化合物（xix）を得ることができる。
工程12
製造法2の工程6と同様な方法で、化合物（xix）から化合物（III-a）を得ることができる。
次に化合物（IV）の製造法について説明する。
製造法4
（式中、R7、R8、R9、R10及びR11は前記と同義であり、Mは前記Tと同義である）
化合物（IV-a）は、例えば以下の方法で合成することができる。
工程13
化合物（xx）と0.5〜10当量の化合物（xxi）とを不活性溶媒中、触媒量のパラジウム化合物存在下、通常、室温から溶媒の沸点の間の温度で、10分間から72時間反応させることにより化合物（IV-a）を得ることができる。この時、0.1〜10当量、好ましくは3当量の、例えば炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等の無機化合物、またはナトリウムエトキシド、トリエチルアミン等の有機塩基を添加しても行うこともでき、好ましくは炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムを用いる。不活性溶媒としては、例えば水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、好ましくはDME、DMF、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。パラジウム化合物としては、例えば塩化[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられ、好ましくは塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)または塩化[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)が挙げられる。
製造法5
（式中、R7、R8、R9、R10、R11及びMはそれぞれ前記と同義であり、R34およびR35は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいベンジルを表す）
化合物（IV-a）は以下の方法によっても製造することができる。
工程14
化合物（xx）のかわりに化合物（xxii）を用いて、製造法4の工程13と同様な方法で化合物（xxiii）を得ることができる。
工程15
化合物（xxiii）を1当量〜溶媒量の塩酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸存在下、通常-20〜100 ℃で、10分間〜24時間処理することにより化合物（IV-a）を得ることができる。
製造法6
（式中、R7、R8、R9、R10及びR11はそれぞれ前記と同義である）
化合物（IV-a）は、以下の方法によって化合物（xxiv）から製造することもできる。
工程16
化合物（xxiv）を溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の酸素原子受容体及び水素原子受容体の存在下、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の化合物（xxv）と反応させることによって、化合物（IV-a）を製造することができる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはTHFが挙げられる。酸素原子受容体としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、水素原子受容体としては、例えばジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート（DBAD）、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）、N,N,N’,N’-テトラメチルアザジカルボキサミド、1,1’-(アザジカルボニル)ジピペラジン、N,N,N’,N’-テトライソプロピルアザジカルボキサミド等が挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィン及びDBADまたはDEADを組み合わせて用いることができる。さらに上記の試薬の代わりに(シアノメチレン)トリブチルホスホランを単独で用いることもできる。
製造法7
（式中、R7、R8、R9、R10及びR11はそれぞれ前記と同義であり、Lはハロゲン、メタンスルホニル、p-トルエンスルホニル等の脱離基を表す）
化合物（xxiv）から、以下の方法によって化合物（IV-a）を製造することもできる。
工程17
化合物（xxiv）を無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物（xxvi）と、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、10分間から48時間反応させることによって、化合物（IV-a）を製造することができる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、それらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属カリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムまたはN,N-ジイソプロピルアミンが挙げられる。
化合物（III）におけるR1、R2、R3、R4、R5及びR6に含まれる官能基の変換、ならびに化合物（IV）におけるR7、R8、R9、R10及びR11に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehenxive Organic Transformations 2nd edition）、R.C.ラロック（Larock）著、Vch Verlagsgesellscaft Mbh（1999年）等に記載の方法］で、またはそれらに準じて行うこともできる。
上記各製造法における試薬として、一般的に常用される固層担持試薬、例えばポリマー担持トリフェニルホスフィン等を用いることもできる。
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。さらに一般的な並列合成法で常用される機能性レジン、例えば、スカベンジャーレジン、イオン交換レジンを用いて精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（I）、（III）及び（IV）には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。
化合物（I）、（III）及び（IV）の塩を取得したいとき、化合物（I）、（III）または（IV）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（I）、（III）または（IV）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（I）、（III）及び（IV）、ならびにその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（III）及び（IV）の具体例を表1〜3に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
次に、代表的な化合物（III）及び（IV）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1：Hsp90蛋白質結合活性試験
（1）セル（Cell）, 89, 239-250（1997）記載の方法に従って調製されたヒトN末端組換えHsp90蛋白質（9-236アミノ酸領域）をトリス緩衝化生理食塩水（TBS、pH7.5）で1 μg/mLになるように希釈し、グライナー社製96穴ELISAアッセイプレートに70 μL/ウェルの量で分注した後、4℃で1晩放置して固相化した。
（2）上清を除去し、1 % ウシ血清アルブミン（BSA）を含むトリス緩衝化生理食塩水を350 μL/ウェルの量で分注してブロッキングを行った。
（3）ブロッキング液を除去した後、0.05 % ツィーン20を含むトリス緩衝化生理食塩水（TBST）を500 μL/ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を3回繰り返した。
（4）試験化合物を、TBSTを用いて最高濃度0.1 mmol/Lから√10倍希釈で8段階に希釈した溶液を別の容器に作成した。この試験化合物溶液を、TBSTを90 μL/ウェルの量であらかじめ分注したアッセイプレートに、10 μL/ウェルの量で添加し、24℃で1時間放置した。ここで、アッセイのポジティブコントロールとしてジメチルスルホキシドを終濃度0.1 μL/ウェルで、ネガティブコントロールとしてラディシコールを終濃度0.29 μmol/Lで用い、試験化合物と同一プレートに並べて試験化合物を用いた場合と同様の操作を行った。
（5）最終濃度0.1 μmol/Lになるように、式（C）で表されるビオチン化ラディシコールを加え、さらに24 ℃で1時間放置して、固相化したHsp90蛋白質に対する試験化合物の結合の競合反応を行った。
（6）（5）の反応液を除去した後、TBSTを500 μL／ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を3回繰り返した。
（7）ユーロピウム標識ストレプトアビジン［ワラック オイ（Wallac Oy）社製］をアッセイ用緩衝液［ワラック オイ（Wallac Oy）社製］で最終濃度0.1 μg/mLになるように希釈し、100 μL/ウェルの量で分注した後、室温で1時間放置して、ビオチン−アビジン結合反応を行った。
（8）（7）の反応液を除去後、TBSTを500 μL/ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を5回繰り返した。
（9）蛍光増強溶液［ワラック オイ（Wallac Oy）社製］を100 μL/ウェルの量で加え、室温で5分間発色反応を行い、マルチラベルカウンター［ARVO 1420、ワラック オイ（Wallac Oy）社製］を用いて、励起波長340 nm、測定波長615 nmで時間分解蛍光を測定した。
ポジティブコントロールでの時間分解蛍光の測定値を結合率100%、ネガティブコントロールでの測定値を結合率0%として、試験化合物を加えたウェルでの結合率をそれぞれのウェルでの測定値より算出した。
上記の方法により、例えば化合物1〜7、9〜16、22〜97，99〜101、105〜106，109、112〜116，119〜135は 、10 μmol/L以下の濃度において、ビオチン化ラディシコールのHsp90蛋白質との結合を30%以上阻害し、Hsp90蛋白質に対する結合活性があることが示された。
従って、化合物（I）、（III）及び（IV）は、Hsp90ファミリー蛋白質またはHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 client protein）が関与する疾患の治療剤として有用であると考えられる。
化合物（I）、（III）及び（IV）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I）、（III）及び（IV）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等が挙げられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
化合物（I）、（III）及び（IV）、またはその薬理学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されることはない。
実施例及び参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物及び測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いる。質量分析は、大気圧イオン化法の一種であるエレクトロスプレーイオン化（ESI）法にて測定した。
2-アミノ-6-ベンジル-4-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物1）
工程1
3-ベンジルアミノプロピオン酸エチルエステル（5.0 mL, 26 mmol）及びシュウ酸ジエチル（5.3 mL, 39 mmol）をエタノール（30 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、ナトリウムエトキシド（5.2 g, 76 mmol）をゆっくり加えた後、8時間加熱還流した。反応混合物を氷冷した後、水を加え反応を停止し、析出した固体をろ取することで1-ベンジル-4,5-ジオキソピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル（3.9 g, 71%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):8.90 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 262 [M+H]+.
工程2
工程1で得られた1-ベンジル-4,5-ジオキソピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル（100 mg, 0.38 mmol）及び2,4-ジクロロベンズアルデヒド（100 mg, 0.57 mmol）をエタノール（1.0 mL）に懸濁させ、濃塩酸（3.0 mL）を加えた後、6時間加熱還流した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/4〜4/1）にて精製し、1-ベンジル-4-(2,4-ジクロロベンジリデン)-2,3-ジオキソピロリジン（82 mg, 62%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.21 (m, 9H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (d, J = 2.2 Hz, 2H).
ESI-MS (m/z): 346, 348 [M+H]+.
工程3
工程2で得られた1-ベンジル-4-(2,4-ジクロロベンジリデン)-2,3-ジオキソピロリジン（82 mg, 0.23 mmol）をエタノール（2.0 mL）に溶解し、グアニジン・炭酸塩（62 mg, 0.35 mmol）を加えて3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をクロロホルム（2.0 mL）に溶解し、二酸化マンガン（100 mg）を加えて、30分加熱還流した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝10/0〜1/9）にて精製し、化合物1（25 mg, 28%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 7H), 5.65 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.12 (s, 2H).
ESI-MS (m/z); 385, 387, 389 [M+H]+.
2-アミノ-6-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物2）
工程1
実施例1の工程1に準じ、3-(3,4-ジメトキシベンジルアミノ)プロピオン酸エチルエステル（1.9 g, 7.3 mmol）を、エタノール（50 mL）中、シュウ酸ジエチル（0.98 mL, 8.7 mmol）及びナトリウムエトキシド（2.4 g, 18 mmol）で処理し、1-(3,4-ジメトキシベンジル)-4,5-ジオキソピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル（730 mg, 31%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCL3)δ(ppm):8.95 (s, 1H), 6.81-6.80 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 322 [M+H]+.
工程2
実施例1の工程2に準じ、工程1で得られた1-(3,4-ジメトキシベンジル)-4,5-ジオキソピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル（220 mg, 0.69 mmol）を、エタノール（50 mL）中、2,4-ジクロロベンズアルデヒド（180 mg, 1.0 mmol）及び濃塩酸（6.0 mL）で処理し、1-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-(2,4-ジクロロベンジリデン)-2,3-ジオキソピロリジン（170 mg, 60%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.31 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 406, 408, 410 [M+H]+.
工程3
工程2で得られた1-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-(2,4-ジクロロベンジリデン)-2,3-ジオキソピロリジン（160 mg, 0.40 mmol）を、エタノール（5.0 mL）中、グアニジン・炭酸塩（80 mg, 0.44 mmol）及び二酸化マンガン（500 mg）で処理し、化合物2（44 mg, 33%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 3H), 5.49 (br s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 445, 447, 449 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物3）
化合物2（20 mg, 0.045 mmol）をトリフルオロ酢酸（1.0 mL）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（0.1 mL）を加えて2時間加熱還流した。反応混合物を氷水に滴下し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝10/0〜1/9）にて精製し、化合物3（3.0 mg, 22%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm):9.09 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.13 (s, 2H).
ESI-MS (m/z); 295, 297, 299 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-イソプロピル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物4）
工程1
イソプロピルアミン（5.0 mL, 46 mmol）、アクリル酸エチル（5.0 mL, 46 mmol）をエタノール（30 mL）に溶解し、室温にて24時間攪拌した後、反応混合物にシュウ酸ジエチル（6.2 mL, 46 mmol）及びナトリウムエトキシド（3.2 g, 46 mmol）を加え、さらに1時間加熱還流した。反応混合物を氷冷した後、水を加え、2 mol/L塩酸にて中和した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン＝1/1にてトリチュレーションし、析出した固体をろ取する事で1-イソプロピル-4,5-ジオキソピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル（1.8 g 18%）を無色個体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.55-4.46 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ESI-MS (m/z); 214 [M+H]+.
工程2
実施例1の工程2に準じ、工程1で得られた1-イソプロピル-4,5-ジオキソピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル（1.5 g, 7.0 mmol）を、エタノール（15 mL）中、2,4-ジクロロベンズアルデヒド（1.2 g, 6.9 mmol）及び濃塩酸（15 mL）で処理し、1-イソプロピル-4-(2,4-ジクロロベンジリデン)-2,3-ジオキソピロリジン（350 mg, 16%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.03 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
ESI-MS (m/z); 298, 300, 302[M+H]+.
工程3
実施例1の工程3に準じ、工程2で得られた1-イソプロピル-4-(2,4-ジクロロベンジリデン)-2,3-ジオキソピロリジン（320 mg, 1.1 mmol）を、クロロホルム（10 mL）及びエタノール（10 mL）中、グアニジン・炭酸塩（250 mg, 1.4 mmol）及び二酸化マンガン（1.0 g）で処理し、化合物4（60 mg, 16%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (br s, 2H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ESI-MS (m/z); 337, 339, 341 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-イソプロピル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-ｄ]ピリミジン-7-オン（化合物5）
実施例4の工程3にて、化合物5（12 mg, 3%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 2.23 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 8.7, 3H) 1.40 (d, J = 8.7, 3H).
ESI-MS (m/z); 353, 355, 357 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物6)
工程1
4,6-ジクロロ-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（3.0 g, 14 mmol）をDME（60 mL）及び水（20 mL）の混合溶媒に溶解し、2,4-ジクロロフェニルボロン酸（2.9 g, 16 mmol）、炭酸ナトリウム（2.3 g, 22 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.83 g, 0.72 mmol）を順次加えた。8時間加熱還流した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/9〜3/7）にて精製し、4-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（2.7 g, 60%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 319, 321, 323, 325 [M+H]+.
工程2
工程1にて得られた4-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（2.0 g, 6.3 mmol）をトルエン（70 mL）に溶解し、2-プロパノール（12 mL）、酢酸カリウム（0.93 g, 9.5 mmol）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（1.0 g, 2.4 mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.28 g, 1.3 mmol）を順次加えた後、一酸化炭素雰囲気下、80 ℃で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/9〜3/7）にて精製し、6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（1.7 g, 74%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40-5.27 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
ESI-MS (m/z); 371,373 [M+H]+.
工程3
工程2にて得られた6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（1.7 g, 4.7 mmol）を四塩化炭素（30 mL）に溶解し、NBS（1.5 g, 8.6 mmol）及びAIBN（0.1 g, 0.61 mmol）を順次加えた後、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/9〜3/7）にて精製し、5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（1.8 g, 86%）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42-5.34 (m, 1H), 4.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ESI-MS (m/z); 449, 451, 453, 455 [M+H]+.
工程4
工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.23 mmol）をアセトニトリル（2.0 mL）に溶解し、メチルアミン・塩酸塩（30 mg, 0.44 mmol）及びトリエチルアミン（0.1 mL, 0.69 mmol）を順次加え、室温にて12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルに抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1〜9/1）にて精製し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（52 mg, 67%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.41 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 340, 342, 344 [M+H]+.
工程5
工程4で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（52 mg, 0.15 mmol）をアセトニトリル（1.0 mL）及び水（1.0 mL）混合溶媒に溶解し、オキソン（登録商標）（190 mg, 0.31 mmol）を加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メタンスルホニル-6-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 372, 374, 376 [M+H]+
工程6
工程5で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メタンスルホニル-6-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンをTHF（2.0 mL）に溶解し、28%アンモニア水（1.0 mL）を加えた後、マイクロウェーブ照射下（CEM社製Discover（登録商標）使用）、90 ℃にて20分間反応に付した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧留去し、残留物を酢酸エチルにてトリチレーションし、析出した結晶をろ取することで、化合物6（23 mg, 2工程49%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.54 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 5.48 (br s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.22 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 309, 311,312 [M+H]+.
2-アミノ-6-[1-N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物7）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例6の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.23 mmol）を、アセトニトリル（2.0 mL）中、1-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-アミノメチルピペリジン（0.073 mL, 0.35 mmol）及びトリエチルアミン（0.07 mL, 0.49 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-[1-N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（110 mg, 89%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.56-7.56 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.53 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
ESI-MS (m/z); 521, 522, 523 [M-H]-.
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1にて得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-[1-N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（110 mg, 0.21 mmol）を、アセトニトリル（1.0 mL）及び水（1.0 mL）中、オキソン（登録商標）（380 mg, 0.62 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-[1-N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 556, 558, 560 [M+H]+.
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-[1-N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物7（42 mg,２工程 42%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (br s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
ESI-MS (m/z); 490, 492, 493 [M-H]-.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-[1-N-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物8）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例6の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（120 mg, 0.26 mmol）を、アセトニトリル（2.0 mL）中、4-アミノ-1-ピペリジンカルボン酸エチル（0.066 mL, 0.39 mmol）及びトリエチルアミン（0.075 mL, 0.52 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-[1-N-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（88 mg, 72%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53 (tt, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.91 (t, J = 12.1 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 481, 483, 485 [M+H]+.
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-[1-N-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（87 mg, 0.18 mmol）を、アセトニトリル（1.0 mL）及び水（1.0 mL）中、オキソン（登録商標）（340 mg, 0.55 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-[1-N-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製する事なく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 513, 515, 517 [M+H]+.
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-[1-N-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物8（52 mg, 2工程64%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (br s, 2H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.29 (br s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 450, 452, 454 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物9）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例6の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（130 mg, 0.29 mmol）を、アセトニトリル（2.0 mL）中、2-メトキシエチルアミン（0.04 mL, 0.46 mmol）及びトリエチルアミン（0.13 mL, 0.90 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（87 mg, 78%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.55 (dd, J = 0.7, 0.3 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 384, 386, 388 [M+H]+.
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（85 mg, 0.22 mmol）を、アセトニトリル（3.0 mL）及び水（1.0 mL）中、オキソン（登録商標）（410 mg, 0.67 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 416, 418, 420 [M+H]+.
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物9（41 mg, 2工程51%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 353, 355, 357 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-ヒドロキシエチル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物10）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例6の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（96 mg, 0.21 mmol）を、アセトニトリル（2.0 mL）中、2-アミノエタノール（0.02 mL, 0.33 mmol）及びトリエチルアミン（0.13 mL, 0.90 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（42 mg, 53%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.55 (dd, J = 0.7, 0.4 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.93 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H).
ESI-MS (m/z); 370, 372, 374 [M+H]+.
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（42 mg, 0.14 mmol）を、アセトニトリル（1.0 mL）及び水（1.0 mL）中、オキソン（登録商標）（190 mg, 0.31 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-ヒドロキシエチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 402, 404, 406 [M+H]+.
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-ヒドロキシエチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物10（16 mg, 2工程41%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.92 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z); 339, 341, 343 [M+H]+.
2-アミノ-6-(2-アセチルアミノエチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物11）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例6の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.23 mmol）を、アセトニトリル（2.0 mL）中、N-アセチルエチレンジアミン（0.04 mL, 0.42 mmol）及びトリエチルアミン（0.13 mL, 0.90 mmol）で処理し、6-(2-アセチルアミノエチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（66 mg, 60%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.56 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.31 (br s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 6.9, 4.9 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 411, 413, 415 [M+H]+.
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた6-(2-アセチルアミノエチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（66 mg, 0.16 mmol）を、アセトニトリル（1.0 mL）及び水（1.0 mL）中、オキソン（登録商標）（190 mg, 0.31 mmol）で処理し、6-(2-アセチルアミノエチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 443, 445, 447 [M+H]+.
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた6-(2-アセチルアミノエチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物11（41 mg, 2工程67%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 380, 382, 384 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物12）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例6の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（110 mg, 0.24 mmol）を、アセトニトリル（2.0 mL）中、グリシンエチルエステル・塩酸塩（50 mg, 0.36 mmol）及びトリエチルアミン（0.13 mL, 0.90 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（79 mg, 81%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.55-7.54 (m, 1H), 7.41-7.41 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
ESI-MS (m/z); 412, 414, 416 [M+H]+.
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（79 mg, 0.19 mmol）を、アセトニトリル（1.0 mL）及び水（1.0 mL）中、オキソン（登録商標）（350 mg, 0.57 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 444, 446, 448 [M+H]+.
工程3
実施例6の工程5に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物12（11 mg, 2工程15%）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.20 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 381, 383, 385 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-カルバモイルメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物13）
実施例12の工程3にて、化合物13（27 mg, 2工程41%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.20 (br s, 2H), 7.17 (br s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10 (s, 2H).
ESI-MS (m/z); 352, 354, 356 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(1-ヒドロキシメチルシクロペンチル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物14）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例6の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（110 mg, 0.24 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、1-アミノ-1-ヒドロキシメチルシクロペンタン（40 mg, 0.35 mmol）及びトリエチルアミン（0.13 mL, 0.90 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(1-ヒドロキシメチルシクロペンチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（80 mg, 80%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.56-7.55 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 4H), 1.76-1.71 (m, 4H).
ESI-MS (m/z); 424, 426, 428 [M+H]+.
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(1-ヒドロキシメチルシクロペンチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（80 mg, 0.19 mmol）を、アセトニトリル（2.0 mL）及び水（1.0 mL）中、オキソン（登録商標）（350 mg, 0.57 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(1-ヒドロキシメチルシクロペンチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 456, 458, 460 [M+H]+.
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(1-ヒドロキシメチルシクロペンチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物14（43 mg, 2工程58%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.11-2.02 (m, 4H), 1.74-1.70 (m, 5H).
ESI-MS (m/z); 393, 395, 397 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-フェニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物15）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例6の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（110 mg, 0.23 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、アニリン（0.033 mL, 0.36 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.12 mL, 0.69 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチルチオ-6-フェニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（50 mg, 52%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.85-7.83 (m, 2H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.71 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 402, 404, 406 [M+H]+.
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチルチオ-6-フェニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（50 mg, 0.12 mmol）を、クロロホルム中、メタクロロ過安息香酸（30 mg, 0.17 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メタンスルホニル-6-フェニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 434, 436, 438 [M+H]+.
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メタンスルホニル-6-フェニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物15（28 mg, 2工程61%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.84-7.82 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.75 (s, 2H).
ESI-MS (m/z); 371, 373, 375 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2H-ピラゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物16）
実施例6の工程4に準じ、実施例6の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（50 mg, 0.11 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、3-アミノピラゾール（13 mg, 0.16 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.06 mL, 0.34 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチルチオ-6-(2H-ピラゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（9 mg, 20%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm):12.74 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.86-6.86 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 392, 394, 396 [M+H]+.
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチルチオ-6-(2H-ピラゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（18 mg, 0.046 mmol）を、メタノール（0.5 mL）及び水（0.5 mL）中、オキソン（登録商標）（85 mg, 0.14 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メタンスルホニル-6-(2H-ピラゾール-3-イル）-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 408, 410, 412 [M+H]+.
工程3
実施例6工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メタンスルホニル-6-(2H-ピラゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物16（2.2 mg, 2工程12%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm):12.67 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H).
2-アミノ-4-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物17）
工程1
実施例6の工程1に準じ、WO2005/047279に従って合成した、4,6-ジクロロ-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（3.0 g, 14 mmol）を、DME（60 mL）及び水（20 mL）中、2-クロロ-6-メトキシフェニルボロン酸（3.1 g, 17 mmol）、炭酸ナトリウム（2.3 g 22 mmol）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.83 g, 0.72 mmol）で処理し、4-クロロ-6-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（2.7 g, 60%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 315, 317, 319 [M+H]+.
工程2
実施例6の工程2に準じ、工程1にて得られた4-クロロ-6-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（2.3 g, 7.3 mmol）を、トルエン（70 mL）及び2-プロパノール（12 mL）中、酢酸カリウム（1.1 g, 11 mmol）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（1.2 g, 2.9 mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.33 g, 1.5 mmol）及び一酸化炭素で処理し6-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（2.5 g, 91%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 0.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 0.5 Hz, 1H), 5.40-5.26 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
ESI-MS (m/z); 367, 369 [M+H]+.
工程3
実施例6の工程3に準じ、工程2にて得られた6-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（2.4 g, 6.6 mmol）を、四塩化炭素（30 mL）中、NBS（1.5 g, 8.6 mmol）及びAIBN（0.1 g, 0.61 mmol）で処理し、5-ブロモメチル-6-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（3.2 g, 99%）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.42-5.34 (m, 1H), 4.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
ESI-MS (m/z); 445, 447, 449 [M+H]+.
工程4
実施例6の工程4に準じ、工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（1.0 g, 2.3 mmol）を、アセトニトリル（20 mL）中、メチルアミン・塩酸塩（300 mg, 4.4 mmol）及びトリエチルアミン（0.98 mL, 6.8 mmol）で処理し、4-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-6-メチル-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（540 mg, 71%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.38 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 336, 338 [M+H]+.
工程5
実施例6の工程5に準じ、工程4にて得られた4-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-6-メチル-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（540 mg, 1.6 mmol）を、アセトニトリル（8.0 mL）及び水（8.0 mL）中、オキソン（登録商標）（2.5 g, 4.1 mmol）で処理し、4-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-6-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 368, 370 [M+H]+.
工程6
実施例6の工程6に準じ、工程5で得られた4-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-6-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物17（340 mg, 2工程68%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.36 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 5.49 (br s, 2H), 4.16 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 305, 307 [M+H]+.
2-アミノ-6-メチル-4-(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物18）
化合物17（330 mg, 1.1 mmol）をジクロロメタン（3.0 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、1.0 mol/L 三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（10 mL, 10 mmol）を滴下した。室温で12時間攪拌した後、反応混合物を氷水に滴下し反応を停止させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝0/10〜1/9）にて精製し、化合物18（100 mg, 33%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.69 (br s, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.21 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 291, 293 [M+H]+.
2-アミノ-4-[2-クロロ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物19）
化合物18（100 mg, 0.34 mmol）をTHF（3.0 mL）に溶解し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン（80 mg, 0.40 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（アルドリッチ）（0.4 g, 1.2 mmol）及び2.0 mol/L DEAD−トルエン溶液（0.2 mL, 0.4 mmol）を順次加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をTFA（1.0 mL）に溶解し、1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝1/9）にて精製し、化合物19（72 mg, 56%）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.19 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H).
ESI-MS (m/z); 374, 376 [M+H]+.
2-アミノ-4-[2-クロロ-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物20）
化合物19（65 mg, 0.17 mmol）をジクロロメタン（2.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.03 mL, 0.39 mmol）及びメタンスルホニルクロライド（0.05 mL, 0.35 mmol）を順次加えた。室温にて30分攪拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝0/10〜1/9）にて精製し、化合物20（65 mg, 83%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.23 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.84 (dt, J = 16.1, 6.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (dt, J = 16.1, 5.9 Hz, 1H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H).
ESI-MS (m/z); 452, 454 [M+H]+.
2-アミノ-4-{2-クロロ-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}-6-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物21）
実施例19に準じ、化合物18（42 mg, 0.15 mmol）を、THF（2.0 mL）中、2-モルホリノエタノール（0.026 mL, 0.22 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（150 mg, 0.45 mmol）及び2.0 mol/L DEAD−トルエン溶液（0.1 mL, 0.2 mmol）で処理し、化合物21（21 mg, 36%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.61 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 2H).
ESI-MS (m/z); 404, 406 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-カルバモイルメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物22）
工程1
実施例6の工程1に準じ、4,6-ジクロロ-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（5.2 g, 25 mmol）を、1,2-ジメトキシエタン（80 mL）及び水（20 mL）中、2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニルボロン酸（6.1 g, 28 mmol）、炭酸ナトリウム（4.0 g 38 mmol）及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（0.90 g, 1.3 mmol）で処理し、4-クロロ-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（6.1 g, 70%）を無色固体として得た。2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニルボロン酸はWO2006/123165に従って合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.49 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H).
ESI-MS (m/z); 349, 351, 353, 355 [M+H]+.
工程2
実施例6の工程2に準じ、工程1にて得られた4-クロロ-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（6.1 g, 17 mmol）を、トルエン（100 mL）及び2-プロパノール（25 mL）中、酢酸カリウム（2.6 g, 26 mmol）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（2.9 g, 7.0 mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.78 g, 3.5 mmol）及び一酸化炭素で処理し、6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（5.0 g, 71%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.49 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
ESI-MS (m/z); 401, 403, 405 [M+H]+.
工程3
実施例6の工程3に準じ、工程2にて得られた6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（4.9 g, 12 mmol）を、四塩化炭素（70 mL）中、NBS（2.4 g, 13 mmol）及びAIBN（0.2 g, 1.2 mmol）で処理し、5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（5.3 g, 91%）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.52 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.45-5.29 (m, 2H), 4.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.3 Hz, 9H).
ESI-MS (m/z); 479, 481, 483, 485 [M+H]+.
工程4
実施例6の工程4に準じ、工程3にて得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（110 mg, 0.28 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、グリシンエチルエステル・塩酸塩（60 mg, 0.43 mmol）及びトリエチルアミン（0.1 mL, 0.69 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（92 mg, 74%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.52 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (q, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 442, 444, 446 [M+H]+.
工程5
実施例6の工程5に準じ、工程4にて得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（91 mg, 0.21 mmol）を、アセトニトリル（1.0 mL）及び水（1.0 mL）中、オキソン（登録商標）（400 mg, 0.64 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS(m/z); 474, 476, 478 [M+H]+.
工程6
実施例6の工程6に準じて、工程5にて得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物22（16 mg, 2工程22%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 382, 384, 386 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-tert-ブトキシカルボニルメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物23）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3にて得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（92 mg, 0.23 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、グリシン tert-ブチルエステル・塩酸塩（60 mg, 0.36 mmol）及びトリエチルアミン（0.1 mL, 0.69 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-tert-ブトキシカルボニルメチル-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（74 mg, 70%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.52 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
ESI-MS (m/z); 470, 472, 474 [M+H]+.
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1にて得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-tert-ブトキシカルボニルメチル-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（75 mg, 0.16 mmol）を、アセトニトリル（1.0 mL）及び水（1.0 mL）中、オキソン（登録商標）（400 mg, 0.64 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-tert-ブトキシカルボニルメチル-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 502, 504, 506 [M+H]+.
工程3
実施例6の工程6に準じて、工程2にて得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-tert-ブトキシカルボニルメチル-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物23（54 mg, 2工程78%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.51 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
ESI-MS (m/z); 439, 441, 443 [M+H]+.
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-カルバモイルメチルエチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物24）
工程1
実施例23の工程3で得られた2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-tert-ブトキシカルボニルメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（45 mg, 0.10 mmol）をTFA（1.0 mL）に溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-カルボキシメチル -5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.78 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 383, 385, 387 [M+H]+.
工程2
工程1で得られた2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-カルボキシメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンをDMF（1.0 mL）に溶解し、エチルアミン・塩酸塩（40 mg, 0.5 mmol）、トリエチルアミン（0.1 mL, 0.69 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（60 mg, 0.44 mmol）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（85 mg, 0.44 mmol）を順次加え、室温にて13時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、1 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝1/9〜1/4）にて精製し、化合物24（19 mg, 34%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.08 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 410, 412, 414 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)ピリミジン（化合物25）
工程1
化合物P1（0.44 g, 1.2 mmol）、2-クロロ-6-メトキシフェニルボロン酸（0.18 g, 1.0 mmol）及び炭酸セシウム（1.0 g, 3.0 mmol）のDME（4 mL）−水（1 mL）溶液に、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)・ジクロロメタン付加体（40 mg, 0.05 mmol）を加え、2時間加熱還流した。室温に冷却し水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）にて精製し、4-クロロ-6-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-2-(ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリミジン（0.22 mg, 47%）を得た。
工程2
工程1で得られた4-クロロ-6-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-2-(ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリミジン（0.22 g, 0.47 mmol）をジクロロメタン（5.0 mL）に溶解し、TFA（0.5 mL）を加え、室温にて19時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をリスラリー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/10）し、化合物25（0.12 g, 92%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.73 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.07-7.38 (4H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 270, 272, 274 [M+H]+.
2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノール（化合物26）
化合物25（80 mg, 0.30 mmol）をジクロロメタン（6.0 mL）に溶解し、塩化アルミニウム（395 mg, 3.0 mmol）を加え、21時間攪拌した。反応混合物を水に滴下した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をクロロホルムにてリスラリーし、化合物26（69 mg, 90%）を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 6.65 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.21 (2H, s), 7.24 (1H, t, J = 8.4 Hz), 10.11 (1H, s).
ESI-MS (m/z); 256, 258, 260 [M+H]+.
融点：258 ℃（分解）
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン（化合物27）
化合物26（34 mg, 0.13 mmol）、2-メトキシエタノール（0.021 mL, 0.27 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（アルドリッチ）（3 mmol/g, 133 mg, 0.40 mmol）をTHF（0.67 mL）に溶解し、DBAD（57 mg, 0.27 mmol）を加え、18時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）にて精製し、化合物27（12 mg, 30%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):3.33 (3H, s), 3.61 (2H, dd, J = 5.0, 5.0 Hz), 4.10 (2H, dd, J= 5.0, 5.0 Hz), 5.23 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 314, 316, 318 [M+H]+.
融点：115.0-116.3 ℃
2-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]酢酸メチル（化合物28）
実施例27に準じ、化合物26（30 mg, 0.12 mmol）を、THF（1.0 mL）中、グリコール酸メチル（0.018 mL, 0.23 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 105 mg, 0.35 mmol）及びDBAD（54 mg, 0.23 mmol）で処理し、化合物28（28 mg, 74%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.77 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.79 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 328, 330, 332 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]ピリミジン（化合物29）
実施例27に準じ、化合物26（30 mg, 0.12 mmol）を、THF（1.0 mL）中、3-メトキシ-1-プロパノール（0.021 mL, 0.23 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 105 mg, 0.35 mmol）及びDBAD（54 mg, 0.23 mmol）で処理し、化合物29（28 mg, 73%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.91 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.64 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.2 Hz).
ESI-MS (m/z); 328, 330, 332 [M+H]+.
融点:81.2-84.5 ℃
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-ブトキシフェニル]ピリミジン（化合物30）
実施例27に準じ、化合物26（23 mg, 0.090 mmol）を、THF（1.0 mL）中、n-ブタノール（0.025 mL, 0.27 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 90 mg, 0.27 mmol）及びDBAD（62 mg, 0.27 mmol）で処理し、化合物30（15 mg, 55%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.88 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.24-1.40 (2H, m), 1.56-1.69 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.57 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 312, 314, 316 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル]ピリミジン（化合物31）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、2-ジエチルアミノエタノール（0.066 mL, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物31（44 mg, 49%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 0.84 (6H, t, J= 7.1 Hz), 2.40 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.58-2.72 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.63(1H, s), 7.09 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (2H, s), 7.40 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 355, 357, 359 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン（化合物32）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、テトラヒドロピラン-4-オール（0.048 mL, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物32（57 mg, 67%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.59-1.74 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 3.45-3.58 (2H, m), 3.64-3.78 (2H, m), 4.44-4.54 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 340, 342, 344 [M+H]+.
融点:176.4-178.8 ℃
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)フェニル]ピリミジン（化合物33）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、3-ジエチルアミノプロパノール（0.075 mL, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物33（48 mg, 52%）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.99 (6H, t, J= 7.2 Hz), 1.75-1.88 (2H, m), 2.44-2.57 (6H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.27 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 369, 371, 373 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ピリミジン（化合物34）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、モルホリノエタノール（0.061 mL, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物34（62 mg, 67%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.42-2.60 (4H, m), 3.32 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.41-3.58 (4H, m), 4.08 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.66 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, s), 7.40 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 369, 371, 373 [M+H]+.
融点:160.9-166.8 ℃
2-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-N,N-ジエチルアセタミド（化合物35）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、N,N-ジエチル-2-ヒドロキシアセトアミド（0.065 mL, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物35（71 mg, 77%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 369, 371, 373 [M+H]+.
1-{2-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]エチル}ピロリドン（化合物36）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリドン（0.056 mL, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物36（11 mg, 12%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.85-2.00 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.54 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.08 (2H, t, J= 4.9 Hz), 5.26 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 367, 369, 371 [M+H]+.
1-{3-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]プロピル}ピロリドン（化合物37）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリドン（0.064 mL, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物37（60 mg, 63%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.82-2.05 (4H, m), 2.36 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.24-3.36 (4H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.45 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 381, 383, 385 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]ピリミジン（化合物38）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、テトラヒドロフルフリルアルコール（0.058 mL, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物38（17 mg, 20%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.58-2.00 (4H, m), 3.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.96 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.10-4.19 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J= 8.4, 0.9 Hz), 7.07（1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 340, 342, 344 [M+H]+.
融点:134.4-138.1 ℃
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)フェニル]ピリミジン（化合物39）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、(テトラヒドロフラン-3-イル)メタノール（0.057 ml, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物39（37 mg, 44%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.49-1.66 (1H, m), 1.91-2.05 (1H, m), 2.53-2.65 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 3.67-3.81 (3H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 5.23 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 340, 342, 344 [M+H]+.
融点:97.5-99.0 ℃
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-(3-ブチニルオキシ)-6-クロロフェニル]ピリミジン（化合物40）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、3-ブチン-1-オール（0.038 mL, 0.5 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（112 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物40（2.3 mg, 3%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):2.00 (1H, t, J= 2.7 Hz), 2.55 (2H, td, J = 6.8, 2.7 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.27 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J= 8.3, 0.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 0.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.3 Hz).
ESI-MS (m/z); 308, 310, 312 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]ピリミジン（化合物41）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、3-メトキシベンジルアルコール（0.062 mL, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（112 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物41（53 mg, 57%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.77 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.77-6.87 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 376, 378, 380 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン（化合物42）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン（100 mg, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物42（80 mg, 73%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.45 (9H, s), 1.62-1.87 (4H, m), 3.20-3.49 (4H, m), 4.44-4.55 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 439, 441, 443 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]ピペリジン（化合物43）
化合物42（80 mg, 0.18 mmol）をジクロロメタン（1.8 mL）に溶解し、TFA（0.18 mL）を加え6時間攪拌した後、減圧下、溶媒を留去し化合物43を定量的に得た。
ESI-MS(m/z); 339, 341, 343 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-アセチルピペリジン（化合物44）
化合物43（0.18 mmol）をジクロロメタン（1.8 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.25 mL, 1.8 mmol）、無水酢酸（0.02 mL, 0.22 mmol）を加え3.5時間攪拌した。水を加え反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、化合物44（37 mg, 54%）を無色非晶質として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.68-1.88 (4H, m), 2.07 (3H, s), 3.20-3.43 (3H, m), 3.80 (1H, dt, J = 13.0, 4.9 Hz), 4.52-4.63 (1H, m), 5.78 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 381, 383, 385 [M+H]+.
融点:112.0-115.6 ℃
(2S,4R)-4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メトキシカルボニルピロリジン（化合物45）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）を、THF（2.0 mL）中、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシプロリンメチルエステル（123 mg, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物45（111 mg, 92%）を得た。
ESI-MS(m/z); 483, 485, 487 [M+H]+.
(2S,4R)-4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-2-メトキシカルボニルピロリジン（化合物46）
実施例43に準じ、化合物45（111 mg, 0.23 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、TFA（0.2 mL）で処理し、化合物46を定量的に 得た。
ESI-MS(m/z); 383, 385, 387 [M+H]+.
(2S,4R)-4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-アセチル-2-メトキシカルボニルピロリジン（化合物47）
実施例44に準じ、化合物46（0.23 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、無水酢酸（0.026 mL, 0.27 mmol）及びトリエチルアミン(0.3 mL, 2.3 mmol)で処理し、化合物47（21 mg, 2工程22%）をジアステレオマー混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 主たるジアステレオマー)δ(ppm): 2.00 (3H, s), 2.09-2.20 (2H, m), 3.70-3.79 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.50 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.00-5.08 (1H, m), 5.63 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 425, 427, 429 [M+H]+.
2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3,5-ジクロロ-6-メトキシフェノール（化合物48）
工程1
実施例25の工程1に準じて、化合物P1（1.62 g, 4.41 mmol）をDME（16 mL）／水（4 mL）混合溶媒中、化合物P2（1.84 g, 4.22 mmol）、炭酸セシウム（4.13 g, 12.7 mmol）及び1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）・ジクロロメタン付加体（172 mg, 0.211 mmol）で処理し、2-[4-クロロ-2-(ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノピリミジン-6-イル)-3,5-ジクロロ-6-メトキシフェノール（0.62 g, 28%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.43 (18H, s), 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.83 (1H, s), 10.95 (1H, s).
ESI-MS (m/z); 520, 522, 524, 526 [M+H]+.
工程2
工程1で得られた2-[4-クロロ-2-(ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノピリミジン-6-イル)-3,5-ジクロロ-6-メトキシフェノール（0.62 g, 1.18 mmol）をジクロロメタン（12 mL）に溶解し、TFA（1.2 mL）を加え、室温にて4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜酢酸エチル/ヘキサン＝3/7)にて精製し、化合物48（0.22 g, 59%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):3.92 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.25 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.36 (1H, s).
ESI-MS (m/z); 320, 322, 324, 326 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[2,4-ジクロロ-5-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン（化合物49）
実施例27に準じ、化合物48（200 mg, 0.63 mmol）を、THF（6.0 mL）中、2-メトキシエタノール（0.10 mL, 1.25 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 625 mg, 1.88 mmol）及びDBAD（288 mg, 1.25 mmol）で処理し、化合物49（142 mg, 60%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.28 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.11-4.17 (2H, m), 5.25 (2H, brs), 6.74 (1H, s), 7.28 (1H, s).
ESI-MS (m/z); 378, 380, 382, 384 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル]ピリミジン（化合物50）
実施例27に準じ、化合物48（61 mg, 0.19 mmol）を、THF（2.0 mL）中、2-ジエチルアミノエタノール（0.051 mL, 0.39 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（112 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物50（37 mg, 46%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.965 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (4H, q, J = 7.2 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.50 (2H, brs), 6.70 (1H, s), 7.27 (1H, s).
ESI-MS (m/z); 419, 421, 423, 425 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)フェニル]ピリミジン（化合物51）
実施例27に準じ、化合物48（78 mg, 0.24 mmol）を、THF（2.0 mL）中、3-ジエチルアミノプロパノール（0.073 mL, 0.49 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（112 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物51（37 mg, 38%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.98 (6H, t, J= 7.2 Hz), 1.65-1.78 (2H, m), 2.28-2.37 (2H, m), 2.46 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.89 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.50 (2H, brs), 6.68 (1H, s), 7.26 (1H, s).
ESI-MS (m/z); 433, 435, 437, 439 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-ベンゾイルピペリジン（化合物52）
実施例44に準じ、化合物43（0.342 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.48 mL, 3.42 mmol）及び安息香酸無水物（77 mg, 0.342 mmol）で処理し、化合物52（91 mg, 2工程60%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):(270 MHz, CDCl3) 1.63-1.99 (4H, m), 3.29-3.61 (3H, m), 3.75-4.04 (1H, m), 4.55-4.81 (1H, m), 5.25 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.30-7.42 (5H, m).
ESI-MS (m/z); 443, 445, 447 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-トリフルオロアセチルピペリジン（化合物53）
実施例44に準じ、化合物43（0.114 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.16 mL, 1.14 mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物（0.024 mL, 0.171 mmol）で処理し、化合物53（55 mg, 2工程28%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.79-1.99 (4H, m), 3.17-3.32 (1H, m), 3.33-3.49 (1H, m), 3.55-3.73 (1H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 4.62-4.72 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 435, 437, 439 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルアミド（化合物54）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.32 mL, 2.28 mmol）及びエチルイソシアナート（0.027 mL, 0.342 mmol）で処理し、化合物54（51 mg, 2工程55%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.12 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.63-1.88 (4H, m), 3.17-3.42 (6H, m), 4.47-4.66 (2H, m), 5.66 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 410, 412, 414 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-{2-クロロ-6-[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}ピリミジン（化合物55）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.32 mL, 2.28 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.021 mL, 0.274 mmol）で処理し、化合物55（36 mg, 2工程38%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.86-1.99 (4H, m), 2.71 (3H, s), 2.78 (2H, td, J = 11.1, 4.1 Hz), 3.40 (2H, dt, J = 11.1, 3.8 Hz), 4.57-4.69 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.89 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 417, 419, 421 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-{2-クロロ-6-[1-(ベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}ピリミジン（化合物56）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.32 mL, 2.28 mmol）及びベンゼンスルホニルクロリド（0.035 mL, 0.274 mmol）で処理し、化合物56（59 mg, 2工程54%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.78-2.00 (4H, m), 2.73-2.88 (2H, m), 3.19-3.35 (2H, m), 4.39-4.50 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49-4.67 (3H, m), 7.73 (2H, d, J = 7.0 Hz).
ESI-MS (m/z); 479, 481, 483 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-メチルピペリジン（化合物57）
化合物43（0.228 mmol）、炭酸カリウム（314 mg, 2.28 mmol）をDMFに溶解し、ヨウ化メチル（0.021 mL, 0.342 mmol）を加え3時間攪拌した。不溶物をろ別した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝1/4）にて精製し、化合物57（33 mg, 2工程41%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):2.00-2.19 (2H, m), 2.44-2.65 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.75-2.99 (2H, m), 3.13-3.31 (2H, m), 4.73-4.83 (1H, m), 5.45 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.6 Hz).
ESI-MS (m/z); 353, 355, 357 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(2-メトキシベンゾイル)ピペリジン（化合物58）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.32 mL, 2.28 mmol）及び2-メトキシベンゾイルクロリド（0.051 mL, 0.342 mmol）で処理し、化合物58（69 mg, 2工程64%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.58-2.02 (4H, m), 3.03-3.57 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.92-4.10 (1H, m), 4.54-4.66 (1H, m), 5.26 (2H, d, J = 11.9 Hz), 6.72 (1H, d, J= 7.0 Hz), 6.84-6.93 (2H, m), 6.98 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16-7.39 (3H, m).
ESI-MS (m/z); 473, 475, 477 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(3-メトキシベンゾイル)ピペリジン（化合物59）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.32 mL, 2.28 mmol）及び3-メトキシベンゾイルクロリド（0.045 mL, 0.342 mmol）で処理し、化合物59（60 mg, 2工程56%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.61-1.98 (4H, m), 3.17-3.61 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.82-4.04 (1H, m), 4.54-4.66 (1H, m), 5.25 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.85-6.97 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 473, 475, 477 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(4-メトキシベンゾイル)ピペリジン（化合物60）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.32 mL, 2.28 mmol）及び4-メトキシベンゾイルクロリド（0.047 mL, 0.342 mmol）で処理し、化合物60（63 mg, 2工程58%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.66-1.97 (4H, m), 3.25-3.79 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.55-4.65 (1H, m), 5.24 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.86-6.94 (3H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 473, 475, 477 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(2-フルオロベンゾイル)ピペリジン（化合物61）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.32 mL, 2.28 mmol）及び2-フルオロベンゾイルクロリド（0.041 mL, 0.342 mmol）で処理し、化合物61（64 mg, 2工程61%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.65-1.83 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 3.13-3.48 (3H, m), 4.07 (1H, dt, J = 13.5, 4.3 Hz), 4.56-4.68 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.02-7.13 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.31-7.44 (2H,. m).
ESI-MS (m/z); 461, 463, 465 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(3-フルオロベンゾイル)ピペリジン（化合物62）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.32 mL, 2.28 mmol）及び3-フルオロベンゾイルクロリド（0.042 mL, 0.342 mmol）で処理し、化合物62（56 mg, 2工程54%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.99 (4H, m), 3.11-3.58 (3H, m), 3.21-4.09 (1H, m), 5.27 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03-7.18 (4H, m), 7.23-7.43 (3H, m).
ESI-MS (m/z); 461, 463, 465 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン（化合物63）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.32 mL, 2.28 mmol）及び4-フルオロベンゾイルクロリド（0.040 mL, 0.342 mmol）で処理し、化合物63（67 mg, 2工程64%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.66-1.99 (4H, m), 3.12-4.05 (4H, m), 4.51-4.69 (1H, m), 5.27 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98-7.15 (3H, m), 7.18-7.47 (3H, m).
ESI-MS (m/z); 461, 463, 465 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(3-シアノベンゾイル)ピペリジン（化合物64）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.32 mL, 2.28 mmol）及び3-シアノベンゾイルクロリド（57 mg, 0.342 mmol）で処理し、化合物64（56 mg, 2工程52%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.58-2.02 (4H, m), 3.16-3.55 (4H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.65-7.70 (1H, m), 7.71 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 468, 470, 472 [M+H]+.
(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシメチル]ピロリジン（化合物65）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.25 mmol）、THF（3.0 mL）中、(R)-N-tert-ブトキシカルボニルプロリノール（100 mg, 0.50 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.75 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物65（93 mg, 85%）を無色固体として得た。
ESI-MS (m/z); 439, 441, 443 [M+H]+.
(R)-2-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシメチル]ピロリジン（化合物66）
実施例43に準じ、化合物65（110 mg, 0.25 mmol）を、ジクロロメタン(2.0 mL)中、TFA (0.2 mL)で処理し、化合物66を得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS(m/z); 339, 341, 343 [M+H]+.
(R)-1-アセチル-2-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシメチル]ピロリジン（化合物67）
実施例44に準じ、化合物66（0.25 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、トリエチルアミン（0.35 mL, 2.5 mmol）及び無水酢酸（0.028 mL, 0.30 mmol）で処理し、化合物67（30 mg, 2工程31%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.58-1.94 (4H, m), 2.00 (3H, s), 3.10-3.24 (1H, m), 3.25-3.41 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 4.18-4.37 (2H, m), 5.44 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 381, 383, 385 [M+H]+.
(R)-1-ベンゾイル-2-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシメチル]ピロリジン（化合物68）
実施例44に準じ、化合物66（0.318 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、トリエチルアミン（0.45 mL, 3.18 mmol）及び安息香酸無水物（86 mg, 0.382 mmol）で処理し、化合物68（29 mg, 2工程21%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.56-2.10 (4H, m), 2.94-3.11 (1H, m), 3.26-3.39 (1H, m), 4.04-4.20 (1H, m), 4.45-4.59 (2H, m), 5.60 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.33-7.41 (5H, m).
ESI-MS (m/z); 443, 445, 447 [M+H]+.
(R)-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシメチル]ピロリジン（化合物69）
実施例44に準じ、化合物66（0.42 mmol）を、ジクロロメタン（4.0 mL）中、トリエチルアミン（0.59 mL, 4.2 mmol）及びパラトルエンスルホン酸無水物（165 mg, 0.50 mmol）で処理し、化合物69（26 mg, 2工程13%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.42-1.79 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.95-3.11 (1H, m), 3.24-3.35 (1H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 9.3, 7.3 Hz), 4.22 (1H, dd, J= 9.3, 3.3 Hz), 5.41 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.25-7.37 (3H, m), 7.68 (2H, d, J= 8.2 Hz).
ESI-MS (m/z); 493, 495, 497 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-{2-クロロ-6-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}ピリミジン（化合物70）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（2.0 mL）中、2-(ピロリジン-1-イル)エタノール（0.058 mL, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物70（38 mg, 43%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.73-1.77 (4H, m), 2.47-2.51 (4H, m), 2.78 (2H, t, J = 5.7 Hz ), 4.10 (2H, t, J = 5.7 Hz), 5.39 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 353, 355, 357 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(1-メチルピペリジン-2-イルメトキシ)フェニル]ピリミジン（化合物71）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（2.0 mL）中、(1-メチルピペリジン-2-イル)メタノール（0.066 mL, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物71（50 mg, 54%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.54-1.99 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.42-2.87 (4H, m), 4.46-4.49 (1H, ｍ), 5.24 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 367, 369, 371 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-{2-クロロ-6-[2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン（化合物72）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（2.0 mL）中、2-(シクロヘキシルオキシ)エタノール（0.073 mL, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物72（58 mg, 61%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.18-1.88 (10H, m), 3.17-3.20 (1H, m), 3.67 (2H, t, J = 4.9 Hz ), 4.06 (2H, t, J = 4.9 Hz), 5.61 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 382, 384, 386 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-{2-クロロ-6-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ]フェニル}ピリミジン（化合物73）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（2.0 mL）中、2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エタノール（0.060 mL, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物73（67 mg, 71%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.31 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 6.0 Hz ), 4.11 (2H, t, J= 6.0 Hz), 5.26 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz),8.55 (1H, s).
ESI-MS (m/z); 381, 383, 385 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-{2-クロロ-6-[2-(N-メチル-N-フェニルアミノ)エトキシ]フェニル}ピリミジン（化合物74）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（3.0 mL）中、2-(N-メチル-N-フェニルアミノ)エタノール（0.071 ml, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物74（42 mg, 43%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):2.80 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 5.4 Hz ), 4.10 (2H, t, J= 5.4 Hz), 5.29 (2H, s), 6.60-6.72 (4H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.16-7.29 (3H, m).
ESI-MS (m/z); 389, 391, 393 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)フェニル]ピリミジン（化合物75）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（3.0 mL）中、(テトラヒドロピラン-4-イル)メタノール（58 mg, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物75（56 mg, 63%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.18-1.40 (4H, m), 1.85-2.02 (1H, m ), 3.33-3.98 (4H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.5 Hz), 5.32 (2H, s), 6.45, 6.69 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 354, 356, 358 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-{2-クロロ-6-[1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}ピリミジン（化合物76）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（3.0 mL）中、1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オール（128 mg, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物76（91 mg, 73%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.92-2.10 (4H, m), 2.98-3.16 (4H, m), 4.60-4.66 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H, d, J= 2.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 494, 496, 498, 500 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-[2-クロロ-6-(１-フェニルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン（化合物77）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（3.0 mL）中、1-フェニルピペリジン-4-オール（89 mg, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物77（39 mg, 38%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.82-2.05 (4H, m), 3.06-3.23 (4H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.81-6.93 (4H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.33 (3H, m).
ESI-MS (m/z); 415, 417, 419 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-{2-クロロ-6-[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}ピリミジン（化合物78）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（3.0 mL）中、1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール（90 mg, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物78（69 mg, 66%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.68-1.93 (4H, m), 3.71-3.87 (4H, m), 4.55-4.62 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.46 (1H, t, J= 4.8 Hz), 6.71 (1H, s), 6.93 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.29 (2H, d, J = 4.8 Hz).
ESI-MS (m/z); 417, 419, 421 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-{2-クロロ-6-[1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}ピリミジン（化合物79）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（3.0 mL）中、1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-オール（92 mg, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物79（43 mg, 40%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.81-2.01 (4H, m), 3.39-3.54 (4H, m), 4.57-4.63 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.55 (1H, d, J= 3.8 Hz), 6.70 (1H, s), 6.91 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 422, 424, 426 [M+H]+.
2-{4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]ピペリジン-1-イル}ピリジン-3-カルボン酸アミド（化合物80）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（3.0 mL）中、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸アミド（111 mg, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物80（31 mg, 27%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.85-2.08 (4H, m), 3.04-3.39 (4H, m), 4.53-4.58 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.76 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07-7.12 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 7.8 Hz), 8.39 (1H, dd, J= 2.2 Hz, J = 4.6 Hz), 8.55 (1H, s).
ESI-MS (m/z); 459, 461, 463 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-{2-クロロ-6-[1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}ピリミジン（化合物81）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（3.0 mL）中、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン（89 mg, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物81（50 mg, 48%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.73-1.98 (4H, m), 3.49-3.55 (4H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 6.70 (2H, s), 6.57-6.65 (2H, m), 6.70 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 8.15-8.18 (1H, m).
ESI-MS (m/z); 416, 418, 420 [M+H]+.
2-アミノ-4-クロロ-6-{2-クロロ-6-[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}ピリミジン（化合物82）
実施例27に準じ、化合物26（64 mg, 0.250 mmol）を、THF（3.0 mL）中、[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メタノール（97 mg, 0.500 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 250 mg, 0.750 mmol）及びDBAD（115 mg, 0.500 mmol）で処理し、化合物82（89 mg, 82%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.14-1.75 (4H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.81-3.81 (4H, m), 4.72-4.77 (2H, m), 5.38 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.68 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.29 (2H, d, J = 4.8 Hz).
ESI-MS (m/z); 431, 433, 435 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(2,2-ジメチルプロパノイック)ピペリジン（化合物83）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、トリエチルアミン（0.48 mL, 3.45 mmol）及び2,2-ジメチルプロピオニルクロリド（0.042 mL, 0.341 mmol）で処理し、化合物83（60 mg, 2工程62%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.26 (9H, s), 1.68-1.87 (4H, m), 3.37-3.74 (4H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 5.24 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 423, 425, 427 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン（化合物84）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、トリエチルアミン（0.48 mL, 3.45 mmol）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（0.047 mL, 0.341 mmol）で処理し、化合物84（65 mg, 2工程63%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.18-1.77 (14H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 3.28-3.80 (4H, m), 4.54-4.61 (1H, s), 5.25 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 449, 451, 453 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(フェニルアセチル)ピペリジン（化合物85）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、トリエチルアミン（0.48 mL, 3.45 mmol）及びフェニルアセチルクロリド（0.046 mL, 0.341 mmol）で処理し、化合物85（46 mg, 2工程44%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.41-1.77 (4H, m), 3.18-3.94 (4H, m), 3.72 (2H, s), 4.50-4.53 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.32 (6H, m).
ESI-MS (m/z); 457, 459, 461 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(フェノキシアセチル)ピペリジン（化合物86）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、トリエチルアミン（0.48 mL, 3.45 mmol）及びフェノキシアセチルクロリド（0.047 mL, 0.341 mmol）で処理し、化合物86（84 mg, 2工程77%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.73-1.82 (4H, m), 3.18-3.91 (4H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 4.67 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92-7.32 (6H, m).
ESI-MS (m/z); 473, 475, 477 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(3,3-ジメチルアクリロイル)ピペリジン（化合物87）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、トリエチルアミン（0.48 mL, 3.45 mmol）及び3,3-ジメチルアクリル酸クロリド（0.038 mL, 0.341 mmol）で処理し、化合物87(50 mg, 2工程52%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.75-1.86 (10H, m), 3.26-3.88 (4H, m), 4.56-4.59 (1H, m), 5.25 (2H, s), 5.73-5.75 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz).
ESI-MS (m/z); 421, 423, 425 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-(メトキシアセチル)ピペリジン（化合物88）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、トリエチルアミン（0.48 mL, 3.45 mmol）及びメトキシアセチルクロリド（0.032 mL, 0.341 mmol）で処理し、化合物88（42 mg, 2工程44%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.76-1.82 (4H, m), 3.24-3.85 (7H, m), 4.08 (2H, d, J = 3.2 Hz), 4.56-4.63 (1H, m), 5.27 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.89 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 411, 413, 415 [M+H]+.
4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]-1-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]ピペリジン（化合物89）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、トリエチルアミン（0.48 mL, 3.45 mmol）及びtrans-3-(トリフルオロメチル)けい皮酸クロリド（0.059 mL, 0.341 mmol）で処理し、化合物89（33 mg, 2工程27%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.83-1.89 (4H, m), 3.36-4.03 (4H, m), 4.60-4.67 (1H, m), 5.22 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.87-6.95 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.47-7.75 (5H, m).
ESI-MS (m/z); 537, 539, 541 [M+H]+.
(S) -2-{4-[2-(2-アミノ-4-クロロピリミジン-6-イル)-3-クロロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボニル}-1-(トリフルオロアセチル)ピロリジン（化合物90）
実施例44に準じ、化合物43（0.228 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、トリエチルアミン（0.48 mL, 3.45 mmol）及び0.1 mol/L (S)-1-(トリフルオロアセチル)ピロリジン-2-カルボニルクロリド−ジクロロメタン溶液（3.4 mL, 0.341 mmol）で処理し、化合物90（91 mg, 2工程74%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.81-2.30 (8H, m), 3.07-3.85 (6H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 4.87-4.89 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz).
ESI-MS (m/z); 532, 534, 536 [M+H]+.
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-(ヒドロキシエチル)アセトアミド（化合物91）
実施例24の工程2に準じ、実施例24の工程1で得られた2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-カルボキシメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（40 mg, 0.11 mmol）を、DMF（1.0 mL）中、エタノールアミン（0.02 mL, 0.033 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(22 mg, 0.16 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（32 mg, 0.16 mmol）及びトリエチルアミン（0.04 mL, 0.35 mmol）で処理し、化合物91（19 mg, 42%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.39 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H).
ESI-MS(m/z); 426, 428, 430 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド(化合物92)
実施例24の工程2に準じ、実施例24の工程1で得られた2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-カルボキシメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（80 mg, 0.21 mmol）を、DMF（2.0 mL）中、2-メトキシエチルアミン（0.05 mL, 0.58 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（42 mg, 0.31 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（60 mg, 0.31 mmol）及びトリエチルアミン（0.04 mL, 0.35 mmol）で処理し、化合物92（58 mg, 63%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.20 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 5H).
ESI-MS(m/z); 440, 442, 444 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N,N-ジエチルアセトアミド（化合物93）
実施例24の工程2に準じ、実施例24の工程1で得られた2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-カルボキシメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（78 mg, 0.20 mmol）を、DMF（1.0 mL）中、ジエチルアミン（0.05 mL, 0.48 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（40 mg, 0.30 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（56 mg, 0.30 mmol）及びトリエチルアミン（0.04 mL, 0.35 mmol）で処理し、化合物93（48 mg, 54 %）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.78 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 438, 440, 442 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタン酸メチル（化合物94）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（94 mg, 0.23 mmol）を、アセトニトリル（2.0 mL）中、バリンメチルエステル・塩酸塩（60 mg, 0.36 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.062 mL, 0.36 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタン酸メチルエステル（67 mg, 62 %）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.54 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.90 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 470, 472, 474 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタン酸メチルエステル（67 mg, 0.14 mmol）を、アセトニトリル（1.0 mL）及び水（1.0 mL）中、オキソン（登録商標）（130 mg, 0.21 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタン酸メチルエステルを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 502, 504, 506 [M+H]+
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタン酸メチルエステルを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物94（36 mg, ２工程58 %）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.53 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESI-MS(m/z); 439, 441, 442 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-フェニルプロピオンアミド（化合物95）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（92 mg, 0.23 mmol）を、アセトニトリル（2.0 mL）中、フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩（75 mg, 0.35 mmol）及びトリエチルアミンN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.10 mL, 0.57 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-フェニルプロピオン酸メチル（79 mg, 68 %）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.51 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.46 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 14.9, 11.1 Hz, 1H).
ESI-MS(m/z); 518, 520, 522 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程2で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-フェニルプロピオン酸メチル（78 mg, 0.15 mmol）をアセトニトリル（1.0 mL）及び水（1.0 mL）、オキソン（登録商標）（190 mg, 0.31 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-ｄ]ピリミジン-6-イル]-3-フェニルプロピオン酸メチルを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 550, 552, 554 [M+H]+
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-フェニルプロピオン酸メチルを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物95（17 mg, 2工程24%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.23-7.14 (m, 8H), 5.10 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.5, 10.9 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z); 472, 474, 476 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-ヒドロキシプロピオンアミド（化合物96）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（92 mg, 0.23 mmol）を、アセトニトリル（2.0 mL）中、セリンメチルエステル・塩酸塩（93 mg, 0.23 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.10 mL, 0.57 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-ヒドロキシプロピオン酸メチル（83 mg, 80%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 458, 460, 462 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-ヒドロキシプロピオン酸メチル（82 mg, 0.18 mmol）を、アセトニトリル（1.0 mL）及び水（1.0 mL）中、オキソン（登録商標）（190 mg, 0.31 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-ヒドロキシプロピオン酸メチルを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 490, 492, 494 [M+H]+
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-ヒドロキシプロピオン酸メチルを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物96（17 mg, 2工程20%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 5.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.79 (m, 2H).
ESI-MS (m/z); 412, 414, 416 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブチルアミド（化合物97）
実施例6の工程6に準じ、化合物94を、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物96（13 mg, 49%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.77 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.64 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ESI-MS(m/z); 424, 426, 428 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物98）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（90 mg, 0.19 mmol）を、アセトニトリル（2.0 mL）中、p-メトキシアニリン（40 mg, 0.30 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.12 mL, 0.69 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-6-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（52 mg, 60%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.75-7.71 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 462, 464, 466 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-6-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（50 mg, 0.11 mmolを、クロロホルム（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（40 mg, 0.22 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-6-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 494, 496, 498 [M+H]+
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-6-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物98（28 mg, 2工程61%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.82-7.79 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 431, 433, 435 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物99）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（200 mg, 0.42 mmol）を、7 mol/Lアンモニア−メタノール溶液（4.0 mL）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（120 mg, 83%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.46 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 356, 358, 360 [M+H]+
工程2
工程1で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（60 mg, 0.17 mmol）をメタノール（2.0 mL）に溶解し、3-メトキシフェニルボロン酸（50 mg, 0.33 mmol）及び酢酸銅(II)・1水和物（50 mg, 0.25 mmol）を順次加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/4〜4/1）にて精製し4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（52 mg, 66%）を無色固体として得た。
ESI-MS (m/z); 462, 464, 466 [M+H]+
工程3
実施例6の工程5に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（50 mg, 0.11 mmol）を、クロロホルム（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（30 mg, 0.17 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 494, 496, 498 [M+H]+
工程4
実施例6の工程6に準じ、工程3で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物99（7.2 mg, 2工程15%）を無色固体として得た。
ESI-MS (m/z); 431, 433, 435 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-d］ピリミジン-5-オン（化合物100）
工程1
2,4-ジクロロベンズアルデヒド（10 g, 57 mmol）のDMF（100 mL）溶液に、アセト酢酸メチル（6.7 mL, 62 mmol）、S-メチルイソチオ尿素・硫酸塩（8.7 g, 31 mmol）及び炭酸ナトリウム（13 g, 130 mmol）を順次加え、80 ℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温で冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。
残留物をトルエン（100 mL）に溶解し、二酸化マンガン（15 g, 170 mmol）を加えて、24時間加熱還流した。反応混合物を室温で冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝0/10〜1/4）にて精製し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸メチル（10 g, 52%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 343, 345, 347 [M+H]+
工程2
工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸メチル（300 mg, 0.88 mmol）の酢酸（1.0 mL）懸濁液に、0.5 mmol/L臭素−酢酸溶液（1.8 mL, 0.88 mmol）を加え、80 ℃にて4時間攪拌した後、反応混合物を氷水に滴下し、反応を停止させた。水層をジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝0/10〜1/4）にて粗精製し、4-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸メチルの粗生成物を得た。
ESI-MS (m/z); 420, 422, 424, 426 [M+H]+
工程3
実施例6の工程4に準じ、工程2で得られた4-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸メチルを、エタノール（10 mL）中、グリシンエチルエステル・塩酸塩（200 mg, 1.4 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.5 mL, 2.9 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン（110 mg, 2工程32%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 411, 413, 415 [M+H]+
工程4
実施例6の工程5に準じ、工程3で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン（110 mg, 0.26 mmol）を、クロロホルム（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（70 mg, 0.40 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メタンスルホニル-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-ｄ］ピリミジン-5-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 444, 446, 448 [M+H]+
工程5
実施例6の工程6に準じ、工程4で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシカルボニルメチル-2-メタンスルホニル-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物100（30 mg, 2工程30%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 381, 383, 385 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド（化合物101）
化合物100（20 mg, 0.053 mmol）をエタノール（1.0 mL）に溶解し、70%エチルアミン水溶液（0.5 mL, 6.0 mmol）を加えマイクロウエーブ照射下（CEM社製Discover（登録商標）使用）、100 ℃にて90分反応に付した。反応混合物をクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル＝1/9〜1/4）にて精製し、化合物101（7.1 mg, 36%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.37 (m, 2H), 6.07 (br s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 380, 382, 384 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-フェノキシフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物102）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例6の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-(メチルチオ)ピリミジン（180 mg, 0.40 mmol）を、エタノール（5.0 mL）中、2-フェノキシアニリン（222 mg, 1.20 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-フェノキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（22 mg, 11 %）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.60-6.91 (m, 12H), 4.81 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 494, 496, 498 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-フェノキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（22 mg, 0.04 mmol）を、ジクロロメタン（1.5 mL）中、メタクロロ過安息香酸（18 mg, 0.07 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-フェノキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程3で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-フェノキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物102（11 mg, 2工程54%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.63-6.84 (m, 12H), 5.74 (s, 2H), 4.69 (s, 2H).
ESI-MS (m/z); 463, 465, 467 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2,4-ジメトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物103）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例6の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（90 mg, 0.20 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、2,4-ジメトキシアニリン（92 mg, 0.60 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（134 mg, 48%）を無色固体として得た。
ESI-MS (m/z); 462, 464, 466 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（130 mg, 0.28 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（112 mg, 0.42 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物103（51 mg, 2工程42%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.53 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.29 (dd, J= 7.0, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 431, 433, 435 [M+H]+
2-{2-アミノ-4-[2-クロロ-4-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（化合物104）
工程1
実施例6の工程1に準じ、4,6-ジクロロ-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（2.8 g, 13 mmol）を、DME（60 mL）及び水（10 mL）中、2-クロロ-4-メトキシメトキシフェニルボロン酸（2.9 g, 13 mmol）、炭酸ナトリウム（2.1 g, 20 mmol）及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（0.9 g, 1.3 mmol）で処理し、4-クロロ-6-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（3.0 g, 65%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 345, 347, 349 [M+H]+
工程2
実施例6の工程2に準じ、工程1で得られた4-クロロ-6-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（3.0 g, 8.7 mmol）を、トルエン（50 mL）及び2-プロパノール（6.0 mL）中、酢酸カリウム（1.3 g, 13 mmol）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（1.4 g, 3.4 mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.40 g, 1.8 mmol）及び一酸化炭素で処理し、6-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]-4-イソプロポキシカルボニル-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（2.3 g, 67%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.37-5.29 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
ESI-MS (m/z); 397, 399 [M+H]+
工程3
実施例6の工程3に準じ、工程2で得られた6-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]-4-イソプロポキシカルボニル-5-メチル-2-メチルチオピリミジン（2.3 g, 5.9 mmol）を、四塩化炭素（60 mL）中、NBS（1.5 g, 8.4 mmol）及びAIBN（100 mg, 0.61 mmol）で処理し、5-ブロモメチル-6-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（2.6 g, 92%）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.42-5.33 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
ESI-MS (m/z); 475, 477, 479 [M+H]+
工程4
実施例6の工程4に準じ、工程3で得られた5-ブロモメチル-6-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（500 mg, 1.1 mmol）を、エタノール（11 mL）中、グリシン tert-ブチルエステル・塩酸塩（264 mg, 1.6 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.89 mL, 5.25 mmol）で処理し、{4-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}酢酸tert-ブチルエステル（389 mg, 80%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
工程5
工程4で得られた{4-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}酢酸tert-ブチルエステル（355 mg, 0.76 mmol）をTFA（3.6 mL）に溶解し、メタノール（0.36 mL）を加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル/ヘキサン＝1/1にてトリチレーションし、析出した固体をろ取する事で、[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]酢酸（254 mg 91%）を無色個体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 13.07 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 366, 368 [M+H]+
工程6
実施例24の工程2と同様にして、工程5で得られた[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]酢酸（250 mg,0.69 mmol）を、DMF（2.3 mL）中、エチルアミン・塩酸塩（167 mg, 2.1 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（139 mg, 1.0 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（197 mg, 1.0 mmol）及びトリエチルアミン（0.24 mL, 2.1 mmol）で処理し、2-[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド（212 mg, 79%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.53 (s, 1H), 8.09 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.01 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 393, 395 [M+H]+
工程7
実施例19に準じ、工程6で得られた2-[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド（111 mg, 0.28 mmol）を、THF（0.28 mL）中、3-メトキシベンジルアルコール（0.11 mL, 0.85 mmol）、トリフェニルホスフィン（222 mg, 0.85 mmol）及びDBAD（195 mg, 0.85 mmol）で処理し、2-{4-[2-クロロ-4-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]-2-メチルチオ-7-オキソ-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミドを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 513, 515 [M+H]+
工程8
実施例6の工程5に準じ、工程7で得られた2-{4-[2-クロロ-4-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]-2-メチルチオ-7-オキソ-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミドを、ジクロロメタン（2.8 mL）中、メタクロロ過安息香酸（113 mg, 0.42 mmol）で処理し、2-{4-[2-クロロ-4-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミドを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程9
実施例6の工程6に準じ、工程8で得られた2-{4-[2-クロロ-4-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミドを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物104（34 mg, 3工程25%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.39 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (dt, J = 13.8, 6.6 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 482, 484 [M+H]+
2-{2-アミノ-4-[2-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（化合物105）
工程1
実施例6の工程5に準じ、実施例104の工程6で得られた2-[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド（100 mg, 0.26 mmol）を、ジクロロメタン（2.5 mL）中、メタクロロ過安息香酸（101 mg, 0.38 mmol）で処理し、2-[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミドを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程2
実施例6の工程6に準じ、工程1で得られた2-[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミドを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、2-[2-アミノ-4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド（80 mg, 2工程86%）を黄土色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 362, 364 [M+H]+
工程3
実施例19に準じ、工程2で得られた2-[2-アミノ-4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド（36 mg, 0.10 mmol）を、THF（1.0 mL）中、2-メトキシエタノール（0.024 mL, 0.30 mmol）、トリフェニルホスフィン（79 mg, 0.30 mmol）及びDBAD（69 mg, 0.30 mmol）で処理し、化合物105（4.2 mg, 10 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 5.5, 3.7 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 5.3, 3.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 420, 422 [M+H]+
2-{2-アミノ-4-[2-クロロ-4-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（化合物106）
工程1
実施例19に準じ、実施例104の工程6で得られた2-[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド（100 mg, 0.26 mmol）を、THF（0.25 mL）中、2-フルフリルアルコール（0.044 mL, 0.52 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 255 mg, 0.78 mmol）及びDBAD（117 mg, 0.52 mmol）で処理し、2-{4-[2-クロロ-4-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（48 mg, 40%）を無色固体として得た。
ESI-MS (m/z); 473, 475 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた2-{4-[2-クロロ-4-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（48 mg, 0.10 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（40 mg, 0.30 mmol）で処理し、2-{4-[2-クロロ-4-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミドを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた2-{4-[2-クロロ-4-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミドを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物106（9.2 mg, 2工程21%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 1.12 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 442, 444 [M+H]+
2-{2-アミノ-4-[2-クロロ-4-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)フェニル]-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（化合物107）
工程1
実施例19に準じ、実施例104の工程6で得られた2-[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド（100 mg, 0.26 mmol）を、THF（0.25 mL）中、3,4,5-トリメトキシベンジルアルコール（0.082 mL, 0.52 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 255 mg, 0.78 mmol）及びDBAD（117 mg, 0.52 mmol）で処理し、2-{4-[2-クロロ-4-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)フェニル]-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（47 mg, 32%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (dt, J = 14.0, 6.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 573, 575 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた2-{4-[2-クロロ-4-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)フェニル]-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（47 mg, 0.082 mmol）を、ジクロロメタン（1.6 mL）中、メタクロロ過安息香酸（33 mg, 0.12 mmol）で処理し、2-{4-[2-クロロ-4-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)フェニル]-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミドを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程3で得られた2-{4-[2-クロロ-4-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)フェニル]-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミドを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物107（9.0 mg, 2工程20%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 542, 544 [M+H]+
2-(2-アミノ-4-{2-クロロ-4-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-N-エチルアセトアミド（化合物108）
工程1
実施例19に準じ、実施例104の工程6で得られた2-[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド
（200 mg, 0.51 mmol）を、THF（5.0 mL）中、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン（0.20 mL, 1.5 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 510 mg, 1.5 mmol）及びDBAD（351 mg, 1.5 mmol）で処理し、2-(4-{2-クロロ-4-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-N-エチルアセトアミド（107 mg, 42%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 504, 506 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた2-(4-{2-クロロ-4-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-N-エチルアセトアミド（100 mg, 0.20 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（79 mg, 0.40 mmol）で処理し、2-(4-{2-クロロ-4-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-N-エチルアセトアミドを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程3で得られた2-(4-{2-クロロ-4-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-N-エチルアセトアミドを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物108（33 mg, 2工程35%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.41 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 473, 475 [M+H]+
2-{2-アミノ-4-[2-クロロ-4-(ジエチルカルバモイルメトキシ)フェニル]-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（化合物109）
工程1
実施例19に準じ、実施例104の工程6で得られた2-[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド
（95 mg, 0.24 mmol）を、THF（2.4 mL）中、N,N-ジエチル-2-ヒドロキシアセトアミド（0.063 mL, 0.48 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 242 mg, 0.73 mmol）及びDBAD（111 mg, 0.48 mmol）で処理し、2-{4-[2-クロロ-4-(ジエチルカルバモイルメトキシ)フェニル]-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（107 mg, 42%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.51-3.33 (m, 4H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19-1.10 (m, 6H).
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた2-{4-[2-クロロ-4-(ジエチルカルバモイルメトキシ)フェニル]-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（39 mg, 0.077 mmol）を、ジクロロメタン（1.5 mL）中、メタクロロ過安息香酸（31 mg, 0.12 mmol）で処理し、2-{4-[2-クロロ-4-(ジエチルカルバモイルメトキシ)フェニル]-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミドを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた2-{4-[2-クロロ-4-(ジエチルカルバモイルメトキシ)フェニル]-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミドを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物109（14 mg, 2工程39%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.51-3.33 (m, 4H), 3.33-3.19 (m, 2H), 1.35-1.03 (m, 9H).
ESI-MS (m/z); 475, 477 [M+H]+
3-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]安息香酸エチル（化合物110）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（144 mg, 0.30 mmol）を、エタノール（3.0 mL）中、3-アミノ安息香酸エチル（99 mg, 0.60 mmol）で処理し、3-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]安息香酸エチル（79 mg, 52%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.66 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (dq, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 504, 506, 508 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた3-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]安息香酸エチル（79 mg, 0.16 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（62 mg, 0.24 mmol）で処理し、3-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]安息香酸エチルを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程3で得られた3-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]安息香酸エチルを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物110（29 mg, 2工程39%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.64 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 473, 475, 477 [M+H]+
4-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]安息香酸エチル（化合物111）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（144 mg, 0.30 mmol）を、エタノール（3.0 mL）中、4-アミノ安息香酸エチル（99 mg, 0.60 mmol）で処理し、4-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]安息香酸エチル（67 mg, 44%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 504, 506, 508 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]安息香酸エチル（67 mg, 0.13 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（53 mg, 0.20 mmol）で処理し、4-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]安息香酸エチルを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]安息香酸エチルを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物110（28 mg, 2工程45%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 473, 475, 477 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(2-メトキシエチル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物112）
工程1
実施例9の工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（250 mg, 0.65 mmol）の塩化メチレン（7.0 mL）溶液にNBS（120 mg, 0.68 mmol）を加え、室温にて24時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/4〜9/1）にて精製し4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(2-メトキシエチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（240 mg, 92%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 400, 402, 404 [M+H]+
工程2
実施例17の工程5に準じて、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(2-メトキシエチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（110 mg, 0.28 mmol）を、クロロホルム（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（80 mg, 0.47 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(2-メトキシエチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 432, 434, 436 [M+H]+
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(2-メトキシエチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物112（26 mg, 2工程26%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 369, 371, 373 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-エトキシ-6-(2-メトキシエチル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物113）
化合物112（35 mg, 0.095 mmol）のエタノール（1.0 mL）溶液に4 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液（0.2 mL）を加え、30分加熱還流した。反応混合物を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1〜10/0）にて精製し、化合物113（24 mg, 63%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.01-2.96 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS(m/z); 397, 399, 401 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-メトキシエチル)ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5、7-ジオン（化合物114）
化合物9（110 mg, 0.31 mmol）のクロロホルム（5.0 mL）溶液に二酸化マンガン（3.0 g, 34 mmol）を加え、24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1〜10/0）にて精製し、化合物114（49 mg, 42%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.54 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 3.88 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H).
ESI-MS(m/z); 367, 369, 371 [M+H]+
2-{2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル]-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-N-エチルアセトアミド（化合物115）
工程1
化合物23（164 mg, 0.37 mmol）の1,2-ジクロロエタン（7.5 mL）懸濁液に、1 mol/L三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（1.1 mL, 1.1 mmol）を加えた。14時間加熱還流した後、室温まで冷却し、反応混合物を氷水に滴下した。水層をクロロホルム/メタノール＝1/4で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物をクロロホルムにてトリチレーションし、析出した固体をろ取する事で2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]酢酸の粗生成物を得た。
工程2
実施例24の工程2に準じ、工程1で得られた2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]酢酸を、DMF（1.3 mL）中、エチルアミン・塩酸塩（92 mg, 1.1 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（76 mg, 0.56 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（108 mg, 0.56 mmol）及びトリエチルアミン（0.13 mL, 1.1 mmol）で処理し、2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド（36 mg, 2工程24%）を無色固体として得た。
ESI-MS (m/z); 396, 398, 400 [M+H]+
工程3
実施例19に準じ、工程2で得られた2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-エチルアセトアミド（42 mg, 0.088 mmol）を、THF（2.4 mL）中、N,N-ジエチルエタノールアミン（0.024 mL, 0.18 mmol）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（3 mmol/g, 89 mg, 0.27 mmol）及びDBAD（41 mg, 0.18 mmol）で処理し、化合物115（5.8 mg, 13%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.49 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.34-3.21 (m, 4H), 2.21 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
ESI-MS (m/z); 495, 497, 499 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-ベンジルアセトアミド（化合物116）
実施例24の工程2に準じ、実施例24の工程1で得られた2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-カルボキシメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（32 mg, 0.08 mmol）を、DMF（2.0 mL）中、ベンジルアミン（0.02 mL, 0.17 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（23 mg, 0.17 mmol）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（32 mg, 0.17 mmol）で処理し、化合物116（17 mg, 43%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40-7.08 (m, 8H), 4.41-4.15 (m, 6H), 3.88 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 472, 474, 476 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物117）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、2-メトキシアニリン（0.05 mL, 0.42 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（90 mg, 93%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.52 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.11-6.96 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 462, 464, 466 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（90 mg, 0.19 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（77 mg, 0.29 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物117（35 mg, 2工程42%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.51 (s, 1H), 7.45-7.29 (m, 2H), 7.10-6.94 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 431, 433, 435 [M+H]+
2-アミノ-6-(2-クロロフェニル)-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物118）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、2-クロロアニリン（0.04 mL, 0.42 mmol）で処理し、6-(2-クロロフェニル)-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（67 mg, 69%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.58-7.32 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 466, 468, 470 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた6-(2-クロロフェニル)-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（67 mg, 0.14 mmol）を、ジクロロメタン（3.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（57 mg, 0.22 mmol）で処理し、6-(2-クロロフェニル)-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた6-(2-クロロフェニル)-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物118（30 mg, 2工程47%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.59-7.29 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 435, 437, 439 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-メチルアセトアミド（化合物119）
実施例24の工程2に準じ、実施例24の工程1で得られた2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-カルボキシメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（72 mg, 0.19 mmol）を、DMF（1.0 mL）中、2.0 mol/Lメチルアミン−THF溶液（0.19 mL, 0.37 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（50 mg, 0.37 mmol）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（72 mg, 0.37 mmol）で処理し、化合物119（22 mg, 30%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.00 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.58 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 396, 398, 400 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-シクロプロピルアセトアミド（化合物120）
実施例24の工程2に準じ、実施例24の工程1で得られた2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-カルボキシメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（72 mg, 0.19 mmol）を、DMF（1.0 mL）中、シクロプロピルアミン（21 mg, 0.37 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（50 mg, 0.37 mmol）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（72 mg, 0.37 mmol）で処理し、化合物120（25 mg, 32%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.61 (td, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 0.60 (td, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H).
ESI-MS (m/z); 422, 424, 426 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アセトアミド（化合物121）
実施例24の工程2に準じ、実施例24の工程1で得られた2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-カルボキシメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（72 mg, 0.19 mmol）を、DMF（1.0 mL）中、2-モルホリノエチルアミン（49 mg, 0.37 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（50 mg, 0.37 mmol）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（72 mg, 0.37 mmol）で処理し、化合物121（19 mg, 21%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 2H), 2.40-2.14 (m, 6H).
ESI-MS (m/z); 495, 497, 499 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-ベンジル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物122）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、ベンジルアミン（0.034 mL, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、6-ベンジル-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（85 mg, 92%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.48 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた6-ベンジル-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（85 mg, 0.19 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（76 mg, 0.29 mmol）で処理し、6-ベンジル-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた6-ベンジル-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物122（25 mg, 2工程32%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.46 (s, 1H), 7.40-7.24 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 415, 417, 419 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-フルオロベンジル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物123）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、3-フルオロベンジルアミン（0.036 mL, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-フルオロベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（69 mg, 71%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.49 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-フルオロベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（69 mg, 0.15 mmol）を、ジクロロメタン（1.5 mL）中、メタクロロ過安息香酸（59 mg, 0.22 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-フルオロベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 480, 482, 484 [M+H]+
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-フルオロベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物123（11 mg, 2工程17%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.47 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.09-6.94 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 433, 435, 437 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(4-フルオロベンジル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物124）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、4-フルオロベンジルアミン（0.036 mL, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(4-フルオロベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（83 mg, 86%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.49 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(4-フルオロベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（83 mg, 0.18 mmol）を、ジクロロメタン（1.8 mL）中、メタクロロ過安息香酸（72 mg, 0.27 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(4-フルオロベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(4-フルオロベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物124（25 mg, 2工程33%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.48 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 433, 435, 437 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物125）
実施例123 の工程3にて、化合物125（7.6 mg, 11%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.48 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.11-6.94 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.13 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 431, 433, 435 [M-OH]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d］ピリミジン-6-イル]プロピオン酸エチル（化合物126）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、アラニンメチルエステル・塩酸塩（48 mg, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロピオン酸エチル（71 mg, 75%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.53 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.27 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.18 (ddd, J = 14.2, 7.2, 1.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 456, 458, 460 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロピオン酸エチル（71 mg, 0.16 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（62 mg, 0.23 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロピオン酸エチルを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程3で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロピオン酸エチルを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物126（40 mg, 2工程60%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.52 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.26 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J= 14.2, 7.1, 1.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS (m/z); 425, 427, 429 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（化合物127）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、チロシンメチルエステル・塩酸塩（72 mg, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（97 mg, 87%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.52 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.49 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.0, 11.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 534, 536, 538 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（97 mg, 0.18 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（72 mg, 0.27 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物127（16 mg, 2工程17%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.49 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.44 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 14.8, 5.1 Hz, 1H), 3.01 (dd, J= 14.8, 11.4 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z); 503, 505, 507 [M+H]+
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチル（化合物128）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、トリプトファンメチルエステル・塩酸塩（79 mg, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチル（103 mg, 89 %）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.27 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.57 (dd, J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 15.8, 4.9 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 15.8, 10.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 557, 559, 561 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチル（103 mg, 0.19 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（74 mg, 0.28 mmol）で処理し、2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程3で得られた2-[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物128（10 mg, 2工程10%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.18 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.56 (dd, J= 11.0, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (ddd, J = 15.8, 5.1, 1.1 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 15.8, 11.0 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z); 526, 528, 530 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-メトキシベンジル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物129）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、2-メトキシベンジルアミン（0.041 mL, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-メトキシベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（66 mg, 66%）を無色固体として得た。
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-メトキシベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（65 mg, 0.14 mmol）を、ジクロロメタン（1.4 mL）中、メタクロロ過安息香酸（54 mg, 0.21 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-メトキシベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程3で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-メトキシベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物129（25 mg, 2工程42%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.48 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 445, 447, 449 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-フルオロベンジル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物130）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、2-フルオロベンジルアミン（0.036 mL, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-フルオロベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（86 mg, 89%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.50 (s, 1H), 7.38 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 464, 466, 468 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-フルオロベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（85 mg, 0.18 mmol）を、ジクロロメタン（1.8 mL）中、メタクロロ過安息香酸（73 mg, 0.27 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-フルオロベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(2-フルオロベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物130（45 mg, 2工程57%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.49 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H), 7.16-7.01 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 433, 435, 437 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物131）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、4-メトキシベンジルアミン（0.041 mL, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（64 mg, 65%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.48 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（64 mg, 0.14 mmol）を、ジクロロメタン（1.4 mL）中、メタクロロ過安息香酸（54 mg, 0.21 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物131（16 mg, 2工程27%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.47 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 445, 447, 449 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-（3,4-ジメトキシフェニル）-6-（2-メトキシエチル）-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物132）
工程1
実施例112の工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(2-メトキシエチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（240 mg, 0.6 mmol）の1,2-ジクロロエタン（4.0 mL）溶液に、ベラトロール（0.16 mL, 1.3 mmol）及びTFA（2.0 mL）を加えた。9時間加熱還流した後、反応混合物を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/4〜9/1）にて精製し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（270 mg, 86%）を固体として得た。
ESI-MS (m/z); 520, 522, 524 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（270 mg, 0.52 mmol）を、クロロホルム（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（210 mg, 1.2 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 552, 554, 556 [M+H]+
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程3で得られた4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物132（95 mg, 2工程37%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.09 (dt, J = 14.7, 4.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.49 (dt, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.99 (ddd, J = 14.5, 8.8, 3.8 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z); 489, 491, 493 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシベンジル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物133）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、3-メトキシベンジルアミン（0.040 mL, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（52 mg, 53 %）を無色固体として得た。
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシベンジル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（50 mg, 0.11 mmol）を、ジクロロメタン（1.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（42 mg, 0.16 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシベンジル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物133（19 mg, 2工程40%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.47 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 5.72 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 445, 447, 449 [M+H]+
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-3-イルメチル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（化合物134）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、3-ピコリルアミン（0.032 mL, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-3-イルメチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（48 mg, 52%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):8.58-8.53 (m, 2H), 7.68 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-3-イルメチル)-2-メチルチオ-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オン（75 mg, 0.17 mmol）を、ジクロロメタン（1.7 mL）中、メタクロロ過安息香酸（67 mg, 0.25 mmol）で処理し、4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-3-イルメチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
ESI-MS (m/z); 463, 465, 467 [M+H]+
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-3-イルメチル)-2-メタンスルホニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンを、THF（2.0 mL）中、28%アンモニア水（1.0 mL）で処理し、化合物134（17 mg, 2工程25%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):8.59-8.54 (m, 2H), 7.68 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 416, 418, 420 [M+H]+
[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]フェニル酢酸メチル（化合物135）
工程1
実施例6の工程4に準じ、実施例22の工程3で得られた5-ブロモメチル-6-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-4-イソプロポキシカルボニル-2-メチルチオピリミジン（100 mg, 0.21 mmol）を、エタノール（2.0 mL）中、2-フェニルグリシンメチルエステル・塩酸塩（63 mg, 0.31 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.62 mmol）で処理し、[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]フェニル酢酸メチル（102 mg, 97%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.47 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.82 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 504, 506, 508 [M+H]+
工程2
実施例6の工程5に準じ、工程1で得られた[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-7-オキソ-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]フェニル酢酸メチル（102 mg, 0.20 mmol）を、ジクロロメタン（2.0 mL）中、メタクロロ過安息香酸（80 mg, 0.30 mmol）で処理し、[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]フェニル酢酸メチルを得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
工程3
実施例6の工程6に準じ、工程2で得られた[4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-7-オキソ-5,7-ジヒドロピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]フェニル酢酸メチルを、THF（3.0 mL）中、28%アンモニア水（2.0 mL）で処理し、化合物135（59 mg, 2工程62%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):7.46 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.71 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H).
ESI-MS (m/z); 473, 475, 479 [M+H]+
参考例1：4,6-ジクロロ-2-(ジ-tert-ブトキシカルボニル アミノ)ピリミジン（化合物P1）
2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン（1.30 g , 7.93 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル（4.8 mL, 20.8 mmol）をTHF（40 mL）に溶解し、4-ジメチルアミノピリジン（100 mg, 0.80 mmol）を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）にて精製し、化合物P1（2.9 g, 100%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.41 (18H, s), 7.21 (1H, s).
参考例2：2,4-ジクロロ-5-メトキシ-6-(メトキシメトキシ)フェニルボロン酸（化合物P2）
工程1
水素化ナトリウム（60 wt%, 2.94 g, 73.6 mmol）をTHF（200 mL）に懸濁させ、THF（100 mL）に溶解させた3,5-ジクロロフェノール（10.0 g, 61.3 mmol）を0 ℃にて加え、30分攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル（7.0 mL, 92.0 mmol）を加えて1時間攪拌した。水を加え反応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し1,3-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)ベンゼン（14.4 g）を得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):3.47 (3H,s), 5.15 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程2
工程1で得られた1,3-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)ベンゼン（3.6 g）をTHF（75 mL）に溶解し、-78 ℃でsec-ブチルリチウム−シクロヘキサン溶液（1.4 mol/L、30.8 mL, 22 mmol）を滴下した。その後、1時間かけて-50 ℃まで昇温し、トリメチルホウ酸（3.6 mL, 30.6 mmol）を加え、1.5時間かけて-15 ℃まで昇温し、30%過酸化水素水（10 mL）を加えた。1時間攪拌した後、水を加え反応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下、溶媒を留去して2,4-ジクロロ-6-(メトキシメトキシ)フェノール（3.6 g）を得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):3.53 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.01 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz).
工程3
工程2で得られた2,4-ジクロロ-6-(メトキシメトキシ)フェノール（3.6 g）をTHF（75 mL）に溶解し、メタノール（1.2 mL, 30.6 mmol）、トリフェニルホスフィン（7.86 g, 30.6 mmol）及び2.2 mol/L DEAD−トルエン溶液（13.6 mL, 30.6 mmol）を順次加えた。3時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル/ヘキサン＝1/9）にて精製し、1,3-ジクロロ-4-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゼン（1.94 g, 3工程53%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):3.51 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.4 Hz).
工程4
工程3で得られた1,3-ジクロロ-4-メトキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゼン（1.0 g, 4.22 mmol）をTHF（21 mL）に溶解し、-78 ℃で1.4 mol/L sec-ブチルリチウム−シクロヘキサン溶液（9.0 mL, 12.7 mmol）を滴下した。その後、1時間かけて-50 ℃まで昇温した後、再度-78 ℃に冷却してトリメチルホウ酸（2 mL, 16.9 mL）を加え4.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去して化合物P2（1.84 g, 100%）を得た。該化合物は精製することなく次反応に用いた。

Claims (23)

  1. 一般式（I）
    ［式中、RA及びRBは、同一または異なって、水素原子、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはRAとRBが、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって、一般式（II）
    （式中、RD及びREは水素原子を表すか、またはRDとREが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
    RFは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表し、
    RG及びRHは、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表すか、またはRGとRHが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表す）で表される基を形成し、
    RCは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表す］で表されるアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤。
  2. 一般式（III）
    （式中、R1及びR2は水素原子を表すか、またはR1とR2が一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
    R3は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表し、
    R4及びR5は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表すか、またはR4とR5が一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
    R6は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表す）で表されるアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  3. R1とR2が一緒になって酸素原子である請求項２記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  4. R3が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである請求項２または３記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  5. R3が置換基を有していてもよいアリールである請求項２または３記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  6. R3が置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項２または３記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  7. R4及びR5が水素原子である請求項２〜６のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  8. R6が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項２〜７のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  9. R6が置換基を有していてもよいフェニルである請求項２〜７のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  10. R6が1つもしくは2つのハロゲンまたは1つもしくは2つの低級アルキルで置換されたフェニルである請求項２〜７のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  11. R6が1つまたは2つの塩素原子及び置換基を有していてもよい低級アルコキシで置換されたフェニルである請求項２〜７のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  12. R6が1つまたは2つのメチル及び置換基を有していてもよい低級アルコキシで置換されたフェニルである請求項２〜７のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  13. 請求項２〜１２のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  14. 請求項２〜１２のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤。
  15. 請求項２〜１２のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質またはHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 client protein）が関与する疾患の治療剤。
  16. 請求項２〜１２のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
  17. 一般式（IV）
    （式中、R7はハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
    R8は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
    R9は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表すか、または隣接する酸素原子、該酸素原子と隣接する炭素原子、R10及びR10が隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含酸素複素環を形成し、
    R10及びR11は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表すか、R10とR11がそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい芳香族環または置換基を有していてもよい脂肪族環を形成し、R10は隣接する炭素原子、R9、R9が隣接する酸素原子及び該酸素原子が隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含酸素複素環を形成してもよい）で表されるアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤。
  18. R8がハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項１７記載のヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤。
  19. R9が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項１７または１８記載のヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤。
  20. R9が一般式（V）
    ［式中、naは0または1を表し、
    nbは0〜3の整数を表し、
    ncは0〜3の整数を表し、
    R12は水素原子、ハロゲン、スルファニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシまたはCONR15R16（式中、R15及びR16は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR15及びR16が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）を表し、
    R13及びR14は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、スルファニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイルまたはCONR17R18（式中、R17及びR18はそれぞれ前記R15及びR16と同義である）を表すか、またはR13とR14が、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環を形成し、
    Xは酸素原子、硫黄原子、-S(O)-、-S(O)2-、-N(O)-またはNR19（式中、R19は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表す）を表すが、nb及びncは同時に0にはならない］で表される基である請求項１７または１８記載のヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤。
  21. R9が一般式（VI）
    ［式中、ndは0〜3の整数を表し、
    R20及びR21は、同一または異なって、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイルまたはCONR24R25（式中、R24及びR25はそれぞれ前記R15及びR16と同義である）を表すか、R20とR21が隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環を形成するか、またはR20とR21が一緒になって酸素原子または硫黄原子を形成し、
    R22及びR23は、それぞれ前記R20及びR21と同義であり、
    YはOR26（式中、R26は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルカノイルまたは置換基を有していてもよいアロイルを表す）またはNR27R28（式中、R27及びR28はそれぞれ前記R15及びR16と同義である）を表す］で表される基である請求項１７または１８記載のヒートショックプロテイン90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤。
  22. 請求項１７〜２１のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質またはHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 client protein）が関与する疾患の治療剤。
  23. 請求項１７〜２１のいずれかに記載のアミノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
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