TW200904435A - Macrocyclic compounds - Google Patents

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TW200904435A
TW200904435A TW097107103A TW97107103A TW200904435A TW 200904435 A TW200904435 A TW 200904435A TW 097107103 A TW097107103 A TW 097107103A TW 97107103 A TW97107103 A TW 97107103A TW 200904435 A TW200904435 A TW 200904435A
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thia
ring
twenty
group
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TW097107103A
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Nobuo Shimma
Takuo Tsukuda
Hiroshi Koyano
Atsushi Suda
Tadakatsu Hayase
Kihito Hada
Ken-Ichi Kawasaki
Susumu Komiyama
Naomi Ono
Toshikazu Yamazaki
Ryoichi Saitoh
Masami Kohchi
Kiyoshi Hasegawa
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Description

200904435 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於巨環6-芳基-4-巯-[1，3, 5]三嗪/[L 3] 嘧啶-2-胺衍生物及其製藥上可接受之鹽、包含此衍生物之 醫藥，此衍生物及鹽之合成中間體等。 【先前技術】 分子伴侣（molecular chaperone)為一群蛋白質，其催 化性地涉及其他蛋白質之折疊或與其他蛋白質連結。熱休 克蛋白90(HSP90)為一本質地表現的分子伴侶，其統管許 多對於細胞生長及生存為關鍵之調節因子 定性之維持。鹏。為—分子伴侣，分子量二、、二^ 於細胞中含量豐富（大約1%至2%總可溶性蛋白質），且於細 胞質中均勻分布。HSP90已知與涉及細胞内信號傳遞系統 之許多分子具有交互作用。 具體而言，已知其不僅涉及信號傳遞系統蛋白質（例 如：RAF-1、AKT/PKB、c-SRC及ERBB2)及細胞週期調節蛋白 質（例如：CDK-1、CDK-4、MDM2及TP53)之功能性表現，且 涉及細胞凋亡路徑蛋白質（例如：survi vin及細胞凋亡蛋白 酶活化因子1)等之功能性表現，且被暗示其與細胞週期調 節以及惡性（malignant)轉形、生長及生存信號有报深厚的 關係。有人S忍為抑制HSP90之功能，能同時抑制上述蛋白 質之功此；因此，最近，HSP90以作為抗癌劑之標靶而受到 重視。再者，有人報告一些基因缺陷會堆積在惡性轉形之 2125^9440-PF；Kai 6 200904435 過程，且腫瘤細胞中，這種改變的蛋白質比起正常蛋白質 更加需要伴侣活性。有人尚報告各種癌症中，HSP90之表 現水平增加（非專利文件1及2 )。 因此，對於將HSP90抑制劑作為抗癌劑之研發正在進 行中。例如：單一藥劑17-烯丙基胺基-17_去甲氧基膠達納 徽素（geldanamycin)(17-AAG)臨床試驗，已實施於晚期上 皮性印巢癌（advanced epithelial ovarian carcinoma)、 早期腹膜癌（primary peritoneal carcin〇ma)、轉移性腎 細胞癌（metastatic renal ceU carcin〇ma) 、 v〇n
Hippel-Lindau病、腎腫瘤、化療難治性乳癌、晚期髓樣 癌（advanced medullary carcinoma)、分化性甲狀腺癌、 轉移性黑色素瘤、復發/難治小兒惡性腫瘤，與復發/難治 兒科固體腫瘤或白血病。 臨床試驗尚被實施以評估將17_AAG與各種抗癌劑附 隨使用。此附隨使用之目標疾病有：固體腫瘤（附隨 劑：bortezomib)、晚期固體腫瘤（附隨劑：gemcitabine及 cisplatin、 docetaxel > Pac 1 i taXe 1 )、復發性、難治 性及高風險急性白血病（附隨劑：cy tarabine)、慢性粒細胞 性白血病（附隨劑：cytarabine、imatinib)、f 難治性B細胞慢性淋巴性白血病（附隨劑：f ludarabine與 RitUXimab)及惡性血液病（hemat〇1〇gic (附隨劑：bortezomib)。單一藥劑臨床試驗’針對於17_二 甲基胺基乙基胺基-17—去甲氧基膠達納黴素（17_dmag)已 實施於固體腫瘤及晚期固體腫瘤（非專利文件〗及2)。 2125-944〇-PF；Kai 7 200904435 依照一份由1nfinity Pharmaceutical Inc.出版的文 件’針對於IP 1 — 5〇4，一 17-AAG類似物之臨床試驗，已實 施於胃腸腫瘤及多重骨髓瘤。 、 此外，關於1^(1丨(^(^〇1(0-58333)(非專利文件3)、過 呤衍生物，例如PU24FCI(專利文件i及2及非專利文: 4)、吡唑衍生物，例如CCT_〇1815g(專利文件3至5)、嘧 咬并嗟吩衍生物（專利文件6)、2_胺基_4_苯基 物（專利文件7)、2-胺基-4-苯基嘧啶衍生物（專利文件8) 及例如低分子量HSP90抑制劑之研發，正在進行中。再者， ^方基-彳”^’”三嗪机”嘧啶+胺衍生物， HSP90抑制活神，祖_ & A 1 揭不於與本發明共同未決申請的專利申 請案（於本發明優先權日後公開；專利文獻⑷。 癌細胞在受壓條件，例如不正常的蛋白質表現、缺氧 =養缺乏下，對於Hsp9Q為高度依存。因此，癌細胞被 Γ7為對Hsm抑制劑顯現高敏感性。此亦可由動物模型中 AAG之樂動學分析所支持，有人報告在癌化區域較正常 的組織，有動古祕拉 被預期尤盆女同 7~AAG之傾向。因此，IISP90抑制劑 沾尤其作用在癌細胞而非正常的細胞，且可成為習知 的抗癌劑所未發現之m ^ ^ 斤1抗癌劑。此外，HSP90抑制劑 被報σ會增強細胞 # ^ ^ 性樂劑之效力（專利文件9)，此亦 、成為—受到關注的抗癌劑。 行生物^有人&出使用膠達納黴素衍生物與Radicico1 何生物作為藥物，在 古而六+ &，例如毒性、安定性及水可溶性 方面存在問題。到目前 引馮止，尚沒有HSP90抑制劑真正能 2125-944〇-PF;Kai 200904435 上市。因此，需要有一類HSP90抑制劑之化合物，是與此 等化合物不同的。 此外’至於抗癌及抗腫瘤活性’已有人報告HSP9〇抑 制劑有用於作為一抗發炎劑、抗傳染病劑、自體免疫治療 劑、缺血治療劑及增強神經再生之藥劑（專利文件】〇_12)。 該等尚被報告為作為可能誘發纖維化之疾病的治療劑，該 疾病包含肺纖維化、硬皮症（scler〇derma)、多發性肌炎 卢 （polymyositis)、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis)、肝硬化（hepatic cirrhosis)、瘢痕疼疼形成 • (keloid formation)、間質性腎炎（interstitial nephritis)等（專利文件13)。前述17-AAG之單一藥劑臨 床s式驗尚針對全身性肥大（systemic mastocytosis)實施。 [專利文獻 1] W02002/036075 [專利文獻 2] W02003/037860 [專利文獻 3] W02003/055860 [專利文獻 4] W02004/050087 [專利文獻 5]日本專利申請案公開號碼（JP-A) 2005-225787(未審查，已公開日本專利申請案） [專利文獻 6] W02005/021 552 [專利文獻 7] W02006/1 22631 [專利文獻 8] WO2006/ 1 23 1 65 [專利文獻 9] W02002/036 1 71 [專利文獻 10] W02002/009696 2125-9440-PF;Kai 9 200904435 [專利文獻 11] W099/51 223 [專利文獻12]美國專利號621 0974 [專利文獻 13] W02002/002123 [專利文獻 14] W02007/1 38994 [Non-專利文獻 1] Future Oncol. (2005 )，1(4)，529-540 [Non-專利文獻 2] Expert Op in. on Emerging Drugs(20 05)， l〇(l), 137-149 [Non-專利文獻 3] Curr. Cancer Drug Targets. 2003 Oct.， 3(5), 385-390 [Non-專利文獻 4] Chem. Biol. 2001 Mar·, 8(3)，289-299 【發明内容】 本發明基於上述狀況而生。本發明之目的為提供一種 新類型的具有HSP90抑制活性之化合物，有用於作為抗癌 劑等，並提供有用於作為其合成中間體之化合物。 有鑑於上述情形’本案發明人藉由尋找具有HSP90抑 制活性之化合物並發現某些類型的巨環6-芳基-4-巯 -[1’ 3, 5]二嗪/ [1，3]嘧啶—2-胺衍生物意外地具有Hspg〇 抑制活性。 具體而言’本發明提供以下化合物、包含此等化合物 之製藥組合物。 [1 ] 一種化合物，以式（1)裘+ 廿制-, 衣不，或一其製藥上可接受之鹽： 2125-9440-PF;Kai 10 200904435
s. R5 (1) L1 其中X表示CH或N; Λ、Γ二氣原子、函素原子、象基、匕·6燒基兀 基k席基、c“快基、Ci.e烧氧基或匕旧硫基. R2表示氫原子、函素原子、CH燒基、CH稀基或 炔基或R2及f?3 一起形成一環； R3表示氫原子、_素原子、氰 (:㈠炔基以㈠燒氧基或以^ —起形成一環’ “烯基、 炔基；表不風原子、齒素原子、c】-6院基、Ch稀基或C2.6 c :二及R7各自獨立表示—。伸燒基、。2-6伸烯基' k伸块基、^環伸職、環伸職 3至12員單環雜環，各可具-取代基； 方基或 L,、L2及L3各自獨立表示-單鍵、-晰―、-咖_、 —NR/、+、—s〇2NR8—、n—mmNR8._、 -NK8C00-或 _oc〇nr8_; R及R各自獨立表示一 ^ JK J21 _
Ch炫基； 風原子或可具-取代基之一 [2]如Π]之化合物或其製藥上可接受之鹽，其"】表示一 函素原子、氰基、L燒基、院基或C2.6块基； ⑻如[1]或[2]化合物或其製藥上可接受之鹽，其"】表 2125-9440-Pr；Kai 11 200904435 示鼠原子、氰基、甲基或ethinyl gr0Up; [4] 如[1]至[3]中任一項之化合物，或其製藥上可接受之 鹽，其中R1表示氯原子或曱基； 或其製藥上可接受之 或或其製藥上可接受 [5] 如[1]至[4]中任一項之化合物 鹽，其中R2表示氫原子； [6] 如[1]至[5]中任—項之化合物 — 之鹽，其中R3表示_馬$ t ± ^ — n 風原子、鹵素原子、Ch烷基或Cl_4烷氧 基； f [7 ]如[1 ]至[6 ]中任—項之化合物，或或其製藥上可接受 之鹽’其中R3表示曱基.
[8] 如[1]至[6]中任—項之化合物，或或其製藥上可接受 之鹽，其中R3表示氣原子； [9] 如[1]至[6]中任—項之化合物’或或其製藥上可接受 之鹽’其中R3表示甲氧基或乙氧基； [10] 如[1]至+ ^ _ 任—項之化合物，或或其製藥上可接 受之鹽，其中R4表示氫原子； []至[1〇]中任—項之化合物，或或其製藥上可接 受^鹽’、其中R5、R6、W各自獨立表示—伸烧基、 伸本基或3至12員罩择换_ 貝早％雜裱，可具一擇自於A族群之取代 基： A族群：一 Clj燒基，可具一取代基（其中該取代基為羥 基或二甲基胺基）、幽素原子、經基、氰基、以m示 之基團（其中R9及 R各自獨立表示氫原子、C!-3烷基或以 "Γ(-〇)〇Η3' ~C( = 〇)CF〇 r r
wrn、-C(=0)CH(NH2)CH(CH3)2 或-C(=0)CH 2125-9440*PF;Kai 12 200904435 (NH2)(4-0H)Ph)表示之基圓，及以势讀I”表示之基围 dR 各自獨立表示氫原子或可具—取代基之〜 ’元基（其中’ 4取代基為擇自於以下所構成群中至少 種n、ci-6烧氧基心貌氧基c"炫氧基、嗎琳基1 °疋基，及4—甲基派咬基）起形成_3至^ 一一 (〇)〇R表不之基團表示氨原子或 Π2]如[1]至[10]中任—項之 之鹽，其中R5、R6、 〇 ，或其製藥上可接受 久κ 中任一者為一 伸院基經一3至12昌s ” 卜6伸貌基’該Ci-6 代基，或環可具-取 取代，該環可具—取代基. 員單環雜環單螺環 [13J如[1]至[12]中任-項之化合物，或㈡― 之鹽，其中L!及自獨立 ^其製樂上可接受 —咖-、-咖，I、二:―單 [14] 如[1]至[13]中 或 τ任項之化合物，i计㈤ 之鹽，其中1/表示_C0NR8_、 或其製藥上可接受 或-~NR8c〇nr8.-、-Nr8coo_ [15] 如⑴至[U]中任—項之化合 之鹽，其中L2表示-單鍵'♦或一NR8 U藥上可接受 Π6]如⑴至_中任-項之化合物：… 之鹽，其中P表示_c〇NR 4其製藥上可接受 同）； 一 /、中R8與[丨]之定義相 …]如[1]至[16]中任_項 2125-9440-PF；Kai 或其製藥上可接受 13 200904435 之鹽，其中X表示CH; [1 8 ]如[1 ]之化合物，或其製藥上可接受之鹽，其中該化 合物擇自於以下所構成之族群： (1) 4 -胺基_20，22-二曱基-7-硫雜- 3,5,11,17-四氣雜參 環[17. 3· 1· I2’6]二十四-1 (22), 2(24)，3, 5, 19(23)，20-六 烯-10, 18-二酮； (2) 4 -胺基-18,20-二曱基_7-硫雜-3，5，11，15 -四氣雜參 環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)，18—己 f. 烷-10, 16-二酮； (3) 4-胺基-15, 18, 20-三曱基-7-硫雜-3, 5, 11，15 -四氮雜 • 參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18- 己烷-10, 16-二酮； (4) 4-胺基-18, 20-二甲基-7-硫雜-3, 5, 12, 15-四氮雜參 環[15.3.1.12’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21) ,18-六 稀-11，16-二酮； > (5) 4-胺基-20,22-二曱基-7-硫雜-3,5，12,17-四氮雜參 環[17· 3. 1. I2’6]二十四-1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，20—己 烷-11，1 8 -二酮； (6) 4-胺基-19, 21-二曱基-7-硫雜-3,5, 11,16-四氮雜參 環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)，2(23)，3, 5, 18(22)，19-六 稀-10，17-二酮； (7) 4 -胺基-9, 20，22 -三曱基-7 -琉雜-3，5, 11，17_四氮雜 參環[17_ 3. 1. I2’6]二十四-1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，20- 六烯-10，18-二酮； 2125-9440-PF;Kai 14 200904435 (8) 4-胺基-18, 20-二氯-7-硫雜-3, 5, 11, 15-四氮雜參環 [15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯 -1 0，1 6 -二酮； (9) 4-胺基-18-曱氧基-20-甲基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮 雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)， 18-六烯-11, 16-二酮； (10) 4-胺基-18-曱氧基-15, 20-二甲基-7-硫雜 -3,5，10，15-四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮； (11) 4-胺基-18, 20-二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參 環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)，18-六 稀-11，16 -二輞； (12) 4-胺基-17, 19-二甲基-7-硫雜-3, 5, 10, 14-四氮雜參 環[14. 3· 1. I2’6]二十一 -1(19)，2(21)，3, 5, 16(20)，17-六 稀-11, 15-二酮； (13) 4-胺基-15, 18, 2 0-三甲基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮 雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20), 2(22)， 3, 5, 17(21)， 18 -六稀-11，16 -二酮； (14) 4-胺基-20, 22-二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 17-四氮雜參 環[17. 3. 1. I2’6]二十四-1(22)，2(24), 3, 5, 1 9 (23)，20-六 稀-11，18 -二酉同； (15) 4 -胺基-18，20 -二氯硫雜-3，5，10，15 -四氮雜參環 [15.3. 1·12,6]二十二-1(20)，2(22)， 3, 5, 17(21)，18-六烯 -11，1 6 -二酉同； 2125-9440-PF;Kai 15 200904435 (16) 4-胺基-20-曱氧基-22-曱基-13-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 17-三氮雜參環[17. 3. 1. I2’6. I8’12]二十五-1(22)， 2(24), 3, 5, 8(25), 9, 11，19(23)，20-九烯-18-酮； (17) 4-胺基-2 0-乙氧基-22-甲基-13-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 17-三氮雜參環[17. 3· 1. I2,6· I8，12]二十五-1(22)， 2(24)，3, 5, 8(25)，9, 11，19(23)，20-九烯-18-酮； (18) 4-胺基-20, 22 -二甲基 -13 -氧雜 _7 -硫雜-3, 5, 17-三 氮雜參環[17. 3. 1. I2,6. I8，12]二十五-1(22)，2(24), 3, 5, f 8(25), 9, 11, 19(23)，20-九烯-18-酮； (19) 4 -胺基- 21，23 -二曱基-13 -氧雜-7-硫雜 -3, 5，18 -三 氮雜參環[18. 3. 1· I2,6· I8’12]二十六- 1 ( 23), 2 ( 25), 3, 5, 8(26)，9, 11，20 (24)，21-九烯-19-酮； (20) 4 -胺基-22，24-二曱基-13-氧雜 琉雜-3，5, 19-三 氮雜參環[19. 3. 1. I2,6. I8’12]二十七-1(24), 2(26)，3, 5, 8(27)，9, 11，21(25)，22-九烯-20-酮； (21) 4 -胺基- 20，22_ 二氣-13，18 -二氧雜-7-硫雜-3，5_ 二 氮雜參環[17. 3. 1. I2’6· I8，12]二十五-1(23)，2, 4, 6(24), 8, 10, 12(25), 19, 2卜九烯； (22) 4 -胺基-21, 23 -二氣-13, 19 -二氧雜-7 -硫雜-3, 5 -二 氮雜參環[18. 3. 1. Γ’6. I8’12]二十六-1(24)，2, 4, 6(24), 8, 1 0, 1 2( 26 ), 20, 22-九烯； (23) 21，23 -二氣-13，16，19 -三氧雜-7 -硫雜-3，5 -二氮雜 參環[18. 3. 1. 12Λ I8，12]二十六-1(23)，2(25)，3, 5, 8(26)， 9, 11，20(24)，21-九稀 _4_ 基胺； 2125-9440-PF;Kai 16 200904435 (24) 4-胺基- 22-甲基-13, 18-二氧雜-7-硫雜-3, 5-二氮雜 參環[17. 3. 1. I2,6. I8，12]二十五-1(23)，2(24)，3, 5, 8(25)， 9, 11, 19, 21-九烯； (25) 4-胺基-23-曱基-13, 19-二氧雜-7-硫雜-3, 5-二氮雜 參環[18. 3. 1. I2’6. I8’12]二十六-1(24)，2(25)，3, 5, 8(26)， 9, 1 1, 20, 22-九烯； (26) 20, 22-二氯-13,18-二氧雜-7-硫雜-3,5,24-三氮雜 參環[17· 3. 1. 12Λ Γ’12]二十五-1 (22), 2(24), 3, 5, 8(25)， 9，11,19(23)，20 -九稀·_4 -基胺； (27) 21，23-二氯-13, 16, 19-三氧雜-7-硫雜-3, 5,25-三氮 雜參環[18. 3. 1. I2’6. I8’12]二十六-1(23)，2( 25 ), 3, 5, 8(25 )， 9, 11，20(24)，2卜九烯-4-基胺； (28) 4 -胺基- 20，22 -二氣-7-硫雜-3，5，10，17 -四氮雜參環 [17.3.1.12’6]二十四—1(22)， 2(24)，3,5，19(23)，20-六烯 -11，1 8 -二酮； , (29) 4-胺基-20, 22-二曱基-14-氧雜-7-硫雜-3, 5, 11，17-
I 四氮雜參環[17.3.1.12’6]二十四-1(22)，2(24)，3,5， 19(23)，20 -六稀-10，18_二酉同； (30) 4-胺基-14, 20, 22-三甲基-7-硫雜-3, 5, 11，14, 17-五 氮雜參環[17.3. 1.12’6]二十四-1(22),2(24 ),3,5,19(23)， 20 -六稀-10, 18-二酮； (31) 4-胺基-13-經基-18，20-二甲基-7-硫雜-3，5, 11，15-四氮雜參環[15.3.1.12,6]二十二-1(20)，2(22)，3,5， 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； 2125-9440-PF;Kai 17 200904435 (32) 4-胺基-11，18, 20-三曱基-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮 雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2, 4, 6(22), 17(21)， 18- 六烯-10, 16-二酮； (33) 4-胺基-11,19,21-三曱基-7-硫雜-3, 5, 11,16-四氮 雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21), 2(23)，3, 5, 18(22)， 19- 六烯-10, 17-二酮； (34) 4-胺基-11-(2-羥基乙基）-18, 20-二甲基-7-硫雜 -3,5，11，15-四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二_1(20)， 2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (35) 4 -胺基- ll-(2-經基乙基）-19, 21-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 11, 16-四氮雜參環[16. 3· 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-10, 17-二酮； (36) 4_胺基-18，20 -二曱基-11_(2-嗎嚇·-4-基乙基）-7_硫 雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； f (37) 4-胺基-19, 2卜二甲基-11-(2-嗎啉-4-基乙基）-7_硫
I 雜-3, 5, 11, 16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2,6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-10, 17-二酮； (38) 4-胺基-18, 20-二曱基-11-[ 2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙 基]-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16 —二酮； (39) 4-胺基-19, 21-二甲基-11-[ 2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙 基]-7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三 -1(21)，2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-10, 17-二酮； 2125-9440-PF;Kai 18 200904435 (40) 4, 9-二胺基-18, 20-二甲基-7-硫雜-3, 5, 11, 15-四氮 雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1 (20), 2(22)，3, 5, 17(21)， 18- 六烯-10, 16-二酮； (41) 4, 9-二胺基-19, 21-二甲基-7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮 雜參環[16. 3. 1. I2'6]二十三-1(21), 2(23)，3, 5, 18(22)， 19- 六烯-10, 17-二酮； (42) N-(4-胺基-18, 20-二甲基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， / 2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯-9-基）乙醯胺； (43) N-(4-胺基-19, 2卜二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 . -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16_ 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23), 3, 5, 18(22), 1 9-六烯-9-基）乙醯胺； (44) 4-胺基-19, 21-二曱基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16.3.1.12’6]二十三-1(21)， 2(23), 3, 5, 18(22)，19-六烯-12-羧酸醯胺； . (45) 4-胺基-18, 20-二甲基-10,16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3，5，17(21)，18 -六稀-12-叛酸酿胺； (46) 4-胺基-19, 21-二曱基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3· 1. I2’6]二十三-1(21), 2, 4, 6(23)，18(22)，19-六烯-12-羧酸（2-羥基乙基）醯胺； (47) 4-胺基-18,20 -二曱基-10，16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1· I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-羧酸（2-羥基乙基）醯胺； 2125-9440-PF;Kai 19 200904435 (48) 4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2,6]二十三-1(21)，2, 4， 6(23)，18(22)，19-六烯-12-羧酸（2, 3-二羥基丙基）醯胺； (49) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. l2’s]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21) ,18-六烯-12-羧酸（2, 3-二羥基丙基）醯 胺； (50) 4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23), 3, 5, 18(22) ,1 9-六烯-12-羧酸[2-（2-曱氧基乙氧基） 乙基]醯胺； (51) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3,5，11，15-四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二 -1(20)，2(22), 3, 5, 17(21), 18-六烯-12-羧酸[2-(2-甲氧 基乙氧基）乙基]醯胺； (52) 4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23)，3，5，18(22)，19 -六稀-12 -叛酸（2-嗎啦 _4_ 基乙基） 醯胺； (53) 4-胺基-18，20 -二甲基-10，16-二側氧基-7 -硫雜 -3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-羧酸（2-嗎啉-4-基乙基） 醯胺； (54) 4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二侧氧基-7-硫雜 2125-9440-PF;Kai 20 200904435 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3· 1· I2’6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5,18(22)，19-六烯-12-羧酸[2-( 4-曱基哌嗪-1-基）乙基]醯胺； (55) 4-胺基_18，20_二甲基-10，16 -二側氧基-7 -硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯-12-羧酸[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基]醯胺； (56) 4-胺基-18, 20-二甲基-7-硫雜-3, 5, 10, 12, 15-五氮 雜參環[15. 3.1.12’6]二十二-1(20)，2(22)，3,5,17(21)， 18 -六稀-11，16 -二酉同； (57) 4-胺基-19, 21 -二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 12, 16-五氮 雜參環[16.3. 1.12,6]二十三-1(21), 2(23)，3,5, 18(22), 19 -六稀-11, 17-二酮； (58) 4-胺基-18, 20-二甲基-10-氧雜-7-硫雜-3, 5, 12, 15- 四氮雜參環[15.3.1.12,6]二十二-1(20), 2(22)，3,5, ， 17(21)，18 -六稀-11, 16 -二酉同； (59) 4-胺基-19, 21-二曱基-11-氧雜-7-硫雜-3, 5, 13, 16- 四氮雜參環[16. 3.1.12’6]二十三-1(21)， 2(23),3,5, 18(22)，19-六烯-12, 17-二酮； (60) 4-胺基-12-羥基曱基 18, 20-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 11,15-四氮雜參環[15. 3.1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (61) 4-胺基-12-二甲基胺基曱基-18, 20-二甲基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3.1.12,6]二十二-1(20)， 2125-9440-PF;Kai 21 200904435 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (62) (S)-4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3,5,11,16-四氮雜參環[16. 3.1.12’6]二十三-1(21)， 2,4, 6(23)，18(22)，19-六烯-12-羧酸曱酯； (63) (S)-4-胺基-18，20-二曱基 -10，16 -二側氧基 _7_ 硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸甲酯； (64) (S)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸； (65) (S)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20), 2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸甲基醯胺； (66) (S)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21), 18-六烯-14-羧酸（2-甲氧基乙基）醯 胺； (67) (S)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3,5，11，15-四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸二甲基醯胺； (68) (S)-4-胺基-14-羥基甲基18,20-二甲基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10,16-二酮； (69) (R)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 2125-9440-PF;Kai 22 200904435 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15.3.1.12,6]二十二-1(20)， 2,4,6(22)，17(21),18-六烯-12-羧酸曱酯； (70) (S)-4-胺基-18, 20-二甲基-12-(嗎啉-4-羰基）-7-硫 雜-3,5, 11，15-四氮雜參環[15.3. 1.12,6]二十二-1(20)， 2, 4, 6(22)，17(21), 18-六烯-10, 16-二酮； (71) (S)-4_胺基_18，20-二曱基_12-嗎琳-4-基曱基_7_硫 雜-3, 5, 11, 15 -四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (72) 4-胺基-18, 2 0-二曱基-13-氧環丁烷-3-基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10,16-二酮； (73) 4, 12-二胺基-18, 20-二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四 氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)， 18 -六稀-11，16 -二酉同； (74) N-(4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15· 3. 1· I2.6]二十二-1(20), 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）乙醯胺； (75) N-(4-胺基-18, 20-二曱基-11, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15· 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）-2, 2, 2-三氟乙醯胺； (76) (R)-2-胺基·~Ν-(4-胺基 -18，20 -二甲基-11，16 -二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）-3-甲基丁基 醯胺； 2125-9440-PF;Kai 23 200904435 (77) (R)-2-胺基-N-(4-胺基-18, 20-二曱基-11，16-二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二 _1 (20), 2(22)，3, 5, 17(21),18-六烯-12-基）-3-(4-羥基苯 基）丙醯胺； (78) 4-胺基-12-二甲基胺基-18, 20 -二甲基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20), 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮； (79) 4-胺基-10-(2-羥基乙基）-18, 20-二甲基-7-硫雜 ’ -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1· I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮； (80) 4-胺基-10-(2-曱氧基乙基）-18,2 0-二甲基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3.1.12'6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮； (81) 4-胺基-10-(2-嗎淋-4-基乙基）_18, 20-二曱基-7-硫 雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， f 2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮；
I (82) 4-胺基-10, 18, 20-三甲基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮 雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)， 18 -六烯-11, 16-二酿j;及 (83) (S)-4-胺基-19, 2卜二甲基-10-側氧基-7-硫雜-16-氧雜_3，5，11，24-四氮雜肆環 [16, 3, 1，Γ’6, 17.1°]二十四-1(22)，2(23)，3, 5, 17(24)，19, 21-七烯-10 -酮。 [19] 一種藥物，包含[1]至[18]中任一項之化合物或其製 2125-9440-PF;Kai 24 200904435 藥上可接受之鹽，作為有效成分，或； 項之化合物或其 [2 0 ]—種抗癌劑，包含[i ]至[1 & ]中任 製藥上可接受之鹽，作為有效成分·， [21] -種hsP90抑制劑，包含[im[18]t任一項之化合 物或其製藥上可接受之鹽，作為有效成分;及、° ::-種製藥組合物，包含⑴至⑽中任一項之化合物 或其襄藥上可接受之鹽，作為有效成分。 23]再者，本發明尚關於一種治療或預防癌症之方法，包 含對於需要治療或預防癌症之對象，#予有效量之⑴至 [18]中任一項之化合物或其製藥上可接受之鹽之步驟。 [24]再者，本發明更關於使用⑴至[18]令任一項之化合 物或其製樂上可接受之鹽’於產生用於預防或治療癌症之 藥劑。 本發明以式a)表示之化合物具有HSP9〇抑制活性，並 且由=其巨環結構而為代謝敎的。因此，本發明之化合 物田單獨使用或組合各種抗癌劑有用於作為抗腫瘤劑或抗 癌劑。再者，草此以广，、± _ 呆二乂式（1)表示之化合物，亦有用於作為其 他化合物之合志Φ 辦 、， 曰體。以式（7)及（8)表示之化合物，有
用於作為以式m # + + A C )表不之化合物之合成中間體。 【實施方式] 以下將敘述本發明之各 之化合物、其生產方法以及包含此 等化合物之藥物。 此處使用之用語定義如下。 2125-9440-PF；Kai 25 200904435 在此” C!-6烧基”代表直鏈或分支狀飽和單價（^^烴 基，例如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、 第二丁基、第三丁基、卜曱基丙基、匕卜二甲基丙基、2,2_ 二曱基丙基、1,2-二甲基丙基、i，i,2-三甲基丙基、1,2,2-二甲基丙基、1,1,2,2 -四甲基丙基、1-甲基丁基、2_曱基 丁基、3-甲基丁基、1，卜二曱基丁基、二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、2, 2-二曱基丁基、2,3-二曱基丁基、3, 3_ 二甲基丁基、卜乙基丁基、2-乙基丁基、異戊基或新戊基。 “ C!-3烷基”代表直鏈或分支狀飽和單價Ch烴基，例 如曱基、乙基、丙基或異丙基。 ‘‘ C,-4烷基”代表直鏈或分支狀飽和單價ei—4烴基，例 如曱基、乙基、丙基、丁基、異丙基、第二丁基或第三丁 基。 — 以上鹵素原子取代之“C^ 1個以上氟或氯原子取代 烷基
Cl-4鹵烧基”代表經1個 。較佳之Cm i烷基為經
之Ch烷基。此種基團，包括例如：三氟甲基、二氟甲某、 氟曱基、五氟乙基、四氟乙基、三氟乙基、二氟乙美、氟 乙基、三氯甲基、二氯曱基、氣甲基、五氣 机G基、四氯乙 基、一氣乙基、一氯乙基，及氯乙基。 “Ch烯基”代表有至少一雙鍵之C2_e烴基。烯基包 括例如：一乙烯基（ethenyl，vinyl)、卜丙烯基、2_丙烯基 (烯丙基）、異丙烯基、卜丁烯基、2 —丁烯基、3_ 丁烯美（高 烯丙基）、戊烯基及己烯基等。 “cz-6炔基”代表具有至少一參鍵之烴基。 2125-9440-PF;Kai 26 200904435 包括例如：一乙炔基、1-丙块基、2 —丙炔基、卜丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基及己炔基等。
Ci-6烷氧基”代表-〇_cη烷基，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、裒二τ氧基、異丁氧基、 第二丁氧差、戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、卜 曱基丁氧基、卜乙基丙氧基、己氧基、4_曱基戊氧基、3_ 甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、卜曱基戊氧基、3_乙基丁氧 基或2-乙基丁氧基。
Ch烷氧基’’代表-O-G-4烷基，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基 I第三丁氡基。 “Cu院氧基Cu烷氧基，’代表-o—Ch烷基-o—Ch烷 基’例如：曱氧基甲氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基。
Ci-6烧硫基”代表-s — c,-6烷基，例如：曱基硫基、乙 基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、茗二T基硫 基、異丁基硫基、茗7~羞硫基、戊基硫基、3_甲基丁基 石a基、2 一曱基丁基硫基、1 -曱基丁基硫基、1 -乙基丙基硫 基、己基硫基、4-甲基戊基硫基、3-甲基戊基硫基、2-曱 基戊基硫基、1-曱基戊基硫基、3_乙基丁基硫基或2_乙基 丁基硫基。 用語「虐素」係指氟（F)、氯（C1)、溴（Br)，或碘（I)， 且較佳為就或氣。“Cm。環烷基”代表飽和的Ch。碳環基 團，例如：環丙基 '環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環 辛基、環壬基或環癸基。 2125-9440-PF;Kai 27 200904435 C3iir、烷基代表一飽和之C3 1()# p t 丙基、璟τ # 匕3—1。^^基團，例如環 长丁基、環戊基、環已基、環庚其„ 基或環癸基。 土、裱辛基、環壬 “^。環烯基”代表具有至少 團。C3-1。環悚A 4 4X7 , 芰鍵之C3,碳環基 衣烯基包括例如：環戊稀基 基。 衣己烯基，及環庚烯
Ce-12芳基”代表具6至12 〇〇 芳香族碳環。c 关 原子之單環或雙環 基、節基、異節基”交佳之….本基、秦基、二氯節 权佳之Ce-12芳基為苯基。 至1 2員單環雜環”代袅 環，具3至12個構n 切Η族單環雜 徊稱成原子，該等構成原子 如至。個擇自於Ν、0及s 括個以上(例 別限定，且可被鍵結於-所望位置。而、鍵結位置不特 員單環雜環包括例如.一 “ ”體而吕，該3至12 • t各咬、嚼唾n定、 異噁唑啉、噻唑啶、疋異惡唑啶、噁唑啉、 丞坐疋、異噻唑啶、噻 啶、咪唑啉、呋喃、 異噻唑啉、咪唑 異噻唑、呋咱、咪唑、吡 異V唑、噻唑、 ^ 坐、派D定、〇底嗓、 四虱哌喃、二噁烷、四 .......瓜嗎啉、 風力L 0辰喃、0辰喃、炉 吡嗪、嘧啶，及嗒嗪。 瓜底南、吡啶、 3至1 2員單環脂環單螺 至12個错Ι*·、Κ7 ^ 代表一基團，其中 至〗2個構成原子之一單環 /、T具3 碳原子一起报忐 衣 ” —Cl'6伸院基中的1個 厌原子起形成一環。Ci_ 1 1個 定，可以在所望位置由C :中之螺原子位置不特別限 ,10 Ll'6伸烷基共用。呈麫而4 至12員單環脂環單螺環 ，、3，該3 例如.％丙鲖、環丁酮、環戊 2l25-9440-PF;Kai 28 200904435 酮.、環己酮、環丙烷、環 環丁烯、環戊烯，及環己；：^院、環環丙稀、 m至12 M早環雜％單螺環”代表一基si，其中-單 裱非方香族雜環具3至12 中卓 括1個以上（例如]至4)個遮& 再战原子包 .)個擇自於N、0及S之雜環子，並 與伸燒基中之μ碳原子_起形成一環。 鍵結位置不特別限定，可結合於所望位置。再者螺原子於 —Ch伸烷基中之位置， 、 个特別限定，可於一所望位置由 一 C丨伸烧基共用。具體而 w 5亥3至12員早％雜環單螺 環，包括例如：氧環丁烷（〇xetanf〇 ^ ± t 卜 ’、 hexane)、四氫呋喃、四氫哌喃、 環硫烧ahietane)、四氫嘍吩、四氫硫旅喃、氮雜環丁院 (azetidine)、吡咯啶、哌啶、氧環丁酮(_〇_、四 氫吱喃酮、四氫°底喃酮、氮雜環丁 _ (azet i d i none)、料 D定酮、旅0定酮、二嗓涔炫^ H; , (d 1 ox〇 1 ane)、二噁烷、二硫雜環 戊烷（dithiolane)，及二噻烷（dithiane)。 “C^伸烷基’’代表二價基團，來自於從上面定義之 C I - e烧基”移除任一氫原子。 來自於從上面定義之 來自於從上面定義之 C2-6伸稀基代表二價基團 〇2-f 稀基移除任一氫原子。 C2-6伸块基”代表二價基團
“C2H 块基移除任一氫原子。 之 “ C3-H環伸烧基” A表二價基團，來自於從上面定義 C 3 - 1。環烧基”移除任一氫原子。 “ Cm環伸烯基”代表二價基團，來自於從上面定義 2125-9440-PF/Kai 29 200904435 之“Ch。環烯基”移除任—氫原子。 “ Ce 12伸芳基代表二價基團’來自於從上面定義之 C6-n芳基”移除任一氫原子。 3至12員早環雜環代表二價基團，來自於從上 面定義之“3至丨2負單環雜環，，移除任—氫原子。 單獨使用於此之用語“環”，意指包含所有上面Μ 之群組：“Cb環烧基” 、“^。環稀基” 、“c_芳基， 及“5至12員單環雜環”。 當R5、R6及R7於式中表示一“可具一取代基之。“申 …土忒取代基較佳為包括擇自下示A族群之基團： 、群·可具取代基之Cl-6烷基（羥基或二甲基胺基）、 画素原子、經基、氰基、以_NRgRl。所示之基團⑻及rh 各自獨立表不氫原子、C"烷基或以-C〇0)CH3、-C(=〇)CF3、 C(-0)CH(‘）CH(CH3)2 或-c( = 0)CH(NH2)(4_〇H)ph 表示之 基團）、以-C(=0)NRnRi2表示之基團（Rll及r12各自獨立表示 氫原子或一可具一取代基之C16烷基（至少丨個取代基擇自 於：下所構成之族群，基、C1屬基、C13烧氧基C13 院氧基、嗎琳基、旅°定基’及4-曱基旅咬基）或R"及r12 起形成一 3至12員單環雜環）、以-C(=〇)OR13表示之基 f(R表不風原子或一 c"烧基、可具一取代基之3至12 貝早環脂環單螺環（至少—取代基擇自於以下所構成之族 群:氫原子、-素原子、氰基 '羥基、Ch烷基、Ch烯基: —烧氧基Ci-6燒硫基、Ch醯基、羧基、胺甲醯基、Gy 貌氧基m基、Ch貌氧基幾氧基、單Ci_道基胺基羰基、單 2l25-9440-PF;Kai 30 200904435 c,-6烷基胺基羰氧基、二Cl_e烷基胺基羰基、二Ci 6烷基胺 基羰氧基、胺基、單Ch烷基胺基、二Cl_e烷基胺基、單 C!-6醯基胺基、Ch烷基磺醯基胺基、Ci 6烷氧基羰基胺基、 Ν’ -單Ch烷基脲基、N’ ，N，烷基脲基等）或可具 一取代基之3至1 2員單環雜環單螺環（至少一取代基擇自 於以下所構成之族群：氫原子、_素原子、氰基、羥基、侧 氧基、Ch烷基、C2-6烯基、烷氧基、Ch烷硫基、Ch 醯基、羧基、胺甲醯基、Ch烷氧基羰基、Cl_6烷氧基羰氧 基、單烷基胺基羰基、單Ch烷基胺基羰氧基、二ci 6 烷基胺基羰基、二Ch烷基胺基羰氧基、胺基、單e烷基 胺基、二烷基胺基、單Cl_e醯基胺基、6烷基磺醯基 胺基、Ci-6烷氧基羰基胺基、N，-單Cl_6烷基脲基、N，，N，_ 二Cl-6烧基脈基等）。 此種取代基之數可大於1。當存在多個取代基，可為 相同或不同。此種取代基之較佳數為丨或2。 當R8及R8’於式中表示一“可具一取代基之Ci_6烷 基”，該取代基較佳為包括擇自於下示B族群之基團。 B族群：羥基、嗎啉基、哌啶基、4-曱基哌啶基、_素原子、 备基、胺基、氰基、Ce-12芳基或匕_6院氧基。 此種取代基之數可大於i。當存在多個取代基，可為 相同或不同。此種取代基之較佳數為1咬2。 (鹽類） 本發明包括以式（1)表示之化合物之製藥上可接受之 鹽。此等鹽藉由使該化合物與酸或鹼接觸而製造，該等酸 2125-9440-PF;Kai 31 200904435 或鹽係可用於生產藥物者。此等鹽之例子包括：氯化氫、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、 羧酸鹽，例如：乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽，及水揚酸鹽； 鹼性金屬鹽，例如鈉鹽及鉀鹽；鹼性鹼土金屬鹽，例如鎂鹽 及鈣鹽；及銨鹽，例如銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷 基銨鹽，及四烧基録鹽。 此外，本發明之鹽包括可由上述化合物形成之水合物 或溶劑合物。 f *本發明之化合物以其游離形式獲得時，可藉由標準 方法，轉換為該化合物形成之鹽，或其水合物或溶劑合物。 (異構物） 本發明之化合物包含：所有立體異構物（例如：鏡像異 構物及非鏡像異構物，包含順式及反式幾何異構物）、此等 異構物之消旋體及其他混合物。 本發明之化合物可存在數種互變異構物形式，例如烯 f醇及亞胺形、酮及稀胺形，或其混合物。互變異構物於溶 液中以互變異構組之混合物存在。於固體形式，通常一種 互變異構物為優勢的。即便敘述丨種互變異構物，本發明 包含所有本發明化合物之互變異構物。 (欲治療之疾病） 本發明以式（1)表示之化合物具有HSP90抑制作用。因 此，本發明之化合物單獨或組合各種形式抗癌劑，田 批r炎 > 为用於 von ’、’、几瘤劑或抗癌劑。欲治療之特定疾病包含：晚期上 (生卵巢癌、早期腹膜癌、轉移性腎細胞癌 2125-9440-PF；Kai 32 200904435
Hippel-Lindau病、腎腫瘤、化療難治性乳癌、晚期髓樣 癌、分化性曱狀腺癌、轉移性黑色素瘤、復發/難治小兒惡 性腫瘤，與復發/難治兒科固體腫瘤或白血病、固體腫瘤、 晚期固體腫瘤、復發性、難治性及高風險急性白血病、慢 性粒細胞性白血病、達拉賓_難治性β細胞慢性淋巴性白 血病、惡性血液病、消化道腫瘤、多發性骨髓瘤等在臨床 研究已以HSP90抑制劑實施者。 除此以外，該化合物有用於作為抗發炎劑、抗感染病 Μ 自體免疫疾病治療劑、缺血（i schemi a)治療劑及促進 神經再生之藥劑。除癌症及腫瘤以外，欲治療之疾病之具 體例包含.纖維化疾病，例如硬皮症（sc 1 er〇derma)、多發 性肌炎（polymyositis)、全身性紅斑狼瘡（systemic丨叩us erythematosus)、類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis)、肝硬化（hepatic cirrhosis)、瘢痕疙瘩形成 (keloid formation)、間質性腎炎（interstitial nephritis)及肺纖維化（pUim〇nary Hbrosis);全身性肥 大（systemic mastocytosis);及阿爾茨海默病 (Alzheimer’ s disease)。 (投予方法及配方） 使用本發明之製藥組合物時’投予該組合物之方法包 3例如：經口、經直腸、非口服（經靜脈、經肌肉内或經皮 下）、經腦、經陰道、經腹腔、經膀胱（in1：ravesical)及局 部投予（輸液、粉劑、軟膏、凝膠或乳霜）投予，及吸入（經 口内或經喷鼻）。投予之劑型包含、例如：片劑、膠囊、顆 2125-9440-PF;Kai 33 200904435 粒、粉末、丸，水性和非水性口服溶液及懸浮物及裝在適 於個人小讀予之容器的非口服溶液。再者，投予之劑型 可依照各種與控制性釋放相關之投予方法調整 植入。 ，上述配方使用已知方法以添加物製作，添加物例如賦 形劑、潤滑劑（包衣劑）、黏結劑、崩散劑、安定劑、香精、 稀釋劑、溶劑、界面活性劑，及乳化劑。 ，賦形Μ之例包含：搬粉，例如馬鈐薯殿粉、玉米殿粉及 瓜籾，乳糖；結晶纖維素；及罐酸氫两。 包衣劑之例包含：乙基纖維素、羥基丙基纖維素、經基 丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石、小濁樹蟻及石壤。 黏結劑之例包含：聚乙稀基㈣酮、乙二醇（贴⑽糾） 及與上述賦形劑中所述者相同之化合物。 崩散劑之例包含：與上述賦形劑中所述者相同之化a =及化學性修飾澱粉及纖維素，例如交聯經甲基纖維素 聚^QSeannellQSeSQdlum)、納羧基甲基㈣及交聯化 I乙烯基。比略酮。 安定劑之例包含:對經基笨甲酸"如甲基苯甲酸 酯、丙基苯曱酸S旨；醇，例如氯τ I"— 并卞龄及本基乙基醇；羥 土 =胺（benzalkonium chloride) n+m 硫柳汞；去氫乙酸；及山梨酸。 ’ 香精之例包含:通用甜味劑、酸化劑及風味劑 再者’用於製造液劑之溶劑包含:乙醇、 純水、蒸餾水等。 虱甲紛 34 2125-9440-PF；Kai 200904435 界面活性劑或乳劑之例包含：聚山梨糖醇酯8〇、 基40硬脂酸酯及聚桂醇（laur〇macr〇g〇i)。 Λ氧 當使用本發明之製藥組合物、以式⑴表示之 劑量’取決於症狀、年齡、體重與相對健康狀況 ^ 用：他藥物、投予方法等。例如:當本發明之化合物/製： 組口物用作為抗癌冑，無論為口服劑或非口服劑，活性成 :(以式⑴表示之化合物)之-般有效劑量，對病患(溫血 、物尤其人類），較佳為每日j mg/m2 _ 4〇〇呢化2，較佳 :每曰〜20。mg/m2。對一平均成人病患，每曰劑 1較佳為介於1G吨至3GQ mg。希望每日或每2天投予， 或視症狀分成數部分投予。 (本發明化合物之較佳實施例） X較佳為表示CH。 氰基、Ch烷基、C!-4鹵烷 甲基或乙炔基，又更佳為 R較佳為表示一_素原子 ^或Ch块基、更佳為氣原子 氯原子或曱基。 R較佳為表示氫原子。 R 較佳為表示氣语工 κ ^ .^ 虱原子、鹵素原子、Cl-4烷基或<：1-4烷 ^佳為—齒素原子、k院基或C"烧氧基。 $ 4之函素原子為氯原子。較佳之Ch烧基為甲基。 較佳…虎氧基為甲氡基及乙氡基。 R較佳為表示氫原子。 美戈UR較佳為各自獨立表示-Ch伸烷基、伸笨 基或可具-取代基之3至12員單環雜環。 2125-944〇-PF;Kai 35 200904435 當C!-6伸烷基具一取代基，該取代基較佳為包括擇自 於A群之基團： A族群：一可具一取代基之Ch烷基（該取代基為羥基或二 曱基胺基）、鹵素原子、羥基、氰基、以-NR9R1G表示之基團 (R9及R1。各自獨立表示氫原子、Ch烷基或以-C( = 〇)CH3、 -c(=o)cf3、-c(=o)ch(nh2)ch(ch3)2 或-C(=0)CH(NH〇(4-〇h)
Ph表示之基團）、以-C(=〇)NRnR12表示之基團（R11及各 自獨立表示氫原子、可具一取代基之G-6烷基（該取代基為 擇自於以下所構成族群至少之一：羥基、Cl_6烷氧基、Ci 3 烷氧基Ci-3烷氧基、嗎啉基、哌啶基及4-曱基哌啶基）或 Rn及R12 —起形成一 3至12員單環雜環）、以-CbCOop 表示之基團（R13表示氫原子或一 Ch烷基）、3至12員單環 脂環單螺環或3至12員單環雜環單螺環。 更佳為’ R5表示一 Ch伸烷基或伸苯基，可具取代基， 如一 Cw烷基或-NR9R^(R9& Ri。各自獨立表示氫原子或以 一C(=〇)CH3)表不之基團）。當R5具一取代基，該取代基更佳 為甲基（7)、-NH2 或-NHC( = 〇)CH3。 更佳為’R表示—可具一取代基之C1-6伸烷基。當 K6具一取代基，該取代基更佳為一可具一取代基之烷 基（该取代基為羥基或二曱基胺基）、羥基、以_NR9RlD表示 之基團（R9及Rl°各自獨立表示氫原子、CH烷基或以 -c(=o)ch3、-c(=〇)CF3、_C(=0)CH(NH2)CH(CH3)2 或_以=〇)(：11 (NH^U-OIOPh表示之基團）、以一c( = 〇)nr11r12表示之基團 (R及R各自獨立表示氫原子或一可具一取代基之Ci s烷 2125-9440-pF;Kai 36 200904435 =至少Η固取代基擇自於以下所構成之族群··輕基、Gw :R:二燒氧基、嗎咐基、-定基，及"基口底。定基) 及K 一起形成丨？昌萤卢仙 m 取d至以貝皁環雜環）、3至12員單 壤脂移單螺環或3至12員單環雜環單螺環。 R7較佳為表示-可具-取代基之C卜6伸烧基。當r —代&。亥取代基更佳為一可具一取代基之烷基 (該取代基為羥基或二甲基胺基）、羥基、以—表示之 機團（R9及R1。各白想*主_知π 各自獨立表不虱原子、C13烷基或以
-C(-0)CH3>-C( = 0)CF3^C( = 0)CH(NH2)CH(CH3)2^-C( = 0)CH (NH2)(4-0H)Ph表示之基團）’或以_c( = 〇)nr11r12表示之基 團(R及R各自獨立表示氫原子或一可具—取代基之Ch 烷基（至少1個取代基擇自於以下所構成之族群：羥基、 烧氧基^烧氧基 '嗎琳基、派咬基及4-甲基派咬基），或 R11及R12 —起形成—3至12員單環雜環。 L及L較佳為各自獨立代表一單鍵、_c〇nr8_、 -NR8C0-、-敝〇,_、l、—服8_或如 、 表不-C0NR -或-〇…L1、。及L3之右側鍵結指為 位置。 原子之 R8及R8表示一氫原 當為一可具一取代基之 下示B群： 子或—可具一取代基之C, ^
Ll'6烷基。
Cm烷基，該取代基較佳 π释自於 得、子、 基、9 Β群:羥基、嗎啉基、哌啶基、4—曱基哌啶基、_素 胺基、氰基、Ce-u芳基或Ci e烷氧基。 更佳為’ R8及R8.包括氫原子、曱基、2_羥基乙 2125-9440-PF;Kai 37 200904435 及曱氧基乙 嗎啉-4-基乙基、2-(4-甲基哌嗪_卜基）乙基 基。 nr8co- ^ -nr8conr! 更佳為，L1表示-CONR* -Nimo-或+，又更佳為责⑶_。r8較佳為包括氫原子、 甲基、2-羥基乙基、2-嗎啉+基乙基及2_(4—甲基哌嗪—卜 基）乙基。 更佳為’L2表示單鍵、—Ο-或，、又更佳為_〇—。
更佳為，L3表示_CQNR8' ’又更佳為-G_-或-⑽CH3—。 再者my較佳為各自獨立代表—可具一取代 基之Cl-6伸烧基或伸苯基 及L2各自獨立表示一單鍵、 -C0NRl、-M8C〇-、-NR8-或-〇_;及 l3 表示—單鍵、_c〇nr8_ 或-〇_。當該等基團具一取代基，該取代基如上所述。 再者，R、R及R較佳為各自獨立代表一可具一取代 基之Ch伸烧基；及I/、L2及L3各代表-NR8C0_、單鍵及 -C0NR8-。當該等基團具一取代基，該取代基如上所述 具體而言，式（1)所示化合物，包括例如： (1) 4-胺基-20, 22-二曱基-7-硫雜-3, 5, 11，Π-四氮雜參 環[17. 3· 1. I2’6]二十四-1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，20-六 烯-10, 18-二酮； (2) 4-胺基-18, 20-二甲基-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參 環[15. 3_ 1. I2.6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-己 烷-10, I6-二酮； (3) 4-胺基_15，18，20 -三曱基-硫雜-3，5，11，15 -四氮雜 參環[15. 3. 1. I2.6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18- 2125-944。-PF;Ka i 38 200904435 己烧-10, 16 -二酮； (4) 4-胺基-18,20-二曱基_7 -硫雜·~3, 5，12, 15 -四氣雜參 環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)，18-六 烯-11，1 6 -二酮； (5) 4-胺基-20, 22-二曱基-7-硫雜-3, 5, 12, 17-四氮雜參 環[17. 3. 1. I2,6]二十四-1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，20-己 烷-11，18-二酮； (6) 4-胺基-19, 21-二甲基-7-硫雜-3, 5, 11, 16-四氮雜參 f 環[16· 3. 1. I2,6]二十三-1(21)，2(23)，3, 5, 18(22), 19-六 稀-10，17 -二酉同； (7) 4-胺基-9, 20, 22-三甲基-7-硫雜-3, 5, 11, 17-四氮雜 參環[17. 3. 1· I2,6]二十四-1(22)，2(24)，3, 5, 1 9 (23), 20-六稀-10, 18-二酮； (8) 4 -胺基-18,20 -二氯-7-硫雜-3，5,11, 15 -四氮雜參環 [15.3. 1.12’6]二十二-1(20) ,2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯 , -1 0，1 6 -二酮； (9) 4-胺基-18-甲氧基-20-曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮 雜參環[15· 3. 1. I2’6]二十二-1 (20 ), 2 ( 22 ), 3, 5, 1 7(21 )， 18 -六稀-11，16 -二嗣； (10) 4-胺基-18-曱氧基-15,20-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3· 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11,16-二酮； (11) 4-胺基-18, 20-二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參 環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)，2(22)， 3, 5, 17(21)，18-六 2125-9440-PF;Kai 39 200904435 烯-11，16-二酮； (12) 4-胺基-17, 19-二甲基-7-硫雜-3, 5, 10, 14-四氮雜參 環[14· 3. 1. I2’6]二十一 -1(19)，2(21)，3, 5, 16(20)，17-六 稀-11, 15-二酮； (13) 4-胺基-15，18, 20-三甲基 _7 -硫雜-3，5, 10, 15 -四氮 雜參環[15. 3. 1. I2’” 二十二-1(20)，2(22)， 3, 5, 17(21)， 18 -六稀-11, 16-二酮； (14) 4-胺基-20，22-二甲基-7-硫雜_3，5, 10, 17 -四氮雜參 f 環[17. 3. 1. I2'6]二十四-1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，20-六 稀-11, 18-二酮； (15) 4-胺基-18, 20-二氯-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環 [15.3·1·12,6]二十二-1(20),2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯 -11，1 6 -二酮； (16) 4-胺基-20-甲氧基-22-甲基-13-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 17-三氮雜參環[17· 3. 1. I2.6. I8’12]二十五-1(22)， f 2(24)，3, 5, 8(25)，9, 11，19(23)，20-九烯-18-酮； (17) 4-胺基-20-乙氧基_22_甲基_13-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 17-三氮雜參環[17. 3· 1. I2,6· I8，12]二十五-1(22)， 2(24)，3, 5, 8(25)，9, 11，19(23)，20-九烯-18-酮； (18) 4-胺基-20, 22-二甲基-13-氧雜-7-硫雜-3, 5, 17-三 氮雜參環[17.3.1.12’6.18’12]二十五-1(22)，2(24)， 3, 5, 8(25), 9, 11，19(23), 20-九烯-18-酮； (19) 4 -胺基- 21，23-二甲基-13 -氧雜-7-硫雜-3，5, 18- 三 氮雜參環[18·3·1_12’6·1812]二十六-1 (23),2(25), 2125-9440-PF;Kai 40 200904435 3, 5, 8(26)，9, 11, 20(24), 21-九烯-19-酮； (20) 4-胺基- 22, 24-二甲基-13-氧雜-7-硫雜-3, 5, 19-三 氮雜參環[19. 3· 1. I2,6· I8，12]二十七-1(24)，2(26)，3, 5, 8(27)，9, 11, 21(25), 22-九烯-2 0-酮； (21) 4-胺基-20, 22-二氯-13, 18-二氧雜-7-硫雜-3, 5-二 氮雜參環[17. 3. 1. I2,6· I8，12]二十五-1(23)，2, 4, 6(24)，8, 10, 12(25)，19, 21-九烯； (22) 4-胺基-21，23-二氣-13, 19-二氧雜-7-硫雜-3, 5-二 f 氮雜參環[18. 3. 1. I2’6. I8’12]二十六-1 (24), 2, 4, 6(24)，8, 10, 12(26)，20, 22-九烯； (23) 21,2 3-二氯-13, 16, 19-三氧雜-7-硫雜-3, 5-二氮雜 參環[18. 3. 1. I2’6· I8’12]二十六-1 (23), 2(25)，3, 5, 8(26)， 9，11，20(24)，21-九稀-4-基胺； (24) 4-胺基- 22 -甲基-13，18-二氧雜-硫雜-3，5 -二氮雜 參環[17· 3. 1. I2,6· I8’12]二十五-1(23)，2(24), 3, 5, 8(25)， , 9,11，19,21-九烯；
I (25) 4-胺基- 23 -曱基-13，19 -二氧雜-7-硫雜-3, 5 -二氮雜 參環[18. 3. 1. 12Λ I8'12]二十六-1(24)，2(25)，3, 5, 8(26)， 9, 1 1, 20, 22-九烯； (26 ) 20, 22-二氣-13, 18-二氧雜-7-硫雜-3, 5, 24-三氮雜 參環[17· 3. 1. I2,6. I8，12]二十五-1(22)，2(24)，3, 5, 8(25)， 9, 11，19(23)，20-九烯-4-基胺； (27) 21，23 -二氯-13，16, 19-三氧雜-7-硫雜-3，5，25 -三氮 雜參環[18. 3. 1. I2’6. I8’12]二十六-1 (23), 2(25)，3, 5, 8(25)， 2125-9440-PF;Kai 41 200904435 9, 1 1, 20(24)，21-九烯-4-基胺； (28) 4-胺基-20, 22-二氯-7-硫雜-3, 5, 10, 17-四氮雜參環 [17· 3. 1· I2.6]二十四-1 (22), 2(24)，3, 5, 19(23)，20-六烯 -11，1 8 -二酮； (29) 4-胺基-20, 22-二曱基-14-氧雜-7-硫雜-3, 5, 11，17-四氮雜參環[17.3.1.12,6]二十四 _1(22)，2(24)，3,5, 1 9 (23), 20-六烯-10, 18-二酮； (30) 4-胺基-14, 20, 22-三曱基-7-硫雜-3, 5, 11，14, 17-五 气 氮雜參環[17. 3· 1. I2’6]二十四-1 (22), 2(24)，3, 5, 19(23), 20-六燦-10, 18_二嗣； (31) 4 -胺基-13-經基 -18, 20-二曱基 硫雜-3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15.3.1. Γ6]二十二-1 (20),2(22),3,5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (32) 4-胺基-11，18, 20-三曱基-7-硫雜-3, 5, 11, 15-四氮 雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)，2, 4, 6(22)，17(21)， , 18 -六烯-10，16 -二酉同； ί (33) 4-胺基-11，19, 2卜三曱基-7-硫雜-3, 5, 11, 16-四氮 雜參環[16. 3· 1. I2’6]二十三-1(21)，2(23)，3, 5, 18(22)， 1 9 -六稀-1 0, 1 7 -二酿I ; (34) 4 -胺基-11-（2-經基乙基）-18, 20-二甲基-7 -硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15_ 3_ 1. I2’6]二十二-1(20), 2, 4, 6(22)，17(21), 18-六烯-10, 16-二酮； (35) 4-胺基-11-(2-經基乙基）-19,21-二甲基-7 -硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1· I2'6]二十三-1(21)， 2125-9440-PF;Kai 42 200904435 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-10, 17-二酮； (36) 4-胺基-18, 20-二甲基_11 -（2 -嗎琳_4-基乙基）-7 -硫 雜-3,5,11,15-四氮雜參環[15. 3·1·12’6]二十二-1(20)， 2, 4, 6(22)，17(21), 18-六烯-10, 16-二酮； (37) 4-胺基-19, 21-二曱基-11-(2-嗎啉-4-基乙基）-7-硫 雜-3, 5, 11, 16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2 ( 23 ), 3, 5, 1 8(22)，19-六烯-10, 17-二酮； (38) 4-胺基-18, 20-二曱基-1卜[2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙 1 基]-7_ 硫雜-3,5,11，15_ 四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (39) 4-胺基-19, 21-二曱基-11- [2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙 基]-7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三 -1(21)，2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-10, 17-二酮； (40) 4, 9-二胺基-18, 20-二曱基-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮 雜參環[15. 3. 1· I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)， # 18-六烯-10, 16-二酮； ί… ! (41) 4, 9-二胺基-19, 21-二甲基-7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮 雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)，2(23)，3, 5, 18(22)， 19-六烯-10, 17-二酮； (42) N-(4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3,5, 11,15-四氮雜參環[15.3. 1.12,6]二十二-1(20)， 2(22)，3，5，17(21)，18 -六稀-9 -基）乙酿胺； (43) N-(4-胺基-19, 21-二曱基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2125-9440-PF;Kai 43 200904435 2(23), 3, 5, 18(22)，19-六烯-9-基）乙醯胺； (44) 4-胺基-19, 21-二曱基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3,5, 11,16-四氮雜參環[16.3.1.12·6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-12-羧酸醯胺； (45) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-羧酸醯胺； (46) 4-胺基-19, 2卜二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三 _1(21)， 2, 4, 6(23)，18(22), 19-六烯-12-羧酸（2-羥基乙基）醯胺； (47) 4-胺基-18, 20-二甲基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21), 18-六烯-12-羧酸（2-羥基乙基）醯胺； (48) 4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2'6]二十三-1(21), 2， 4, 6(23)，18(22), 19-六烯-12-羧酸（2, 3-二羥基丙基）醯 胺； (49) 4-胺基-18, 20-二甲基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-羧酸（2, 3-二羥基丙基）醯 胺； (50) 4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-12-羧酸[2-(2-曱氧基乙氧基） 2125-9440-PF/Kai 44 200904435 乙基]醯胺； (51) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-羧酸[2-(2-曱氧基乙氧基） 乙基]醯胺； (52) 4-胺基-19, 2卜二曱基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-12-羧酸（2-嗎啉-4-基乙基） r 醯胺； (53) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3，5，17(21)，18 -六稀-12 -叛酸（2 -嗎嚇·-4- 基乙基） 醯胺； (54) 4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， ，2(23)，3，5，18(22)，19_六稀-12-叛酸[2_(4_曱基0底嘻-1_ ' 基）乙基]醯胺； (55) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3，5，17(21)，18 -六稀-12 -叛酸[2 -（4-甲基旅嘻-1-基）乙基]醯胺； (56) 4-胺基-18, 20-二甲基-7-硫雜-3, 5, 10, 12, 15-五氮 雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)， 18 -六稀-11, 16-二酮； 2125-9440-PF;Kai 45 200904435 (57) 4-胺基-19, 2卜二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 12, 16-五氮 雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)，2 (23 ), 3, 5, 1 8(22), 19-六烯-11，17-二酮； (58) 4-胺基-18, 20-二曱基-10-氧雜-7-硫雜-3, 5, 12, 15- 四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮； (59) 4 -胺基-19，21_ 二甲基 -11-氧雜 _7_ 硫雜-3，5，13，16- 四氮雜參環[16. 3· 1· I2’6]二十三-1(21)， 2(23), 3, 5, 18(22)，19 -六稀-12,17 -二酉同； (60) 4-胺基-12-羥基甲基 18, 20-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 11,15-四氮雜參環[15. 3.1.12’6]二十二-1(20)， 2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯-10,16-二酮； (61) 4 -胺基-12 -二曱基胺基甲基-18,20 -二曱基-7 -硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； f- (62) (S)-4_ 胺基-19,21-二甲基-10,17 -二側氧基-7 -硫雜 ' -3, 5, 11, 16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2，4，6(23)，18(22)，19 -六稀-12-缓酸甲酉旨； (63) (S)-4 -胺基-18，20 -二曱基-10，16 -二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15· 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5，17(21)，18 -六稀-14-缓酸甲酯； (64) (S)-4-胺基-18，20 - 二甲基-10, 16 -二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15· 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸； 2125-9440-PF;Kai 46 200904435 (65) (S)-4-胺基-18, 20 -二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21), 18-六烯-14-羧酸曱基醯胺； (66) (S)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22),3, 5, 17(21) ,18-六烯-14-羧酸（2-甲氧基乙基）醯 胺； (67) (S)-4-胺基-18, 20-二甲基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3,5, 11，15-四氮雜參環[15.3. 1.12,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21), 18-六烯-14-羧酸二曱基醯胺； (68) (S)-4 -胺基-14-經基曱基18,20 -二曱基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (69) (R)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2, 4, 6(22)，17(21), 18-六烯-12-羧酸甲酯； (70) (S)-4-胺基 _18, 20-二曱基 _12-(嗎咐 _4_ 幾基）-7 -硫 雜-3, 5, 11,15-四氮雜參環[15.3. 1.12_6]二十二-1(20)， 2, 4, 6(22), 17(21), 18-六烯-10, 16-二酮； (71) (S)-4-胺基-18, 20-二甲基-12-嗎啉-4-基甲基-7-硫 雜-3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (72) 4-胺基-18,20 -二甲基-13-氧環丁烧-3 -基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2125-9440-PF;Kai 47 200904435 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (73) 4, 12-二胺基-18, 2 0-二曱基-7-硫雜-3,5, 10, 15-四 氮雜參環[15. 3· 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)， 18 -六稀-11，16 -二 _ ; (74) N-(4-胺基-18, 2 0-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）乙醯胺； (75) N-(4-胺基-18, 2 0-二曱基-11，16-二側氧基-7-硫雜 ? -3, 5,10,15-四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二-1(20)， 2(22), 3，5，17(21), 18 -六稀-12 -基）-2, 2, 2- 三 it 乙酿胺； (76) 00-2-胺基-N-(4-胺基-18, 20-二曱基-11, 16-二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二 -1 (20 ), 2(22 ), 3, 5, 1 7(21 ), 1 8-六烯-12-基）-3-甲基丁基 醯胺； (77) (R)-2-胺基-N-(4-胺基-18, 2 0-二甲基-11，16-二側 , 氧基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二
I " -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21), 18-六烯-12-基）-3-(4-羥基苯 基）丙醯胺； (78) 4-胺基-12-二曱基胺基-18,20-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1· I2,6]二十二-1(20) 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮； (79) 胺基_1〇-(2-經基乙基）-18, 20-二甲基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3· 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮； 2125-9440-PF;Kai 48 200904435 (8 0) 4 -胺基-1 〇 ( 2 __ φ = ,,1〇 甲氧基乙基）— 18,20_二甲基-7-硫雜 氮雜參環[15.3.1.12,6]二十二 _K2[〇 2(22),3,5,17(21) 18 1 〇)’ 八18~六烯-11，16-二酮； (81) 4 -胺基- — M 〇 , 1η 馬啉-4-基乙基）-18,20-二曱基—7_硫 雜 3，5，1〇，15 -四 _ 触 a 氣雜參環[15. 3. 1· I2,6]二十二 _1(2(Π 2(22),3,5,17(21) i〇 KZU)’ 八18〜六烯-11，16-二酮； (82) 4 -胺基- ίο，” _ 雜參環[15.3.1 —甲基一硫雜_3’5，1〇，15-四氮 f 18_六烯二…⑽，⑽)，3,5，1刺， (83) (S)-4-胺基〜！ 9 -K⑵，2⑵），3,5lt肆環队^〜^二十四 ’3’17(24)，19,21-七烯-1〇-酮。 製造以式⑴所示化合物之代表方法 本發明以式（丨）祕_ , 汁不化合物可藉由習知有機合成方法 製造，例如以下所述方 _ / 。…;'而’用於製造本發明以式（1) 所示化合物之方法， 限於此等方法。於此製造方法中， 若特定基團在製造方法你从^ 决條件下經過不欲的化合物轉變，則 只要不特別指明，則可换田也丨丄 才木用例如使用將官能基保護/脫保護 之方法纟達成製造。用於選擇、附著及移除保護基之方 法’敛述於例如：Greene ㈣ Wuts，“Protective Groups in Organs Synthes.s^ (3rd ed. , John Wi 1 ey & Sons, Inc 1 999)，此等方法可視反應條件適當使用。反應步驟之順 序’例如取代基導入可視需要更動。再者，於下述製造方 法，所望產物亦可藉由在一系列反應步驟之適當階段，於 2125-9440-PF;Kai 49 200904435 具有前驅體官能基之原材料反應後，實施官能基修飾反 應。此官能基修飾反應可藉由例如 “ Smi th and March, March s Advanced Organic Chemistry' (5th ed., f
John Wiley & Sons， Inc· 2001)” 或 “Richard C. Larock， Comprehensive Organic Transformat ions: A Guide to Functional Group Preparations' (2nd ed., John Wiley & Sons，Inc. 1 999)”所述方法達成。用於製造的化合物， 可為市售者，或可視需要以習知方法製造。 於下述製造方法及敘述中，、L2’及L3.代表通過適當 化學轉換，而轉換為式（1)中之Ll、L2&L3的基團。具體 而言，L1’、L2 及 L3.代表 _c〇〇H、_s〇3H、_〇H 或 _nhr8，或於 某些情形中代表此等基團以保護基保護。 Π ,表示—離去基，例如：一鹵素原子（較佳為氯 原=、演原子或峨原子）；—續醯氧基離去基，例如甲烧續 醯：基、三氟甲烷磺醯氧基，及對甲苯磺醢氧基，一烷 如曱氧基、乙氧基，及mCi_w 土」j 士乙醯氧基、丙醯氧基或茗三，差羰氧基;或〆 C卜4烷氧基羰氧基，例 ，一 m且 ”如甲虱基叛虱基、乙氧基羰氧基，及 :二1為氧基。LG2代表除以LGi所示基團 適當化學鐘i鱼;-γ* 卜 Ία 、，可作為離去基之官能基；例如··取代美， 例如羥基及烷硫基。 代基 再者’ PG,表示—羧基保護基、例如. 如甲基、乙芙、梦_ . ―6力元基，例 土 篇二Τ基或芳基；一官能化产其 氧基甲基、曱氧基硫甲Α 产 兀土 ，例如：甲 甲基或四氫哌喃基；一笨基，例如2,6一 2125-9440-PF/Kai 50 200904435 二-茗三T差-4-甲氧基苯基或4_(甲基硫）苯基；一苄基， 例如三苯基曱基或4_二甲氧基苄基；或三U — L烷基矽基， 例如二乙基矽基或第三丁基二甲基矽基。PL表示一胺基保 護基，例如：一 G-Ce烷氧基羰基，例如茗三τ我差羰基； Β月b化烧乳基幾基，例如三氯乙氧基_ 2 -三甲基石夕基乙氧 基Ik基；苄基氧幾基’例如9-苐基甲氧基幾基或4 -甲氧基 苄基氧羰基；一醯基，例如曱醯基、乙醯基或三氟乙醯基； 或一亞曱基，例如1，1一二甲基硫亞甲基或苯基亞甲基。 再者，下述反應步驟中以式（1 )所示化合物，為本發明 以式（1)表示之化合物’或此等化合物中取代基經適當保護 基保護者。以式（1)表示之化合物中，經一保護基保護之化 合物’經過以習知方法實施適當脫保護步驟，得到本發明 以式（1)表示之化合物。下述反應步驟，包括視需要基於習 知方法之保護及脫保護步驟。 [用於合成以式（1)表不化合物之一般方法] 以式（1)表不化合物之合成中間體（i -C)，可使用例如 製造方法1所述方法製造。 製造方法1 本製造方法係用於得到本發明化合物（1)之合成中間 體（1-C)，係從鹵化芳香族化合物（卜A)經由有機硼酸酯衍 生物（1-B)’藉由Suzuki偶合反應得到： 2125-9440-pf；Kai 51 200904435
中 R1、R2、R3、R4 及 X 盥式 M 丄 ^ 式（1)中之定義相同；lg〗、lg2 L3與前面之定義相同；-Ak主-士 u i « Λ1^表不一直鏈或分支狀伸烷基 其 及 較佳為1，1，2, 2-四甲基伸乙基或 鏈，具1至6個碳原子 2, 2-二曱基三亞甲基。 步驟l(Miyaura反應）
此偶合反應係作為例如—始i 3 , . ^ A ^ 種基於一已知偶合反應以合 成芳香族有機旨之方法，㈣合反應係使㈣化芳香 族化合物與二硼烷或硼烷作用（J. 〇rg. Chem.，ν〇ι. 6〇, ρ. 7508( 1 995 ); J. Organomet. Chem., vol. 611，p. 392(2000))。具體而言，該芳香族有機硼酸酯可使用一鈀 觸媒’通過經鹵化芳香族化合物（丨_A)之偶合反應而製 造’其中化合物1-A與1當量至過量，較佳為1至3當量 之烧氧基二硼烷或烷氧基硼烷，於適當溶劑中，在存在催 化量至過量’較佳為催化量至1當量適當鈀觸媒，並於存 在或不存在催化量至過量，較佳為催化量至2當量適當配 位子，及於存在1當量至過量，較佳為1至1〇當量適當驗 之下’於一適當溫度反應。 反應使用之溶劑不特別限定，，只要對於反應為鈍性即 可。該溶劑包括例如：甲苯、1，4-二噁烧、1，2-二甲氧基乙 烷、四氫呋喃、二甲基亞颯、N, N-二曱基甲醢胺、n，二 2125-9440-PF;Kai 52 200904435 使用或組合使用。 笨基膦二茂鐵二氯 P d C12 [ P ( 〇 -1 ο 1) 3 ] 2 ’需添加適當的配 甲基乙醯胺及N-曱基吡咯啶酮，可單獨 適當的鈀觸媒包括例如：二氣免—二 曱烷錯合物、PdCL·、Pd(〇Ac〇2、Pd2dba” 及Pd(〇2CCF3)2。當使用無配位子鈀觸媒 .二本基膦、P(〇-t〇l)3、 二環己基膦-2，-(Ν,Ν-二 位子。適當的配位子，包括例如 BINAP、DPPF、P( 、2- 甲基胺基)聯苯、2-(二著…膦)聯笨、2 —(二環己基,〜 聯本，、2 ’ 6,—二f氧基_2~(二環己基膦）聯苯、 2’，4’，6’ -三異丙基-2 —(二環己基膦）聯苯，及 烯丙基二氫咪唑鏽鹽。 適當的驗包括例如.己酸物、7缺. U G畈納乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸鉋、磷酸鉀、三乙胺及二異丙基乙胺。
反應溫度視溶劑類型、驗等而異。例如溫度為從〇〇c 至溶劑沸點。較佳為該化合物可經由於室溫至溶劑沸點反 應製造。反應時間視反應溫度等而不同。一般而言反應時 間為約10分鐘至約100小時，較佳為約3〇分鐘至約24小 時。烷氧基二硼烷包括例如：雙（頻那酸）二硼烷 (biS(pinac〇lat〇)dib〇rane)，及雙（新戊基甘醇酸）二硼 烷。烷氧基硼烷，包括頻那酸硼烷（pinac〇lat〇b〇rane)。 步驟2(Suzuki反應） 於此偶合反應’例如將一芳香族環基團經由一已知偶 合反應以經齒化芳香族環基團導入（〇rg. Lett.，v〇1. 2, p 1 1 0 1 ( 2000); Tetrahedron Lett. , vol. 42’ p. 7155(2001))。具體而言，該合成中間體（i_〇可藉由使i 2125-9440-PF;Kai 53 200904435 當量至過量，較佳為1至3卷 (l-Β)，^當量至過量 虽量之有機删酸酿衍生物 置4及6之2-胺基^定或當量具離去基於位 在催化量至過量，較佳為催化秦:：一適當溶劑於存 -kK ^ ^ ^ ^ ^ 王〗當量之適當紅觸媒， ;存在或不存在催化量至過量， 、 ^ / 季父佳為催化量至2當詈之 適§配位子，及於存在丨當量至 田罝之 夕、，較佳為1至10當量 之適§鹼，於一適當溫度反應。 田里 反應使用之溶劑不特別限 可。_、、容#丨~ β π ^ 卜 ’只要對於反應為鈍性即 J这^合劑包括例如：四氫呋嚙、! 一 ，4~二°惡院、二乙&$、12- 一甲氧基乙烷、Ν，Ν-二甲基甲酿 ， Ν „ ^ ^ 胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、 :基各°定酮、二甲基亞硬、丙酮、乙腈、甲苯、苯及 水，可早獨使用或組合㈣$ U-二甲基乙醯胺、"基，Ν-甲基甲醯胺、 τ丞比咯啶酮、甲苯、1,4-二噍烷、 1，2_ —甲氧基乙烧、四氫π夫喊洛 … 使用。當使用的鹼為無機物時， τ /合劑較佳為Ν, 二甲其甲 醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、Ν、 ~ Τ基吡咯啶酮、甲苯 4_ —°惡烧、1，2 -二甲氧某『ρ^ 元四虱〇夫喃及乙腈，可單獨使 用或與水組合使用。 』早獨從 適當的鈀觸媒包括例如：二 _ 氣祀—本基膦二茂鑪氣 甲烷錯合物、PdCi2、pd(0Ac)2、PH八 a_ch、Pd2dba3、pdcl2[p(〇 —⑻）小、 T氯二三苯基耻、Pd(〇2⑽〇2、把碳、免黑，及Μ(㈤” 較佳為二氯把-二苯基膦二茂鐵二氯甲院錯合物、二氯二一 三苯基膦把、PdCl2、Pd(〇Ac)i>、D^iJu ^ ' _c)2 Pd2dba3、Pdci2[P(0一tol)3]2 及 Pd(〇2CCF3)2 。 2125-9440-PF;Kai 200904435 田使用無配位子鈀觸媒，需添加適當的配位子。適當 的配位子’包括例如：三苯基膦、P(o-tol )3、BINAP、DPPF、 、2-二環己基膦-2，_(N，N_二甲基胺基）聯 苯、2 —(二農三y差膦）聯苯、2_(二環己基膦）聯苯、 2 ,6 -二甲氧基-2-(二環己基膦）聯苯、2，，4’ ，6，_ 一異丙基- 2- (二環己基膦）聯苯、4, 5_雙（二苯基磷烷基 -9’ 9-二曱基—9H_咕噸、4, 5_雙[雙（3, 5_雙三氟曱基苯基） Μ烷基]-9, 9-二甲基-9H-咕噸，及1，3-二烯丙基二氫咪唑 鏽鹽，較佳為三苯基膦、ΒΙΝΑΡ，及2，，6，-二甲氧基-2-(二 環己基膦）聯苯。 適當的鹼包括例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、曱醇鈉、乙 醇鈉雙（二曱基石夕基）醯胺鉀、雙（三曱基石夕基）酿胺鈉、 雙（二曱基矽基）醯胺鋰（LiN(TMS)2)、鋰二異丙基醯胺、碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯、重碳酸鈉、第三丁醇鉀及磷酸鉀； 較佳為碳酸鉀、碳酸鉋、重碳酸鈉、氫氧化鈉、第三丁醇 _、碟酸鉀，及雙（三甲基矽基）醯胺鋰。 反應溫度視溶劑類型、鹼等而不同。例如溫度為從 至溶劑沸點。較佳為該化合物於室溫至溶劑沸點之反應得 到。反應時間視反應溫度等而不同。一般而言反應時間為 約1 〇分鐘至約1 〇〇小時，較佳為約30分鐘至24小時。可 使用微波加速反應。再者，較佳之在位置4及6具離去基 的2-胺基嘧啶及2-胺基三嗪，包括2-胺基—4, 6-二氣嘧唆 及.2-胺基-4,6 -二氯三嗪。 以式（1)表示之化合物可藉由例如製造方法2、3、4及 2125-9440-PF;Kai 55 200904435 5所述方法製造。 以式（1)表示之化合物其中。及L3各代表—C0NH-及 -C0NH-者，可藉由例如製造方法2戶斤述方法製造。 製造方法2 於此製造方法中，本發明化合物（1)藉由將本發明化合 物（1)之合成中間體1-C硫烷基化，經由以一雙胺衍生物縮 合將得到之化合物2-A轉換為化合物2_B，並脫保護後’ 進行巨乳醯胺化反應而得到。
其中 R1、Rm、R、R7、R8、R8.、X 及 L2 與式⑴ 中之定義相同；LG” PGl及PG2與前面之定義相同。作 為羧基保護基之PG!較佳為表示Ci β烷基，其中，曱基及農 2125-9440-PF;Kai 56 200904435 一 /·基更佳。作為胺基保之p 基羰基。 权佳為表不第三丁氧 步驟1(硫競(基化） 化合物2-A可藉由使贺主方法 中門體i C，盘b 述方法得到之合成 中間體卜C，與！當量至過量，較佳為i HS-R5-C00H表示之硫醇^ 田量之式 丁之硫私何生物，於適當溶劑中，於 當量至過量，較佳為丨至“杏 、子在 田量之適虽鹼，於一適當溫度 反應付到。 反應使用之溶劑不特別限定，只要對於反應為純性即 可。該洛劑包括例如•四氫。夫喃、、二乙m 一甲乳基乙烧、N，N -二甲其田λτ 甲基甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、 二甲基亞石風、丙酮、乙腊、田埜 奸 〇猾、ψ本及苯，及其混合物；然而， Ν，Ν-二甲基甲醯胺、ν Ν--田f 7祐μ站* ’一曱基乙醯胺專較佳。適當的鹼 包括例如.ν’ ν 一異丙基乙胺、l 8_二氮雜雙環[m]_7一 十-烯⑽U)、虱氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉 '碳酸鉀及碳 酸絶；然而，1，8 -二氡雜雔「Γ Λ Λ Ί „ 虱雜雙％[5.4. 0]-7-十一烯（DBU)、碳 酸铯、碳酸鉀等較佳。 反應溫度視溶劑、給夕& _ ^ 驗之類型等而不同。例如，溫度為 〇 c至〉谷劑弗點’化合物可fe杜头士人—芯、〜 j較佳為於室溫至溶劑沸點反應製 造。反應時間視反應溫度等而定。一般而言，反應時間為 約10分鐘至約100小時，較佳為約3〇分鐘至約24小時。 步驟2 (醯胺化） 化口物2 B可藉由使製造方法2之步驟】所述方法得 到之苯甲酸衍生物（2-A)與1當量至過量，較佳為】至3當 2125-9440-PF;Kai 57 200904435 董之式pG2(r)_N_RMj2_R6谓)H表示之雙胺衍生物之 間’於適當溶劑中，於存在i當量至過量，較佳為工至5 當量之適當鹼’於存在1當量至過量，較佳為i至3當量 之適當酸’化劑或1當量至過量，較佳為1至3當量：適 當脫水-縮合劑’及於存在或不存在i當量至過量，較佳為 1至3當量之適當活性醋化藥劑，於一適當溫度，進行脫 水性縮合而製造。 f
酸-鹵化藥劑包括例如:草醯氯及亞硫醯氯。脫水縮合 藥劑，包括例如：聚合物支持之羰二醯亞胺化合物（例如：n_ 環己基羰二醯亞胺—N，_丙基氧甲基聚苯乙烯（ps_羰二醯 亞胺）、1，3-二環己基羰二醯亞胺（DCC)、2_乙氧基乙氧 基羰基-1，2-二氫喹啉（EEDq)、溴—參-D比咯啶并鱗六氟磷酸 酯（PyBrOP)、卜乙基_3_(3’ _二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺 (EDC)，及苯并三唾_丨_基氧—參-吡咯啶并鱗六氟磷酸酯 (PyBOP)。 衍生自碟酸酯之活化劑，包括二苯基二硫代磷酸酯 (DPPA)、氰基磷酸二乙酯（DEpc)、二苯基氯化膦，及雙（2_ 側氧基-3-噁唑啶基）膦醯氣（B〇p_cl )。 活性酯化藥劑包括，例如：N_羥基苯并三唑（H〇Bt)、二 (N-琥珀醯亞胺基）碳酸酯、幾基二咪唑、五氟苯酚，及2-氯-1 -甲基0比。定填鹽。 鹼包括例如：三乙胺、N，N_二異丙基乙基胺及1,8 -二 氮雜雙環[5. 4. 0]-7-十一烯（dbu)。 反應使用之溶劑不特別限定，只要對於反應為鈍性即 2125-9440-PF;Kai 58 200904435 可。例如：溶劑包括羧酸醯胺，例如N，N-二曱基曱醯胺及 N，N-二曱基乙醯胺；經鹵化烴，例如二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳’及氯苯；酮，例如丙酮；環趟，例如四敷吱喃及1, 4 — 二噁烷；酯，例如乙酸乙酯；及腈例如乙腈；及其混合物。 反應溫度視溶劑類型、鹼等而不同。例如溫度為〇。〇 至溶劑沸點，且該化合物較佳可為經由於室溫至溶劑彿點 反應製付。反應時間視反應溫度等而不同。一般而言反應 時間為約30分鐘至約1 〇〇小時，較佳為約1 〇分鐘至約24 小時。 步驟3 (脫保護反應） 化合物2-C可藉由將製造方法2之步驟2所得苯曱酸 何生物（2-B)中的羧基保護基pGi及胺基保護基pGz ,於適 田/奋劑中，於一適當溫度移除而製得。該脫保護處理可利 用 Greene 與 Wuts 在上述 “pr〇tectiveGr〇upsin〇^anic
Synthesis” （3rd pH t u w·ι „ ed., John Wiley & Sons, Inc. 1999)
中所述方法實施。此等方法可視反應條件適當使用。 使用為叛基保護基之PGi視保護基性質，可於驗性、 酸性或中性條件進行脫保護。 當使用為幾基保護基之PGi為例如一非第 基，例如甲基或乙基，脫保護方法較佳為包括 體積之無機鹼水溶液例用過量 例如乙醇卜進行水解 化鈉，於醇溶劑 30 I a# , 。於此情形，反應時間為約10分鐘
至約3 0小時，較佔盔 7J 範々30分鐘至約5小時。反應溫度為 乾圍〇C至溶船弗點，較佳為約80至10代。 2125-9440-PF;Kai 59 200904435 再者，當使用為叛基保護基之PGi為例如一取代基， 例如以Μ，賴保護方法較佳為包括於存在酸之下水 解之方法。適當的酸’包括例如:三氟乙酸、甲烧續酸、對 甲苯確酸、鹽酸、氫㈣、硫酸；較佳為三氟乙酸及甲尸 績酸。反應使用之溶_特職定，只㈣於反應為祕 即可；然而，#質子酸例如二氯甲烷、氣仿、乙酸乙酽、 f
、二甲基亞硬，及環丁硬，及質子酸，例：三 既乙醇、甲醇、乙醇，及水，可單獨或視使用之酸予以適 當組合使用。或者，可以在不存在溶劑下實施反應。 此外，可將陽離子捕捉劑例如苯曱醚、硫苯甲醚或三 乙基石夕院’添加於反應系。反應溫度視溶劑及酸之類型而 不同。例如溫度為從至溶劑沸點。較佳為化合物C 可错由於溫度範圍01至室溫實施反應而製備。 反應時間視反應溫度等而不同。一般而言反應時間為 約10分鐘至約30小時，較佳為約30分鐘至約5小時。 用為胺基保護基之PG,可視保護基性質，於鹼性、酸 性或中性條件下去保護。 田用為胺基保護基之PL為例如茗三τ義差羰基，脫 保護方法較佳為包括使用於酸存在下水解之方法。適當的 -夂^括例如.有機酸，例如三氟乙酸、甲烧續酸及對甲苯 碩酸；無機酸，例如鹽酸及硫酸；及路易士酸，例如氯化 銨、氯三甲基矽烷、碘三曱基矽烷、三氟化硼_二乙醚錯合 物，及四氣化錫。較佳之酸包括三氟乙酸及曱烷磺酸。 反應使用之溶劑不特別限定，只要對於反應為鈍性即 2125-944〇-pp;Kai 60 200904435 可。非質子酸，例如二氯甲烧、氯仿、乙酸乙酿、 一 ’ * ，·ι_>^ 嚼烧、二甲基亞石風及環丁颯，質子酸，例如三氣乙醇、甲 醇、乙醇及水，可單獨或視使用的酸適當組合使用。或者， 可於不存在溶劑下實施反應。 此外’可將陽離子捕捉劑例如苯曱峻、硫苯甲醚、碎 本酚或三乙基矽烷添加至反應系。反應溫度視溶劑及酸之 類型而不同。例如溫度為從ot至溶劑沸點。較佳為可於 溫度範圍〇 °c至室溫實施反應。 反應時間視反應溫度等而不同。—般而言反應時間為 約10分鐘至約3 0小時，較佳為約3 〇分鐘至約5小時。 步驟4 (巨乳醯胺化反應）
化合物2-D可藉由將製造方法2之步驟3所得胺基酸 衍生物（2-C)’於製造方法2之步驟2所使用之適當溶劑、 試劑及溫度條件下，進行分子内脫水縮合以製備。視需要， 該受質可經高度稀釋（約〇」至1〇 mM)或該受質可花長時 間添加至反應系中（例如：2至1〇小時期間）。（T. shi〇ih P. 5303(1984)； U. R3及R4之任一者 有效率地製備合成 et al,，Tetrahedron Lett., vol. 25
Lett·’ v〇i. 27，p. Am. Chem. Soc., v〇l.
Schmidt et al. , Tetrahedron 163(1986); T. K. Jones ef a/·, j 111， p. 1157(1989)) 當此製造方法中之式（1)之Ri、R2、 包含一鹵素原子，可藉由下述方法更為 中間體2-A。 製造合成中間體2-B之另-方法 2125-9440-PF;Kai 61 200904435 於此製造方法中’合成中間體2-B係藉由將雙胺衍生 物及在位置4及6具離去基之胺基嘧啶或三嗪硫烷基化 所製備之化合物2_E縮合，再使此產物與製造方法1之步 驟1所得有機硼酸酿衍生物（卜B)進行Suzuki反應以製造。 /
I R7
PG2/N、R8' 2-F
其中R1、 is.
u η Λ ^ L 兴八 H 中之定義相同;及L3’、LG2、PG1"G2與前面之定義相同 ~Ak—表示一由1至6個碳原子構成之直鍵或分支狀稀基， 較佳為表# 1’1’2’2-四甲基伸乙基或2,2_二甲基三亞甲 基。該羧基保護基PGl較佳為一 Ci 6烷基，更佳為甲基或第 胺基保護基PG2較佳為第三丁氧基幾基。 2125-9440-PF;Kai 62 200904435 步驟1 (硫烷基化） 化合物2-E可藉由使在位置4及6具離去基之2_胺基 密11疋或二嗪與較佳為〇 5至i當量之以式HS_R5_c〇〇H表示 之硫醇衍生物，於適當溶劑於存在丨當量至過量，較佳為 1至10當置之適當鹼，於一適當溫度反應製得。反應條件 等同上述製造方法2之步驟1。 步驟2 (醯胺化） 化合物2-F可藉由使步驟丄得到之胺基嘧啶或三嗪 衍生物（2-E)，與1當量至過量，較佳為1至3當量之以式 PG2(R ) N-R -L -R -N(R8)H表示之雙胺衍生物，於適當溶劑 中，於存在1當量至過量，較佳為丨至5當量適當鹼，於 存在1當量至過量，較佳為！至3當量之適當酸_鹵化劑， 或1當量至過量，較佳為丨至3當量之適當脫水縮合劑， 於存在或不存在1當量至過量，較佳為1至3當量之適當 活性酯化藥劑，於一適當溫度進行脫水反應而製得。 反應條件等同上述製造方法2之步驟2。 步驟3(Suzuki反應） 合成中間體2-A可藉由使化合物2 —F ,與1當量至過 里，較佳為1至3當量之有機硼酸酯衍生物（丨_B)，於適當 溶劑中，於存在催化量至過量，較佳為催化量至2當量之 適當鈀觸媒，於存在或不存在催化量至過量，較佳為催化 里至1當量之適當配位子，及存在丨當量至過量，較佳為 1至10當量之適當鹼，於一適當溫度反應製得。反應條件 等同上述製造方法1之步驟2。 2125-9440-PF;Kai 63 200904435 以式（1)表示之化合物其中广及L3各代表_nhc〇—及 -C0NH-者，可藉例如製造方法3所述方法製備。 製造方法3 於此製造方法中，本發明化合物⑴係將本發明化合物 ⑴之&成中間體1-C經過硫烧基化，並經由脫保護將得到 之化合物3-A轉換為化合物3_B，經由以一胺基酸衍生物 縮合而轉換化合物3-B為化合物3_c，並且脫保護後進行 巨乳醯胺化反應而得。
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 中之定義相同；及LGz、PGi及PG 、R8、R2與前 、X及L·2與式（〇 面之定義相同。 步驟1 (硫烧基化） 2125-9440-PF;Kai 64 200904435 化合物3-A可藉由使製造方法1所述方法得到之合成 中間體1-C,與1當量至過量，較佳為ι〇當量之以式 HS-R5-N(R8)PG2表示之硫醇衍生物，於適當溶劑中，於存 在1當量至過量，較佳為1至1〇當量之適當鹼，於一適當 溫度反應以製造。於某些反應條件，不一定需要胺保護基 PG2 ’於此情形，可省略下述步驟2。反應條件等同於上述 製造方法2之步驟1。 步驟2(脫保護反應） f
化合物2-C可藉由將製造方法3之步驟1得到的苯曱 酸衍生物（3-A)中的胺基保護基PGs，於適當溶劑中，於一 適當溫度脫保護而得。脫保護處理可使用例如前述以⑼此 及 Wuts 在 “Protective Groups in 0rganic Synthesis” (3rd ed·，John Wiley & Sons’ Inc. 1 999 )所述方法實施。 此種方法可視反應條件適當使用。 當用為胺基保護基之PL為例如茗三T歲差羰基等， 胺基脫保護較佳為包括於酸存在下水解的方法。反應條件 等同上述製造方法2之步驟3。 步驟3 (醯胺化） 化合物3-C可藉由使製造方法3之步驟2得到之苯甲 酸衍生物（3-B)，與i當量至過量，較佳為}至3當量之以 綱R”傅广r_N(R8)H表示之雙胺衍生物:於適當 溶劑中’於存在1當量至過量，較佳為當量之適當 驗，於存在1當量至過量，較佳為i i 3當量之適當酸_ 函化劑或1當量至過量’較佳為1至3當量脫水縮合劑， 2125-9440-PF/Kai 65 200904435 於存在或不存在！當量至過量，較佳為工纟3當量適當活 -曰化某劑，於—適當溫度進行脫水得到。反應條件等同 製造方法2之步驟2。 步驟4(脫保護反應） 化合物3-D可藉由將製造方法3之步驟3中得到之笨 甲酸衍生物（3-C)中的羧基保護基PGi及胺基保護基pGz， 於適當溶劑於一適當溫度脫保護而得。反應條件等同上述 製造方法2之步驟3。 步驟5 (巨乳醯胺化反應） 使用適當溶劑、試劑，及溫度條件，化合物2_D可藉 由上述製造方法3之步驟4所得胺基酸衍生物（3_D)進行分 子内脫水縮合而得。反應條件等同上述製造方法2之步驟 4 〇 當此製造方法中，式（1 )之R1、R2、R3及R4任一者包 含一鹵素原子，合成中間體3-A可採下述方法更為有效率 地製備。 製造合成中間體3-A之另一方法 於此製造方法中’化合物3-A藉由將在位置4及6具 離去基之2-胺基嘧啶或三嗪予以硫烷基化，並在得到之化 合物3-E及製造方法1之步驟1得到之有機硼酸酯衍生物 (1-B)間實施Suzuki反應而得。 2125-9440-PF/Kai 66 200904435
其中/^^及^舆式⑴中之定義相同； 且L3 、LG,、LG2、PGl及PG2同前面的定義。_Ak_表示丄至
6個碳原子之直鏈或分支狀伸烷基’較佳為表示一 四甲基伸乙基或2, 2-二甲基三亞甲基。 步驟1(硫烷基化） 化口物3-E可藉由使製造方法！之步驟i得到之有機 硼酸酉旨衍生物U-B) ’與〇. 5至i當量之以式hs_r5_n(r8)pg2 表示之硫醇衍生物，於適當溶劑中，於存在丨當量至過量， 較佳為當量適當驗，於—適當溫度反應得到。反應 條件等同上述製造方法2之步驟1。 步驟2(Suzuki反應） 曰合成中間體3-A可藉由使化合物3_e，與】當量至過 ! ’較佳為1至3當量有機硼酸酯衍生物Π_Β)，於適當溶 ，中，於存在催化量至過量，較佳為催化量至i當量之適 田免觸媒’於存在或*存在催化量至過量，較佳為催化量 至2當量適當配位子，於存在！當量至過量，較佳為五至 10當量適當驗’於-適當溫度反應得到。反應條件等同製 2125-9440-PF；Kai 67 200904435 造方法1之步驟2。 以式（1)表示之化合物其中L1及L3各代表_0-及_C0NH·· 者’可藉例如製造方法4所述方法製造。 製造方法4 於此製造方法中，本發明化合物（1 )，係藉由使本發明 化合物（1)之合成中間體1 _C硫烷基化，經醚键形成反應， 以具離去基之胺衍生物將得到之化合物4_A轉換為化合物 4-B，脫保護後，實施巨乳醯胺化反應得到。 V. / Η、Η
+ HS-R5—(OH)* 硫醇衍生物3 1 —C 步驟1 硫烷基化 Η、Η
S-R5—(〇|-〇*+ LG-R7-L2- R3 PG1 4-A 胺衍生物 R6-l·/ R8
4一曰 PG2/N、R8
H LJ
步驟4 巨乳醯胺化
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、V Ή ^ χ , κ κ χ及L2與式（1)中之 定義相同’·且LG2、PGl & PGz與前面之定義相同' (〇H)*表示 2125-9440-PF;Kai 68 200904435 苯酌·性經基。 步驟1 (硫烷基化） 化合物4-A可藉由使製造方法】所述方法得到之合成 中間體κ’與1#量至過量’較佳為1至U當量且苯粉 性減之以式时—⑽，表示之硫醇衍生物，於適當溶劑 中，於存们當量至過量，較佳為^“當量適當驗，於 -適當溫度反應得到。反應條件等同上述製造方法2之步 驟1。 步驟2 (醚鍵形成反應） 化合物4-B可藉使製造方法4之步驟i得到之苯甲酸 衍生物（4-幻，肖i當量至過量，較佳為u 3當量具離去 基之以式 ΙΧ-Κ7-12-Κ6-Ν(Κ8)Ρ(Ϊ 裘 _ iHK )PG2表不之胺衍生物，於適當溶 劑中，於存在1當量至過量，較佳為當量適當驗’ 於一適當溫度反應製得。
反應使用之溶劑不特別限定，只要對於反應為純性即 可。例如溶劑包括四氯咬喃、H @、二n H 二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、 二甲基亞颯、甲苯及苯，可單獨使用或組合使用。 適當的鹼包括例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化納、氫 化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、雙三甲基矽基醯胺 鉀、雙三甲基矽基醯胺鈉、雙三甲基矽基醢胺鋰 (LiN(TMS)2)、鋰二異丙基醯胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎚、 重碳酸鋼及碟酸鉀；較佳為碳酸納、碳酸奸、碳酸錄、氫 化納及氫化鉀。 2125-9440-PF;Kai 69 200904435 反應溫度視溶劑類型、驗等而不同。例如溫度為〇。〇 至溶劑彿點’且該化合物較佳為於室溫至溶劑沸點反應得 到反應時間視反應溫度專而不同。一般而言反應時間為 約1 0分鐘至約1 00小時，較佳為約30分鐘至24小時。 步驟3(脫保護反應） 化合物4-C可藉由使製造方法4之步驟2得到之苯甲 酸衍生物（4-Β)中的羧基保護基Ει及胺基保護基pG2 ，於 適當溶劑中，於一適當溫度脫保護而得。脫保護處理可藉 例如 Greene 及 Wuts 在上述 “Protective Groups in
Organic Synthesis» (3rded., John Wi1ey & Sons, Inc. 1 999)所述方法實施。此種方法可視反應條件適當使用。 反應條件等同上述製造方法2之步驟3。 步驟4 (巨乳醯胺化反應） 化合物2-D可藉由將製造方法4之步驟3得到之胺基 酸衍生物(4 —C)，於適當溶劑、試劑及溫度條件，進行分子 内脫水縮合而製得。反應條件等同上述製造方& 2之步驟 及L3均代表-〇—者，可藉 以式（1)表示之化合物其中L, 由例如製造方法5所述方法製得。 製造方法5(巨環醚形成反應） 於此製造方法中，夫欢、 本土月化δ物（1)藉由在具2個離去 基之一化合物與化合物5 - A C Ρ 物5 A間進仃巨環醚形成反應而得， 該化合物5-A係藉由將本發
5天月σ物u )之合成中間體1-C 經過硫烧基化而製備。 7〇 2125-9440-PF;Kai 200904435
其中R1、R2m、R6、R7、X及L2與式⑴中之定 義相同；LGi及（〇H)*與前面之定義相同。 步驟1 (硫烷基化） 化合物4-A可藉由使聚#，外延万法得到之合成 中間體ι-e，與1當量至過量，較佳為i至1〇當量之具苯 齡性羥基之式HS-R5-(〇h)*表示之硫醇衍+ z'本 生物，於適當溶劑 中’於存在1當量至過量，較佳為1至 v 王當量適當鹼，於 一適當溫度反應得到。反應條件等同製！ 、 步驟2 (巨環醚化反應） 1之步驟1。 Ίυ σ 衍生物（5-Α)，盥1者-s 鄉1得到之苯酿 丁生物（5 A) ,、1田里至過量，較佳為 LG-R? - L2-R6-LG表示之化厶物 Us量之式 〜κ α物，於製造方法 之適堂泫劊、鹼及溧*攸，.， 之步驟2使用 'y "、衣 :々 之適當溶劑、鹼及溫度條件，反應得到„ 於此製造方法中，式r 1、* 可以藉下述 、U )表示之化合物 法更有效率地製造。 製造方法6(製造方法2之足 一 6又另一方法） 71 1 125-9440-PF;Kai 200904435
步驟1 脫保護 R3 々务匕〜尸。2 R8* V 6 —Β 如
R8' 尸巧 J-R7-L2-R6-N 步媒 2 R8 ' 雙胺衍生物2 醯胺化 + HS-R5-COOH 硫醉衍生物1 步驟3 硫院基化 Η、.»
S-R5-COOH 卜 R7 — L2 — R6-\ R3 6 一 C R8 步驟4. R2 脫保護
s-R5-COOH 步驟5 巨乳醸胺化
"Ή5 〇 、R4 丫0 、{^-R7—L2 - R6^N、R8 R8_ 2 — D R8 — R R λ R4 m、r8、it、x 及 p 與式⑴ / 相同，及1、PGi及PGz與前面之定義相同。羧基 保護基P G1較隹炎 馬一Ci-6烷基’更佳為農三τ差。胺基保護 基PG2較佳為=絮 %, 1 一本曱基或篇三7~歲差羰基。 步驟1(脫保護反應） 化合物6-A可藉由將製造方法1得到之合成中間體1一c 中的叛基保護基pGi ，於適當溶劑中，於一適當溫度脫保 5蒦付到。脫保護處理可例如以前述Greene及Wuts在 Protective Groups in Organic Synthesis” （3rd ed.， John Wiley & Sons，Inc. 1 999)”所述方法實施。此種方 法可視反應條件適當使用。反應條件等同上述製造方法2 之步驟3。 2125-9440-PF;Kai 72 200904435 步驟2(醯胺化） 化合物6-B可ώ眩i·、i、 曰 夺上迷步驟1得到之苯曱酸衍生物 (6-A)，於 1當. 過量’較佳為1至3當量之式 H(R8 )-N-R7-L2~R6-N(R8)pp,志一 U川G2表不之雙胺衍生物，於適當溶 劑中’於存在1當量曼禍吾，仏# 1 ， 至、量較佳為1至5當量適當鹼，於 存在1當量至過量，齡伟失·！ E n 孕乂佳為1至3當量適當酸_鹵化劑或工 當里至過置’較佳為1 5 曰* 馬至3虽置適當脫水-縮合劑，及於存 在或不存在1當量至過晋，私彳土& 芏、置較佳為1至3當量適當活性酯 化藥劑’於一適當溫声丨隹# Ββ ι & 田，皿度進仃脫水縮合得到。反應條件等同 上述製造方法2之步驟2。 步驟3(硫烧基化） 化口物6 C可藉由使在上述步驟2所得，位置4具離 去基之2-胺基嘧啶或三嗪衍生物（6_6)，與}當量至過量， 較佳為1至1 〇當置式HS_R5_c〇〇H表示之硫醇衍生物，於 適田冷刈中，於存在1當量至過量，較佳為1至10當量適 當鹼，於一適當溫度反應得到。反應條件等同上述製造方 法2之步驟1。 步驟4(脫保護反應） 化合物6-D可藉由將上述步驟3得到之合成中間體6_c 中的胺基保護基PG2，於適當溶劑中，於一適當溫度脫保護 知到。脫保濩處理可藉例如Greene及Wuts在上述
Protective Groups in Organic Synthesis” （3rd ed·,
John Wiley & Sons，Inc. 1 999)”中所述方法實施。此種 方法可視反應條件適當使用。反應條件等同上述製造方法 2125-9440-PF;Kai 73 200904435 3之步驟2。 步驟5 (巨乳醯胺化反應） 化合物2-D可藉由將上述步驟4得到之胺基酸衍生物 (6-D) ’於適當溶劑、試劑及溫度條件實施分子内脫水縮合 得到。反應條件等同製造方法2之步驟4。 所有此處引用之先前技術文獻納入於此作為參考。 實施例 以下，將本發明使用實施例具體敘述，但本發明不限 於此等實施例。 NMR 分析使用 JNM-EX270 (270 MHz)、JNM-GSX400(400 MHz)或 JNM-A500(500 MHz)實施，各由 JE0L 製造，或 ARX300(30 0MHz)由Bruker製造。NMR數據以ppm(百萬分之 一）（5 )表示。樣本溶劑之氘鎖定信號，作為參考之用。質 譜數據使用JE0L之JMS-DX303或JMS-SX/SX102A得到。高 效此液相層析/質譜之資料，由Micromass ZMD，配備有一 ^ Waters 996-600E梯度高效能液體層析系統或Micr〇mass ZQ’配備有一 Waters 2525高效能液體層析系統，所得到。 有機合成反應’使用市售可得之試劑而不經進一步純 化。室溫代表20至25°C的範圍。所有濕度敏感性反應， 於氮氣或氬氣氛圍中實施。於減壓下濃縮或移除溶劑，無 特別指明時，係使用旋轉蒸發器實施。 製備化合物時，視需要將官能基以保護基保護，且於 保護形的標靶化合物製備後，將保護基移除。選擇及附著/ 脫附此等保護基，可藉由例如Greene及Wuts在 2125-9440-PF;Kai 200904435 “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.,
John Wiley & Sons, Inc. 1 999 )所述方法貫施。 實施例卜1:生產5-(2-胺基-6-氯嘧啶—4-基）-2, 4-二甲基 苯甲酸茗三T基鯧（化合物1-1)
步驟1:製備5-埃-2,4-二曱基苯曱酸
將市售可得之2, 4-二甲基苯曱酸（6. 6 g, 44. 0 _〇1)、碘（12.1 g，47. 8 mmol)及過碘酸鈉（4. 38 g，22 1 mmo 1)置於反應容器中，添加乙酸（6〇mi)、無水乙酸（3爪1) 及硫酸（0.75 g)於其中。將得到之混合物於1〇5<t攪拌6 小時。將反應溶液倒入於水（3 〇 〇 m 1)。以過濾分離得到之 不洛物，以水（5〇〇 mi )洗滌，然後溶於乙酸乙酯（4〇〇 )。 將和·到之/谷液依序以5 %硫代硫酸鈉水溶液（1 〇 〇 m 1 )及飽 和氣化鈉溶液（2〇〇 ml)洗滌。然後將溶液以無水硫酸鎂乾 知，並且減壓濃縮。將得到之固體物以乙醇與水（45〇 ) 之2 : 1混合物再結晶，以得5_碘_2, 4_二甲基苯甲酸〇· J g， a曰 2125-9440-PF;Kai 200904435 5-峨-2, 4-二曱基笨曱酸之理化性質： 分子量：276。 化學位移值 5 in l-NMRUOO MHz,於二甲亞颯d-6): 2.37C3H, s), 2.44(3H, s), 7.27(1H, s), 8.19(1H, s), 12.9(1H，brs)。 步驟2 :製備5一碘—2, 4-二曱基苯甲酸農_£ 7~差磨
將上述步驟1得到之5_碘-2, 4_二甲基苯甲酸（4. 5 g， 16.3 mmol)置於反應容器中，於其中添加無水曱苯（1〇 ml) 及N，N-二甲基甲醯胺/二第三丁基乙縮醛（25 ^1)。將得到 之混合物於8(TC攪拌2小時。將反應溶液以乙酸乙酯（300 ml)稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 洗滌3次，以 (: 水（10G 洗滌2次，以飽和氣化鈉水溶液（1⑽ml)洗滌 1次。將洗滌之乙酸乙酯溶液以無水石泉酸鈉乾燥（5 〇 g)。 過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以矽膠 管柱層析精製（展開溶劑：正己烧：乙酸乙酯=1 〇 : 1)以得5 -碘-2, 4-二甲基苯甲酸茗三τ差鍇（3. 8 g)白色固體物。 5-蛾-2’ 4-二曱基苯曱酸茗三磨之理化性質： 分子量：3 3 2。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 333(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 (4〇〇MHz，於二甲亞颯d_6): 2125-9440-PF;Kai 76 200904435 !-53(9}1, s), 2. 36(3H, s), 2.40(3H, s), 7.27(1H, s), 8.09(1H，s)。 步驟 3:製備 2,4-二曱基-5-（4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二 氧雜有機硼烷-2-基）笨甲酸#三7"差磨
將上述步驟2得到之 差游（664 mg, 2.0 mmol)、乙酸鉀（589 mg，6.0 mm〇l)、 雙（頻那酸）二蝴烧（610 mg, 2.4 mmol)及二氣把-二苯基 膦二茂鐵二氣甲烷錯合物（82 mg，〇_l mmol)置於反應容 器中’將無水一甲基亞礙（10 m 1)加入其中。將得到之混合 物於80 C攪拌18小時。將反應溶液以乙酸乙酯（15〇 ml) 稀釋，依序以水（80 ml)洗滌2次，以1N鹽酸（8〇 mi)、 水（80 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液（8〇 ml)、水（8〇 及飽 和氯化納水溶液(80 ml)洗務。將該乙酸乙酉旨溶液以益水硫 酸鈉(3〇_。過滤之後’將據液於減壓下濃縮。將得 到之粗產物以矽膠管柱層析精势f K展開溶劑：正己烷：乙酸 乙酯=10:1)以得2,4-二甲基-5-U /1 r C4’ 4, 5, 5-四甲基[1，3, 2] 二氧雜有機硼烷-2-基）笨甲酸茗二 7'邊鍇（620 mg)白色固 體物。 2, 4-二曱基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基「! ’么2]二氧雜有機硼烷 2125-9440-PF;Kai 77 200904435 -2-基）苯曱酸茗三歹差藉之理化性質： 分子量：332 ESKLC/MS 正模式）：πι/ζ = 333(Μ+Η + )。 於1H-NMR之化學位移值δ(4〇〇ΜΗζ，於二曱亞砜d__6): 1.30C12H, s), 1.54C9H, s), 2.45(6H, s), 7.10(1H, s), 8.00(1H， s)。 步驟4:製備5-(2 —胺基-6_氯嘧啶-4_基）_2,4_二甲基苯曱 酸襄三歹差鍇（化合物1-1)
將市售可得之2-胺基-4, 6-二氯嘧啶（460 mg, 2.8 mmol)、二氯鈀-二苯基膦二茂鐵二氣曱烷錯合物（98呢， 〇. 12 mmol)、重碳酸鈉（471 mg, 5. 61 _〇1)、l 4_二噁烷 (4.5 ml)及水（2.5 ml)置於反應容器中。將得到之混合物 於8 0 C攪拌1 〇分鐘。將溶解於丨，4_二噁烷（4. 5 m I)之上 述步驟3得到之2, 4-二甲基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基[1,3, 2] 二氧雜有機硼烷-2-基）苯甲酸桌三7·差鎊（62〇 mg，18 咖〇1)滴加於該混合物中。將得到之混合物於8〇c>c攪拌u 小時。將反應溶液以乙酸乙酯（1 50 ml)稀釋，並以水（8〇 mi) 洗滌3次，然後以飽和氣化鈉水溶液（8〇 ml)洗滌。將經洗 滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉（3〇 g)乾燥。過濾之後， 2l25-9440-PF；Kai 78 200904435 將濾液於減壓下濃縮。將得到之殘渣以;^夕膠管柱層析精製 (展開/谷劑：正己燒：乙酸乙酯=1 〇 : 1至5 : 1)以得$ _ (2 _胺基 -6-氯嘧啶-4-基）-2,4 —二甲基苯曱酸裘三τ差鍇（化合物 1 -1)(422 mg)白色固體物。 5-（2-胺基-6-氯嘧啶-4-基）-2, 4-二甲基苯甲醆茗三歹差 鎊之理化性質： 分子量：333。 ESI(LC/MS 正模式）：ιϊ1/ζ = 334(μ + Η+)。 於1H-NMR之化學位移值5 (40 0 MHz，於二甲亞颯d_6). 1.54C9H, s), 2.33(3H, s), 2.46(3H, s), 6.8〇(lH, s) 7·21(2Η, brs)， 7.24(1H， s)， 7.76C1H’ s)。 4一基）-2-曱氧基 實施例卜2:生產5-(2-胺基-6-氣嘧咬— -4-甲基苯甲酸甲酯（化合物1 _2)
CTO 步驟1 ··製備2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酉旨
將市售可得之2-羥一
mmo 1)及碳酸铯（13. 0 g， ^ T ^ u. b g) 10> 〇 置於反應容器中，然 2125-9440-PF;Kai 79 200904435 後於其中添加1肸二曱基甲醯胺（4()1111)及碘甲烷（2.5 ml)。將得到之混合物於室溫攪拌5小時。將反應溶液以矽 澡土過渡’並以乙酸乙酯（3〇〇 mi)洗滌。將濾液依序以水 (100 ml)及餘和氣化鈉水溶液（2⑽ml)洗滌。然後將濾液 無水疏酸納乾燥’並且減壓濃縮以得2_甲氧基_4_曱基苯 甲酸甲酉旨（1. 4 g)淡黃色油狀物。 2-甲氧基-4-甲基苯曱酸曱酯之理化性質： 分子量：180。 〆 ' ESI (LC/MS 正模式）：m/z = 1 81 (M + H +)。 於1H-NMR之化學位移值5(4〇〇MHz，於二曱亞砜d-6): 2.35(3H,s), 3.75(3H, s), 3.80C3H, s), 6.83(1H, dd, J = 4Hz， 8Hz)， 6. 97(1H, d， J = 4Hz)， 7. 56(1H, d, J=8Hz)。 步驟2:製備5-碘-2-曱氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
將上述步驟1得到之2 -曱氧基-4-甲基苯甲酸甲酯 (1. 2 g, 7· 0 mmol)之甲醇溶液（28 ml)、三氟曱烷磺酸銀 (2. 0 g, 7. 8 mmol)及碘（2. 0 g, 7. 8 mmol )，於室溫攪拌 1 · 5小時。將反應溶液於減壓下濃縮。將得到之淡黃色固 體以過濾分離，並以乙酸乙酯（3 0 0 m 1)洗滌。將洗滌溶液 依序以5 %硫代硫酸納水溶液（1 0 0 m 1)及飽和氣化納水溶 2125-9440-PF;Kai 80 200904435 液（1 0 0 m 1)洗務。铁德脾…〜a …' 後將此溶液以無水硫酸納乾 壓濃縮。將得到之相吝私 孕乙展並且減 粗產物以矽膠管柱層析精製（展開溶劑： 正己烧·乙酸乙醋;；；2 · 1、，、，作r 2·υ以仵5_碘-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸 甲酯（1. 9 g)淡黃色固體物。 — 5碘2甲氧基-4-曱基苯甲酸甲酯之理化性質： 分子量：306。 ' ’ ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 3〇7(M + H + )。 於1h-nmr之化學位移值5(4〇〇MHz，於二甲亞碾㈣）： 2-40C3H, s), 3.76C3H, s), 3.81(3H, s), 7.19(1H, s) 8.00C1H，s)。 ’ 步驟3:製備2-甲氧基+甲基_5_(4,45,5_四曱基[u’2] 一氧雜有機领烧-2-基）苯甲酸甲酯
將上述步驟2得到之5-碘_2 一甲氧基_4_甲基苯甲酸甲 醋（1. 2 g，4. 0 mmol)與乙酸鉀（1. 18 g，12. 0 mm〇1)、雙（頻 那酸）二硼烷（1. 2 g，4. 8 mmol)及二氯鈀-二苯基膦二茂鐵 一氣甲院錯合物（1 63 mg，0 · 2 mmo I)合併，然後將無水二 甲基亞砜（2 0 m 1 )加入其中。將得到之混合物於8 〇 〇c攪拌 18小時。將反應溶液以乙酸乙酯（2〇〇 ml)稀釋，並依序以 水（100 ml)洗滌 2 次’以 1N 鹽酸（1〇〇 ml)、水（1〇〇 ml)、 飽和碳酸氫鈉水溶液（1 Q G m 1 )、水（1 Q 〇 m 1)及飽和氣化鈉 2125-9440-PF;Kai 81 200904435 水溶液（100 ml)洗滌。將該乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉（3〇 g)乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產 物以石夕膠管柱層析精製（展開溶劑：正己院：乙酸乙酯=4 :1 至2:1)以得2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4, 5,5-四甲基[1,3,2] 二氧雜有機硼烷-2-基）苯甲酸曱酯（1· 3 g)白色固體物。 2-甲氧基-4-甲基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基[1，3, 2]二氧雜有 機硼烧-2 -基）苯曱酸曱酯之理化性質： 分子量：3 0 6。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 3〇7(M + H + )。 於H-NMR之化學位移值（5 (4〇〇 MHz,於二甲亞石風（1-6): 1.29(12H, s), 2.50(3H, s), 3.76(3H, s), 3. 83(3H, s), 6. 97(1H，s), 7. 98(1H，s)。 步驟4:製備5-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基）-2-甲氧基-4-甲 基苯曱酸甲酯（化合物1-2)
將2-胺基-4, 6-二氣嘲咬（246 mg, 1.5 _〇1)、乙酸 在巴（17 mg, 0.07 mmol)、三苯基膦（59 mg, 0_22 mmol)、 重碳酸鈉（168 mg, 2. 0 mmol)、1，2-二曱氧基乙烷（2.5ml) 及水（1. 0 ml)置於反應容器中。將得到之混合物於8(TC 攪拌1 0分鐘。將上述步驟3得到之2-甲氧基-4-甲基 2125-9440-PF;Kai 82 200904435 5 (4, 4, 5, 5-四甲基[1，3, 2]二氧雜有機硼烷_2一基）笨甲 酸甲酯（294 mg， 1.0 1^〇1)之—二曱氧基乙烷（2·5 溶液，滴加於該混合物中。將得到之混合物於8(rc攪拌Η 小時。將反應溶液以乙酸乙酯（100 ml)稀釋，並以水mi) 洗滌3次，然後以飽和氯化鈉水溶液（4〇 ml )洗滌。將經洗 滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥（丨〇 g) ^過濾之後， 將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以矽膠管柱層析精 製（展開溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2: 1)以得且_R^ …—基”―甲氧基—4—曱基苯曱酸甲 1-2)(164 mg)黃色固體物。 5-(2-胺基-6-氣嘧啶-4-基）一2_曱氧基_4_曱基笨甲酸甲酯 之理化性質： 分子量：307。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 308(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值5 (400 MHz，於二曱亞砜d_6): 2.47(3H，s)，3·78(3Η，s)，3.87(3H，s)，6.82(1H，s), 7.10(1H，s), 7.17(2H, brs)，7.80(1H, s)。 實施例卜3:生產5_(2_胺基_6_氯嘧啶_4〜基乙氧基 -4-甲基苯曱酸甲酯（化合物ι_3)
2125-9440-PF/Kai 83 200904435
步驟1 :製備2-羥基-4-曱基笨甲酸甲酯 HO 〇人。
I 將市售可得之2-羥基-4-甲基苯甲酸（1. 0 g，7. 0 mmol) 及重兔酸鉀（841 mg, 8. 4 mmo 1)置於反應容器中，然後於 其中加入N，N-二甲基甲醯胺（10 ml)及碘曱烷（0.65 ml, f 1 〇_ 5 mmol)。將得到之混合物於4〇〇〇攪拌4小時。將反應 溶液以乙酸乙酯（200 ml)稀釋，並依序以水（70 ml)、飽和. 碳酸氫鈉水溶液（70 ml)洗滌，以水（70 ml)洗滌2次，並 以飽和氯化鈉水溶液（70 ml )洗滌。將該乙酸乙酯溶液以無 水硫酸納乾燥’並於減壓下濃縮以得2-羥基-4-曱基苯曱 酸曱a旨（1. 1 g)淡黃色油狀物。 2-經基-4-甲基苯甲酸甲酯之理化性質： 分子量：1 66。 V. ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 167(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值ό(4〇〇ΜΗζ，於二曱亞砜（1-6): 2.30(3H, s), 3.88C3H, s), 6.77C1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6.81C1H, d, J = 4Hz), 7.67(1H, d, J = 8Hz), 10.49(1H, s) ° 步驟2 :製備2-乙氧基-4-曱基苯甲酸甲酯 2125-9440-PF;Kai 84 200904435
將上述步驟1得到之2-羥基-4-曱基苯曱酸甲酯（1. 1 g， 7.0 mmol)與碳酸钾（ι·5 g, 10.5 mmol)和 N，N-二甲基曱 醢胺（14 ml)及蛾乙烧（0.6 ml, 8.4 mmol)合併。將得到之 混合物於801攪拌1 6小時。將反應溶液以乙酸乙酯（200 ml ) 稀釋’並以水（7 〇 m 1)洗滌3次，並以飽和氯化鈉水溶液（7 0 ml)洗蘇。然後將此溶液以無水硫酸鈉乾燥，並且減壓濃縮 以得2-經基-4-甲基苯甲酸甲酯（1.丨g)淡黃色油狀物。 2-乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯之理化性質： 分子量：1 9 4。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 195(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值占（4〇〇 MHz，於二甲亞砜d —6): 1.32C3H, t, J = 8Hz), 2. 33(3H, s), 3. 75(3H, s), 4.06(2H, q, J = 8Hz), 6.81(ih, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6.95(1H, d, J = 4Hz)，7.55(1H，d，J = 8Hz)。
步驟3:製備5-碘-2 -乙氧基_4_甲基苯甲酸甲酯 产。 將上述步驟2得到之2_乙氧基_4_甲基苯甲酸甲酯 (1. 1 g’ 5. 9 _〇1)之甲醇溶液（12 、三氟曱烷磺醆銀 2125-9440-PF;Kai 85 200904435 (1 · 7 g，6· 6 mmol)及嶼（i_7 g，6,6 mmol )，於室溫搜拌 2 · 5小時。將反應溶液於減壓下濃縮。將乙酸乙酯（丨〇 〇 m工） 添加至得到之殘渣中。將不溶物以過濾分離，以乙酸乙面旨 (1 00 ml )洗滌。將濾液及洗滌溶液合併，並依序以5%硫 代硫酸鈉水溶液（10 0 ml)洗滌2次，以飽和氣化鈉水溶液 (1 0 0 m 1)洗滌。然後’將經洗滌之溶液以無水硫酸鈉乾燥。 將無水硫酸鈉過濾去除後，將此溶液減壓濃縮。將得到之 殘渣以石夕膠管柱層析精製（展開溶劑：正己烷：乙酸乙醋 = 10:1)以得5-碘-2-乙氧基-4-曱基苯甲酸曱酯（18 g)& 黃色油狀物。 5-碘-2-乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯之理化性質： 分子量：320。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 321(M + H + )。 於H-NMR之化學位移值sgoomHz，於二甲亞石風d-6). 1.30(3H, t, J = 8Hz), 2.39C3H, s), 3. 77(3H, s), 4. 〇8(2H, q’ J = 8Hz)，7. 16(1H, s), 8. 〇0(1H, s)。 步驟4:製備2-乙氧基—4-甲基_5_(4,4,5,5_四甲基[13,2] 二氧雜有機硼烷-2-基）苯甲酸甲酯
將上述步驟3得到之5-碘_2_乙氧基—4_曱基苯甲酸甲 1 旨（320 mg’ 1. 0 則1〇1)與乙酸鉀（294 mg，3· 〇 匪〇1)、雙（頻 2125*-944〇-pF；Kai 86 200904435 那酸）二硼烷（305 mg，1. 2 mmol)，及二氯鈀-二苯基膦二 茂鐵二氯曱烷錯合物（41 mg，〇. 05 mmo 1)合併，然後將無 水二甲基亞颯（5 m 1)加入其中。將得到之混合物於8 〇 t：攪 拌1 6小時。將反應溶液以乙酸乙酯（丨0 〇 m丨）稀釋，並依序 以水（60 ml)洗滌2次，以1N鹽酸（60 ml )、水（60 ml )、 飽和碳酸氫鈉水溶液（6 0 m 1 )、水（6 0 m 1)及飽和氣化鈉水 浴液（6 0 m 1)洗務。將經洗務之乙酸乙醋溶液以無水硫酸鈉 < 乾燥（20 g)。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之 t 殘渣以矽膠管柱層析精製（展開溶劑：正己烷：乙酸乙_ = 2:1)以得2 -乙氧基-4-甲基-5- (4, 4, 5,5 -四曱基[1，3，2] 一氧雜有機硼院-2-基）苯曱酸曱酯（320 mg)白色固體物。 2-曱氧基-4-甲基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基[1，3, 2]二氧雜有 機侧烧-2-基）苯曱酸曱@旨之理化性質： 分子量：320。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 321(M+H + )。 於Η-NMR之化學位移值6(400 MHz,於二甲亞硬d-6)· V. ‘ * 1.29(12H，s)，1. 33(3H, t, J = 8Hz), 2. 5l(3H, s)’ 3.76C3H, s)，4.11(2H, q, J = 8Hz), 6.95(1H，s)，7.97(1h s) ° 步驟5:製備5-(2-胺基—6-氣嘧啶_4 —基）_2-乙氧基_4一甲 基苯甲酸甲酯（化合物1 — 3) 2125-9440-PF;Kai 87 200904435 NH.
Cl 將 2~ 胺基-4,6-二氯嘴咬（246 mg, 1·5 mmol),雙（三 本基膦）二氣把（53 mg, 0,07 mmol)、重碳酸納（252 mg 3. 0 _〇1)、i，4-二噁烷（2. 5ml)及水（1. 5 ml)置於反應容 /
器中。將得到之混合物於8{rc攪拌1 〇分鐘。將上述步驟4 得到之2-乙氧基-4-甲基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基[1，3, 2]二氧 雜有機硼烷-2-基）苯曱酸曱酯（320 mg， 1.0 _〇ι)溶於 1，4-二噁貌（2. 5 m 1)後滴加於此混合物中。將得到之混人 物於80°C攪拌20小時。將反應溶液以乙酸乙酯（1〇〇 ml) 稀釋’並以水（4〇 ml)洗滌3次，然後以飽和氯化鈉水溶液 (40 ml)洗膝。將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥 (1 0 g)。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產 物以石夕膠管柱層析精製（展開溶劑：正己烷：乙酸乙醋=2 :） 以得5-(2 -胺基—6-氯嘧啶—4-基）-2 -乙氧基-4 -甲基苯甲酸 曱醋（化合物1-3)(210 mg)黃色固體物。 5-(2-胺基-6-氯嘧啶_4一基）_2_乙氧基—4_甲基笨甲酸甲酯 之理化性質： 分子量：321。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 324, 322(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值（5(400 MHz，於二甲亞颯d_6) 2125-9440-PF;Kai 88 200904435 1.35(3H, t, J=8Hz), q, J = 8Hz), 6. 81 (1H, 7.79(1H, s)。 2· 45(3H, s), 3. 78(3H, s), 4. 15(2H, s), 7.08(1H, s), 7.16(1H, brs), 貝她例1 4·生產5~(2''胺基-6-氣嘧啶-4-基）_2,4-二曱基 苯甲酸甲酯（化合物1_4) 步驟1:製備5-碘-2,4 —二甲基苯甲酸甲酯 r
將實施例卜1之步驟1得到之5-碘-2,4-二甲基苯甲 酸（2. 78 g，10. 1 _〇1)置於反應容器中，然後將甲醇（2〇 加入其中。：得到之混合物冷卻至rc。將亞硫醯氣(2. “I 30· 1 mmol)化費約1〇分鐘滴加於該混合物中。將得到之混 合物於回流下攪拌3小時。將反應溶液於減壓下餾乾。將 飽和石反酸氫鈉水溶液添加至得到之殘渣中。將此溶液以乙 酸乙醋萃取2次。將有機層合併，並以飽和氯化鈉水溶液 洗滌。然後將有機層以無水硫酸鎂乾燥。以過濾去除無水 硫酸鎂後’將液體以乙酸乙酯洗滌。將濾液及洗滌溶液合 併，將乙酸乙酯於減壓下餾乾以得2· 85 g(97%) 0f 5-埃 -2, 4-二甲基苯甲酸甲酯。 5-碘-2, 4-二甲基苯甲酸甲酯之理化性質： 分子量：290。 於1H-NMR之化學位移值5(400 MHz，於氯仿-d):2.45(3H， 2125-9440-PF;Kai 89 200904435 S)，2.5l(3H，s)，3·87(3Η，s)，7.11(lH，s)’ I33011’ s) 〇 步驟2:製備2,4-二甲基~5〜（4,4,5,5-四乎基[1’3’2]二氧 雜有機蝴境_2 -基）苯曱酸甲西旨
使用與實施例1-1之步驟3所述製造方法相同的程 序’從上述上述步驟1得到之5_峨一2, 4-二甲基苯甲酸曱 酯及雙（頰那酸）二硼烷，得到2,4_二甲基-5-(4,4,5,5-四 甲基[1，3, 2]二氧雜有機硼烷-2-基）苯甲酸曱酯。 2, 4-二甲基_5-(4, 4, 5, 5-四甲基[；[，3, 2]二氧雜有機硼烷 - 2 -基）苯曱酸曱酯之理化性質： 分子量：2 9 0。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 291(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 (4〇〇 MHz，於氣仿 s)，2_52(3H，s)，2.57(3H，s)，3 87(3i^、d):1.34(l2H， s)，8·29(1Η，s) 。 ’ s)，7.04C1H， 步驟3.裝備5-(2 -胺基-氣密α定— 4__其、 酸曱酯（化合物1-4) ’ 、二曱基苯甲 2125-9440-PF;Kai 90 200904435
使用與實施例1-1之步驟4所述製造方法相同的程 序’從上述步驟2得到之2, 4一二甲基-5~(4, 4, 5, 5-四甲基 [1，3, 2]二氧雜有機硼坑-2-基）苯曱酸曱酯，及2_胺基 -4,6-二氣嘧啶，得到5-(2_胺基-6-氯嘧啶_4_基）_24___ 甲基苯甲酸甲酯（化合物1 - 4)。 理化性質5-(2 -胺基-6-氯痛11 定_4 -基）~2，4 -二曱基笨甲酸 甲酉旨： 分子量：291。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 292，294(Μ+Γ)。 於1H-NMR之化學位移值5(4〇〇ΜΗζ，於氯仿_^):2.43(311， s), 2.62C3H, s), 3.89C3H, s), 5. 26(2H, brs), 6.79(1H, s)，7· 17(1H, s)，7. 99(1H, s)。 實施例1_5:生產4-[5-(茗三TJ二曱基矽烷基氧）-2-曱 基苯基]-6-氣嘧啶—2_基胺（化合物ι_5)
彳丨
甲基苯 2125-9440-PF;Kai 91 200904435
將5苄基氧-2-甲基苯基胺（2〇_8 g，97 5 ·〇ι)置於 反應谷器中’然後於其中添加乙酸（385 ml)及濃鹽酸（97 ml)將彳于到之混合物冷卻至。花費20分鐘於將亞硝 (I鈉水冷液（7. 73 g，11 2· 〇 mmol)滴加於該混合物中。將 得到之此合物於_5 c攪拌3〇分鐘以製備重氮鹽。 於另反應容器中’添加碘化鉀（32.4g，195.0 mmol) •及碘（6.45 g，50.8 mmol) ’然後將水（323 ml)加入其中。 ， 將得到之混合物於室溫攪拌10分鐘後’於其中花費40分 釭滴加先前製備的重氮鹽。將該混合物於室溫攪拌2小 % α然後將反應溶液以水（1 0 0 〇 m 1 )稀釋，以二氯甲烷（5 〇 〇 ml)萃取。將水層以二氣甲烷（5〇〇 ml)洗滌2次，並將有機 C,.- 層合併。將該有機溶液依序以10%硫代硫酸鈉水溶液（230 ml)洗滌2次，以1N氫氧化鈉水溶液（665 ml)洗滌1次， 以餘和氯化鈉水溶液（7〇〇 mi)洗滌1次。將該二氯甲燒溶 液以無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮以 得4-苄基氧-2-碘-1-甲基苯（24. 9 g，79 %)粗製固體產物。 4-苄基氧-2-碘-1-甲基苯之理化性質： 分子量：324。
於1H-NMR之化學位移值（5(400 MHz，於氯仿—d):2 36(3H 2125-9440-PF;Kai 92 200904435 s)， 5.0K2H， s)， 6.87C1H， dd, J = 2. 7Hz, 8. 5Hz), 7.1K1H, d, J = 8.5Hz), 7. 29-7. 42(5H, m), 7.45(1H, d, J=2.7Hz)。 步驟2:製備2-(5-苄基氧-2-曱基苯基）-5, 5-二甲基 -[1，3, 2]二氧雜烴基硼烷
將上述步驟1得到之含4-苄基氧-2-碘-卜甲基苯 (32. 9 g，101_5 mmol)之粗產物及三異丙基硼酸酯（28. lml， 121.8 mmol)置於反應容器中，並將四氫呋喃（43ml)及甲 苯（170 ml)加入其中。將得到之混合物冷卻至_78。(：，並花 費30分鐘滴加正丁基鋰（16N;正己烷溶液，76.2 ^Ι， 121. 9 mmol)。將得到之反應溶液於_78t攪拌3()分鐘。溶 液回溫至0°C後，將新戊二醇（12.7g，121.9 mmol)加入其 中’並於室溫攪拌16小時。將反應溶液以二氣甲烷（12〇() ml) 稀釋’並依序以飽和氯化銨水溶液（12〇〇 ml)及水（ 1 200 ml) 洗滌。將該溶液以無水硫酸鎂乾燥。過濾之後，將濾液於
2125-9440-PF;Kai 93 200904435 nh2
將上述步驟2得到之2_(5_苄基 二甲基[1，3,2]二氧雜烴基縣⑷.5g)、2:胺苯基基：5:5; f V. 亂嘧啶(13’8 g’ 84.2 _〇1)及二氣二三笨基膦鈀(5_〇 7. 12 mmol)置於反應容器中，然後於其中依序添加二 基乙院（議ml)及2N碳酸氫鈉水溶液（63>1 2 _〇1)。將得到之混合物於85〇c攪拌4 · 叮今部至室溫 後’將反應溶液以乙酸乙酯（1〇〇〇 ml )稀釋，並以水（6〇〇 M) 洗滌，然後以飽和氯化鈉水溶液（6〇ml)洗滌。將乙酸乙酯 溶液以無水硫酸鎂乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。 將得到之粗產物以矽膠管柱層析精製（展開溶劑：正己烷： 乙酸乙酯=6:1至3:1)以得4-(5 -苄基氧-2 -甲基苯基）一 6-氯υ密π疋2 -基知（10.84 g，40%)淡黃色固體物。 4-(5 -苄基乳-2-甲基笨基）-6 -氣》密„定-2-基胺之理化性 質： 分子量：325。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 326，328(M + H+)。 步驟4:製備3-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基）-4-甲基苯酚 2125-9440-PF;Kai 94 200904435
將上述步驟3得到之4-(5-苄基氧-2-曱基苯基）-6-氣 嘴°定-2-基胺（12. 5 g，38. 4 mmol)置於反應容器中，然後 將二氯曱烷（5 0 0 m 1)加入其中。將得到之溶液冷卻至〇。〇。 然後花費30分鐘滴加1 _ 〇 μ三氣硼烷之二氯曱烷溶液。將 混合物於0°C攪拌1小時，並以二氣曱烷（1 500 ml)稀釋。 添加飽和碳酸氫鈉水溶液（2GQ0 ml )，並使該混合物回溫至 室溫。將有機層分離’然後依序以水（15〇〇ml)及飽和氣化 鈉水溶液（1 0 0 0 m 1)洗滌。將水層以乙酸乙酯（3 〇 〇 〇 m丨）萃 取’並將該乙酸乙酯溶液依序以水（15〇{)ιηΐ)及飽和氯化納 水溶液（1 000 ml )洗滌。將經洗滌之有機層合併，以無水硫 酸鎂乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗 產物以矽膠管柱層析精製（展開溶劑：正己烷：乙酸乙醋 = 2:1)以得3-（2-胺基-6-氣嘧啶-4-基）-4-甲基苯酚（6. 45 g， 71%)白色固體物。 3-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基）-4-甲基苯酚之理化性質： 分子量：235。 ESULC/MS 正模式）：m/z = 236, 238(Μ + Γ)。 於]H-NMR之化學位移值δ(400 ΜΗζ，於二曱亞;6風d_6): 2.28(3H, s), 5.87C2H, brs), 6. 68(1H, s), 6.81(1Η, dd, J = 2. 7Hz, 8.3Hz), 6.86C1H, d, J = 2. 7Hz), 7.06(1H, d, 2125-9440-PF;Kai 95 200904435 J = 8.3Hz), 8.84(1H, s)。 步驟5:製備4-[5-(茗三T差二曱基矽烷基氧）-2-曱基苯 基]-6 -氣。密咬-2-基胺（化合物1-5)
將上述步驟4得到之3-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基）-4-甲基苯紛（2.12 g, 9.00 mmol)置於反應容器中，然後將二 氣曱烷（6 0 m 1 )加入其中。將該混合物冷卻至〇 °c。將2 6 _ 二甲基吡啶（1· 25 ml, 10. 7 mmol)及茗三7*羞二甲基石夕基 三氟甲烷磺酸鹽（2· 27 ml, 9.88 mmol)依序加入至此溶 液。將混合物於〇°C攪拌1小時，然後於室溫搜拌3〇分鐘。 將得到之反應溶液以二氣甲烷d 50 ml)稀釋，然後依序以 飽和碳酸氫鈉水溶液（15〇 ml)、水（15() ml)及飽和氯化鈉
胺（化合物 1-5)(2. 41 g，77%) 水溶液（1 5 0 m 1) '·· 燥。過濾之後，并 矽膠管柱層析精 6:1)以得 4-[5-( 二甲基矽烷基氧）-2-曱基笨基]一6_ 基]-6—氣嘧啶_2 —基胺（化合物1-5)(2.41 4-[5-(茗三二曱基矽烷基氧）_2_曱； 0定-2 -基胺之理化性質： 分子量：349。 2125-9440-PF;Kai 96 200904435 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 352，350(Μ + Γ)。 實施例2-1 :生產4一胺基_2〇, 22-二甲基-7-硫雜-3, 5, 11, 17-四氮雜參環[17. 3. l y.e]二十四 _1(22)，2(24)，3, 5, 1 9(23),20-六烯-i〇，18_二酮（化合物 1)
步驟1:製備5-[2-胺基-6-(2-羧基乙基硫烷基）嘧啶-4_ 基]-2, 4-二甲基苯甲酸臬三了差葙
將實施例1-1得到之5-(2-胺基-6-氣嘧啶-4-基）-2,4-二 曱基苯曱酸第三丁基酯（197 mg，0· 6 mmol)，及碳酸铯（1. 9 g，5. 9 mmol)，置於反應容器中，然後於其中加入N，N_二 甲基甲醯胺（3.0 ml)及3-巯丙酸（0.5 ml, 5.9 _〇1)。將 得到之混合物於80t攪拌2小時。將反應溶液以2N硫酸 氫鉀水溶液酸化，將得到之固體物以過濾分離。將此分離 的固體物以水洗滌’接著於減壓下乾燥以得5- [ 2-胺基 -6二（2 -叛基乙基硫烧基密β定—4-基]-2, 4 -二曱基苯甲酸農 2125-9440-PF;Kai 97 200904435 二7"差游（178 mg)白色固體物。 5-[2-胺基-6-(2-羧基乙基硫烷基）嘧啶-4一基卜2, 4_二甲 基本曱酸篇· _£ 7*基游之理化性質： 分子量：403。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z：=4〇4(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值5 (4〇〇 mHz，於二曱亞颯d-6): 1.53C9H, s), 2.35(3H, s), 2.49C3H, s), 2.67(2H, t, J = 6Hz), 3.28(2H, t, J = 6Hz), 6.57(1H, s), 6. 77(2H, brs)，7.21(1H，s)，7.72(1H，s)。 步驟2 :製備5-{2-胺基-6-[2-(5-桌三7*歲J羰基胺基戊 基胺甲醢基）乙基硫烧基]^密。定-4-基}-2,4 -二曱基苯甲酸 第三丁基酯
將上述步驟1得到之5_[2-胺基-6-(2-羧基乙基硫烷基）嘧 咬-4-基]-2, 4-二曱基苯甲酸襄三了差葙（84 mg， 〇. 2 mmol)、5-胺基戊基胺甲酸襄三7~羞鎊（64 rag, 0. 32 mmol ) 及N-經基苯并三唑（57 mg, 0 42 mmol)置於反應容器中， 並將N，N-二曱基甲醢胺（3.0 ml)加入其中。將卜乙基 _3-(3’ -二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺氣化氫（121 _， 0.63 mmol)及二異丙基乙胺（0.073 ml，0.42 mmo 1)力口入於 2125-9440-pp；Kai 98 200904435 此溶液。將得到之反應溶液於室溫攪拌丨2小時。將飽和氣 化銨水溶液加入於反應溶液，並將該混合物以乙酸乙酯 (100ml)萃取。將乙酸乙酯依序以1N鹽酸（5〇ml)、水（5〇 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 ml)、水（5〇①丨）及飽和氣化 鈉水洛液（5 0 m 1)洗滌。將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫 酸鈉乾燥（1 0 g)。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得 到之粗產物以石夕膠管柱層析精製（展開溶劑：乙酸乙酯）以 得5-{2-胺基-6-[2-(5-農三7属差羰基胺基戊基胺甲醯基） ψ ' 乙基硫烷基]嘧啶_4一基卜2, 4-二甲基苯甲酸茗三τ~差磨 (113 mg)白色固體物。 5-{2-胺基-6-[2-(5-茗三7"歲差羰基胺基戊基胺甲醯基） 乙基硫烧基]嘧啶-4-基丨-2, 4-二甲基苯甲酸篇·_£ 7"名靡之 理化性質： 分子量：587。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 588(M+H+)。 ，於1H-NMR之化學位移值5 (400 MHz，於二甲亞砜d-6): 1. 19-1. 26(2H, m), 1. 32-1. 42(4H, m) 1.36(9H, s), 1.53C9H, s), 2.35(3H, s), 2. 44-2. 52(2H, m), 2.49(3H, s)，2. 88(2H, q, J = 14Hz), 3. 02(2H, q, J = 12Hz), 3. 25-3. 32 (2H, m), 6. 57(1H, s), 6. 71(2H, brs), 6. 72-6. 76 ( 1H, m), 7.2K1H, s), 7.72(1H, s), 7.78C1H, t，.J = 6Hz)。 步驟3:製備4-胺基-2〇,22-二曱基-7-硫雜-3,5，11，17-四 氮雜參環[17. 3. 1. I2’6]二十四—K22)，2(24), 3, 5, 1 9(23)， 2125-9440-PF;Kai 99 200904435 20-六烯-l〇，i8-二酮（化合物1)
HN 將苯甲醚（0.051 ml, 0.47 mmol)及三氟乙酸（1 〇 ml) 添加至上述步驟2得到之5-{2-胺基-6-[2-(5-廣_£ τ~歲A 幾基胺基戊基胺曱醯基）乙基硫烷基]嘧啶-4_基卜2 _ 甲基笨甲酸農二7~基备（111 mg，〇ig _〇1)之二氯甲院 (3_ 2 ml)溶液。將反應溶液攪拌6小時，於此同時緩慢= 從0°C回溫至室溫。將反應溶液於減壓下濃縮，然後將苯 (1.5 ml)添加至該殘渣中。將得到之溶液於減壓下濃縮。 將此處理重複3次，然後將得到之淡黃油狀物溶解於& n一 二甲基甲醯胺（94.5 1111)。依序將.羥基苯并三唑（1281^， 0.95 mmol)、二異丙基乙胺（0_33 ml，19 咖〇ι)，及^ 乙基-3-(3’ -二甲基胺基丙基)幾二醯亞胺氯化氫(362 邶，添加至此溶液中。將得到之反應溶液於室 溫反應14 +日寺’並於減壓下濃縮。將得到之殘潰以乙酸乙 醋（loo mi)稀釋，並依序以水（5Q ml)m次，以飽和碳 酸氫鈉水溶液（5Q ml)、水⑽ml)及飽和氣化財溶液⑸ ㈣。將經洗務之乙酸乙醋溶液以無水硫酸鈉乾燥⑴ g):過滤之後’將渡液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以 二醇-矽膠（展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇:〗）及 2125-9440-PF;Kai 100 200904435 胺基-矽膠（乙酸乙酯至乙酸乙酯：曱醇=15:1)進行矽膠管
柱層析精製，以得4-胺基-20, 22-二甲美7 A 甲基-7-硫雜 -3, 5, 11，17-四氮雜參環[17. & l 12,6 _ 」一十四 -1(22)，2(24)’ 3’ 5，19(23)，20-六烯-10, 18-二酮（化合物 1) (36 mg)白色固體物。 4-胺基-20,22-二曱基_7_硫雜_3,5，11，17_四氮雜參環 [17· 3. 1. I2’6]二十四 _1(22)，2(24)，3, 5，19(23)，2〇_ 六烯 -10，18 -二酮之理化性質： 分子量：413。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 414(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 (40 0 MHz，於二曱亞砜d-6): 1. 36-1. 43(4H, m), 1. 45-1. 53(2H, m), 2.34(3H, s), 2.48C3H, s), 2. 52-2. 57C2H, m), 3. 06-3. 11 (2H, m), 3. 13-3. 19(2H, m), 3. 23-3. 28(2H, m), 6. 67(2H, brs) 6.79C1H, s), 7.15C1H, s), 7.48(1H, s), 7.82C1H, t, J = 5. 4Hz), 8. 17(1H, t, J = 5. 4Hz) ° 實施例 2-2:生產 4-胺基-18, 20-二甲基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3· 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-己烷-10, 16-二酮（化合物 2)
2125-9440-PF;Kai 101 200904435 步驟1:製備5-{2-胺基-6-[2-(3-茗工τ歲差羰基胺基丙 基胺甲醢基）乙基硫烧基]°密。定-4-基}-2,4 -二曱基苯曱酸 第三丁基酯
將實施例2-1之步驟1得到之5__[2_胺基_6_(2_缓基 乙基硫烷基）嘧啶-4-基]-2, 4-二甲基苯曱酸農三y·基潑 (302 mg, 0.75 mmo 1)、3 -胺基丙基胺甲酸裏三γ基游（653 11^，3.75 111111〇1)及1^羥基苯并三唑（50711^，3.7511]111〇1)置 於反應谷器中，然後將Ν，Ν-二甲基甲醯胺（7.5 ml)加入其 中。將1-乙基-3-(3’ -二曱基胺基丙基）羰二醯亞胺氣化 氫（833 mg’ 4.34 mmol)及二異丙基乙胺（〇.65 ml, 3 75 mmo 1)加入此溶液中。將得到之反應溶液於室溫攪拌6小 時。將飽和氯化銨水溶液添加至此反應溶液，並將將該混 合物以乙酸乙酯（ΙΟΟπίΙ)萃取。將此乙酸乙酯溶液以1N鹽 酸（50 ml)、水（50 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mi)、水 (50 ml)及飽和氯化鈉水溶液（5() ml)洗滌。將經洗滌之乙 酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥（丨〇 g)。過濾之後，將濾液 於減壓下濃縮。將得到之粗產物以矽膠管柱層析精製（展開 溶劑：乙酸乙酯）以得5_丨2_胺基_6—[2_(3_茗三差羰基 胺基丙基胺甲醯基）乙基硫烷基]嘧啶_4一基卜2,4_二甲基 2125-9440-PF;Kai 102 200904435 笨甲酉欠者二7~羞潑（296 mg)白色固體物。 5-U-胺基_6_[2_(3_農三Γ義差羰基胺基丙基胺曱醯基） 乙基硫燒基]-嘧啶-4-基卜2, 4-二甲基苯甲酸農三7*差卷 之理化性質： 分子量：5 5 9。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 560 (M + H + )。 步驟2:製備4-胺基-18,20-二曱基-7-硫雜-3,5，11,15-四 氮雜參環[15·3. 1.12’6]二十二-1(20) ,2(22),3, 5, 17(21)， 18-己烷-1〇, 16-二酮（化合物2)
將苯曱趟（0.090 ml, 0.83 mmol)及三氟i乙酸（2.3 mi) 添加至上述步驟1得到之5-{2-胺基-6-[2-( 3-篇_£ τ'我χ 羰基胺基丙基胺甲醯基）乙基硫烷基]嘧啶-4-基卜2 4- - 甲基苯曱酸農三7*差鍇（185 mg，0.33 _〇1)之二氣甲烧 (5. 0 m 1)溶液。將反應溶液攪拌3小時，於此同時緩^地 從0 °C回溫至室溫。將反應溶液於減壓下濃縮，將裳r】c 、 ^1 · 5 m 1 ) 添加至得到之殘渣中。將該混合物於減壓下漢縮。將此户 理重複3次，並將得到之淡黃油狀物以添加n, N-二甲盆 ’ 一' T基曱 醯胺（82 ml)及四氫呋喃（82 ml)溶解。將N-經基笨并= (223 mg, 1. 65 mmol)、二異丙基乙胺（1. 15 ml 6 6 m 、 • υ _〇 1 ) 2125-9440-PF;Kai 103 200904435 及1-乙基-3-(3’ -二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺氯化氫 (6 3 2 m g，3. 3 mm ο 1)依序添加於該混合物中。將得到之混 合物於室溫反應13小時。將反應溶液於減壓下濃縮。將得 到之殘〉查以乙酸乙醋（1 0 0 m 1)稀釋。將乙酸乙g旨溶液以水 (5 0 m 1)洗滌2次’並以飽和碳酸氫鈉水溶液（5 〇 m丨）、水 (5 0 m 1)及飽和氣化鈉水溶液（5 0 m 1 )洗滌。將經洗務之乙 酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥（1 〇 g )。過遽之後，將滅液 於減壓下濃縮。將得到之粗產物以二醇—石夕膠（展開溶劑. 乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=25:1)及胺基-矽膠（展開溶劑. 乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=25 :1 )，進行矽膠管柱層析精製 以得4-胺基-18,20-二曱基-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜表 環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18_ 己 烧-10,16-二酮（化合物2)(27 mg)白色固體物。 4 -胺基-18，20 - —甲基硫雜-3，5，11,15-四氮雜參产 [15· 3. 1. I2 6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-己燒 -10, 16-二酮之理化性質： 分子量：385 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 386(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值（5 (400 MHz,於二甲亞石風^6) 1. 67-1. 74(2H, in), 2.40(3H, s), 2. 52-2. 59(2H, m) 2_57(3H，s)，3.18-3.25(4H, m), 3.33-3_39(2H, m) 6.64(2H, brs)，6.96(1H，s)，7.14(1H，s)，7.71(ih s) 8.01(1H, t，J = 5.4Hz)， 8.20(1H，t，J = 5.4Hz)。 實施例2-3:生產4-胺基-15, 18, 20-三曱基—7_琉 2125-9440-PF;Kai 104 200904435 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3，5，17(21)，18_ 己烧-10，16-二嗣（化合物 3)
S
5-(2-胺基-6-{2-[3-(農三7"輿差羰基甲基胺 f 基）丙基胺甲醯基]乙基硫烷基}嘧啶—4-基）-2, 4-二甲基苯 曱酸茗_£ 7"差鎊
將實施例2-1之步驟1得到之5-[ 2-胺基-6-(2-羧基 乙基硫烷基）嘧啶-4-基]-2, 4-二甲基苯甲酸茗_£ 7"差磨 (178 mg, 0.44 _〇1) 、3-胺基曱基丙基胺曱酸著三y 差磨（1 25 mg, 0. 66 mmol)及 N-羥基苯并三唑（11 9 mg, 0. 88 mmol)，置於反應容器中，然後將N, N_二曱基甲醯胺（6. 〇 ml) 加入其中。將卜乙基—3_(3’ _二曱基胺基丙基）羰二醯亞 胺氣化氫（254 mg，LMnrnol)及二異丙基乙胺（0.15ml， 〇· 88 _〇1)添加至該混合物中。將得到之混合物於室溫攪 掉_ 5】時於♦加飽和氯化銨水溶液至反應溶液後，將 2125-9440-PF;Kai 105 200904435 该混合物以乙酸乙酯（1 〇 0 m丨）萃取。將乙酸乙酯溶液以i N 鹽酸（50 ml)、水（50 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 ml)、 水（50 ml)及飽和氯化鈉水溶液（5() 洗滌。將經洗滌之 乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥（1〇 g)。過濾之後，將濾 液於減壓下）辰縮。將得到之粗產物以石夕膠管柱層析精製（展 開溶劑：乙酸乙酯）以得5-（2-胺基-6-{2-[3-（農三7"歲差 幾基甲基胺基）丙基胺甲醯基]乙基硫烷基丨嘧啶_4_ 基）-2, 4-二甲基苯甲酸者三Tj^(227呢）白色固體物。 5-(2-胺基-6-{2-[3-(茗三y義差羰基甲基胺基）_丙基胺 甲醢基]乙基硫烧基}-D密咬—4-基）-2, 4 -二甲基苯曱酸#三 7*差鎊之理化性質： 分子量：573 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 574(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值5(400 MHz，於二甲亞硬d_6): 1.37C9H, s), 1.53(9H, s), 1. 54-1. 60(2H, m), 2.35(3H, s)，2.49(3H，s), 2. 46-2. 53(2H, m), 2. 75(3H，s), 3.03C2H, q, J = 6Hz), 3.14(2H, t, J = 8Hz), 3. 26-3. 32(2H, m), 6.56C1H, s) 6.74(2H, brs), 7.21(1H, s), 7.72(1H, s), 7.88(1H, t, J = 6Hz)。 步驟2:製備4-胺基-15, 18, 20-三甲基―了-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15· 3· l 二十二 _1(2〇)， 2(会 2)，3，5，17(21)，18 -己烧-10，16 -二酮（化合物 3) 2125-9440-PF;Kai 106 200904435
將苯甲醚（0.085 ml，0.75 mmol)及三氟乙酸（2. 5 mi) 添加至上述步驟1得到之5-(2-胺基-6-{2-[3-(茗三輿 基幾基甲基胺基）丙基胺曱醯基]乙基硫烷基丨嘴咬_4 一 { 基）_2,4_二甲基苯甲酸茗三Τ差葙（172 mg，〇.3〇 _〇1) 之二氯甲烷（5. 0 ml)溶液。將反應溶液攪拌2· 5小時，於 此同時緩慢地從0。(：升溫至室溫。將反應溶液於減壓下濃 縮’將笨（1. 5 m 1)添加至得到之殘渣中。將該混合物於減 . 壓下濃縮。將此處理重複3次後，將得到之淡黃油狀材藉 添加N，N_二甲基曱醯胺（75,〇 ml)及四氫呋喃（75.〇 解。將N-羥基苯并三唑（203 mg，1.5 mmol)、二異丙基乙 胺（0.52 ml，3.0 mmol)及1-乙基—3 —(3’ _二甲基胺基丙 - 基）羰二醯亞胺氯化氫（575呢，3.0 mmol)依序添加於該 混合物中。將得到之混合物於室溫攪拌丨4小時。將反應溶 液於減壓下濃縮。將得到之殘渣以乙酸乙酯（1〇〇 ml)稀 釋’並且依序以水（5 〇 m 1)洗滌2次，以飽和碳酸氫鈉水溶 液（50 ml)、水（50 ml)及飽和氯化鈉水溶液（5〇 ml)洗滌。 將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥（1〇 g)。過渡 之後，將;慮液於減壓下丨辰細。將得到之粗產物以二醇_石夕勝 (展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯：曱醇=25:1)及胺基-矽膠
2l25-9440-PF;Kai 1CH 200904435 (展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=25 :1)，進行矽膠管 柱層析精製以得 4-胺基-15, 18, 20 -三曱基-7-硫雜 -3，5, 11，15-四氮雜參環[15. 3.1.12,6]二十二-1(20)， 2(22)，3,5，17(21)，18-己烷-10，16-二酮（化合物3)(29 11^) 白色固體物。 4-胺基-15, 18,20-三甲基-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環 [15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-己烷 -10, 16-二酮之理化性質： 分子量：399。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 400 (M + H + )。 %：
v 於l-NMR之化學位移值5 ( 50 0 MHz, 於140°C 於二曱亞 砜 d-6):1.72-1.78(2H，m)，2.20(3H，s)，2.43(3H, s), 2.56(2H, t, J = 6Hz), 2. 93(3H, s), 3. 04-3. 11 (2H, m), 3.16(2H, t, J=6Hz), 3.22-3.29(2H, m), 6.06(2H, brs) 6.49(lH,s), 7.13(lH,s), 7.22(1H, s), 7. 45-7. 53( 1H, m)。 實施例 2-4:生產 4-胺基-18, 20-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 12, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3，5，17(21)，18 -六稀-11，16 -二嗣（化合物 4)
2125-9440-PF/Kai 108 200904435 步驟1:製備5-[2-胺基-6-(3-羧基丙基硫烷基）嘧啶-4-基]-2, 4-二甲基苯甲酸茗三了差潑
I r 將4’4 —二硫二丁酸（143 mg，0. 6 _〇1)置於反應容器 中，然後於其中加入N，N-二曱基曱醯胺（3. 6 ml)、水（〇· 4 ml)及三（正丁基）膦（0.25 ml，1〇 _〇1)。將得到之混合 - 物於室溫攪拌I 5小時。將實施例1-1得到之5-(2-胺基 ' ―6 一虱嘧啶—4 —基）_2,4 —二甲基苯曱酸農y差鍇（133 mg， 〇·4 mm〇l) ’及碳酸鉋（1.〇 g，3 2 _〇1)，加入至反應溶 液中，然後將N，N-二曱基甲醯胺（2· 〇 ml)加入其中。將得 到之混合物於8(TC授拌2小時。將反應溶液使用2N硫酸 ( 虱鉀水溶液酸化，並將得到之固體物以過濾分離。將分離 的固體物以水洗滌，接著於減壓下乾燥以得5_[2—胺基 -6-(3-羧基丙基硫烷基）嘧啶_4一基]_2, 4_二曱基苯甲酸茗 三差綰（222 mg)白色固體物。 5-[2 -胺基-6-(3 -緩基丙基硫烧基）嘴。定_4_基]-2 4__ ’ 〜曱 基苯甲酸Τ'J葙之理化性質： 分子量：417。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 418(M + r)。 於1H-NMR之化學位移值5(400MHz，於二甲亞石風 2125-9440-PF;Kai 109 200904435 1.53(9H, s), 1. 82-1. 91(2H, m), 2.35(3H, s), 2. 37(2H, t, J = 8Hz), 2.49(3H, s), 3.12C2H, t, J = 8Hz), 6.60C1H, s), 6.72(2H，brs), 7.21(1H，s)，7.72(1H，s)。 步驟2:製備5-{2-胺基-6-[3-(2-|三7*真差羰基胺基乙 基胺甲醢基）丙基硫烷基]嘧啶-4-基卜2, 4-二甲基苯甲酸 第三丁基酯
將上述步驟1得到之5-[2-胺基-6-(3-羧基丙基硫烷 基）嘧啶-4-基]-2, 4-二甲基苯甲酸茗三T差鎊（114 mg， 0.27 mmol)、2-胺基乙基胺甲酸農三T基鍇（87 mg, 0.54 mmol)及N-羥基苯并三唑（74 mg, 0.55 mmol)置於一反應 容器中，然後將N，N-二曱基甲醯胺（2· Onil)加入其中。將 1_乙基-3-(3二甲基胺基丙基）幾二醯亞胺氯化氫（157 mg, 0.82 mmol)及二異丙基乙胺（0.095 ml, 0.55 mmol)添 加至該混合物中。將得到之反應溶液於室溫授拌12小時。 於將飽和氣化銨水溶液加至反應溶液後，將該混合物以乙 酸乙酯（1 0 0 m 1)萃取。將該乙酸乙酯溶液依序以1N鹽酸 (5Gml)'水（50ml)、飽和碳酸氫納水溶液（5〇mi)、水（5〇 m 1)及飽和氯化納水溶液（5 0 m 1)洗務。將經洗蘇之乙酸乙 酯溶液以無水硫酸納乾燥（1 0 g)。過漉之後，將遽液於減 2125-9440-PF;Kai 110 200904435 壓下辰細。將仔到之粗產物以矽膠管柱層析精製（展開溶劑： 乙魷乙S曰）以侍5〜丨2_胺基_6_[3_(2_農三T扃差羰基胺基 乙基胺甲醯基）丙基硫烷基]嘧啶-4-基卜2, 4-二曱基苯甲 酸#二7"差鎊（127 mg)白色固體物。 5-{2-胺基-6-[ 3-(2-#三y我j羰基胺基乙基胺甲醯基） 丙基硫烷基]嘧啶一4-基卜2, 4-二曱基苯曱酸茗三y差葙之 理化性質： 分子量：559。 f v ESI (LC/MS 正模式）：m/z = 560 (M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 (400 MHz,於二甲亞颯d-6): 1.36C9H, s), 1.53(9H, s), 1. 83-1. 90(2H, m), 2.2K2H, t, J = 8Hz), 2.35(3H, s), 2. 49(3H, s), 2. 97(2H, t, J = 6Hz)，3.05C2H, t, J = 6Hz), 3. 09(2H, t, J = 6Hz), 6.56(1H， s) 6. 68-6. 75 ( 1 H, m), 6. 73(2H, brs), 7.21(lH，s)，7.72(1H, s)，7.85(1H，t，J = 6Hz)。 步驟3:製備4-胺基-18,20-二曱基-7-硫雜-3,5,12，15-四 氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二—i(2〇)，2(22)，3,5, 17(21),18-六烯-11，16-二酮（化合物 4)
將苯甲醚C〇_〇6〇 ml, 0.55 mmol)及三氟乙酸（1.2 ml) 2125-9440-PF;Kai 111 200904435 添加至上述步驟2得到之5-{2-胺基-6_[3_(2_茗三7_我產 羰基胺基乙基胺甲醯基）丙基硫烷基]嘧啶_4_基卜2, 4一二 甲基苯甲酸農三Τ' J潑（124 mg，〇· 22 mm〇i)之二氣甲烷 (3.7 ml)溶液。將該反應物攪拌8小時，於此同時緩慢地 從0 C升至至溫。將反應溶液於減壓下濃縮且然後將苯 (1.5ml)添加至該殘渣中。將得到之溶液於減壓下濃縮。 將此處理重複3次，然後將得到之淡黃油狀物溶解於n，n_ 二甲基甲醯胺（111 ml)。依序將N_羥基苯并三唑（15〇 mg， 1 · 11 mmol )、二異丙基乙胺（〇.39mi， 2.2 _〇1)及 1-乙 基-3-(3 —二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺氣化氫（426 mg， 2. 2 mmo 1 )加入至此溶液。將得到之混合物於室溫反應丄4 小時。將反應溶液於減壓下濃縮。將得到之殘渣以乙酸乙 酯（100 ml)稀釋，然後依序以水（5〇 ml)洗滌2次，以飽和 碳酸氫鈉水溶液（50 ml )、水（50 mi )及飽和氣化鈉水溶液 (5 0 m 1)洗滌。將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥 (1 0 g)。過滤之後’將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產 物以二醇-石夕膠（展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯··曱醇 =1 5 :1)及胺基-石夕膠（展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯：曱醇 = 15:1)進行碎膠管柱層析精製，以得4_胺基_18,2〇〜二甲 基-7-硫雜-3, 5, 12, 15-四氮雜參環[15.3.1.12,6]二十二 -1(20)’2(22)，3’5’17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合物 4)(17 mg)白色固體物。 4-胺基-18, 20-二曱基—7_硫雜—3, 5, 12, 15_四氮雜參環 [15. 3· 1. I2’6]二十二- ι(2〇), 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯 2125-9440-PF;Kai 112 200904435 -11，1 6 -二酮之理化性質： 分子量：385。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 386(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值（5 (400 MHz，於二曱亞颯d-6): 1. 87-1. 96C2H, m), 2.31(2H, t, J = 5. 6Hz), 2.40(3H, s), 2.59C3H, s), 3. 18-3. 28(6H, m), 6. 59(2H, brs)7. 14(1H, s), 7.14C1H, s), 7.70C1H, s), 8.13(1H, t, J = 3. 9Hz), 8.44(1H, t， J=4.9Hz)。 實施例 2-5:生產 4-胺基-20, 22-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 12, 17-四氮雜參環[17_ 3· 1. I2’6]二十四-1(22), 2(24)，3, 5, 19(23)，20-己烷-11，18-二酮（化合物 5)
步驟1:製備5-{2-胺基-6-[3-(4-茗三T袤差羰基胺基丁 基胺甲醯基）丙基硫烷基]嘧啶―4-基卜2, 4-二甲基苯甲酸 第三丁基醋
113 2125-9440-PF;Kai 200904435 將實施例2-4之步驟1得到之5-[2-胺基-6-(3-羧基 丙基硫烷基）嘧啶-4-基]-2, 4-二曱基苯甲酸農三τ差藉 (104 mg，0.25 mmol)、4-胺基丁基胺曱酸農 呢，0.5〇111111〇1)及1'1-羥基苯并三唑（671112，〇.5111111〇1)置 於反應容器中’然後將N，N-二甲基甲醯胺（2.〇 ml)加入其 中。將1-乙基-3-(3’ -二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺氣化 氫（144 11^，0.75 111111〇1)及二異丙基乙胺（〇.〇871111，〇.5〇 f mmo 1)添加至該混合物中。將得到之混合物於室溫搜拌 2 · Q小時。於飽和氣化銨水溶液加入至反應溶液後，將該 混合物以乙酸乙酯（1〇〇 ml)萃取。將該乙酸乙酯溶液依序 • 以1N鹽酸（5〇 ml)、水（50 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 • ml)、水（5〇 ml)及飽和氯化鈉水溶液（50 ml)洗滌。將經洗 滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥（丨〇 g)。過濾之後， 將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以石夕膠管柱層析精 製（展開溶劑：乙酸乙酯）以得5-{2-胺基-6-[3-(4-廣三j· C 輿差羰基胺基丁基胺甲醯基）丙基硫烷基]嘧啶_4_ 基} 2, 4-一甲基苯甲酸農三y差鍇（i 19 mg)白色固體物。 5-(2-胺基-6-{2-[3-(茗三τ*歲差羰基甲基胺基）丙基胺曱 醯基]乙基硫烷基}嘧啶—4_基）_2, 4一二曱基笨甲酸裘三τ 基潑之理化性質： 分子量.·587。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 588(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值占（4〇〇MHz，於二甲亞碾d —6)· 1. 31-1. 38(4H, m), 1.36(9H, s), 1.53(9H,s), 1.83-1 9〇 2125-9440-PF/Kai 114 200904435 (2 H m) 2. 21 ( 2 Η，t，J = 6 Η z )，2 · 3 5 (3 Η，s )，2 · 4 9 (3 Η，s)， 2· 85-2· 91(2H， m)， 2. 97-3. 03 (2H, m), 3. 09(2H, t, J = 8Hz)’ 6.57(11 s) 6,71(2H, brs)，6.72-6.77(lH’ m), 7 21(1H s)> T.^2(1H, s), 7.78(1H, t, J = 6Hz), 8.27(1H, t, J=4Hz) 0 步驟2·製襟4-胺基-20,22-二甲基-7-硫雜-3,5,12,17-四 氮雜參環[17.3.1.1 ] — 十四 _1(22)，2(24) ,3，5,19(23)， 20-己烷-11，18 一二嗣（化合物5)
將笨甲醚（0.053 ml, 0.50 mmol)及三氟乙酸（I」mi) 添加至上述少驟1得到之5_(2-胺基—6-{2-[3-(jr_£：7·^ 差羰基曱基胺基）丙基胺甲醯基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2，4 -二甲基本甲酸袁二基务（116 mg, 0.20 mmol) 之二氯曱烷（3· 5 ml)溶液。將反應溶液攪拌8小時於此同 時緩慢地從〇 °C升溫至室溫。將反應溶液於減壓下濃縮且 然後將苯（1. 5 m 1)添加至得到之殘渣中。將得到之溶液於 減壓下濃縮。將此處理重複3次。將得到之淡黃油狀物溶 解於N，N-二甲基曱醢胺（99 ml)。依序將N -經基苯并三唾 (134 mg，1. 0 mmol)、二異丙基乙胺（0.34 ml，2.0 mmol) 及1-乙基- 3- (3二甲基胺基丙基）幾二醯亞胺氯化氫 2125-9440-PF;Kai 115 200904435 (38 0 mg，2. 0 ramo 1)加入此溶液中。將得到之混合物於室 温反應14小時。將反應溶液於減壓下濃縮。將得到之殘渣 以乙酸乙酯（100 ml)稀釋，依序以水（5〇 ml)洗滌2次，以 飽和碳酸氫納水溶液（5 0 m 1 )、水（5 0 m 1)及飽和氣化納水 溶液（5 0 m 1)洗滌。將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉 乾燥（1 0 g)。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之 粗產物以二醇-矽膠（展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇 =10 :1)及胺基-矽膠（展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇 = 25:1)進行矽膠管柱層析精製，以得4-胺基-20,22-二甲 基-7-硫雜-3,5, 12, 17 -四氮雜參環[17.3. 1. I2.6]二十四 -1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，20-己烷-11,18-二酮（化合物 5)(40 mg)白色固體物。 4-胺基-20, 22-二甲基-7-硫雜-3, 5, 12, 17-四氮雜參環 [17. 3. 1· I2’6]二十四-1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，2〇_ 己烷 -11，1 8 -二酮之理化性質： 分子量：413。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 4i4(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值δ (4〇〇 MHz，於二甲亞砜 d-6):l. 50-1.59(4H, m), 1. 84-1. 94(2H, m), 2. 24(2H, t, J = 6Hz), 2.38C3H, s), 2.49(3H, s), 2. 86-2. 93 ( 2H, m), 3. 04-3. 09(2H, m), 3. 24-3. 32(2H, m), 6.61(2H, brs) 6.99C1H, s), 7.15C1H, s), 7.62(1H, s), 8.05(1H, t, J = 5.9Hz)，8.27(1H，t, J = 5.4Hz)。 實施例2-6:生產4—胺基q 9, 2卜二甲基—7一硫雜 2125-9440-PF;Kai 116 200904435 -3, 5,11,16-四氮雜參環[16. 3. 1.12’6]二十三-1(21)， 2 ( 23 ), 3, 5, 1 8 ( 22 )，19-六烯-10, 17-二酮（化合物 6)
依照實施例2-1之步驟2及3，從實施例2-1之步驟1 得到之 5-[2-胺基-6-(2-叛基乙基硫烧基密咬_4-基]-2, 4-二甲基苯甲酸臬三鍇及市售可得之5-胺基丁 基胺甲酸裘三7~差葙，合竑4-胺基-19, 2卜二曱基-7-硫 雜-3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2,6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5，18(22)，19-六烯-10, 17-二酮（化合物 6)。 4-胺基-19,21-二曱基-7-硫雜-3,5, 11，16-四氮雜參環 [16. 3. 1· I2’6]二十三-1(21)，2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯 -1 0，1 7 -二酮之理化性質： 分子量：399。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 400(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 (270 MHz，於二曱亞砜d-6): 1. 39-1. 56 (4H, m), 2.36(3H, s), 2. 48-2. 66(5H, m), 2. 99-3. 09 ( 2H, m), 3. 1 3-3. 29(4H, m), 6. 69(2H, s), 6.75(1H, s), 7.16C1H, s), 7.43(1H, s), 8.06(1H, t, J=6Hz)， 8.13(1H， t, J=6Hz)。 實施例 2-7:生產 4-胺基-9, 20, 22-三曱基-7-硫雜 2125-9440-PF;Kai 117 200904435 -3, 5, 11，17-四氮雜參環[17. 3· 1· I2’6]二十四-1(22)， 2(24)，3, 5, 19(23)，20-六烯-10, 18-二酮（化合物 7)
依照實施例2-1，從實施例1-1得到之5-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基）-2, 4-二曱基苯甲酸農三T差葙及市售可得 之3-Μ-2-曱基丙酸及5-胺基戊基胺曱酸農三磨，得 对4-胺基_9, 20，22 -三曱基_7_硫雜-3，5，11，17 -四氣雜參 環[17. 3. 1. I2’6]二十四-1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，20-六 烯-10, 18-二酮（化合物7)。 4-胺基_9，20, 22 -三曱基-7 -硫雜-3, 5, 11, 17 -四氣雜參環 [17.3.1.12’6]二十四-1(22) ,2(24)，3, 5, 19(23)，20-六烯 -10, 18-二酮之理化性質： 分子量：427。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 428(M + H + )。 於1 H-NMR之化學位移值5 (270 MHz,於二曱亞砜d-6): 1.14C3H, d, J = 7Hz), 1. 32-1. 59 ( 6H, m), 2.34(3H, s), 2.5(3H, s), 2. 71-2.84(2H, m), 3. 01-3. 16(1H, m), 3. 29-3. 52 (4H, m), 6.70(2H, s), 6.83(1H, s), 7.15(1H, s), 7. 52(1H, s), 7. 90-7. 98 ( 1 H, m), 8. 18(1H, t, J=5Hz)。 2125-9440-PF;Kai 118 200904435 實施例2-8:生產4-胺基-18,20-二氣-7-硫雜-3,5，11，15-四氮雜參環[15. 3.1. I2,6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21),18-六烯-10, 16-二酮（化合物 8)
步驟1:製備3-(2-胺基-6-氣嘧啶-4-基硫烷基）丙酸
將市售可得之2-胺基-4,6-二氯嘧啶（0.79 g，4.84 mmol)、3-巯丙酸（〇.43g, 4,〇4_〇1)、碳酸铯（i.3g，4.02 111111〇1)及1^1^_二曱基甲醯胺（7.〇1111)置於反應容器中。將 混合物於80°C攪拌1 5分鐘。將反應溶液冷卻至室溫後， 於其中加入乙酸乙S旨、水及飽和碳酸氫納水溶液。將有機 層分離’並以飽和碳酸氩鈉水溶液萃取。將水相合併後， 以乙酸乙酯洗蘇’將pH使用1N鹽酸調整至至約4。將此 溶液以乙酸乙酯萃取。將萃取物依序以1N鹽酸及飽和氣 化納水溶液洗蘇’並以無水硫酸鈉乾燥。過滤之後，將滤 液於減壓下濃縮以得3 - (2 -胺基-6 -氯嘧。定—4 -基硫烧基）丙 酸（1. 4 4 g)。 3-(2-胺基-6-氣嘧啶-4-基硫烷基）丙酸之理化性質： 分子量：2 3 3。 2125-944O-PF;Kai 119 200904435 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 2 34，23 6(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值5(4〇〇mHz，於二甲亞砜d-6): 2.64C2H, t, J = 6.9Hz), 3.25C2H, t, J = 6.9Hz), 6.61(1H, s), 7.17(2H, brs)， 12.4(1H, brs)。 步驟2:製備{3-[3-(2 -胺基-6 -氣°密°定-4 -基硫院基）丙醯基 胺基]丙基}胺甲酸第三丁基醋
將上述步驟1得到之3-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基硫烷 基）丙酸（240 mg)，及N-羥基苯并三唑（180 mg，1. 33 mmol) 置於反應容器中’然後將N，N-二曱基曱醯胺（4. 0 ml)加入 其中。將1-乙基- 3- (3二甲基胺基丙基）幾二醯亞胺氣 化氫（255 mg, 1. 33 mmol )、3-胺基丙基胺甲酸農三7~基 藉（155 mg，0.89 mmol)及二異丙基乙胺（0.79 ml, 4.52 mmo 1)加至此溶液中。將得到之混合物於室溫攪拌4小時。 將反應以1N鹽酸停止’將溶液以乙酸乙酯萃取。將該乙 酸乙酯溶液依序以i N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 風化納水溶液洗蘇。將經洗條之乙酸乙I旨溶液以無水硫酸 納乾燥（1 0 g)。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮以得 {3-[3-(2 -胺基-6-氣σ密咬-4 -基硫烧基）丙醞基胺基]丙基} 胺曱酸農三y差磨（175 mg)。 {3-[3-(2_胺基-6-氣0^°定-4 -基硫烧基）丙醯基胺基]丙基} 胺曱酸茗三T差葙之理化性質： 2125-9440-PF;Kai 120 200904435 分子量：389。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 39〇，392(m+H + )。 於1H-NMR之化學位移值5(4⑽MHz，於氯仿-d):1.44(9H， s), 1. 59-1. 65(2H, m), 2. 62(2H, t, J = 7.3Hz), 3.15- 3.33C4H, m), 3. 37(2H, t, J = 7. 3Hz), 4.85C1H, brs), 5.44(2H，brs)，6.53(1H，s)，6.58C1H, brs)。 步驟3:製備2, 4-二氯-5 —填苯甲酸甲酯
Cl
f
將碘酸鈉（4.4 g)及碘（11.1 g)加至9〇%硫酸（330 ml)，於室溫搜拌8小時。添加市售可得之2, 4-二氯苯甲 酸（21 g)，並於同溫度攪拌24小時。將反應溶液倒入冰水 (3 1)中，將 >儿澱之固體物以過濾分離。將該固體物以水洗 滌，並於減壓乾燥。以再結晶（乙酸_水）得到2,4_二氣_5一 碘苯甲酸(16.8 g)。將2,4_二氣—5_碘笨甲酸(2㈧溶於二 氣甲烷(2“”及甲醇(20 ml) ’並滴加三甲基矽基重氣甲 烷（2 M;正己烷溶液）直到溶液成為黃色。於添加少量乙酸 後，將該混合物於減壓下濃縮。將㈣之殘潰從正己炫再 結晶，以得標題化合物2,4-二氯^苯甲以㈣§)白 色固體。 2,4 - 一氯-5 -块笨甲酸甲酯之理化性質. 分子量：331。 2125-9440-PF;Kai 121 200904435 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 331，333(M+H + )。 於1H_NMR 之化學位移值 5(270 MHz, inDMSO-d6):3.86(3H， s)，7. 91(1H，s)，8. 31(1H，s)。 步驟4:製備5-{2_胺基-6_[2_(3_茗三了真差羰基胺基丙 基胺甲酿基）乙基硫烷基]嘧啶-4_基卜2, 4_二氣苯曱酸甲 西旨
/ c 將上述步驟3得到之2, 4-二氣-5-碘苯甲酸曱酯（1. 54 g)、乙酸鉀（1.37g，14.0mmol)、雙（頻那酸）二硼烷（1.45 g’ 5_6 mmol)及二氣鈀-二苯基膦二茂鐵二氯曱烷錯合物 (190 mg，〇. 23 _〇1)置於反應容器中，將無水二甲基亞 砜（15 ml)加入其中.將得到之混合物於8(Γ(：攪拌2. 5小 時。將反應溶液冷卻至室溫，然後以矽藻土過濾。將此殘 渣依序以水及乙酸乙酯洗滌。將有機層分離，並依序以水 及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無 水硫酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮以得2,4_ 一氯-5-(4, 4’ 5’ 5-四曱基[L 3, 2]二氧雜有機硼烷_2_基） 苯曱酸甲酯（1.42 g)粗製產物。將粗產物（15〇呢）、上述 步驟2得到之{3-[3-(2-胺基_6 —氯嘧啶-4_基硫烷基）丙醯 基胺基]丙基丨胺甲酸篇三L|(94mg，〇·24_〇1)、乙 2125-9440'PF;Kai 122 200904435 酸鈀（3 mg, 〇_ 01 mm〇i)、三苯基膦（11 mg，〇. 〇4 顏〇1)、 IN重碳酸鈉水溶液（363 # 1)及1，2-二曱氧基乙烷（4. 〇 ml) 之混合物’於80°C攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫後， 於其中加入二氣鈀-二苯基膦二茂鐵二氯曱烷錯合物（1〇 mg，0. 01 mmol)、三苯基膦（11 mg，0. 04 mmol)及 1N 重碳 酸鈉水溶液（363 y 1)。將得到之混合物於80。(：攪拌2小 時。冷卻至室溫後，將反應溶液以乙酸乙酯稀釋，並依序 以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將該乙酸乙酯溶液以無水 硫酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之 粗產物以薄層層析（展開溶劑：二氣甲烷：甲醇=19 : 1)精 製’以得5-{2 -胺基-6-[2-(3 -彦三7~歲基幾基胺基丙基胺 甲醯基）乙基硫烧基]。密咬-4-基}-2，4 -二氯苯甲酸甲醋（51 mg) 0 5-{2 -胺基-6-[2-(3 -農三7"袤基羰基胺基丙基胺曱醯基） 乙基硫烧基]嘴π定_4_基}-2，4 -二氯苯甲酸甲g旨之理化性 質： 分子量：558。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 558，560 (M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值<5 (400 MHz,於氣仿_d):1.44(9H， s), 1. 58-1. 64(2H, m), 2. 67(2H, t, 1= 7.3Hz), 3.18-3.24C2H, m), 3. 27-3. 30(2H, m), 3.42(2H, t, J= 7. 3Hz), 3.93C3H, s), 4.95C1H, brs), 5.47(2H, brs), 6.65C1H, brs)，6.79(1H, s)，7.58C1H, s), 8.09(1H，s)。 步驟5:製備4 -胺基-18，20 -二氣-7-硫雜-3, 5, η，15 -四氣 2125-9440-PF;Kai 123 200904435 雜參環[15_3. 1.12,6]二十二-1(20)，2( 22)，3, 5, 17(21)， 18-六烯-10,16-二酮（化合物8)
依照實施例2-5之步驟2之方法，從上述步驟4得到 之5-{2-胺基-6-[2-(3-農_£ T歲差羰基胺基丙基胺甲醯基） 乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二氣苯甲酸甲酯，合成4-胺 基-18,20-二氯-7-硫雜_3, 5, 11, 15-四氮雜參環 [15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22), 3, 5，17(21)，18-六烯 -1 0，1 6 -二酮（化合物8)。 4-胺基-18，20-二氣_7-硫雜-3,5，11,15-四氮雜參環 [15. 3. 1· I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯 -1 0，1 6 -二酮之理化性質： 分子量：426。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 426，428(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 (40 0 MHz，於二甲亞砜d-6): 1. 69-1. 75 (2H, m), 2. 52-2. 56(2H, m), 3. 1 6-3. 24(4H, m), 3. 34-3. 4K2H, m), 6.86C2H, brs), 6.92(1H, s), 7.76(1H, s), 7.92(1H, s), 7.99C1H，brt)，8.5K1H，brt)。 實施例2-9:生產（S)-4-胺基-19, 2卜二甲基-10, 17-二側氧 基-7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三 2125-9440-PF;Kai 124 200904435 六烯-12-羧酸甲酯（化合物 -1 (21 ),2,4,6 (23),18(22),1 9-62)
丙 步驟1:製備（S)-2-[3-(2-胺基-6-氣嘴β定+基硫烧基 醯基胺基]-5-農三τ'輿差羰基胺基戊酸甲酯
將實施例2-8之步驟i得到之3_(2_胺基_6_氯嘧啶 基硫烷基）丙酸（211 mg，0.903 mmol)溶解於二氣甲烧（5 〇 ml)與N，N-二曱基甲醯胺（2.〇m〇之混合物中，然後於其中 加入1-經基苯并三峻單水合物（139 mg，0 887 _q1)、 (S)-2 -胺基-5- |三7~歲差羰基胺基戊酸曱酯（2〇2 0.822 _〇1)、卜乙基-3-(3’ -二甲基胺基丙基）羰二醯亞 胺氣化氫（173 11^，0.902 111111〇1)及二異丙基乙胺（0_15711]1 0. 9 01 mmo 1)。將得到之混合物於室溫攪拌4小時後，將水 (3 0 m 1)加入反應溶液中。將該混合物以乙酸乙g旨（3 q m 1) 萃取3次。將有機層合併，並依序以飽和氯化納水溶液（2 〇 m 1 )、飽和碳酸氫納水溶液（2 0 m 1)及飽和氣化納水溶液（2 〇 m 1)洗滌。將經清洗的有機層以無水硫酸鈉乾燥。過據之 2125-9440-PF;Kai 125 200904435 後，將濾液於減壓下濃縮。將得 τ主』之粗產物以石夕勝管柱層 析精製c展開溶劑.二氣 W .鼠甲烧：甲醇=30:1)以得 (S)-2-[3-(2-胺基_6_氣嘧啶 基硫烷基）丙醯基胺 基]—5-h U㈣胺基切甲酯（359㈣白色非晶 物。 (S)-2-[3-(2-胺基_6_氣嘧啶 暴硫院基）丙酿基胺 基]-5-茗三τ歲差羰基胺基戊酸曱酯之理化性質： 分子量：4 61。 f ESKLC/MS 正模式）：m/z = 462, 464(M + H + )。 於1 H-NMR之化學位移值5(27〇MHz，於二甲亞砜^^: 1.37C9H, s), 1. 37-1. 70(4H, m), 2. 50-2. 57(2H, in), 2. 85-2. 93(2H, m), 3. 20-3. 40 (2H, m), 3.62(3H’ s)’ 4. 14-4. 30(1H, m), 6. 59(1H, s), 6. 75-6. 83(1H, m), 7. 14(2H，s)，8· 32(1H, d，J = 7. 3 Hz)。
步驟2:製備5-丨2-胺基-6-[2-((S)-4-|_£ τ'歲差羰基胺基 _1_甲氧基Ik基丁基胺甲醯基）乙基硫烧基]。密咬_4 一 基}-2, 4-二曱基苯曱酸茗三τ差廯
依照實施例1-2之步驟4之方法，除使用乙腈作為反應 溶劑而不用二甲氧基乙烷以外’從上述步驟1得到之 2125-9440-PF/Kai 126 200904435 (S)-2-[3-(2-胺基-6-氯嘧啶-4_基硫烷基）丙醯基胺 基]-5 - # τ*輿差羰基胺基戊酸曱酯（丨〇 〇 mg )，及實施例 1-1之步驟3得到之2, 4-二曱基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基[1，3, 2] 二氧雜有機删烷-2-基）苯曱酸茗三差鍇（76 mg)，合成 5-{2 -月女基- 6-[2-((S)-4-著_£ 7~真基羰基胺基_ι_甲氧基 羰基丁基胺曱醯基）乙基硫烷基]嘧啶基卜2, 4_二甲美 本曱酸第二丁基g旨（7 6 m g)白色非晶物。 i 理化性質5-{2-胺基-6-[2-((8)-4-裘三7'袤名糾甘 我邊斂基胺基 -1-曱氧基羰基丁基胺曱醯基）乙基硫烷美 土 j嚷咬-4- 基}-2, 4-二甲基苯甲酸廣·三7"羞葙： 分子量.·631。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 632 (M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值占（4〇〇 MHz，於二甲巧 ^ d-6). 1. 10-1. 20(4H，m)，1. 33(9H，s)，1. 53(9H <〇 〇 . ，”，2·35(3Η，
s), 2. 51-2. 63(4H, m), 2. 84-2. 95( 1H, m), 3 〇n Q ，.35(4h s), 94(1H, m)，3. 62(3H, s), 4. 18-4.30(1H, m), 6.5β(ΐΗ 6.77(2H, brs), 7.21C1H，s), 7.73(1H, s), ? ’ brs)，8· 33(1H, d, >1 = 7. 6 Hz)。 側氧基 步驟3:製備（S)-4-胺基-19, 2卜二曱基- l〇, 17、_ ] (化合物 -7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. ；[2. -1(21)，2, 4, 6(23)，18(22), 19-六烯-12-鲮酸甲 §旨 62) 2125-9440-PF;Kai 127 200904435 丨2
依照實施例2-1之步驟3之步驟，從上述步驟2得到之 已-“-胺基^纟—以幻—私裘三了我差羰基胺基—丨—甲氧基 羰基丁基胺曱醯基）乙基硫烷基]嘧啶_4 一基卜2,4_二甲美 苯曱酸茗三7~基鎊（l〇6mg)，合成（s)_4 一胺基_19,21—二甲 基_1〇, 17-二側氧基-7-硫雜-3, 5, 11,16-四氮雜參環 [16. 3. 1. I2,6]二十三 _1(21)，2, 4, 6(23)，18(22)，19_ 六稀 一12一叛酸曱酯（化合物62)(32 mg)白色固體物。 (S)-4-胺基-19, 21_二曱基_1〇, 17_二側氧基_7_硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 12,6]二十三 _1(21)，2, 4, 6(23)’ 18(22)，19-六烯-12-羧酸甲酯之理化性質： 分子量：4 5 7。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 458(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值5(400 MHz,於二曱亞砜d-6): 1. 35-1. 84(4H, m), 2. 37(3H, s), 2.50C3H, s), 2.64- 2.77C2H, m), 3. 04-3. 20(2H, m), 3. 28-3. 43(2H, m), 3.65C3H, s), 4. 38-4. 46(1H, m), 6.82(1H, s), 7.18(1H, s), 7.52(1H, s), 8.10(1H, t, J = 6.0Hz), 8.45(1H, d, J=8.2 Hz)。 實施例2-10:生產（s)-4-胺基-19, 2卜二曱基-10, 17-二側 2125-9440-PF/Kai 128 200904435 氧基-7-硫雜-3, 5, 11，16 -四氮雜參環[16. 3. j-1(21)，2, 4, 6(23)，18(22)，19-六烯-12-叛 I2·6]二 十 酸（2 經基乙基） 醯胺（化合物46)
f 將1N氫氧化鐘（0.263 ml)水溶液於 卜 、加至曱醇/四 虱0夫喃溶液（1:1 Ον/V，2. 5 m 1)與實施例2-9夕此 步驟3得到之 (S)-4-胺基-19, 21-二甲基-1〇, 17—二側童 。c 虱基硫雜 -3,5,11,16-四氮雜參環[16 3 1 . J 二十 二 -1(21)，2, 4，6(23)，18(22)，19 -六烯-12-殽酸甲 , τ ^ (30 mg) 混合之混合物中。攪拌10分鐘後，使該混合物回、w 、 /皿至至溫 並攪拌1. 5小時。將反應溶液之pH使用1N鹽酸調整至約4 將該溶液以乙酸乙酯（20 ml)以萃取4小時。蔣古地 咐有機層合 併’並以無水硫酸鈉乾燥。於以過遽除去無機鹽後，將清 液於減壓下濃縮以得粗產物（39 mg)。將粗產物之—小部分 (20 mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（1. 〇 ml)，然後於其中在 〇°C 添加 2-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇（7 mg 0.053 mmol)、〇-(7_ 氮雜苯并三 °坐-1-基）-N，N，N’ N，-四曱基脲六氟石粦酸酯（20 mg, 0.052 mmol)、2, 4, 6-三甲基 °比°定（14 //1)，及 2 -胺基乙醇（3 //1，0.053 mol)。於 〇。〇 攪拌30分鐘後，使該混合物回溫至室溫並攪拌30分鐘。將 2125-9440-PF;Kai 129 200904435 反應吟液於減C下’辰縮。將得到之粗產物以高效能液相層 析精製(展開溶劑:Α，乙腈，含。·敝I乙酸；Β，0.05% 三氟乙酸水溶液；梯度條件3, 1%(〇分鐘）—ι%(ι分鐘）— 30/。（7 分鐘95%(8 分鐘95%(9min) — 1%(1〇 分鐘）； 机速，35ml/min;管柱 Waters，SunFirePrepC18，5 em， 30 x 50 mm)。將含關注材料之一分部以固體支持碳酸四烷 基錢（Polymer Laboratories，pL_HC〇3 Mp_Resin)中和， 以付（S)-4-胺基-19, 2i_二甲基_1〇, 17_二侧氧基_7一硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. & 12,6]二十三 _1(21)，2, 4, 6(23)，18(22)，19-六烯—12_羧酸（2_羥基乙基）醯胺（化合 物46)(7 mg)白色固體物。 (5)-4-胺基-19,2卜二曱基_10，17_二側氧基_7__硫雜 _3, 5, 11)1 6_ 四氮雜參環[16.3. 1.12,6]二十三-1(21),2 4 6(23)，18(22)，19~六烯—12_羧酸（2_羥基乙基）醯胺之理化 性質： 分子量：486。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 487(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值5(400 mHz，於二曱亞石風d〜6), 1. 34-1. 78(4H, m), 2. 36(3H, s),2.50(3H, s), 256 2.70UH，m)，2.7〇-2.82(lH, m), 2.93-3.4(lH, m), 3 1〇、 3.45(7H， m), 4. 33-4. 40(1H’ m), 4. 46-4. 73(1H， m) 6.67(2H，s)，6.81(ih，s)，7.15(1H，s)，7_52(1H，s) 7.99C1H, t, J = 5.5Hz), 8.06(1H, t, J = 5. 7 Hz), 8.14(lH d, J=8.2 Hz)。 ’ 2125-9440-PF;Kai 130 200904435 實施例2-11 :生產（S)-4-胺基-19, 2卜二甲基-10, 17-二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮雜參環[16· 3. 1· I2,6 ]二十三 -1(21)，2,4, 6(23) ,18(22),1 9-六烯-12-羧酸（2, 3-二羥基 丙基）醯胺（化合物4 8)
依照實施例2-10之方法，從實施例2-9得到之（S)-4-胺基-19, 21-二曱基-10, 17-二側氧基-7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮雜參環[16.3.1.12’6]二十三-1(21)，2,4,6(23)， 18(22)，19-六烯-12-羧酸甲酯（30 mg)，及3-胺基-1, 2-丙 二醇（6 mg)，得到（S)-4-胺基-19, 21-二曱基-10, 17-二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三 -1(21)，2, 4, 6(23)，18(22)，19-六烯-12-羧酸（2, 3-二羥基 丙基）醯胺（化合物48)(6 mg)白色固體物。 (S)-4-胺基-19, 21-二曱基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6 ]二十三-1(21)，2, 4, 6(23)，18(22)，19 -六稀-12-叛酸（2，3-二經基丙基）酿胺之 理化性質： 分子量：51 6 ^ ESKLC/MS 正模式）：m/z = 517(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5(400 MHz，於二甲亞砜 d-6): 2125-944〇-PF;Kai 131 200904435 1.34-1.80(4H, m), 2.36(3Η, s), 2.50(3Η, s), 2. 58-2. 70 C1H, m), 2. 70-2. 82 ( 1 H, s), 2. 92-3. 08 (2H, m), 3. 12-3. 54C7H, m), 4. 36-4. 42(1H, m), 4.56(1H, brs), 4.78C1H, brs), 6. 67(2H, s), 6.82(1H, s), 7.15C1H, s), 7.53C1H, s), 7.95C1H, t, J = 5. 5 Hz), 8.06(1H, t, J = 5. 7 Hz)，8. 16(1H, d, J = 8·2 Hz)。 實施例2-12:生產（S)-4-胺基-18, 2 0-二曱基-10, 16-二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 11,15-四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二 -1 (20), 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸曱酯（化合物 63)
步驟1:製備5-{2-胺基-6-[2-((S)-3-臬三7~輿差羰基胺 、 基-3-甲氧基羰基丙基胺曱醯基）乙基硫烷基]嘧啶-4- 基}-2，4-二曱基苯曱酸著_£7~基藉
依照實施例2-1之步驟2之方法，但使用（S)-4-胺基 2125-9440-PF;Kai 132 200904435 -2-茗三7·真差羰基胺基丁醆甲醋氯化氫（938呢）而不使 用5-胺基戊基胺曱酸茗三了邊葙，從實施例24之步驟工 得到之5-[2-胺基-6-(2-羧基乙基硫烷基）嘧啶_4_ 基]-2, 4-二甲基苯甲酸茗三了羞潑（2. 1〇 g)，得到5一 {2_ 胺基-6-[2-((5)-3-茗三7~歲差羰基胺基_3_甲氧基羰基丙 基胺曱醯基）乙基硫烷基]嘧啶_4_基卜2, 4-二曱基苯曱酸 ^二7~基潑（2.15 g)微黃色非晶物。 5-{2-胺基-6-[2-((5)-3-裏三7~歲差羰基胺基_3_甲氧基 羰基丙基胺甲醯基）乙基硫烷基]嘧啶_4一基}-2, 4-二甲基 苯甲酸農三7~基游之理化性質： 分子量：617。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 618(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值5( 300 ΜΗζ,於二甲亞颯d-6): 1.37(9H, s), 1.53C9H, s), 1. 62-1. 88( 2H, m), 2. 34(3H, s), 2.49C3H, s), 2. 40-2. 59C2H, m), 3. 05-3. 10(2H, m)5 3. 22-3. 40(2H, m), 3.6K3H, s), 3. 97-4. 04(1H, m), 〆 6.55C1H, s), 6.75(2H, brs), 7.20(1H, s), 7.25(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71(1H, s), 7.94(1H，brs)。 步驟2:製備（S)-4-胺基-18, 20-二甲基-10, 16-二側氧基 -7-硫雜-3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2.6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸曱酯（化合物 63) 2125-9440-PF;Kai 133 200904435
依照實施例2-1之步驟3之方法，從上述步驟1得到 之5-{2-胺基-6-[2-((3)-3-農三7^歲羞羰基胺基—3_甲氧 基羰基丙基胺曱醯基）乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二甲 基苯曱酸農三y差磨（2. 15 g) ’得到（S)-4-胺基-18, 20-一甲基-10，16 -二側氧基-7-硫雜-3, 5, 11，15 -四氮雜參環 [15. 3· 1. I2’6]二十二 4 (2〇)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯 -14-羧酸甲酯（化合物63)(1. 23 g)白色固體物。 (S)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. 12_6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸曱酯之理化性質： 分子量：617。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 618(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值5 (300 MHz，於二 .甲亞砜d-6): 1. 82-2.01(2H, m), 2. 26-2. 43(2H, m), 2. 36(3H, s), 2.57C3H, s), 2. 63-2. 71(1H, m), 2.80- 2. 90(1H, m), 2.98-3.09C1H, m), 3. 30-3. 3 9 ( 1 H, m), 3. 66(3H, s), 4.35C1H, t, J： =7. 6 Hz), 6. 65(2H, brs), 7. 06(1H, s), 7.16C1H, s), 7.83C1H, s), 8.18C1H, t ,J = 5.9 Hz), 8. 71(1H, d, J： =7.5 Hz)。 2125-9440-PF;Kai 134 200904435 實施例2-13··生產（S)-4-胺基—18, 20-二甲基-10, 16-二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15.3.1.12,6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18 -六烯-14-羧酸（化合物 64)
將實施例2-12得到之（S)-4-胺基-18, 20-二甲基 -10, 16-二側氧基-7-硫雜-3,5,11,15-四氮雜參環 [15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯 -14-羧酸甲酯（1. 1 g)溶解於甲醇（24. 8 m〇，然後將1N氣 氧化鈉水溶液（2. 7 ml)於室溫加入其中。將得到之混合物 於室溫攪拌6小時’然後將水（80 mi)加入其中。以過滤收 集沉澱，以水洗滌’接著於減壓下乾燥以得（s)_4_胺基 -18,20-二曱基-1〇, 16-二側氧基 _7-硫雜-3, 5, 11, 15-四氮 雜參環[15.3. 1.12,6]二十二-i(2〇)，2(22) ,3,5,17(21)， 18-六烯-14-叛酸（化合物64)(0.92 g)白色固體物。 (S)-4-胺基-18, 20-二甲基-10, 16-二側氧基—7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15· 3. ρ.η 二十二 _1(2〇), 2(22),3,5, 17(21)，18 -六烯-14 -缓酸之理化性質： 分子量：429。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 430(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值（5( 300 ΜΗζ，於二甲亞砜d_6): 2125-9440-PF/Kai 135 200904435 1. 84-2. 02(2H, m), 2. 32-2. 43(2H, m), 2. 36(3H s) 2.57(3H，s)，2.62-2.72C1H, m), 2. 7 9-2. 88 ( 1 h! m), 2.99-3.09 C1H, m), 3. 60-3. 67(1H) m), 4.28(1H, t, ^ = 7. 2 Hz), 6.64C2H, brs), 7.07(1H, s), 7.15(1H) s)) 7.81(1H, s), 8.16C1H, t, J = 5.5 Hz), 8.58(1H, d, J = 8. 0 Hz), 12.57(1H， brs)。 實施例2-14:製備（S)-4-胺基-18, 20-二甲基__1〇, i6_二側 氧基_7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3.丨.12,6]二十二 -1(20)，2(22)’3’5’ 17(21)’18-六烯_14，酸甲基醯胺(化 合物6 5 )
將實施例2-13得到之（S)_4_胺基—18,2〇_二甲基 -10’16_二侧氧基_7_硫雜_3,5，u，15_四氮雜參環 [15.3.1.12,6]二十二_1(2〇)，2(22)，3517(21)，18_六烯 -14-羧酸（25 mg, 〇· 〇58匪〇1)，及卜羥基笨并三唑（24吨， 0. 175 mmol)，溶於N，N_二曱基甲醯胺（58〇 將甲基 胺（2· 〇 Μ四氫呋喃溶液，88 // 1，〇· Π5 mm〇i)、卜乙基 -3-(3’ -二曱基胺基丙基）羰二醯亞胺氯化氫（34吨， 0.175 _〇1)，及二異丙基乙胺（〇〇73 ml，〇42 丽〇1)加 至此溶液中。將得到之混合物於室溫攪拌整夜。將反應溶 2125-9440-PF;Kai 136 200904435 氣鈉水溶液、水（3
合物65)(7 mg)白色固體物。 (S )-4-胺基-18, 20 -二甲基-10, 16-二侧氧基_7_硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3· 1. I2.6]二十二 4 (2〇)， 2(22)，3，5,17(21) ,18-六稀-14-叛酸甲基醯胺之理化性 液以乙酸乙酯稀釋’並依序以飽和碳酸 次）及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將經清洗 酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液於诂厭π 分子量：442。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 443(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值（5(300 ΜΗζ,於二甲亞砜d_6): 1. 71-2. 00(2H, m), 2. 33-3. 37( 5H, m), 2. 35(3H, s), 2.57C3H, s), 2.60(3H, d, J-4.6Hz), 3. 50-3. 58(1H, m), 4.35C1H, t, J = 8.1 Hz), 6.63(2H, brs), 7.07(1H, s), 7.14C1H, s), 7.81C1H, s), 7.85(1H, q, J = 4. 5 Hz), 8.1K1H, t, J = 5.9Hz), 8.46(1H，d，J = 7.9Hz)。 實施例2-15:生產（S)-4-胺基-18, 20-二甲基-10, 16~二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸（2-甲氧基乙 基）醯胺（化合物66) 2125-9440-PF;Kai 137 200904435
4 依照實施例2-14之方法’除了使用2_曱氧基乙基胺 (15 // 1，0. 175 mmol)而不用曱基胺，從實施例2〜j 3得 到之（S)-4-胺基-18’ 20-二曱基-1〇, 16_二側氧基_7—硫雜 -3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3· 1. I2,6]二十二 _1(2〇) 2(22)，3,5,17(21)， 18-六烯-14-羧酸（25 mg, 〇.〇5δ mmol )，得到（S)-4-胺基-18, 20-二曱基 _1〇, 16_二側氧& -7-硫雜-3,5，11，15-四氮雜參環[15.3. 1 I2'6]二 + _ I — I _ -1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)，18 -六烯-14-叛酸（2 -甲氧基乙 基）醯胺（化合物66)(16 mg)白色固體物。 (S)-4-胺基-18, 20-二甲基_1〇, 16-二側氧基_7_硫雜 _3,5，11，15-四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二_1(2〇)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸（2 -甲氧基乙基）醯胺 之理化性質： 分子量：4 8 6。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 487(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值6(3〇〇ΜΗζ，於二甲亞砜d-6): 1. 72-1.99(2H, m), 2.33-2.47(1H, m), 2. 35(3Η, s), 2.57C3H, s), 2. 54-2. 69C1H, m), 2. 78-2. 88( 1H, m), 3. 02-3. 36(6H, m), 3. 24(3H, s), 3. 52-3. 60 ( 1 H, m), 2125-944 0-PF;Kai 138 200904435 4 35( 1 H t j = 8. 4 Hz), 6. 64(2H, brs), 7.06(1H, s), 7 14(1H s), 7.91(1H, t, J = 5. 7 Hz), 8 12(1H t j=5.7 Hz), 8.46(1H, d, J=8.0 Hz)。
曱基-1 0, 1 6 -二側 4(20) 2(22)，3, 5,17(21),18-六烯-14-羧酸二甲基醯胺 (化合物6 7)
依照實施例2 -14之方法’除了使用一甲基胺（2. 0 Μ四 氫呋喃溶液，88 # 1，0. 175 _0丨）而不用甲基胺’從實施 例2-13得到之（S) 一 4 一胺基—18, 20-—甲基-10，16-二側氧 基-7 -硫雜 3, 5, 11, 15_四氮雜參環[15. 3· L I2,6]二十 -1(20)，2(22)，3,5,17(21)，18—六烯 羧酸（25 mg， 0. 058 mmol)，得到（S)一4一胺基-18, 20-二甲基-1〇, 16-二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 11’15-四氮雜參環 [15. 3.1,12,6]二十 二-1(20)，2(22)’ 3, 5，17(21)，18 -六稀-14-缓酸二曱基醯 胺（化合物67)(12 mg)白色固體物。 (S)-4-胺基-18, 2〇~ - 〜二曱基- -3，5，11，15-四氮雜參環 [15 2(22)，3, 5’ 17(21)，18_ 六稀 _14 基-1 0，1 6 _二側氧基-7 -硫雜 [15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， ί -14-羧酸二曱基醯胺之理化性 2125-9440-PF;Kai 139 200904435 質： 分子量：456。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 457(M + H + )。 於1 H-NMR之化學位移值5 (300 mHz，於二曱亞颯d-6): 1.65-1.94(2H, m), 2.29-3.41(5H, m), 2.32(3H, s), 2.57C3H, s), 2.84C3H, s), 3.10C3H, s), 3. 59-3. 68(1H, m), 4.7K1H, t, J = 8.6Hz), 6. 63(2H, brs), 7.10(1H, s), 7.13C1H, s), 7.83(1H, s), 8.11(1H, t, J = 5. 5 Hz), 8.55(1H，d，J = 7.7Hz)。 實施例2-17:生產（s)-4-胺基-14-羥基曱基18,20-二甲基 —7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1· I2,6]二十二 ， —K20)’ 2(22)’ 3, 5, 17(21)，18 -六烯-10, 16-二酮（化合物 68)
將實施例2-13得到之（S)-4-胺基-18, 20-二曱基 -10, 16_二側氧基-7-硫雜_3, 5, 11，15-四氮雜參環 [15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯 -14-羧酸（550 mg，1.28 mmol)溶解於四氫呋喃（13 ml)& 甲醇（1 · 5 ml)之混合物。將異丁基氯曱酸酯（25〇 # h 92 mmol)及N-甲基嗎啉（141 #；!，128_〇1)於室溫加至此 溶液中。於室溫攪拌1小時，將該混合物冷卻至〇。〇，並 2125-944〇-PF;Kai 140 200904435 將硼氫化鈉（97 mg, 2.56 mmol)水溶液（15 ml)加入其中。 使該混合物回溫至室溫，並以乙酸乙酯稀釋。將該溶液依 序以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。將經洗滌之乙酸乙酯溶 液以無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。 將得到之粗產物以矽膠管柱層析精製（展開溶劑：二氣甲烷 甲醇=10:1)以得（S)-4-胺基-14-羥基曱基18,20-二甲基 -7-硫雜-3, 5, 11，15 -四氮雜參環[15.3.1.Γ，6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-1〇, 16-二酮（化合物 68)(205 mg)白色固體物。 (S)-4-胺基-14-羥基曱基18, 20-二甲基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21), 18-六烯-10,16-二酮之理化性質： 分子量：415。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 416(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 (3〇〇 MHz,於二甲亞碾d-6): 1. 69-1. 89 (2H, m), 2. 27-2. 77(3H, m), 2. 37(3H, s), 2.57C3H, s), 3. 07-3. 60(3H, m), 3.16(1H, d, J = 4. 8 Hz), 3. 83-3. 93 ( 1 H, m), 4.77(1H, t, J = 5. 6 Hz), 6. 64(2H, brs), 6.96C1H, s), 7.13C1H, s), 7.71C1H, s), 8.02(1H, d，J = 8.8 Hz), 8.06(1H，t, J = 5.5 Hz)。 實施例2-18:生產（R)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1· I2,6]二十 二-1(20)，2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-12-羧酸甲酯（化合 物69) 2125-9440-PF;Kai 141 200904435
m , 口、令T弛例z -丄之刀沄，除了佶田,n、 之用（R)~2-胺基-4-裘三 7~輿基幾基胺基丁酸甲St 氯化 氧而不用5-胺基戊基胺曱 酸茗三7~差鎊，從實施例2-1之击_ >驟1得到之5_[2_胺基 -6-(2 -叛基乙基硫烧基）嘧咬-4-基ι—9 m」2, 4~·二甲基苯甲酸農 二 7"基潑’得 jy(R)-4 -胺基-18,2〇~ 基-7·硫雜-3, 5, 11，15 -四氮雜參環 -1(20)，2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯 —甲基-1 0, 1 6 -二側氧 [15_ 3. 1. I2,6]二十二 -12-羧酸曱酯（化合物 69)(10 mg)白色固體物。 (R)-4-胺基-18, 20-二曱基-1〇, 16_二側氧基—7_硫雜 3，5，11，15 -四氣雜參環[15· 3. 1. I2.6]二十二—1(2〇)，2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-12-羧酸甲酯之理化性質：
分子量：443。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 444(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值占（3〇〇 mhz，於二甲亞颯d-6): 1.83-2. 02(m, 2H), 2.26-2.43(m, 1H), 2. 36(3H, s), 2.57C3H, s), 2. 63-2. 73( 1H, m), 2. 80-2. 88( 1H, m), 2. 99-3. 09( 1H, m), 3. 33-3. 39 ( 1 H, m), 3. 62-3. 72(1H, m), 3.66C3H, s), 4.35(1H, t, J = 7. 6 Hz), 6. 65(2H, brs), 7.06C1H, s), 7.16(1H, s), 7.83(1H, s), 8.18C1H, t, 2125-9440-PF;Kai 142 200904435 J = 5. 1 Hz)，8. 71(ίΗ，d，J = 7. 1 Hz)。 實施例2-19:生產（S)-4-胺基-18, 20-二甲基-12-(嗎啉-4-羰基）-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3· 1· I2’6]二十 二-1(20)，2, 4, 6(22), 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮（化合 物70)
步驟1:製備[(S)-3-(9H-g-9-基甲氧基羰基胺基）-4-嗎啉 -4-基-4-側氧基丁基]胺曱酸襄三τ差藉
將（S)-4-篇·_£ τ真差羰基胺基-2-(9H-苐-9-基甲氧基 幾基胺基）丁酸（150 mg，0.341 mmol)溶解於N，N-二甲基甲 醯胺（1. 0 ml)，然後於室溫將2-3H-1，2, 3-三唑并[4, 5-b] 〇比〇定-3-醇（5111^，0.377 _〇1)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’ ，Ν’ -四甲基脲六氟鱗酸酯（148 mg， 0.377 _〇1)、2, 4, 6-三甲基吡啶（91 # 1)及嗎啉（45 // 1，〇. 512 mo 1 )加入於其中。將該混合物於室溫攪拌16小時，加入飽 和氯化鈉水溶液（2 0 m 1)使反應停止。將該混合物以乙酸乙 2125-9440-PF;Kai 143 200904435 西曰（2 0 m 1)萃取3次。將該乙酸乙酯萃取溶液合併，依序以 飽泮反敲氫鈉水溶液（2 0 m 1)及飽和氣化鈉水溶液（2 〇 m 1) 洗滌將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥。過濾 之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以矽膠管柱 層析精製（展開溶劑：正己烷：乙酸乙醋=1:1)以得 [(S)_3-(9H-g-9-基甲氧基羰基胺基）_4_嗎啉_4_基_4一側 軋基丁基]胺甲酸第三丁基藉（Π2. 2 mg)白色非晶物。 [(S) 3 (9H苐-9-基曱氧基幾基胺基嗎琳_4_基_4一側 氧基丁基]胺甲酸茗三差鍇之理化性質： 分子量：509。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 51〇(M+H+)，滯留時間：2·67 分鐘 (展開溶劑：Α，乙腈，含0.05%三氟乙酸；Β，0.05%三氟乙 酉夂水溶液，Β，1〇%(〇 分鐘）—95%(3.5 min) 1〇%(4.5 min) , "IL 速，4 ml/min,管柱：Waters Sunf i re C1 8，5 /z m， 4.6 x 50 mm) 〇 v驟2 .製備（（s)-3 —胺基_4_嗎啉_4_基_4_側氧基丁基）胺 甲酸茗_£ 7~差鍇
將上述步驟1得到之[(S)-3-(9H-薙-9-基甲氧基羰基 胺基）-4-嗎啉-4-基-4-側氧基丁基]胺曱酸第三丁基酯 (172 mg’ 0.338 mol)溶解於 N，N一二甲基曱醯胺（1. 5 ml)， 然後將哌啶（84 // 1)加入其中。將該溶液於室溫攪拌⑽分 2125-9440-PF;Kai 144 200904435 鐘後’將溶劑於減壓下濃縮。將得到之粗產物以矽膠管柱 層析精製（展開溶劑：二氯甲烷：曱醇=2〇: 1)以得（（s)_3__胺 基-4-嗎琳-4-基__4_側氧基丁基）胺甲酸桌三7基卷（95 mg)無色油狀物。 ((S)-3-胺基-4-嗎啉_4 —基-4-側氧基丁基）胺甲酸 差磨之理化性質： 分子量：287。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 288(M + H + )。 於111-關1?之化學位移值（5(400 1^2，於二甲亞颯（1_6). 1. 31-1. 42(l〇H, m), 1. 58-1. 70(1H, m), 3.02(2H, dd, J = 12.8 Hz, 6.4 Hz), 3. 40-3. 60(8H, m), 3.69(1H, dd J = 8. 7 Hz, 4. 1 Hz)，6. 85(1H, brs)。 步驟3:製備5-(2-胺基-6-{2-[(S)-3-茗三T歲差羰基胺基 -1-(嗎啉-4-羰基）丙基胺甲醯基]乙基硫烷基}嘧啶_4_ 基）-2，4 - 一甲基苯甲酸農三7"羞潑
將0-（7-氮雜苯并三唑-卜基）-N，N，N，，N，-四曱基脲 六氟磷酸酯（58 mg, 0· 149 mmol)及二異丙基乙胺（43 a i 〇· 247 ππηοΐ)於室溫加至上述步驟2得到之（（s)_3_胺基一4 — 嗎啉-4-基-4-側氧基丁基）胺甲酸茗三7差琮（44呢）之 2125-9440-PF;Kai 145 200904435 N，N-二甲基甲醯胺溶液（1 · 〇 m 1 )，及實施例2-1之步驟1得 到之5-[2-胺基- 6-(2-羧基乙基硫烷基）嘧啶-4-基]-2, 4- 一甲基-苯甲酸第二丁基輯（50.3 mg)。將反應溶液搜拌a 小時，並於減壓下濃縮。將得到之粗產物以矽膠管挺層析 精製（展開溶劑：二氯甲烷：甲醇=30:1)以得5-(2、胺& -6-{2-[(S)-3 -襄二7~我差幾基胺基-i_(嗎琳—4-幾其、 基胺甲醯基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2,4-二甲基装田 不T酉曼 裘三Τ差鋇（84 mg)淡黃色油狀物。 f
5-(2-胺基- 6-{2-[(S)-3-襄三7~輿差羰基胺基—丨、（嗎啤 -4-数基）丙基胺曱酿基]乙基硫烧基}D密咬—4-基）、2 4 曱基苯甲酸農三7~差藉之理化性質： 分子量：672。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 673(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 (400 MHz，於二甲亞碼d、6) 1.36C9H, s), 1. 55-1. 61(10H, m), 1.74-1.85(1¾ m). 2.35(3H, s), 2. 50(3H, s), 2. 53-2. 60 ( 1H 、’ ’ π〇， 2.84-3.00(1H，m)，3.24-3.62(12H，m)，4.64-4.78(1h m)，6.56C1H，s)，6.76(2H，s)，7.21(1H，s)，7.72(1h’ s), 8_ 30(1H，d，J = 8.2 Hz)。 ’ 步驟4:製備（S)-4-胺基-18, 20-二甲基-12-(嗎嘴、4 > 基）-7-硫雜-3,5，11，15-四氮雜參環[15.3.1.12.61~, -1(20)，2, 4’ 6(22)，17(21)，18-六烯-1〇, 16-二酮（化〜 2125-9440-PF;Kai 146 200904435
將上述步驟3得到之5-(2-胺基-6-{2-[(8)-3-茗三7· 歲基幾基胺基-1-(嗎啉-4-羰基）丙基胺曱醯基]乙基硫烧 基}嘧啶-4-基）-2, 4-二甲基苯曱酸裘三T差磨（79吨）溶 於二氣曱烷（1. 5 ml) ’然後將三氟乙酸（〇· 5 ml)於室溫加 入其中。將反應溶液攪拌2小時，並於減壓下濃縮。添加曱 苯（3 m 1)至得到之殘渣中，並於減壓下濃縮。將得到之淡 黃油狀物溶解於N，N-二曱基甲醯胺（29 ml)及四氫呋喃（29 m 1)之混合物中’然後於其中於室溫加入〇_( 7_氮雜笨并三 唑_1-基）-N，N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸酯（55 8 mg， 0· 142 mmol)及二異丙基乙胺（〇. 1〇2…）。將反應溶液攪拌 1小時。將水（20 ml)加至反應溶液，並且減壓濃縮。將飽 和碳酸氫鈉水溶液（30 ml)添加至得到之殘渣中，然後以 乙酸乙酯（30 ml)萃取2次。將該乙酸乙酯溶液以飽和氯化 納水溶液（20 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 ml)洗滌2次。 將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥。過濾之後， 將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以高效能液相層析 精製（展開溶劑：A，乙腈，含〇· 〇5%三氟乙酸；B, 0.05%三 氟乙酸水溶液；梯度條件：B, 1%(〇分鐘）—1%(1分鐘）_ 2125-9440-PF/Kai 147 200904435 30%(7分鐘）—95%(8分鐘95%(9min) — 1%(10分鐘）； 流速，35ml/min;管柱 Waters, SunFirePrepC18, 5 "m， 3 0 x 5 0 mm)。將含該關注材料之分部以固體支持碳酸四烷 基敍（Polymer Laboratories, PL-HC〇3 MP-Resin)中和， 以得（S)-4-胺基-18, 20-二曱基-12-(嗎啉-4-羰基）-7-硫 雜-3,5，11，15-四氮雜參環[153.112.6]二十二—1(2〇)，2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-1〇, 16-二酮（化合物 70 )(37 mg) 白色固體物。 (S)-4-胺基-18, 20-二甲基_12-(嗎啉—4-羰基）-7-硫雜 -3,5，11，15-四氮雜參環[15.31.12,6；]二十二_1(2〇)，2,4, 6(22)，17(21)，18-六烯-1〇, 16-二酮之理化性質： 分子量：498。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 499(M + H + )。 於H-NMR之化學位移值5 (4〇〇 MHz,於二曱亞職d-6): 1. 75-1. 90 (2H, m), 2. 39(3H, s), 2. 57(3H, s), 2. 78-3. 07(2H, m), 3. 14-3. 70(1 2H, m), 4. 72-4. 80( 1H, V, ;ϊ m), 6.66(2H, s), 6.91(1H, s), 7.13(1H, s), 7.74(1H, s), 8.30(1H, t, J = 5.7Hz)，8.43(1H，d，J = 7.8Hz)。 實施例2-20 :生產（s)-4-胺基_18, 2〇-二曱基-12-嗎啉-4-基甲基-7-硫雜-3, 5, 11，15—四氮雜參環[15. 3. l 二 十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮（化 合物71) 2125-9440-PF;Kai 148 200904435
Ό 步驟1:製備[(S)-3-(9H-苐-9-基曱氧基羰基胺基）_4-羥基 丁基]胺甲酸茗三TJ鎊
將（S)-4 -襄_£ 7"歲基幾基胺基- 2-(9 Η-弗-9-基甲氧基 羰基胺基）丁酸（493 mg, 1.12 mmol)溶解於四氫吱 ml)，然後於-15°C將異丁基氯甲酸酯（0.15ml，114龍〇1) 及N-曱基嗎琳（0.125 ml，1· 15 _〇1)加入其中。授拌1小 時後，將沉澱過濾，並以四氫呋喃（7 m])洗滌。將濾液冷 卻至-15t，並將硼氫化鈉（127mg，3·36顧〇1)水溶液（4π]ΐ) 滴加於其中。攪拌3〇分鐘後，將水（25ml)加至該溶液，並 以乙酸乙醋（20 ml)萃取3次。將該乙酸乙酷溶液以無水硫 酸納乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下漠縮。將得到之粗 產物以矽膠管柱層析精製(展開溶劑:二氯甲烷:甲醇 以得[(S)-3-(9HU_基甲氧基幾基胺基）_4_經基丁基 月女甲駄第二丁基酯（411 mg)無色油狀物。 [(S)l(9H-H-9-基甲氧基羰基胺基)—4_羥基 酸農三7~基藉之理化性質·
2125-9440-PF;Kai η ,D 200904435 分子量：4 2 6。 ESULC/MS 正模式 hm/z = 427(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5(4〇〇 mHz，於二甲亞硬d-6): 1.30-1.46(l〇H, m), 1.61-1.73(1H, m), 2.80-3. 06(2H, in), 3. 23-3. 46(3H, m), 4. 18-4. 36(3H, m), 4.65(1H, t, J = 5.3Hz), 6.70(1H, d, 1 = 10.0 Hz), 7.08(1H, d, J = 8. 2 Hz), 7.33C2H, t, J = 7.6 Hz), 7.42(2H, t, J = 7. 3 Hz), 7.69-7.74(2H, m), 7.89(2H，d，J = 7.8Hz)。 步驟2··製備（（s)-3-胺基-4-嗎啉-4-基丁基）胺甲酸臬三 丁基醋
將上述步驟1得到之[(S)_3_(9H_^_9_基甲氧基羰基 胺基）-4-羥基丁基]胺曱酸彦三Γ差潑（128呢，〇.3〇1 mmo1)溶於二氣甲烷（2.0 ml),然後於〇。(：於其中加入甲烷 嶒醯氯（35 #1， 0.452 mmol)及三乙胺（84 //1，0.603 mmol )。攪拌1小時後’將飽和碳酸氫鈉水溶液（5 )及水 (15 ml)添加至該混合物中。將該溶液以二氯甲烷（2〇 萃取3次。將該等二氯曱烷溶液合併，並依序以飽和氯化鈉 水溶液、0· 1N鹽酸及飽和氣化鈉水溶液洗滌。將洗滌過的 二氯甲烷溶液以無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液於減 壓下濃縮。將得到之粗產物溶解於四氫呋喃（2, 〇 ml),然 後將嗎啉（105 # 1，1. 21 mm〇i )加入其中。將該混合物於 2125-9440-PF;Kai 150 200904435 65 C加熱16小時。將水（5 ml)及IN鹽酸（1 ml )加至該反應 溶液’以乙酸乙酯（5 ml )洗滌。將飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 ml )加至該經洗滌之水溶液。將該混合物以乙酸乙酯（25 mi ) 洗滌3次，然後以二氣曱烷（25 ml)洗滌3次。將該乙酸乙酯 /一氯甲烷溶液以無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液於減 壓下濃縮以得（（S)-3-胺基-4-嗎啉-4-基丁基）胺甲酸農 三T J鎊（24 mg)無色油狀物。 , ((S)-3-胺基嗎啉_4_基丁基）胺甲酸農三磨之理 1 化性質： 分子量：273。 ' ESULC/MS 正模式）：Π1/Ζ = 274(Μ+Η+)。 - 於沱―NMR之化學位移值占（400 ΜΗζ，於二甲亞颯d_6): 1. 10-1. 60C11H, m), 2. 09(2H, d, 1 = 7.0 Hz), 2 23- 2.43C4H, m), 2. 74-3. 08(3H, m), 3. 52-3. 60(4H, m), 6.80-6.85(1H, m)。 (步驟3:製備5-{2-胺基-6-[2-(⑻我差幾基胺基 _卜嗎啉-4-基甲基丙基胺甲醯基）乙基硫烷基]嘧啶_4_ 基}-2,4-二甲基苯甲酸茗三7~j葙
依照實施例2-19之步驟3之方法，從上述步驟2得到之 2125-9440-PF;Kai 151 200904435 ((S)一3—胺基―4—嗎啉―4-基丁基）胺甲酸茗三了差磨（23 mg)及實施例2-1之步驟1得到之5__[2_胺基_6_(2_羧基乙 基硫烷基）喷啶一4一基卜2, 4—二甲基苯甲酸彦三χ差鍇（33 邶），知到5-{2-胺基-6-[2~((3)-3-農27-袤差羰基胺基 1馬琳-4-基曱基丙基胺甲醯基）乙基硫烷基]嘧啶-4_ 基}-2,4-二甲基苯曱酸襄三τ產鏺（49即）。 5-{2-胺基-6-[2-((8)-3-茗三7~義差羰基胺基—1_嗎啉_4一 基曱基丙基胺甲醯基）乙基硫烷基]嘧啶_4_基卜2,4_二曱 基本曱酸者_£ Τ'差潑之理化性質： 分子量：658。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 659 (M + H。。 於1H-NMR之化學位移值5(4〇〇 mHz，於二甲亞颯d-6): 1. 18-1. 40C10H, m), 1.53C9H, s), 1. 60-1. 72 ( 1 H, s), 2. 16-2. 56(9H, m), 2.49(3H, s), 2. 78-2. 90( 1H, m), 2. 95-3. 08( 1H, m), 3. 24-3. 40(4H, m), 3. 48-3. 56(4H, m), 3. 86-3. 96( 1H, m), 6.56C1H, s), 6.67(1H, brs), 6. 76(2H, s), 7.2K1H’ s)，7.72(1H，s) 7.74C1H，d，J = 8.7 Hz)。 步驟4:製備（S)-4-胺基-18, 20-二甲基-12-嗎啉-4-基甲基 -7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二 -1(20)，2(22)，3，5，17(21)，18 -六烯-10，16-二酮（化合物 71) 2125-9440-PF;Kai 152 200904435
Ο 依照實施例2-19之步驟4之方法，從上述步騍3得到之 5-{2-胺基-6_[2-((3)-3-哀三7~輿差羰基胺基_1〜嗎啉—4 — ( 基甲基丙基胺曱醯基）乙基硫烷基]嘧啶_4一基卜2, 4_二甲 基苯曱酸哀三Γ差藉（47 ffig)，得到（s)_4胺基_18，別—二 甲基-12-嗎啉-4-基曱基-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環 [15. 3. 1· I2’6]二十二 _1(2〇)，2(22)，3, 5, 17(21)，18—六埽 ' ―10, 16-二酮（化合物 71)(19 mg)。 (S)-4-胺基-18, 20-二甲基-12-嗎啉-4-基甲基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3,5，17(21)，18-六烯-1〇, 1 6 _二酮之理化性質： (_ 分子量：484。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 485(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值δ(4〇〇 mHz，於二甲亞砜d-6): 1. 52-1. 65( 1H, m), 1. 88-1. 98( 1H, m), 2. 1 2-2. 25(2H, m), 2. 28-2. 62C11H, m), 2.70(1H, t, J = 12.8 Hz), 2.96- 3.03C2H, m), 3.44(1H, t, J = 12.1 Hz), 3. 50-3. 62(4H, m), 3.69(1H, dd, J = 12.8, 6. 4 Hz), 3.95(1H, t, J-7. 1 Hz), 6.65C2H, s), 6.99(1H, s), 7.13(1H, s), 7.67(1H, s), 2125-9440-PF;Kai 153 200904435 7·85(1Η，d，J = 8.2 Hz)，8.29C1H，t，J = 5.5 Hz)。 實施例2-21:生產4-胺基-18,20-二曱基-11-(2-嗎琳_4一 基乙基）-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15.3. 1. i2,6]二 十 一 _1(2〇)，2，4，6(22)，17(21)，18-六浠-10，16-二酮（化 合物3 6)
步驟1:製備[3-(2-嗎琳-4-基乙基胺基）丙基]胺甲酸鼻 丁基酯
將（3-羥基丙基）胺甲酸第三丁基酯（l 〇 g，5. 71 _〇1) 溶於二氣曱烷（1 3 mi )’然後於其中於0〇c加入甲烷續酿氣 (2. 2 ml，28_ 4 mmol)及三乙胺（4· 〇 ml, 28_ 7 mmol)。使 該混合物回溫至室溫並攪拌1小時。然後，將丨5%氫氧化鈉 水溶液（5. 3 ml)於〇。(：加至該反應溶液。將有機層分離，並 以飽和氣化鈉水溶液洗滌。將此溶液以無水硫酸鈉乾燥。 過據之後’將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產物（482 mg， 1 Θ0 mmo 1)溶解於無水乙腈（3. 〇 m 1)，然後將N-(2-胺基乙 基）嗎琳（0. 9 91 m 1，7. 61 mmo 1)加入其中。將該混合物於 2125-9440-PF;Kai 154 200904435 7—5 C加熱18小時。將該溶劑於減壓下濃縮。將得到之殘渣 溶於二氯甲烧⑽mi)。將水（2G ml)加至該溶液後，將有 機f分離，將水層以乙酸乙醋（8〇 ml)萃取3次。將二氯甲 烷萃取物以飽和的碳酸鈉溶液（2〇ml)萃取，然後與乙酸 乙酯萃取物合併。將得到之溶液以無水硫酸鈉乾燥。過濾 之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以矽膠管柱 層析精製（展開溶劑：二氯曱烷：曱醇：28%氨水=89: ι〇:工） 以侍3-(2-嗎啉-4-基乙基胺基）丙基）胺甲酸裘三了差磨 (200 mg)無色油狀物。 [3-(2-嗎啉-4-基乙基胺基）丙基]胺甲酸鍇之理 化性質： 分子量：287。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 288(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值6(27〇 MHz,於二曱亞硬d — 6): 1· 30-1. 55( 1 1H, m), 2. 28-2. 61 (8H, m), 2. 94(2H, q, J = 6.5 Hz), 3.32C2H, brs), 3. 55(4H, t, J = 4. 6 Hz), 6.75-6.83(lH, m)。 步驟2:製備{3-[[3-(2 -胺基-6 -氯密咬-4-基硫烧基）丙醯 基U2-嗎啉-4-基乙基）胺基]丙基丨胺曱酸茗三Γ基箱之 方法
2125-9440-PF;Kai 155 200904435 f 依照實施例2-9之步驟1之方法，從實施例2-8之步驟1 得到之3-(2-胺基-6-氯嘧啶―4-基硫烷基）丙酸（180 mg)， 及上述步驟1得到之[3-(2-嗎啉-4-基乙基胺基）丙基]胺曱 酸茗三7~差鎊（201 mg)’得到{3-[[3-(2-胺基-6-氯嘧啶 -基硫烧基）丙龜基](2-嗎淋-4-基乙基）胺基]丙基}胺甲 酸篇·三y差蔚（299 mg)。 {3-[ [3-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基）丙醯基](2-嗎啉 -4-基乙基）胺基]丙基}胺曱酸裘三τ差鍇之理化性質： 分子量：503。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 503，505(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值占（4〇〇 MHz,於二曱亞砜d-6): 1.31C9H, s 1- 53-1. 65(2H, m), 2. 32-2. 41 (6H, my ,
2. 65-2. 95(4H, m), 3. 20-3. 38 (6H, m), 3. 48-3. 57(4H, m),6·50(1ΙΙ’ s)’ 6·81(1Η，brs)，7.i5(2H，s)。 步驟3:製備5-(2 -胺基「μ梦一 丁落# 哎丞b-丨2-L(3-裘二τ我差羰基胺基丙基）（2 -嗎琳-4-基乙美田缺A | _ ^吞）胺甲醯基]乙基硫烷基丨嘧啶_4一 基）-2, 苯 第三丁基酯
依照實施例2〜9 $本邮。t , 之步驟2之方法’從上述步驟2之 { 3 - [ [ 3 -（ 2 -胺基-6 ~ 翕喻 Λ j * 甘、 氧达' D疋-4-基硫烷基）丙醯基](2_嗎啉 2125-9440-PF;Kai 156 200904435 -4-基乙基）胺基]丙基丨胺甲酸 展二歹差餒（106 mg)，及實 施例1-1之步驟3得到之2, * 一甲基-5-(4, 4, 5, 5-四曱基 [1,3,2].一乳雜有機爛燒发、++ 基）米曱酸茗三7*差廯（53 mg)，得到 5-(2-胺基-6-丨 2、[( #、/n L Ud農二了我差羰基胺基丙 基K2H4-基乙基）胺甲醯基]乙基硫燒基卜密咬-4_ 基）-2,4-二甲基苯甲酸茗三了邊鍇（75邮）。 5-(2 -胺基-6- {2-[(3-者_£ 7~身真 | 萬基#厌基胺基丙基）（2_嗎淋 -4-基乙基）胺甲醯基]乙基硫烷基}嘧啶_4_基4_二曱 基苯甲酸篇_Ξ Τ'邊磨之理化性質. 分子量：672。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 673(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值5(400 MHz，於二甲亞；s風d-6): 1.36C9H, s), 1. 49-1. 67C11H, m), 2. 29-2. 40(9H, m), 2.49(3H, s), 2.68-2. 96(4H, m), 3.22-3.4〇(6H, m), 3. 46-3. 57(4H, m), 6.55(1H, s), 6. 70-6. 86(3H, ra),
7. 21(1H，s)，7· 72(1H，s)。 步驟4:製備4-胺基-18, 20-二甲基-11-(2-嗎琳__4_基乙 基）-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. 二十二 -1(20)，2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-10, 16-二 s同（化合物 36) 2125-9440-PF;Kai 157 200904435
Ό 依照實施例2-16之步驟4之方法，從上述步驟3 5-(2-胺基-6-丨2-[(3-心υ幾基胺基丙基）（2_嗎= C ―4—基乙基）胺甲醯基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2, 4-二甲 基苯曱酸農三T差葙（28 mg)，得到4_胺基一18, 2〇_二曱基 -11-(2-嗎啉-4-基乙基）-7_硫雜_3 5, u，15—四氮雜參環 [15. 3. 1. I2.6]二十二-1(20)，2, 4, 6(22), 17(21)，18-六烯 -10, 16-二酮（化合物 36)(10 mg)。 4-胺基-18, 20-二曱基—11 一（2_嗎啉-4_基乙基）_7一硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. & l 二十二 _1(2〇)，2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-10,16-二酮之理化性質： L 分子量：498。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 499(M + H+)。 於沱-題尺之化學位移值5(5〇〇{〇2,於150。〇於二曱亞砜 d-6 ): 1. 83-1. 90 (2H, m), 2. 48-2. 49(4H, m), 2.48-2.52 (5H, m), 2.59(3H, s), 2.98(2H, t, J = 7. 0 Hz), 3.31-3.36 (4H, m), 3.45C2H, t, J = 7. 0 Hz), 3.51(2H, t, J = 7. 5 Hz), 3. 54-3. 58(4H, m), 6.〇〇(2H, s), 7. 14(2H, s), 7.65(1H, rs)， 7.75(1H, brs)。 2125-9440-PF;Kai 158 200904435 實施例2-22:生產4-胺基-11, 18, 20-三曱基-7-硫雜 -3, 5, 11,15-四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二-1(20)，2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-10, 16-二酮（化合物 32)
步驟1 :製備（3-{[ 3-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基）丙醯 基]甲基胺基}丙基）胺曱酸#三T差磨
依照實施例2-21之步驟1之方法’除了使用曱基胺氯 化氳而不使用N-(2 -胺基乙基）嗎啉，從（3 -羥基丙基）胺曱 酸廣'二7*基潑（473 mg)得到（3 -甲基胺基丙基）胺曱酸震 二T基避。依照實施例2 - 9之步驟1之方法，從上述實施例 2- 8之步驟1得到之（3_曱基胺基丙基）胺曱酸茗三τ差磨 及3-(2-胺基-6-氯嘧啶_4-基硫烷基）丙酸（161 mg)，得到 3— { [3-(2-胺基-6-氣嘧啶-4-基硫烷基）丙醯基]甲基胺基} 丙基）胺曱酸茗三T差鍇（139 mg)。 (3-{[3-(2-胺基—6-氣嘧啶-4-基硫烷基）丙醯基]甲基胺基} 丙基）胺甲酸茗三y•差鎊之理化性質： 分子量：403。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 4〇4，4〇6(M+H + )。 2125-9440-PF；Kai 159 200904435 於111-關1?之化學位移值（5(400 ^|心，於二甲亞石風（1-6): 1.37C9H, s), 1. 50-1. 65(2H, m), 2. 66-2. 75(2H, m), 2. 78-2. 81(1H, m), 2. 85-2. 94(4H, m), 3. 20-3. 32(4H, m), 6.58(1H，s), 6.70-6.90(lH，m)’ 7_13(2H，brs)。 步驟2:製備5-(2 -胺基- 6- {2-[(3 -農_Ξ Τ'歲基数基胺基丙 基）曱基胺曱醯基）乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二曱基苯 甲酸第三丁基酯
依照實施例2 - 9之步驟2之方法’從上述步驟1得到之 (3-{[3-(2 -胺基-6-氯°密°定-4 -基硫燒基）丙酿基]曱基胺基} 丙基）胺甲酸篇·_Ξ T差鍇（70 mg) ’及實施例1-1之步驟3 得到之2’4-二甲基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧雜有 機蝴烧-2-基）本甲酸黑三7~基潑（61 mg)，得到5-(2 -胺基 -6-{2-[(3-農三τ虞J羰基胺基丙基）甲基胺甲醯基]乙基 硫烷基丨嘧啶-4-基）-2, 4-二甲基苯甲酸茗三τ~差鍇（41 mg)。 5 -（2-胺基-6-{2-[(3-茗_£ 羰基胺基丙基）甲基胺甲 醯基）乙基硫烷基]嘧啶_4-基卜2,4-二甲基苯甲酸篇·三τ J磨之理化性質： 分子量：573。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 574(M+H + )。 2125-9440-PF;Kai 160 200904435 於4_腿1?之化學位移值（5(40〇1112，於二甲亞碾（1 — 6) 1.36C9H, s), 1. 50-1. 66 ( 1 1 H, m), 2.35(3H, s), 2.49(3H s), 2. 69-2. 77(2H, m), 2.80(1H, s), 2. 85-2. 94(4H, m) 3. 20-3. 30(4H, m), 6.55(1H, s), 6. 68-6. 90(3H, m) 7. 21(1H，s)，7. 72(1H, s)。 步驟3:製備4-胺基-11，18,20_三甲基_7_硫雜_3,5，11，1卜 四氮雜參環[15.3.1.ΐ2.Ί: + :—1(2〇)，2,4,6(22)， f 17(21)，18 -六稀-10，16 -二綱（化合物 32)
依照實施例2-16之步驟4之方法’從上述步驟2得到之 5-(2-胺基-6-{2-[(3-茗三7·属差羰基胺基丙基）甲基胺曱 醯基]乙基硫烷基}嘧啶_4_基）_2, 4_二甲基苯甲酸農三丁 羞潑（50 mg)，得到4-胺基_u，18, 2〇_三曱基—7_硫雜 -3,5，11，15-四氮雜參環[153112,6]二十二—1(2〇)，2,4, 6(22)，17(21)’ 18-六烯-1〇, 16_二酮（化合物 32)(u mg)。 4-胺基-11，18, 20-三甲基_7_硫雜-3, 5, n，15_四氮雜參環 [15. 3. 1. I2’6]二十二-1(2〇)，2, 4, 6(22)，17(21)，18一六烯 -10，16 -二網之理化性質： 分子量：399。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 4〇〇(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值5(5〇〇 MHz，於i5(rc於二曱亞颯 2125-944〇-PF;Kai 161 200904435 d-6): 1. 73-1. 78(2H, m), 2. 50(3H, s), 2.59C3H, s), 2. 80-2. 88(5H, in), 3. 17-3. 28(4H, m), 3.49(2H, t, J = 7. 0 Hz), 6.00C2H, s), 7.08C1H, brs), 7.13C1H, s), 7.60C1H, s), 7·71(1H, 1H， brs)。 實施例2-23:生產4-胺基-11-(2-羥基乙基）-18, 20-二甲基 -7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二 -1(20)，2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-10, 16-二酮（化合物 34)
步驟1 :製備[3-(2-羥基乙基胺基）丙基]胺甲酸第三丁基酯
依照實施例2-21之步驟1之方法，除了使用2-胺基乙醇 (0 49 ml)而不使用n-(2-胺基乙基）嗎啉，從（3-羥基丙基） 胺甲酸茗三y差鍇（518 mg)得到[3_(2_羥基乙基胺基）丙 基]胺甲酉文著二7~基潑（264 mg)無色油狀物。 [3-(2 -輕基乙基胺基）丙基]胺甲酸襄三y省潑之理化性 質： 分子量：21 8。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 219(M+H + )。 2125-9440-PF;Kai 162 200904435 於1H-NMR之化學位移值5( 270 MHz，於二甲亞砜 d-6): 1. 37(9H, s), 1.42-1.55(2H, m), 2.44-2.56(4H, m), 2.94(2H, q, J = 6.4Hz), 3. 42(2H, t, J = 5. 8 Hz), 4.44(1H, brs), 6. 78(1H, t，J = l〇. 〇 Hz)。 步驟2:製備{3-[[3-(2 -胺基-6-氯嘴咬-4-基硫烧基）丙醢 基](2 -羥基乙基）胺基]丙基丨胺曱酸第三丁基酯
依照實施例2-9之步驟1之方法，從實施例2-8之步驟1 得到之3_(2-胺基-6-氣嘧啶_4-基硫烷基）丙酸（213 mg)， 及上述步驟1得到之[3-(2-羥基乙基胺基）丙基]胺曱酸襄 二T省磨（179 mg) ’得到{3_[[3_(2_胺基—6_氯嘧啶_4_基 硫烧基）丙醒基](2-經基乙基）胺基]丙基丨胺甲酸裏三 7~ 差葙（280 mg)。 {3-[[3-(2-胺基-6-氣嘧啶_4_基硫烷基）丙醯基](2_羥基 乙基）胺基]丙基}胺甲酸茗三了差鍇之理化性質： 分子量：433。 436(M+H+) 〇
2125-9440-PF;Kai E SI (L C / M S 正模式）：m / z = & 3 4 163 200904435 基）-(2-羥基乙基）胺甲醯基]乙基硫烷基 基）-2, 4-二甲基苯甲酸茗三•差潑
嘧啶〜私 依照實施例2-9之步驟2之方法，從上述步驟2得到之 {3-[[3-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基）丙醯基](2-經基 乙基）胺基]丙基丨胺甲酸茗三Τ'差鍇（7δ mg)，及實施例 1-1之步驟3得到之2, 4-二甲基-5-(4, 4, 5, 5-四曱基3, 2] 一氧雜有機侧烧_2 —基）苯甲酸著三了差藉（μ mg)，得到 5-(2-胺基-6_{2_[(3_茗三χ歲差羰基胺基丙基）（2_羥基 乙基）胺曱醯基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2, 4-二甲基苯甲 酸#三7~差遨（6 〇 mg)白色固體物。 5-(2-胺基-6-丨2-[( 3-茗_£ 7*晟羞羰基胺基丙基）（2-羥基 乙基）胺甲醯基]乙基硫烷基}嘧啶_4_基卜2,4 一二甲基苯甲 酸襄三7*基翁之理化性質： 分子量：603。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 604(M + H+)。 於1H —NMR之化學位移值5 (400 MHz,於二甲亞颯d-6): 1· 32-1. 40(9H, m), 1. 51-1. 65(11H, m), 2. 34(3H, s), 2.49(3H, s), 2. 70-2. 91(4H, m), 3. 22-3. 42(6H, m)> 3. 42-3. 52(2H, m), 4. 62-4. 89( 1H, m), 6.55C1H, s), 6.71-6.88(3H，m)，7.21(1H, s)，7.72(1H, s)。 2125-9440-PF;Kai 164 200904435 基硫 1(2〇),2. 步驟4:製備4-胺基-11-(2-經基乙基）一18, 2〇 -二甲 雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15·3· 1· 12_6]二十二、 4’ 6(22)，17(21)，18-六稀-10, 16-二酮（化合物 34)
lx *•5..· -1(20),2,4. 依照實施例2-19之步驟4之方法，從上述步驟3得到 5-(2-胺基-6-{2-[(3-農_£ τ'歲差羰基胺基丙基）（2〜羥式 乙基）胺曱醯基]乙基硫烧基}η密咬—4-基）_2, 4 -二甲臭笨甲 酸篇· X差葙（60 mg)，得到4-胺基-11-(2-羥基乙 基）-18, 20-二甲基-7-硫雜-3, 5, u，15_四氮雜參環 [15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯 -10, 16-二酮（化合物34)(4.7 mg)白色固體物。 4-胺基-11-(2-羥基乙基8, 20-二曱基-7—硫雜 3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3 κ ρ 6(22)’ 17(21)，18-六浠-1〇, 16 —二酮之理化性質·· 分子量：429。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 43〇(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值6(500 mHz，於150°C於二曱亞砜 d-6):1.81-1.87(2H, m), 2.42(3H, s), 2. 57(3H, s), 2.90C1H, s), 2. 94-2. 99(2H, t, J = 7. 0 Hz), 3. 27-3. 34C4H, m), 3. 38-3. 43 (2H, ra), 3.50(2H, t, J = 7. 0 Hz), 3.56(2H, 2125-9440-PF;Kai 165 200904435 t, J = 6.0Hz), 5.95(2H, s), 7.1K1H, s), 7.18(1H, brs), 7. 63(1H, s). 7. 72(1H， brs)。 實施例2-24:生產（S)_4-胺基-19, 21-二甲基-i〇一侧氧基 硫雜-16-氧雜-3,5,11,24-四氮雜肆環 [16,3，1，12,6，17’1()]二十四-1(22)，2(23)，3,5，17(24),19, 21-七烯-10 -嗣（化合物83)
將實施例2-17得到之（S)-4-胺基-14-經基曱基 18,20-二曱基-7-硫雜-3，5，11,15-四氮雜參環 [15.3. 1.12’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18—六烯 -10，16-二酮（200 mg，〇.48 mmol)，及三乙胺（2〇1 "1 1.44 mmol) ’溶於N，N -二曱基甲酿胺（2.4 ml)。將曱燒石黃 酿氣（56仁1，0. 72 mmol )於室溫加至此溶液中。將得到 之混合物於室溫攪拌15小時。將水（2 ml)加至此反應溶 液，並以乙酸乙酯萃取（1 〇 ml，3次）。將有機層合併，並 依序以水（1 0 ro 1，3次）及飽和氯化納水溶液（1 〇 m 1)洗務。 將有機溶液以無水硫酸鈉乾燥。於以過濾除去無機鹽後， 將濾液於減壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析精製 (展開溶劑：二氯甲烷：甲醇=20:1)以得（S)-4-胺基_19, 21_ 二曱基-10-侧氧基-7-硫雜-16-氧雜-3, 5, 11，24-四氮雜肆 環[16, 3, 1，I2’6, I7，1。]二十四-1(22)，2(23)，3, 5, 17(24)，19 2l25'9440-PF;Kai 166 200904435 21-七烯-10-酮（化合物83)(85 mg)白色固體物。 (5)-4-胺基-19,21-二曱基一1〇-側氧基_7_硫雜_16_氧雜 -3, 5, 11，24-四氮雜肆環[16, 3, 1，12.6, 17,丨。]二十四 _1(22)， 2(23)’ 3, 5’ 17(24)，19, 21-七烯-10-酮之理化性質： 分子量：397。 ESKLC/MS 正模式）：398(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值5 (270 MHz,於二曱亞砜d-6): 1. 48-1. 61(1H, m), 1. 80-1. 92( 1H, m), 2.47C3H, s), 2.55-2.70(1H, m), 2.61(3H, s), 2.98-3.14(2H, m), 3.17C1H, m), 3. 29-3. 43( 1H, m), 3. 51-3. 62(1H, m), 4. 06-4. 11 (1H, m), 4. 23-4. 36(1H, m), 4.55(1H, t, J = 8. 7 Hz), 6.65C1H, s), 6.71C2H, brs), 7.20C1H, s), 7.87(1H, brs)，8. 17(1H，s)。 實施例2-25:生產4-胺基一 20,22-二甲基-14-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 11，17-四氮雜參環[π. 3. 1.12,6]二十四-1(22), 2(24)，3, 5, 19(23)，20-六烯-10, 18-二酮（化合物 29)
步驟1:製備5-(2 -胺基- 6_{2_[2-(2 -胺基乙氧基）乙基胺 曱醯基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2, 4-二甲基苯甲酸農三 丁基酯 2125-9440-PF/Kai 167 200904435
將實施例2_1之步驟1得到之5-[2-胺基-6-(2-羧基 乙基硫烷基）嘧啶-4-基卜2, 4_二甲基苯甲酸裘三τ差藉 (1〇〇呢，0.248 錢〇1)，及 2,2’ _ 經基雙（乙基胺）（i29mg， 1.239 _〇1)，溶於N，恥二甲基甲醯胺（4 w),然後將溶 液冷卻至（TC。將0-(7-氮雜苯并三唑_卜基）_N，N，N，，N， -四曱基脲六氟磷酸酯（188 mg，〇 496 _〇1)加至此溶液 中，並於o°c攪拌1小時。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋， 並依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（2次）及飽和氣化鈉水溶液 洗務。將有機層以無切酸鈉乾燥。於以過遽除去無機鹽 後，將濾液以胺基丙基矽膠管柱層析精製（展開溶劑：二氣 甲烷：曱醇=50:1至20:1)以得5-(2-胺基-6-{2-[2-(2-胺 基乙氧基）乙基胺甲醯基]乙基硫烷基卜密啶_4_基）_2 _ 甲基苯甲酸弟·三j·差鎊（78 mg)。 5-(2-胺基-6-{ 2-[2-(2-胺基乙氧基）乙基胺曱醯基]乙基 硫烷基丨嘧啶-4-基）-2, 4-二甲基苯曱酸臬三7*差葙之理化 性質： 分子量：489。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 490(M + H+)。 步驟2:製備4-胺基-20, 22-二曱基-14-氧雜-7~破雜 -3’ 5, 11，17-四氮雜參環[17. 3. 1_ I2,6]二十四-1(22) 2125-9440-PF;Kai 168 200904435 2(24)’ 3’ 5, 19(23)，20-六烯-10, 18-二酮（化合物 29)
將上述步驟1得到之5-(2-胺基-6-{2-[2-(2-胺基乙 氧基）乙基胺甲醯基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2,4-二甲基 ( 苯曱酸農三7~基潑（78mg，〇159mm〇1)溶於二氣甲燒（3 ml)然後將二氟乙酸（1 ml)加入其中。將溶液於室溫攪拌 2小時後，將溶劑於減壓下餾乾。將得到之粗產物溶解於 N，N-二甲基甲醯胺（25 ml)及四氫呋喃（75 之混合溶 劑，然後於其甲依序加入卜羥基苯并三唑（134 mg, 0. 795 ππηοΐ)、二異丙基乙胺（137 # u 〇· 795 及卜乙基 -3-(3 -二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺氯化氫（152 mg， 2. 2 mmol )。將該溶液於室溫攪拌j 6小時後，於其中加入 [,； 卜羥基苯并三唑（270 Μ，159 mmol)、二異丙基乙胺（274 // 1，1· 59 _〇1)及卜乙基_3-(3’ -二甲基胺基丙基）羰二 醯亞胺氣化氫（304 mg，1.59 mmol)。將此溶液於50。(：攪 拌7小時後，將溶劑於減壓下餾乾。將殘渣以乙酸乙酯稀 釋。將乙酸乙酯溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液（2次）洗滌， 並以無水硫酸鈉乾燥。於以過濾除去無機鹽後，將濾液濃 縮。將得到之殘渣以製備性薄層矽膠層析精製（展開溶劑： 二氯甲烷：甲醇=1 5 : 1)。將得到之粗產物以二氯曱烷洗滌 以得4 -胺基-20，22 - —甲基-14 -氧雜-7-硫雜一3, 5, 11, 17 - 2125-9440-PF;Kai 169 200904435 四氮雜參環[17. 3.1.12,6]二十四-1(22), 2(24)，3, 5, 19(23)，20-六烯-10，ι8_二酮（化合物29)(2 mg)白色固體 4-胺基-2 0, 22-二甲基_；[ 4-氧雜-7-硫雜-3, 5, 11，17_四氮 雜參環[17. 3_ 1. I2,6]二十四 4 (22), 2(24)，3, 5, 19(23)， 20 -六稀-10，18-二酮之理化性質： 分子量：415。 ESULC/MS 正模式）：m/z = 416(M+H〇。 於iH-NMR之化學位移值於二甲亞砜d_6): 2.38C3H, s), 3. 11-3. 35(6H, m), 3. 36-3. 50(4H, m), 3. 52-3. 59(2H, m), 6.68(2H, brs), 6.84(1H, s), 7.17(1H, s), 7.60(1H, S), 8.05C1H, t, J = 4. 7 Hz), 8.24(1H, t, J=4.5 Hz) 〇 實施例2-26:生產4_胺基_14, 20, 22-三甲基—7-硫雜 -3, 5, 11’ 14, 17-五氮雜參環[17. 3· l 二十四 _1(22)， 2(24)，3, 5，19(23)，20 -六烯-10，18 -二酮（化合物 3〇)
步驟1:製備5-[2-胺基-6-(2-{2-[(2-胺基乙基）曱基胺 基]乙基胺甲醯基丨乙基硫烷基）嘧啶-4-基]-2,4-二甲基苯 气後第三丁基醋 2125-9440-PF/Kai 170 200904435
Π 依照實施例2-25之步驟2之方法，除了使用N-甲基 -2’2’ -二胺基二乙基胺（3〇5呢，2.603 mmol)而不使用 2’ 2’ —經基雙（乙基胺），從實施例2-4之步驟1得到之 5-[2 -月女基- 6- (3 -緩基丙基硫烧基）β密唆-4-基]一2, 4 -二曱 基本曱 I 農二 7~基潑（15〇 mg, 0. 372 mmol )，得到 5-[2- 胺基-6-(2-{2-[(2-胺基乙基）甲基胺基]乙基胺曱醯基}乙 基硫烷基）嘧啶—4-基]-2,4-二甲基苯甲酸農三綰（56 mg)。 5-[2-胺基-6-(2-{2-[(2-胺基乙基）甲基胺基]乙基胺曱醯 基}乙基硫烷基）嘧啶_4-基]_2, 4-二曱基苯甲酸茗三歹差 藉之理化性質： 分子量：502。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 503(M+H+)。 步驟2:製備4-胺基-14, 20, 22-三曱基硫雜 -3, 5’ 11，14, 17-五氮雜參環[17· 3. l p’6]二十四 h(22) 2(24)，3, 5’19(23)，20-六烯-10, 18-二酮（化合物 3〇) 2125-9440-PF;Kai 171 200904435 NH.
依照實施例2-25之步驟2之方法，從上述步驟1得到 之5-[2 -胺基- 6- (2-{2-[(2 -胺基乙基）曱基胺基]乙基胺曱 醯基}乙基硫烷基）嘧啶-4-基]-2,4-二甲基苯甲酸茗三τ 基潑（56 mg, 0.111 mmol)，得到 4-胺基-14, 20,22- =甲 基-7-硫雜-3, 5, 11，14, 17-五氮雜參環[17. 3· 1. 12.6]二十 四-1(22)，2(24)，3，5, 19(23)，20-六烯-10，18-二 _ (化人 物30)(10 mg)白色固體物。 4-胺基-1 4, 20, 22-三曱基-7-硫雜-3, 5, 11，14, 17、五氮雜 參環[17. 3· 1. I2’6]二十四-1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，2〇_ 六稀-10，18 -二酮之理化性質： 分子量：428。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 429(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值δ (27〇 mHz，於二曱亞；^ d 6 + 甲醇 d-4):2.14(3H， s)， 2.39(311， s)， 2,、 2. 34-2. 64(4H, ra), 3. 09-3.24(4H, m), 3. 24-3. 42(4H m) 6·84(1Η’ s)，7·18(1Η, s), 7.56(1H, s)。 實施例2-27:生產（S)_4_胺基_13_羥基_18, 2〇_二甲基_7一 硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. l 二十二^(別） 2(22)，3’ 5, 17(21)，18 -六烯— ίο, 16-二酮（化合物 3ΐ) 2125-9440-PF;Kai 172 200904435
步驟1:製備（（S)-2,3-二羥基丙基）胺甲酸茗三
將（R)-3-胺基丙-1，2-二醇（3·02 g，33.09 mmol)溶解 於二氯曱烷（5 m 1)及甲醇（2 5 m 1)之混合溶劑，然後將三乙 胺（553以1，3.97 mmol)加入其中。於室溫將二―農三丁基 重碳酸酯（9.12 ml, 39.71 mmol)之二氣甲烷（u ml)溶液 滴加於此混合物中。於將混合溶液於室溫攪拌5小時後， 將溶劑於減壓下餾乾。將得到之殘渣以矽膠管柱層析精努 (展開溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:3)以得（（s)-2, 3-二_美 丙基）胺曱酸農三7~差磨（5.00 g)。 ((S)-2, 3-二羥基丙基）胺甲酸農三y差薜之理化性質. 分子量：1 91。
於1H-NMR之化學位移值5(270 1^2，於氯仿_d):145(9H s), 2.78(1H, d), 2.84(1H, t), 3. 19-3. 36 (2H, m), 3. 52_ 3.67(2H，《〇’ 3.69-3.80 (lH’ m), 4.93(1H，brs)。 步驟2:(R)-1-環氧乙烷基曱基胺曱酸農三y基游
將上述步驟1得到之（（S)-2, 3-二羥基丙基）胺甲酸 2125-9440-PF;Kai 173 200904435 / / 農三r為（5, g，2616 _Gl)溶解於_(32…，並 冷卻至〇。〇。將甲烧續酿氯（2.22ml，28 71mmc>i)滴加於 此溶液ϋ㈣10分鐘。將此溶液於rc ’滴加至氯氧化納 (3」8g，79.61mmol)於水(33ιη1)及二甲基亞砜⑵… 之溶液中’並授掉10分鐘。將此反應溶液倒人於冰水（300 ml) ’然後以正己烷（8〇 ml)及乙酸乙酯（32〇 之混合物 萃取。將有機層分離並以水及飽和氯化納水溶液洗蘇，並 以無水硫酸鈉乾燥。於以過濾除去無機鹽後，將濾液於減 壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析精製（展開溶劑： 正己烷至正己烷：乙酸乙酯=4:1)以得（R)_卜環氧乙烷基 甲基胺甲酸裘三Τ'羞鎊（2.26 g)。 (R)-l-環氧乙烷基甲基胺甲酸農三磨之理化性質 分子量：173。 於1H-NMR之化學位移值5(270 ΜΗζ，於氣仿_d):26〇(iH， dd, J = 4.7Hz, 2. 6 Hz), 2.78(1H, dd, J = 4. 7 Hz, 4. 〇 Hz), 3.06-3.12C1H, m), 3. 15-3. 27( 1H, m), 3. 45-6. 60( 1H, m), 4.73(1H, brs)。 步驟3:製備（S)-4-胺基-13-羥基—18,2〇_二甲基_7_硫雜 ]二十二-1(20)， (化合物31) -3, 5’11，15-四氮雜參環[15.3.1.12,6 2(22)，3，5，17(21)，18 -六稀 _1〇，16-二酮 2125-9440-PF;Kai 174 200904435
將上述步驟2得到之（R)_卜環氧乙烧基甲基胺甲酸 彦二 潑（2. 26 g’ 13. 05 mmol) ’ 溶解於乙醇（15 ml)， 然後於室溫將28% 4水（6 ml)加人其中。將該溶液於室溫 f h5小時後’將溶劑於減壓下館It。將得到之殘漬溶 解於甲醇後，將溶劑於減壓下餾乾以得（（s)_3_胺基_2_羥 基丙基）胺甲酸農三r絲（2.38 g)粗產物黃色油狀物。 將得到之（（S)-3-胺基-2-經基丙基）胺曱酸茗三了差 " 潑（283 mg，h 487咖1)之粗產物，及實施例2-1之步驟 1得到之5-[2-胺基-6-(3_羧基丙基硫烷基）嘧啶_4_ 基]-2, 4-二曱基笨甲酸茗三7•差鎊（3〇〇叩，〇. 744 ^ mrnoO’溶於N，N-二甲基甲醯胺（7 ml)，然後依序於其中 L 加入卜經基苯并三嗤單水合物（3Π mg，2·462 mm〇1)及 卜乙基-3-(3’ —二甲基胺基丙基)羰二醯亞胺t化氫⑽ mg，2.2 _1)。將得到之混合物於室溫攪拌3小時。將反 應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後以飽和氣化銨水溶液U次） 及飽和碳酸氫納水溶液（2次）洗滌。將有機層以無水硫酸 鈉乾燥後’以過濾、移除無機鹽。將滤液於減壓下濃縮。將 得到之殘渣以矽膠管柱層析精製（展開溶劑：二氣曱烷：甲 醇=20:1)以得（（S)-3-胺基-2-羥基丙基）胺甲酸茗三 2125-9440-PF;Kai 175 200904435 醋。 將得到之（（S)-3 -胺基-2-經基丙基）胺曱 潑溶於二氣曱烷（2〇 ml )，然後於其中加入水（〇. i )及三 I乙酸（1 〇 m 1)。將該溶液於室溫攪拌1小時後’將溶劑於 減壓下餾乾以得5-{2-胺基- 6-[2-((R)-3-胺基-2-羥基丙 基胺曱醯基）乙基硫烧基]嘴唆―^ -基卜2, 4 -二甲基苯曱酸 '一（二鼠乙酸S旨）之粗產物。 i. 將得到之5-{2-胺基-6-[2-((R)-3-胺基-2-羥基丙基 胺甲醯基）乙基硫烧基]嘧啶—4-基卜2, 4-二甲基苯甲酸二 (二氟乙酸酯）之粗產物’溶解於N，N-二甲基甲醯胺（400 ml)，然後依序於其中加入卜羥基苯并三唑（1〇 g，7·44 ramol)、二異丙基乙胺（ι 28 ml， 7· 43 _〇1)及卜乙基 -3-(3 —二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺氣化氫（1. 43 g， 7.43 _〇1)。將此溶液於室溫攪拌1〇小時後，將水（3 ml) 加入其中。將溶劑於減壓下餾乾後，將殘渣使用乙酸乙酯 及少量甲醇溶解。將溶液依序以水（2次）及飽和碳酸氫鈉 水溶液（2次）洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。於以過 濾除去無機鹽後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之殘渣以 矽膠管柱層析（展開溶劑：二氯甲烷至二氯甲烷：曱醇 = 10:1)及製備性胺基丙基矽膠薄層層析精製（二氯甲烷：甲 醇=9:1)以得（S)-4-胺基-13_羥基_18,2〇_二甲基一7_硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15· 3.】· 12,6]二十二—1(2〇)， 2(22),3,5,17(21),l8-^^-i0jl6_^^〇t^^ 31)(17 mg)白色固體物。 2125-9440-PF;Kai 176 200904435
17(21)，18 -六烯-ι〇, 16_二酮之理化性質： 分子量：401。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 4〇2(M + H+)。 於1 H-NMR之化學位移值（5 (270 MHz，於氯仿一d):2.40(3H， s), 2.57C3H, s), 2. 30-3. 48(7H, m), 3. 56-3. 71 (2H, m), 5.09(1H, d), 6.67C2H, s), 6.94(1H, s), 7.15(1H, s), 7.66C1H, s), 8.04C1H, t, J = 5.7Hz), 8.18C1H, t, J = 5. 4
Hz)。 實施例3-1:生產4-胺基-18-甲氧基-20-甲基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1_ I2’6]二十二 _1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合物 9)
步驟1:製備5-[2-胺基-6-(2-|_£Τ歲差羰基胺基乙基硫 烷基）嘧啶-4-基]-2-曱氧基-4-曱基苯曱酸甲酯
177 2125-9440-PF/Kai 200904435 將實施例1-2得到之5-(2-胺基-6 —氯嘧啶-4-基）-2-甲氧基-4-甲基苯曱酸甲醋（118邮，〇·38 mmol)，及碳酸 鉀（212 rog，1. 5 _〇1)置於反應容器中，然後於其中加入 N，N-二甲基甲醯胺（i.〇mi)及（2 -毓乙基）胺甲酸篇三 J潑（0.25 ml, 1.5 mmol)。將該混合物於室溫攪拌15小 時。將反應溶液以乙酸乙酯（1〇〇 ml)稀釋，並依序以飽和 碳酸氫鈉水溶液（50 ml)洗滌2次，以水（5〇 mi)洗務2次， 以飽和氯化鈉水溶液（5 0 m 1)洗滌。將該乙酸乙酯溶液以無 水硫酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到 之粗產物以矽膠管柱層析精製（展開溶劑：乙酸乙酯：正己 烷=1 : 2)以得5-[ 2-胺基-6-(2-茗三7~歲差羰基胺基乙基硫 烷基）嘧啶_4-基]-2-甲氧基-4-甲基苯曱酸甲酯（143 mg) 黃色油狀物。 5-[ 2-胺基-6-(2-茗三7~我差羰基胺基乙基硫烷基）嘧啶 -4-基]-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯之理化性質： 分子量：448。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 449(M+H + )。 於H NMR之化學位移值占（4〇〇 mHz,於二甲亞;g風d-6): 1.37C9H, s), 2.44C3H, s), 3.14(2H, t, J = 6Hz), 3.21(2H, t, J = 6Hz), 3.77C3H, s), 3.86(3H, s), 6.64C1H, s), 6. 67(2H, brs), 6. 97-7. 03(1H, brs), 7. 07( 1H, s), 7. 76(1H, s)。 步驟2:製備5-{2-胺基-6-[2-(4-裘三T輿差羰基胺基丁 醯基胺基）乙基硫烧基]„密咬_4_基卜2 -甲氧基—4 一甲基苯 2125-9440-PF/Kai 178 200904435 甲酸甲鞄
將上述步驟1得到之5—[2_胺基_6_(2_H^ 基胺基乙基硫貌基）錢_4_基]一2_甲氧基+甲基苯甲酸 曱西曰^52 mg’ 〇. u職〇1)，於一反應容器中以二氣甲烷（2. $ ml)溶解。將三氟乙酸(。,7加至此溶液並攪拌“、時，
；同夺緩k地從〇 C升溫至室溫。將反應溶液於減壓下 辰縮且然後將苯（1. 5 ml)添加至得到之殘渣中。將此溶液 減塵濃縮。將此處理重複3纟。將得到之淡黃油狀物溶解 於N，N-二甲基甲醯胺（1.5ml)。將4 _農三u裁基胺基 丁酸（35mg，〇.17mm〇n、N_ 羥基苯并三唑（31呢，〇23 麗〇1)及二異丙基乙胺（〇.5 ml，2.8 _〇1)加至此溶液中， 然後將1-乙基-3-(3，-二曱基胺基丙基）羰二醯亞胺氣 化氫（66 mg，0.34 mmol)加入其中。將得到之混合物於室 溫攪拌2.5小時。將飽和的氯化銨溶液加至此反應溶液， 並將該混合物以乙酸乙酯（1〇〇 ml)萃取。將該乙酸乙酯溶 液依序以1N鹽酸（50 mi )、水（50 mi )、飽和碳酸氫鈉水 溶液（5 0 m 1)、水（5 G m 1)及飽和氯化鈉水溶液（5 〇 m丨）洗 滌。將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥（丨〇 g)。 過/慮之後，將;慮液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以秒膠 2125-9440-PF;Kai 179 200904435 管柱層析精製（展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=25 :1) 以得5-{2-胺基- 6-[2-(4-茗三y輿差羰基胺基丁醯基胺基） 乙基硫烧基]嘧。定-4-基} -2-曱氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（49 mg)無色糖漿狀物。 5-{ 2-胺基-6-[2-(4-1三7*真基羰基胺基丁醯基胺基）乙 基硫烷基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸曱酯之理 化性質： 分子量：533。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 534(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5(400 MHz，於二曱亞砜d_6): 1.37(9H, s), 1. 55-1. 63 (2H, m), 2.〇5(2H, t, J = 8Hz), 2.44C3H, s), 2.90(2H, t, J = 8Hz), 3.17(2H, t, J = 8Hz), 3.34(2H, t, J = 8Hz), 3. 77(3H, s), 3. 86(3H, s), 6. 64(1H, s), 6.68C2H, brs), 6. 72-6. 77( 1 H) m), ?.07(1H, s), 7.72(1H, s), 7.76C1H, s), 8.〇2(lH, t, J = 6Hz) 〇
步驟3:製備4-胺基-18-甲氧基一2〇_甲基_7_硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1· ”.6]二十二 _1(2〇)， 2(22),3,5，17(21)，18-六稀-11，16〜二酮（化合物一9)· ’
將三氟乙酸（0.5 ml)加至上述步 驟2得到之5-{2-胺 2125-9440-PF;Kai 180 200904435 基-6-[ 2-(4-廣·_ξ y義差羰基胺基丁醯基胺基）乙基硫烷基] 嘧啶-4-基卜2-甲氧基-4-甲基苯曱酸甲酯（45 mg， 〇.〇8 mmol )之二氣甲烷（2· 〇 ml)溶液。將反應溶液攪拌3· 5小 時，於此同時緩慢地從〇t：升溫至室溫。將反應溶液於減 壓下濃縮且然後將苯（1. 5 m 1)添加至得到之殘渣中。將此 溶液減壓濃縮。將此處理重複3次。將得到之無色糖漿狀 物溶解於四氫呋喃（0·7 ml) '曱醇（〇 7 ml)及水（〇.5 mi)。 r 將氫氧化鋰（18 mg, 43 _〇1 )加至此混合物中，並將得 到之混合物於室溫攪拌24小時。將反應溶液藉添加4n鹽 酸-乙酸乙酯溶液（〇. 95 ml )酸化。將此溶劑於減壓下餾 乾。將得到之白色固體物藉添加N，N_二曱基曱醯胺（l〇 及四氫呋喃（33 ml)溶解。將N_羥基苯并三唑（58 mg，〇43 關〇1)、二異丙基乙胺（〇. 15 ml, 0. 9 mmol)及1-乙基 -3-(3 —二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺氣化氫（165邮， 0. 9 mmo 1)依序加至此溶液。將得到之混合物於室溫攪拌 2. 5小時。將反應溶液於減壓下濃縮。將得到之殘渣以乙 酸乙酯（100 ml)稀釋，並依序以水（5〇 ml)洗滌2次，以飽 和碳酸氫鈉水溶液（5〇 ml)、水（5G ml)及飽和氯化鈉水= 液（50 ml)洗滌。將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾 燥（1〇 g)。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗 產物二醇-矽膠（展開溶劑：乙酸乙醋至乙酸乙醋：甲醇 = 15: 1)及胺基-矽膠（展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯··甲醇 = 15:1)，進行矽膠管柱層析精製’以得4_胺基—18_甲氧基 20 -曱基-7-硫雜-3, 5, 1〇, 15-四氮雜參環[i5_3, 1. I2'6]二 2125-9440-PF;Kai 181 200904435 十二-1 ( 20 ), 2 (22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11, 16-二酮（化 合物9)(4 mg)白色固體物。 4 -胺基-18 -甲氧基- 20 -曱基-7 -硫雜-3, 5, 10，15 -四氮雜參 環[15· 3· 1. I2,6]二十二-1 ( 20 ), 2 ( 22), 3, 5, 1 7(21)，18-六 烯-11，16-二酮之理化性質： 分子量：401。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 402(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值δ (40 0 MHz，於二曱亞砜d-6): 1. 72-1. 80 (2H, m), 2. 36-2. 42(2H, m), 2. 64(3H, s), 3. 08-3. 15(2H, m), 3. 20-3. 27(2H, m), 3. 33-3. 40 ( 2H, m), 3.79C3H, s), 6.57C2H, brs), 6.93(1H, s), 7.27(1H, s), 7. 81(1H, s), 8. 42(1H, t, J = 5. 4Hz), 8. 65(1H, t, J=4. 9Hz)。 實施例3-2:生產4-胺基-18-曱氧基-15,20-二曱基-7-硫 雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合物 10)
步驟1:製備5-(2 -胺基-6-{2-[4-(農三7~真基幾基甲基胺 基）丁酿基胺基]乙基硫烧基丨°密咬-4 -基）-2 -曱氧基-4-曱 基苯甲酸曱酯 2125-9440-PF;Kai 182 200904435 NH.
Η S〜Ν' Ο 將實施例3 -1之步驟 得到之5-[2-胺基-6-(2-裘2 T真差羰基胺基乙基硫烷基）嘧啶_4_基]_2_甲氧基_4_曱 基本曱酸甲酯（88 mg, 0_20 mm〇1)，於一反應容器中以二 氯曱烧（2.5 1111)溶解，並冷卻至（)。(：。將三|1乙酸（().71111) 加至此溶液中，並攪拌2 5小時，於此同時緩慢地從〇。〇 升溫至室溫。將反應溶液於減壓下濃縮且然後將苯（i5mi) 添加至得到之殘渣中。將溶液再次於減壓濃縮。將此處理 重複3次，並將得到之淡黃油狀物溶解於& N_二甲基甲醯 胺（3.0 ml)。將4-農三u羰基甲基胺基丁酸（65叫， 0.3關〇1)及N-經基苯并三唑（54呢，〇.4 μ〇ι)加至此溶 液中。將二異丙基乙胺（0.5 ml, 2.8 mmol)加至此溶液， 然後將卜乙基-3-(3’ -二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺氣 化氫（115 mg’ 0.6 mmol)加入。將得到之混合物於室溫攪 拌1 3小時。將飽和氯化銨水溶液加至此反應溶液，並以乙 酸乙酯（100 ml)萃取。將此乙酸乙酯溶液依序以1N鹽酸 (50 ml)、水（50 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mI)、水（5() ml)及飽和氯化鈉水溶液（5〇 ml)洗滌。將經洗滌之乙酸乙 酯溶液以無水硫酸鈉乾燥（丨〇 g)。過濾之後，將濾液於減 壓下濃縮。將得到之粗產物以矽膠管柱層析精製（展開溶劑·· 2125-9440-PF;Kai 183 200904435 乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=25: 1)以得 5-(2-胺基 -6-{2-[4-(農三T冓差羰基曱基胺基）丁醯基胺基]乙基硫 烷基}嘧啶-4-基）-2-曱氧基-4-甲基苯曱酸甲酯（99 mg)無 色糖漿狀物。 5-(2-胺基-6-{2-[4-(茗三y薦差羰基甲基胺基）丁醯基胺 基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸曱酯 之理化性質： 分子量：547。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 548(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值5 (40 0 MHz，於二曱亞砜d-6): 1.37C9H, s), 1. 62-1. 70(2H, in), 2. 03(2H, t, J = 8Hz), 2.44(3H, s), 2.74C3H, s), 3.12(2H, t, J = 8Hz), 3.18(2H, t, J = 6Hz), 3.34(2H, t, J = 6Hz), 3. 77(3H, s), 3. 86(3H, s), 6.65C1H, s), 6.69(2H, brs), 7.08(1H, s), 7.76(1H, s)，8. 05(1H，t, J = 4Hz)。 步驟2:製備4-胺基-18-甲氧基-15,20-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15.3.1.12.6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合物 10)
將三氟乙酸（1 · 〇 m 1)加至上述步驟1得到之5 - (2 -胺 2125-9440-PF;Kai 184 200904435 基6 {2 [4-(茗二τ我差羰基曱基胺基）丁醯基胺基]乙基 硫烷基丨嘧啶-4—基）_2_甲氧基—4_甲基苯甲酸甲酿（95 〇. 17 mmol )之一氣甲烷（3. 〇 ml)溶液中。將反應溶液攪拌 3/時於此同時緩慢地從0°C升溫至室溫。將反應溶液於 減壓下濃縮且然後將苯（1· 5 ml)添加至得到之殘渣中。將 此溶液再次減壓濃縮。將此處理重複3次後，將得到之無 色糖漿狀物溶解於四氫呋喃（1.5 ml)、甲醇（l5 mi)及水 (1· 〇 ml)。將氫氧化鋰（74 mg,丨.75践〇1)加至此混合物 中。將反應溶液於室溫攪拌12小時，然後藉加入4N鹽酸 乙I乙酯溶液（1 · 32 ml )酸化。將溶劑於減壓下餾乾。將 N，N一一甲基甲醯胺（44 ml)及四氫呋喃（44 ml)加至此得到 之白色固體物。將N一經基苯并三唾⑴8即，〇87龍〇1)、 一異丙基乙胺（0.38 ml， 1.7 mmol)及 1-乙基-3-(3，-二 甲基胺基丙基）羰二醯亞胺氣化氫（335 mg，17顧〇1)依 序添加於該混合物中。將得到之反應溶液於室溫攪拌2·5 J時將此溶液減壓濃縮。將得到之殘渣以乙酸乙酯（〗〇 〇 ml)稀釋，然後依序以水（5〇 ffil)洗滌2次，以飽和碳酸氫 鈉水冷液（5 0 m 1)、水（5 〇 m 1)及飽和氯化鈉水溶液（5 〇 m j) 洗滌。將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥（ι〇 g)。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以 二醇-矽膠（展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯··曱醇=15 :丨）及 胺基-矽膠（展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=15 :丨）進 行矽膠管柱層析精製，以得4_胺基—18_甲氧基_15,2〇_二 甲基-7-硫雜-3, 5, 10, 15 -四氮雜參環[ΐ5·3· 1· I2,6]二十二 2125-9440-PF;Kai 185 200904435 -1(20), 2(22)，3, 5, 17(21), 18-六烯-11，16-二酮（化合物 10)(7 mg)白色固體物。 理化性質4-胺基-18-甲氧基-15, 20-二甲基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3.1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮： 分子量：41 5。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 416(M + H+)。 f
於1H-NMR之化學位移值6 (5〇〇 mhz，14(TC，於二甲亞砜 d-6):1. 74-1. 81(2H, m), 2. 09-2. 17(2H, m), 2. 48(3H, s), 2.89C3H, s), 3.〇5(2H, t, J = 6Hz), 3. 24-3. 37(2H, m), 3.4K2H，t, J = 6Hz), 3. 80(3H, s), 6.00(2H, brs), 6.78(1H, s), 6.90(1H, s), 7.24(1H, s), 7. 59-7. 73( 1H, brs) ° 實施例 3:生產 4-胺基-18, 20-二甲基-7-硫雜 3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3,5，17(21)，18-六烯_11，16_二酮（化合物11)
步驟1:製備5-[2-胺基_6_(2_茗三τ歲差羰基胺基乙基硫 烧基）°密°定-4 -基]-2, 4 -二曱基苯甲酸曱酯 2125-9440~PF;Kai 186 200904435
依照實施例3-1之步驟1之方法，從實施例I — 〗得到 之5-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基）—2, 4-二曱基苯甲酸篇·三τ* 省磨’合成5-[ 2-胺基-6-( 2-属產羰基胺基乙基硫 烷基）嘧啶-4-基]-2,4-二甲基苯曱酸甲酯。 5-[ 2-胺基-6-(2-茗三了歲差羰基胺基乙基硫烷基）_嘧啶 -4-基]-2, 4-二曱基苯曱酸甲酯之理化性質： 分子量：432。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 433(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值5 (400 MHz，於氯仿-(1):1.45(91{, U t, J=6. 3Hz), 5· 〇7(2H, brs)， s), 2.40C3H, s), 2.6K3H, s), 3. 29(2H, t. t = r
3.48C2H, q, J = 6. 3Hz), 3. 87(3H, s), 5.4K1H, brs), 6.64C1H, s), 7.14(1H, s), 7.96(1H 5-[2-胺基-6-(2-胺基乙基硫烷基）嘧啶_4_ 步驟2:製備5-[2-胺基-6 基]-2, 4 -二曱基苯甲酸甲酯
2125-9440-PF;Kai 187 200904435 m 基胺 亍 之 5-[2-胺基_0-以一庐二-j乳悉手民 基乙基硫院基）。密π令 定-4-基]-2,4-二曱基苯曱酸甲酯 (531 mg, 1. 23 mmol) » ^ ^ 客 ；，合於二氣甲烷（3.0 ml)。將三氟乙 酸（1 _ 5 m 1)加至此沒、：^ ^ 、 ’並於室溫攪拌1小時。將反應溶 液於減壓下濃縮。將得至丨丨—戌、太 于付至i之殘渣以乙酸乙酯稀釋，然後將 飽和碳酸氫鈉水溶液Λ 入其中。將有機層分離，並將水層 以乙酸乙酯萃取。將有棬 名機層合併’並依序以水及飽和氯化 鈉水溶液洗滌。將該乙酿r ^ G s夂乙s日浴液以無水硫酸鎂乾燥。過 K彳i liln咸壓下濃縮以# 5_[2_胺基_6_(2—胺基 乙基硫烷基)喷啶+基]-2, 4 —二甲基苯甲酸甲醋(443 mg) 粗產物白色固體物。 5-[2-胺基-6-(2-胺基乙基硫烷基）嘧啶_4 —基]_2,4_二曱 基笨甲酸甲酯之理化性質： 分子量：332。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 333(M+H + )。 L·; 於H-NMR之化學位移值3(400 MHz，於氯仿_d):2.39(3H, s), 2.60(3H, s), 3. 30-3. 40(4H, m)? 3. 87(3H, s), 5.92C2H, brs), 6.64C1H, s), 7.12(1H, s), 7.94(1H, s) 〇 步驟3:製備5-{2-胺基-6-[2-(4-茗三Τ'歲差羰基胺基丁 酿基胺基）乙基硫烧基]σ密α定-4-基}-2，4-二甲基苯甲酸甲 酯 2125-9440-PF/Kai 188 200904435 IJ1H2
將一異丙基乙胺（0.59 ml，3·39 mm〇l)加至上述步驟 2杈到之5-[2-胺基-6-(2-胺基乙基硫烷基）嘧啶_4__ 基]-2,4-二曱基苯甲酸甲酯（225 mg，〇 68麗〇1)、4—茗三 7·真差羰基胺基丁酸（165 mg，〇· 81 mm〇1)、N—羥基笨并三 唑（93 mg，〇. 69 mmol)及卜乙基—3一（3，_二曱基胺基丙基） 羰二醯亞胺氯化氫（262 mg，1.37 mmol)之n，N-二曱基曱 醯胺（2. 7 ml )溶液。將得到之混合物於室溫攪拌2. 5小時。 將水加至此反應溶液，並以乙酸乙酯萃取2次。將有機層 合併，然後依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將該乙酸 乙酯溶液以無水硫酸鎂乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下 濃縮。將得到之粗產物以矽膠管柱層析精製（展開溶劑：二 氯曱烷··甲醇=30:1)以得5-{2-胺基-6-[2-(3-茗三Γ歲差 羰基胺基丁醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶_4_基卜2 4_二甲 基苯曱酸甲酯（257 mg, 73%)白色固體。 5-{2-胺基-6-[2-(4-#_£7~歲差羰基胺基丁醯基胺基）乙 基硫烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二甲基笨甲酸甲酯之理化性 質： 分子量：517。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 518(M+H + )。 2125-9440-PF/Kai 189 200904435 於1H-NMR之化學位移值（5(4〇〇MHz，於氯仿-d):1.44(9H, s), 1. 78-1. 85 (2H, m), 2.21(2H, t, J = 6. 8Hz), 2.4K3H, s)， 2. 61(3H, s), 3. 15-3. 23(2H, m), 3. 34(2H, t, J = 5.9Hz) 3.60(2H, q, J = 5. 9Hz), 3.87(3H, s), 4.74C1H, brs), 5.23C2H, brs), 6.65C1H, s), 6.93C1H, brs), 7. 14(1H, s), 7. 96(1H，s)。 步驟4:製備5-{2-胺基-6-[2-(4-胺基丁醯基胺基）乙基硫 烧基]嘧啶-4-基卜2,4-二甲基苯曱酸甲酯
0^0 將上述步驟3得到之5-{2-胺基-6-[2-(3-農三y歲差 %基胺基丁醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶_4_基卜2, 二甲 mg，ϋ.49 mmol)溶於二氣曱烷（2. 〇 基苯甲酸甲酯（255 mg， 0.49 mm〇l) ml)。將三氟乙酸（1.0ml)加至此溶液，
)乙基硫烧基]嘴D定 g )粗產物淡黃色油 狀物。 乙酉文（1. 0 m 1)加至此溶液，並於室溫授拌1小 'J之殘渣以乙酸乙酯 L將有機層分離。將 將該乙酸乙酯溶液 I於減壓下濃縮以得 )乙基硫烧基]嘴D定 tig)艇吝蘇迷甚A、·丄 2125-9440-PF;Kai 190 200904435 5-{2-胺基-6-[2-(4-胺基丁醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶 -4-基}-2，4-二 分子量：417。 曱基苯甲酸甲酯之理化性質 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 418(M+H+)。 於H_NMR之化學位移值δ (4〇〇 mHz，於氯仿-d): 1.81-1.88C2H, m), 2. 33(2H, t, J = 6. 3Hz), 2. 40(3H, s), 2.60C3H, S), 2.86(2H, t, J = 6. 3Hz), 3. 32(2H, t, f f k J = 5.8Hz), 3.58(2H, q, J = 5. 8Hz), 3. 87(3H, s), 5. 38(2H, brs), 6. 63(1H n ^ η λ a ,, 、 s), 7. 10-7. 14(1H, m), 7.14(1H, s), 7. 95(1H, s)。 步驟U備4~胺基二甲基四 氮雜參環[im門。十二](2G)，2(22)，3,5，17 (21)’18 Ί、11，16'二 _ (化合物 11)
將上述步顆<」 A ) λ Α ^ 仵到之5-{2-胺基-6-[2_(4_胺基丁醢基 月女基）乙基硫烷基]嘧 (153 mg, 〇 37 疋〜4_基卜2, 4—二曱基苯甲酸甲酯 υ - 0 ( mmol)μ ^ 斤丄 及水（lml)溶解，妙藉杰加四虱吱喃（2ml)、甲醇（2ml) _1)加入其中。將:將氫氧化11單水合物(⑽呢，U2 應溶液冷卻至rc、’仔到之混合物於室溫攪拌8小時。將反 並將4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（2 ml)加 2125'9440-PF；Kai 191 200904435 入其中。將該溶劑於減壓下餾乾。將得到之殘渣溶解於二 曱基甲醯胺（255 ml)。將（3_二甲基胺基丙基）乙基羰二醯 亞胺氯化氫（736 mg，3.84mmol)、N-羥基笨并三唑（519mg， 3·84 _〇ι)及二異丙基乙胺（2 67 m丨，1 5 32 _〇ι)加至此 /合液中，並於至溫攪拌丨4小時。將反應溶液於減壓下餾 乾。將水添加至得到之殘渣中，並以乙酸乙酯萃取3次。 將有機層合併，並以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，然後以 瓜酉欠鎂乾燥。過滤之後，將無水硫酸鎮以乙酸乙酯洗滌。 將濾液及洗滌溶液合併，將乙酸乙酯於減壓下餾乾。將得 到之殘渣以矽膠管柱層析精製（展開溶劑：二氣甲烷：曱醇 =20:1)以得4-胺基-18,20一二甲基_7 —硫雜_35，1〇，15_四 氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二_1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)， 18-六烯-π，ι6_二酮（化合物 ι1)(65 呢，46%)。 4月女基-18, 20-二甲基_7 -硫雜_3, 5, 10, 15 -四氮雜參環 [15· 3. 1. I2’6]二十二 _1(2〇)，2(22)，3, 5, 17(21)，18_ 六烯 -11，16 -二酮之理化性質： 分子量：385。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 386(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5(4〇〇ΜΗΖ，於二曱亞砜d_6): 1-78-1.81(2H, m), 2.4K3H, s), 2. 41-2. 45(2H, m), 2.59(3H，s)，3. 12-3. 18(2H, m), 3. 24-3. 28(2H, m), 3. 34-3. 42(2H, m), 6.62C2H, brs), 7.14(1H, s), 7.42(1H, s), 7.89C1H, s), 8.52C1H, t, J = 5. 4), 8.97(1H, t, J=4·6Hz)。 2125-9440-PF;Kai 192 200904435 實施例 3〜4. 3, 5, 10, 14- ^ •生產 4-胺基-17, 19-二甲基-7-硫雜 氣雜參環[14. 3. 1. I2’6]二十一 -1(19)， f 2(21)’ 3’ 5’ 16(2〇)，17-六烯-11, 15-二酮（化合物 12)
醯基胺基）乙其# 卷硫烷基]嘧啶-4-基卜2, 4-二曱基苯甲酸曱 酯
依照實絲如 *則3-3之步驟3，從實施例3-3之步驟2得 到之5 - [ 2 ~胺A n 女基〜6~(2-胺基乙基硫烷基）嘧啶-4-基]-2, 4-一甲基苯甲酸甲酯，合成5-{2-胺基-6-[2-(3-農三τ真差 羰基胺基丙醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶-4-基} —2, 4_二甲 基苯甲酸曱酯。 5-{2-胺基-6-[2-(3-茗三r扃J羰基胺基丙醯基胺基）乙 基硫炫基]°密咬-4-基丨-2，4 -二曱基笨甲酸曱S旨之理化性 質： 分子量：503。 2125—9440-PF;Kai 193 200904435 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 504(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值（5 (400MHz,於氣仿 s), 2. 41(3H, s), 2. 42-2.46(2H, m), 2. 6l(3H) s), 3.31(2H, t, J = 6.3Hz), 3.41C2H, q, J = 6.3Hz), 3 61(2H q, J = 5. 7Hz), 3.87(3H, s), 5.10C1H, brs), 5. 35(2H, brs), 6. 65(1H, s), 7. 09( 1H, brs), 7. 14(1h, s), 7. 96(1H, s)。 f 步驟2:製備5-{2 -胺基- 6- [2-(3 -胺基-丙酿基胺基）乙基 硫烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二甲基苯曱酸甲酯
t V 依照實施例3-3之步驟4之方法，從上述步驟！得到 之5-{2 -胺基- 6- [2-(3 -農_£： T属基羰基胺基丙醯基胺基） 乙基硫烧基]°密°定-4-基}-2，4_二曱基苯甲酸甲|旨，合成 5- {2-胺基-6-[2-(3-胺基-丙醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶 -4-基}-2,4-二甲基笨曱酸甲酯。 理化性質5-{2 -胺基- 6- [2-(3 -胺基-丙醯基胺基）乙基硫烧 基]嘧啶-4-基}-2, 4-二甲基苯甲酸甲酯： 分子量：403。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 404(M + H+ )。 於1H-NMR之化學位移值（5(40〇MHz，於氣仿-d):2.33(3H, 2125-9440-PF;Kai 194 200904435 s), 2.55(3H, s), 2. 63-2. 83 (2H, m), 3. 17-3. 30 (4H, m), 3. 45-3. 56(2H, m), 3.82C3H, s), 5.80(2H, brs), 6.53C1H, s)’ 7_07(1H，s)，7.89(1H，s), 7.96(ih, rs)。 步驟3:製備4_胺基—17，i9_二甲基_7 一硫雜_3,5,1〇，14 一四 氮雜參環[14.3.1.12.6]二十一 4^9),2(2^,3,5^6(20) 17-六烯-Ii，i5_二酮（化合物12)
依照貫施例3 - 3之步驟5之方法，從上述步驟2得到 之5-{2-胺基-6-[2-(3-胺基-丙醯基胺基）乙基硫烷基]嘧 °疋-4-基丨-2, 4 -二甲基苯曱酸曱醋，合成4 -胺基-17,19 -二 曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 14-四氮雜參環[14. 3. 1. I2,6]二 Η__ -1(19)，2(21)，3, 5, 16(20)，17-六烯-n，！ 5 —二酮（化合物 12)。 4-胺基-17,19-二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 14-四氮雜參環 [14.3.1.12’6]二十一-1(19)，2(21)，3,5，16(20)，17-六烯 -11，15-二酮之理化性質： ESKLC/MS 正模式）：m/z = 372(M + H+)。 於/H-NMR之化學位移值6(400 MHz，於二甲亞颯d-6): 2. 32-2. 37(2H, m), 2. 37(3H, s), 2. 60(3H， s), 3. 18-3. 23(2H, m), 3. 35-3. 46 (4H, m), 6.71(2H, brs), 2125-9440-PF;Kai 195 200904435 6.77C1H, s), 7.13C1H, s), 7.46(1H, s), 8. 01-8. 06(2H, m)。 實施例 3-5 :生產 4-胺基-15, 18, 20-三曱基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合物 13)
步驟1:生產5-(2 -胺基-6- {2-[4-(廣三7"歲基幾基曱基胺 基）丁醯基胺基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2,4-二甲基苯曱 酸曱醋
依照實施例3-3之步驟3之方法，從實施例3-3之步 驟2得到之5-[2_胺基_6-(2 -胺基乙基硫炫基）°密。定- 4-基]-2, 4-二曱基苯曱酸甲酯，合成5-(2-胺基-6-{2-[4-（茗 2 T歲J羰基曱基胺基）-丁醯基胺基]乙基硫烷基}嘧啶 -4-基）-2, 4-二甲基苯曱酸曱酯。 5-(2-胺基-6-{2-[4-(農三7"輿羞羰基甲基胺基）-丁醯基 胺基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2, 4-二曱基苯甲酸曱酯之 2125-9440-PF;Kai 196 200904435 理化性質： 分子量：531。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 532(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值6 (400 MHz,於氯仿-d):1. 46(9H， s), 1. 82-1. 89(2H, m), 2.16(2H, t, J = 6. 8Hz), 2.41(3H, s)， 2. 59(3H, s), 2.81(3H, s), 3. 22-3. 36(2H, m), 3. 3 3 (2 H，t，J - 6 · 8 H z)，3. 6 0 ( 2 H，q，J = 6 · 3 H z)，3 8 7 (3 H, s), 5.3K2H, brs), 6. 64(1H, s), 7.14(1H, s), 7. 38(1H, brs), 7. 96( 1H, s)。 步驟2:製備5-{2-胺基-6-[2-(4-曱基胺基丁醯基胺基）乙 基硫烧基]痛咬基}-2,4-二甲基苯甲酸曱醋
依照實施例3-3之步驟4之方法，從上述步驟i得到 之5-(2-胺基-6-{2-[4-(茗三；差羰基甲基胺基）_ 丁醯 基胺基]乙基疏烧基}嘴啶-4-基）-2, 4-二甲基苯甲酸甲 酯，合成5-{2-胺基-6-[2-(4-甲基胺基丁醯基胺基）乙基 硫烷基]嘧啶-4-基卜2,4-二甲基苯甲酸甲酯。 5-{2_胺基_6-[2-(4-甲基胺基丁醯基胺基）乙基硫烷基]嘧 π定-4-基} -2, 4- 一甲基笨甲酸曱酯之理化性質： 分子量：431。 2125-9440-PF;Kai 197 200904435 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 432(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值 6(400 MHz, 於氯仿-d): 2. 01-2. 07(2H, m), 2.40(3H, s), 2. 44(2H, t, J = 6. 3Hz), 2. 60(3H, s), 2. 68(3H, s), 3. 05(2H, t, J = 5. 9Hz), 3.3K2H, t, J = 6.3Hz), 3. 57(2H, t, J = 5. 9Hz), 3. 87(3H, s), 5.43C2H, brs), 6.62(1H, s), 7.14(1H, s), 7.51-7. 55(1H, m)，7. 94(1H’ s)。 步驟 3:製備 4-胺基-15, 18, 20-三甲基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15· 3. 1. I2·6]二十二-1(20), 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合物 13)
依照實施例3-3之步驟5之方法’從上述步驟2得到 之5-{2-胺基_6-[ 2-(4-曱基胺基丁醯基胺基）乙基硫烷基] 嘧啶-4-基}-2, 4-二甲基苯甲酸甲酯，合成4-胺基 -15, 18, 20~三甲基-7-硫雜_3, 5, 10, 15-四氮雜參環 [15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯 -11，16-二酮（化合物 13)。 4-胺基-15, 18, 20 -三甲基-7 -硫雜-3，5，10, 15 -四氮雜參環 [15. 3. 1. I2.6]二十二—1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯 -11, 1 6 -二酮之理化性質： 2125-9440-PF;Kai 198 200904435 分子量：399。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 4〇〇(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值daw MHz，於二曱亞砜d_6, 於 140C):1.80-1.85(2H’ m)，2.15_2·18(2Η’ s)’ 2.19(3H, s), 2.43C3H, s), 2.92C3H, s), 3.06(2H, t, J = 6. 9Hz), 3. 26-3. 31(2H, m), 3.41(2H, q, J = 6.9Hz), 6. 03(2H, brs), 6.80(1H，s)，7.10(1H，s)，7_24(1H，s)。 實施例3-6:生產4-胺基-20, 22-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 10, 17-四氮雜參環[17· 3_ 1. I2’6]二十四 _1(22)， 2(24)，3, 5, 19(23)，20 -六烯-11，18-二酮（化合物 14)
k 步驟1:製備5-{2-胺基-6-[2-(6-著三τ'歲差羰基胺基己 酿基胺基）乙基硫烧基]°密°定_4-基}-2，4~二甲基苯曱酸甲 醋
依照實施例3-3之步驟3之方法，從實施例3-3之步 驟2得到之5-[2-胺基-6-(2-胺基乙基硫烷基）嘧啶-4- 2125-9440-PF;Kai 199 200904435 基]2,4 一甲基笨甲酸甲酯，合成5-{2-胺基-6-[2-(6-著 二Τ'廣基幾基胺甚p 已釀基胺基）乙基硫燒基]。密咬-4 — 基卜2,4-二甲基苯曱酸甲酯。 5 {2 基6 [2-(6~茗三τ異差羰基胺基己醯基胺基）乙 J *疋4基}-2, 4-二曱基苯曱酸甲酯之理化性 質： 分子量：545。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 546(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值6 (4〇〇 MHz,於氣仿-dh 1.32-1.36(2H, m), 1.43(9H, s), 1.44-1.51(2H, m), 1. 59-1. 66(2H, m), 2.17(2H, t, J = 7. 3Hz), 2.41(3H, s), 2.61(3H, s), 3. 09(2H, q, J = 6. 8Hz), 3. 34(2H, t, J = 6.3Hz), 3.61C2H, q, J = 6. 3Hz), 3. 88(3H, s), 4. 56(1H, brs), 5.1K2H, brs), 6.28(1H, brs), 6.65(1H, s), 7· 14(1H，s), 7. 96(1H，s)。 步驟2:製備5-{2-胺基-6-[2-(6-胺基己醯基胺基）乙基硫 烷基]嘧啶-4-基卜2, 4-二曱基苯甲酸甲酯
依照實施例3-3之步驟4之方法，從上述步驟1得到 之5-{2-胺基-6-[2-(6-|三7~輿差羰基胺基己醯基胺基） 200 2125-9440-PF;Kai 200904435 乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二曱基苯曱酸曱酯，合成 5-{2-胺基-6-[2-(6-胺基己醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶 -4-基}-2, 4-二甲基苯甲酸甲酯。 5-{2-胺基- 6-[2-(6-胺基己醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶 - 4-基卜2, 4-二甲基苯甲酸甲酯之理化性質： 分子量：445。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 446(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值 6 (400 MHz, 於氯仿-d): 1. 31-1. 39(2H, m), 1. 57-1. 64(4H, m), 2. 16(2H, t, J = 7.3Hz), 2. 38(3H, s), 2. 59(3H, s), 2. 83(2H, t, J = 7.3Hz), 3.32(2H, t, J = 6. 1Hz), 3. 56(2H, q, J-6. 1Hz), 3.87C3H, s), 5.56C2H, brs), 6.60(1H, s), 6.91(1H, brt, J = 4. 9Hz)，7. 14(1H，s)，7. 91(1H, s)。 步驟3:製備4-胺基-20,22-二甲基-7-硫雜-3,5，10，17-四 氮雜參環[17. 3· 1. I2’6]二十四-1(22)，2(24), 3, 5, 1 9(23), 20-六烯-11,18-二酮（化合物14)
依照實施例3-3之步驟5之方法，從上述步驟2得到 之5-{2-胺基-6-[2-(6-胺基己醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶 -4-基}-2, 4-二甲基苯甲酸甲酯，合成4-胺基-20, 22-二甲 2125-9440-PF;Kai 201 200904435 基-7-硫雜-3, 5, 10, 17-四氮雜參環[17.3.1.12.6]二十四 -1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，20-六烯-11，18-二酮（化合物 14)。 4-胺基-20, 22-二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 17-四氮雜參環 [17. 3· 1. I2’6]二十四-1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，20-六烯 -11, 18-二酮之理化性質： 分子量：413。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 414(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值 5 (400 MHz, 於二甲亞颯 d-6):l.40-1.47(2H, m), 1.47-1.55(4H, m), 2.13-2.14 (2H, m), 2.36C3H, s), 2.50(3H, s), 3. 01-3. 03(2H, m), 3. 26-3. 31(4H, m), 6. 62(2H, brs), 7.14(1H, s), 7.30(1H, s), 7.70C1H, s), 8.07C1H, t, J = 5.1Hz), 8.27C1H, t, J = 5. 4Hz)。 實施例3-7:生產4-胺基-18,20-二氯-7-硫雜-3,5，10, 15-四氮雜參環[15·3·1·Γ6]二十二-1(20),2(22)，3,5，17 (21)，18 -六烯-11,16-二酮（化合物 15)
步驟1:製備[2-(2 -胺基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基）乙基]胺甲 酸第三丁基酯 2125-9440-PF/Kai 202 200904435
將市售可得之2-胺基-4,6-二氯嘧啶（42811^，261
_ol) ' 碳酸鉀（361 mg，2. 61 mmol)、n，N-二甲基甲酿胺 (5. 0 ml)及（2-巯乙基）胺甲酸第三丁基酯（356崎，2 〇 _〇1)之混合物，於反應容器中於室溫攪拌3小時。將飽和 氯化銨水溶液加至此反應溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機 層分離，並依序以飽和氯化銨水溶液及飽和氣化鈉水溶液 洗務。將有機溶液以無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，將據液 於減壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析精製（展開溶 劑：正己烷：乙酸乙酯=5:1至2:1)以得[2-(2-胺基-6_氣嘧 咬-4-基硫烧基）乙基]胺甲酸裘三7產琮（548ing)。 2-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基）乙基]胺甲酸農三歹邊 潑之理化性質： 分子量：3 0 4。 ESULC/MS 正模式）：m/z = 3〇5，3〇7(m + h+)。 於1H-NMR之化學位移值5(400 ^2，於氯仿_d):1 44(9h， s), 3.23(2H, t, J = 5.9Hz), 3. 41-3. 45(2H, m), 5.20C3H, brs), 6· 57( 1H, s)。 步驟2:製備5-[2-胺基-6 —(2-#三y歲產羰基胺基乙基硫 烷基）嘧啶-4-基]-2,4-二氯苯甲酸甲酯 2125-9440-PF;Kai 203 200904435
將實施例2-8之步驟3得到之2, 4-二氯-5-(4, 4 5 5 四甲基[1，3, 2]二氧雜有機硼烷—2-基）苯曱酸甲酯（32〇 之粗產物、上述步驟1得到之[2-(2-胺基-6-氯嘴咬、4_夷 硫烧基）乙基]胺甲酸茗三T差鍇（177„ig，〇.58_q1)、 乙酸鈀（5 mg，0. 〇2 mmol)、三苯基膦（19 mg，〇. ο? mmQl) IN重碳酸鈉水溶液（725 # 1}及二曱氧基乙烷（ * ml)之 混合物’於80°C攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫後 將水加入其中’並以乙酸乙酯萃取。將有機層依 久吁以水及 飽和氯化鈉水溶液洗滌’並以無水硫酸鈉乾燥。 % /應之後， 將濾液於減壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠管杈層析_ u (展開浴劑：正己烧：乙酸乙醋=3:1至1:1)以得5〜 6 (2農一 7~輿差幾基胺基乙基硫院基）定j 好 4基卜2, 4、 二氯苯曱酸甲酯（96 mg)。 5-[2-胺基-6-(2-#三y歲差羰基胺基乙基硫烷美）密 -4-基]-2, 4-二氯苯甲酸甲酯之理化性質： 咬 分子量：473。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 473, 475(M + H + ) 於1H-NMR之化學位移值6(4〇〇 MHz,於氣仿_d)i s)„ 3. 15-3. 23(2H, m), 3. 33-3. 42(2H, m) . 0c 36^H,
d* 85(3H 5.38C3H, brs), 6.73(1H, s), 7.51(1H ’ ）’ (s)) δ·〇〇(ιΗ) 2125-9440~PF;Kai 204 200904435 步驟3:製備4-胺基-18,2〇-二氣-7-硫雜-3,5,10,15-四氮 雜參環[15. 3.1. I2’6]二十二—1(20),2(22), 3,5，17(21)， 18-六烯-11，16-二酮（化合物15)
依照實施例3-1之步驟2及3之步驟，從上述步驟2 得到之5-[2-胺基-6-( 2-#三7~歲差羰基胺基乙基硫烷基） 嘧啶-4-基]-2,4-二氯苯甲酸曱酯，合成4-胺基-18,20-二 氯-7 -硫雜-3，5，10，15 -四氣雜參環「1 5 _ 3. 1 , 12，6 ] _'十一一 -1 (20), 2(22)，3, 5，17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合物 15)。 4-胺基-18,20-二氣-7 -硫雜-3, 5,10,15-四氮雜參環 [15· 3. 1. I2.6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯 -11，16-二酮之理化性質： 分子量：4 2 6。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 426，428(M + H + )。 於1 H-NMR之化學位移值（5 (400 MHz,於二曱亞颯d-6): 1. 75-1. 83 ( 2H, m), 2. 35-2. 41 (2H, m), 3. 1 0-3. 1 6(2H, m), 3. 24-3. 32C2H, m), 3. 33-3. 41 (2H, m), 6.82(2H, brs), 7.23C1H, s), 7.74C1H, s), 8.12(1H, s), 8.39(1H, brt), 2125-9440-PF;Kai 205 200904435 8. 88(1H，brt)。 實施例3-8:生產4,12 -二胺基-18, 20-二曱基-7-硫雜 -3, 5,10,15-四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21), 18-六烯 ~U，16-二酮（化合物 73)
步驟1:製備5-[2-胺基-6-(2-胺基乙基硫烷基）嘧啶一 基]-2, 4-二甲基苯甲酸農三了差潑
將實施例1-1得到之5-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基）-2,4-二甲基苯曱酸農三7*差鎊（化合物1-1)(5.0 g, 15. 0 mmol)溶解於N, N-二甲基甲醯胺（125 ml)，然後於其 中於室溫加入碳酸鉋（11.5 g，150.0 mmol)及2-胺基乙二 硫醇（48. 8 g，150. 0 mmol)。將得到之混合物於室溫撲拌 3小時，並以乙酸乙酯（5 0 0 m 1)稀釋。將此溶液依序以水 (5 0 0 m 1，3次）及飽和氯化鈉水溶液（5 〇 〇 ^ 1)洗滌。將經 清洗的有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液於減 壓下濃縮。將得到之粗產物於加熱中溶於乙酸乙酯（2 〇 2125-9440-PF;Kai 206 200904435 ml) ’並將正己烷（60 mi)加入其中。將該混合物於室溫授 拌1小時將’儿;殿的結晶以過滤收集。以正己燒（6 〇爪1) 洗滌後’將結晶於減壓下乾燥，以得5_[2-胺基_6_(2_胺 基乙基硫烷基）嘧啶-4-基]-2, 4-二曱基苯甲酸茗三τ差磨 (4. 4 g)無色結晶。 5-[2-胺基-6-(2-胺基乙基硫烷基）嘧啶—4-基]〜2,4_二曱 基苯甲酸篇"_Ξ 7~差葙之理化性質： 分子量：374。 ESICLC/MS 正模式）：375(Μ + Η+)。 於iH-NMR之化學位移值δ(3〇〇ΜΗζ，於二曱亞碾d_6): 1·53(9Η’ s)，2.34C3H， s)，2.48(3H， s)，2.78(2H，t， J = 6.7Hz), 3.1K2H, t, J = 6. 7 Hz), 6.56(1H, s), 6.72(2H brs), 7. 20(1H，s)，7. 71(iH，s)。 步驟2:製備 5-{2-胺基-6-[2-(2,4-雙-裏三τ我差羰基胺 基丁醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶_4一基卜2, 4-二曱基苯甲 级第三丁基醋
τ , 叹不—/必鄉v 1. y g, 5. 10 mmol)、DL-2, 4-雙（（者三 二7~我基幾基）胺基）丁酸（可 2125-9440-PF;Kai 207 200904435 由市售可得之DL-2, 4-二胺基丁酸二氯化氫，藉journai 〇f
Inorganic Biochemistry(2004) 98( 1 1 ):1 933-1 946 敘述 之方法製備）（4· 9 g，15. 3 mmol)及1-羥基苯并三唑（2. 1 g， 15. 3 mmol)，溶於N，N-二甲基甲醯胺（40 ml)。將卜乙基 -3-(3’ -二曱基胺基丙基）羰二醯亞胺氯化氫（2.9 g， 15.3 mmol)及二異丙基乙胺（3.6 m!，20.4 mmol)加至此溶 液中’於室溫授拌整夜。將反應溶液以乙酸乙酯（4 〇 〇 m 1) 稀釋’然後以飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇〇 ml)、水（3〇〇 mi，3 次）及飽和氣化鈉水溶液（300 ml)洗滌。將有機層以無水硫 酸納乾燥後（50 g ’將無機鹽過濾，並以乙酸乙酯洗務。將 濾液及洗滌溶液合併，並且減壓濃縮。將得到之殘逢以石夕 膠管柱層析精製（展開溶劑：二氯曱烷：曱醇=4〇 :丨）以得 5-{2-胺基-6-[2-(2,4-雙_農三7*袤差羰基胺基丁醯基胺 基）乙基硫烷基]嘧啶-4-基卜2, 4-二甲基苯曱酸茗三 葙（3. 2 g)白色固體物。 5-{2-胺基-6-[2-(2,4-雙-茗三y農J羰基胺基丁醯基胺 基）乙基硫烷基]嘧啶-4-基卜2, 4-二曱基笨曱酸茗三厂差 潑之理化性質： 分子量：674。 ESI(LC/MS 正模式）：675(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 (3〇〇 MHz，於二甲亞碾d_6): 1.36C18H, s), 1.53C9H, s), 2.35C3H, s), 2.49(3H, s), 1.56-3.42(8H，m)，3.87(1H, t，J = 5.6HZ), 6.62(1H, s), 6.68C1H, brs), 6. 75(2H, brs), 6. 86(1H, d, J = 7. 9 Hz), 2125-9440-PF;Kai 208 200904435 LUdH，s)，7.72(1H，s)，8.03(1H，t，J = 6.l Hz)。 步驟3:製備5_{2_胺基_6_[2_(2,4_二胺基丁醯基胺基乙 基硫烧基）嘧啶-4-基}-2, 4-二曱基苯甲酸三（三氟乙酸酯）
將上述步驟2得到之5-{2-胺基-6-[2-(2,4-雙-農_£ T歲基羰基胺基丁醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶_4_ 基}-2’4-二曱基苯甲酸哀三了基磨，溶於二氯甲炫（37 ml)。將》谷液冷卻至〇。〇後，將三氟乙酸（i3ml)加入其中。 將反應溶液逐漸回溫至室溫，然後於室溫攪拌6小時。將 溶劑於減壓下餾乾後’將二氣甲烷（10ml)添加至該殘渣 中’並再次於減壓下濃縮。將得到之殘渣懸浮於乙酸乙酯 (60 ml)。將懸浮液於室溫攪拌2小時後，以過濾收集不溶 物。將得到之固體於減壓下濃縮，以得5_丨2—胺基 -6-[2-(2, 4-二胺基丁醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶_4_ 基卜2’4_二曱基苯甲酸茗三T差葙三（三氟乙酸酯）（3. 6 g) 白色固體物。 5-{2-胺基-6-[2-(2, 4-二胺基丁醯基胺基）乙基硫烷基]嘧 啶4基} 2，4-_甲基苯甲酸三（三氟乙酸酯）之理化性質： 分子量：760 (三（三氟乙酸酯））。 ESKLC/MS 正模式）：419(m + h + )。 於二曱亞砜d-6): 於H-NMR之化學位移值5(3〇〇 MHz， 2125-9440-PF;Kai 209 200904435 2.0K2H, m), 2.39(3H, s), 2. 54(3H, s), 2. 86(2H, m), 3.25C2H, m), 3. 50(2H, m), 3.85(1H, m), 6.66C1H, s), 6.83C2H, brs), 7.25C1H, s), 7. 85(2H, brs), 7.88(1H, s), 8_29(2H，brs), 8.80(1H, t, J = 5.3 Hz)。 步驟4:製備4,12-二胺基-is，2〇-二甲基—7—硫雜 -3, 5, 10,15-四氮雜參環[15.3.1·12,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合物 73)
• 將卜羥基苯并三唑（888邮，6. 57 mmol)、1-乙基 -3-(3 -二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺氯化氳（2.5 g， 13·15 随〇1)及二異丙基乙胺（11.5 ml，65 74 _〇1)，溶 於四氫呋喃（500 ml)。將上述步驟3得到之5_{2_胺 秦 U _6-[2 —(2, 4_二胺基丁醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶_4一 基}-2, 4-二曱基苯曱酸三（三氟乙酸酯）（1. 〇 g, 31 _〇1) 之四氫呋喃（160 ml)溶液，花費3〇分鐘滴加於上述溶液 中。將得到之混合物攪拌4小時。將反應溶液以乙酸乙酯 (2 1)稀釋，然後依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇⑴丨）及飽 和氣化鈉水溶液（1〇0 ml)洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾 燥後，過濾無機鹽，並以乙酸乙酯洗滌。將濾液及洗滌溶 液合併，並且減壓濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析精 2125,40-PF;Kai 210 200904435 製（展開溶液：二氯甲烷：曱醇二1 0 : 1)以得4, 12-二胺基 -18, 20-二曱基-7-硫雜_3, 5, 10, 15-四氮雜參環 [15.3.1.12,6]二十二—1(20),2(22)，3, 5, 17(21) ,18-六烯 -11, 16 -二嗣（化合物73)(119 mg)白色固體物。 4,12-二胺基-18,20-二曱基-7-硫雜-3, 5, 10,15-四氮雜參 環[15. 3· 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六 稀-11，1 6 -二酮之理化性質： 分子量：4 0 0。 ESKLC/MS 正模式）：401(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 ( 300 MHz,於二曱亞颯d-6): 1.8K2H, m), 2.03(2H, brs), 2.40(3H, s), 2. 58(3H, s), 3. 10-3. 59(7H, m), 6. 63(2H, brs), 7.13(1H, s), 7.53C1H, s), 7.8K1H, s), 8.57(1H, brs), 8.86(1H, t, J = 4. 8
Hz)。 實施例3-9:生產N-(4-胺基-18,20-二曱基-10,16-二側氧 基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）乙醯胺（化合 物74)
將實施例3-8得到之4，12-二胺基-18,20-二曱基-7- 2125-9440-PF/Kai 211 200904435 硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二 一 1(20)，2(22)，3，5，17(21)，18 -六稀-11，16 -二 I同（10 mg, 0. 025 romol)溶解於n，N-二曱基曱醯胺（ 200 # 1)。將乙醯 氣（1.9 1，0.027 mmol)及三乙胺（10.4 1，0_075 mmol)於 室溫加至此溶液中，並於室溫攪拌3小時。將反應溶液以 乙酸乙醋稀釋，並依序以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。將 有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾無機鹽並以乙酸乙酯洗 , 滌。將濾液及洗滌溶液合併，並且減壓濃縮。將得到之殘 v 渣以製備性薄層矽膠層析精製（展開溶液：二氯甲烷：甲醇 =10 :1)以得 N-(4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7- • 硫雜―3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二 — 1(20)，2(22)，3,5, 17(21)，18-六烯-12-基）乙醯胺（化合 物74)(5. 6 mg)白色固體物。 N-(4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3· 1. I2’6]二十二-1(20)， # 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）乙醯胺之理化性質： K 分子量：442。 ESKLC/MS 正模式）：443(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值6(3〇〇μΗζ，於二曱亞砜〇1-6): 1.88C3H, s), 2.40(3H, s), 2. 58(3H, s), 1. 75-3. 40(8H, m), 4.48C1H, m), 6. 65(2H, brs), 7.14C1H, s), 7.42C1H, s), 7.8K1H, s), 8.23C1H, d, J = 7. 7 Hz), 8.52(1H, brs), 8· 60(1H， brs)。 實施例3 -10:生產N-(4-胺基-18,20-二曱基-11，16-二側 2125-9440-PF/Kai 212 200904435 氣基_7 -硫雜-3, 5，10，15 -四氮雜參壤[15. 3. 1. I2’6]二十一 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）-2, 2, 2_三氟 乙醯胺（化合物75)
將實施例3-8之步驟3得到之5-{2-胺基-6-[2-(2,4-二胺基丁醯基胺基）乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二甲基 苯曱酸三（三敗乙酸酉旨）（60 mg，0.079 mmol )，及1-經基 苯并三。坐（43 mg, 0.316 mmol )，溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (46 ml)。將1-乙基-3-(3’ -二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺 氣化氫（61 mg，0.316 mmol)及二異丙基乙胺（8.3 //1， 0_ 473 mmol)加至此溶液中，並於室溫攪拌整夜，將反應溶 液以乙酸乙醋稀釋，然後依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水 (3次）及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層以無水硫酸鈉 乾燥後，過濾無機鹽，並以乙酸乙酯洗滌。將濾液及洗滌 /奋液合併’並且減壓濃縮。將得到之殘渣以製備性薄層矽 膠層析精製（展開溶劑：二氣曱烷：曱醇=1〇: 〇以得n_(4_胺 基-18’ 20-二曱基-u，16_二侧氧基_7—硫雜 _3, 5, 1〇, 15_四 氮雜參锿[15.3.1.12,6]二十二 _1(2〇)，2(22),3,5，17 (21),18-六稀-12-基）-2,2,2-三氟乙醯胺（化合物75)(12 mg)白色固體物。 2125-9440-PF;Kai 213 200904435 N-(4-胺基-18, 20-二曱基-11，16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. ”.6]二十二 _1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21) ,18-六烯-12-基）-2,2,2-三氟乙醯胺之 理化性質： 分子量：496。 ESKLC/MS 正模式）：497(M + H + )。 於1 H-NMR之化學位移值（5 (3〇〇 MHz,於二甲亞颯d-6): 1.88(1H, m), 2.12(1H, m), 2. 39(3H, s), 2. 59(3H, s), 3. 14-3. 49(7H, m), 4.57(1H, m), 6.65(2H, brs), 7.14(1H, s), 7.27(1H, s), 7.88C1H, s), 8.45(1H, brs), 8.67(1H, t, J=5·3 Hz), 9.66(1H, brs)。 實施例3-11 :生產（R)-2-胺基-N-(4-胺基-18, 20-二曱基 -11, 16-二側氧基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環 [15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯 -12-基）-3-曱基丁基醯胺（化合物76)
步驟1:製備[(R)-l-(4-胺基-18, 20-二甲基-11，16-二側氧 基 _7 -硫雜-3，5，10，15-四氮雜參壤[15. 3. 1. I2’6]二十二 -1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基胺甲醯基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁基酯 2125-9440-PF;Kai 214 200904435
將實施例3-8之步驟4得到之4, 12-二胺基-18, 20-二 甲基-7-硫雜-3,5，10，15-四氮雜參環[15_3.1.126]二十二 1(20), 2(22)，3, 5，17(21)，18 -六婦—11，16 -二 _ (10 mg, 0.025 mmol)、（R)-2-農三7~我差羰基胺基-3-曱基丁酸（16 mg，0 075 mmol)及 1-羥基苯并三唑（10 即，0. 075 ππηοΐ)， f i. 溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（20 0 #1)。：!-乙基-3-(3’ -二甲 基胺基丙基）幾二醯亞胺氯化氫（14mg，0.07,5 mmol)，並 將二異丙基乙胺（17 μΐ，0.100 mm〇1 )加至此溶液中，於 室溫攪拌整夜。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後依序以 飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有 機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾無機鹽，並以乙酸乙酯洗 滌。將濾液及洗滌溶液合併並且減壓濃縮。將得到之殘渣 以製備性薄層矽膠層析（展開溶液：二氯甲烷：甲醇=1〇.|一) 精製，以得[(R)-1-（4-胺基-18,20-二甲基_u ’ 16_二側氧 基-7-硫雜_3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 2丨2 6] _ 一 -1 ⑽’聊，3,5，17(21)，18—六稀_12_基胺甲醯：二二 甲基丙請甲酸鼻：…之2種非鏡像異構物(㈣ 像異構物A，6. 5 mg;非鏡像異構物b , 兄 ，υ·1 mg) 〇 [(R)-l-(4-胺基-18, 20-二甲基-11，16〜二 側氧基-7-硫雜 2125-9440-PF;Kai 215 200904435 —3，5，10，15-四 ϋ 雜 a 班 乳雑參％ [15. 3. 1·12,6]二十二-1(20)， 2(22)’ 3’ 5, 17(21)’ 18_六烯_12〜基胺甲醯基）_2_甲基丙基] 胺曱g夂茗_ 7*差鍇(非鏡像異構物a )之理化性質： 分子量：5 9 9。 ESKLC/MS 正模式）：6〇〇(m+h+)。
Rf值.0. 45(薄層矽膠層析，展開溶劑：二氯甲烷：甲醇 =10:1)。 [U)-1-(4-胺基-18, 2〇一二甲基4 L 16—二側氧基_7_硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15· & κ 12,6]二十二 _1(2〇)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基胺曱醯基）一 2-甲基丙基] 胺曱酸廣二了基藤（非鏡像異構物Β )之理化性質： 分子量：599。 ESICLC/MS 正模式）：6〇〇(Μ + Η + )。
Rf值.0.52(薄層石夕膠層析，展開溶劑：二氯甲院.曱醇 = 10:1)。 步驟2-A:製備00-2-胺基-N-(4-胺基-18,2〇_二甲基 -11,16-二側氧基-7-硫雜-3, 5,10,15-四氮雜來環 [15.3.1.1 ] 一 十二 _1(2〇)，2(22)，3，5，17(21)，18一六婦 -12-基）-3-甲基丁基醯胺（化合物76)(非鏡像異構物A)
2125-9440-PF;Kai 216 200904435 將上述步驟1得到之[(R)-1-(4-胺基-18,20一二甲基 _11’16—二側氧基—7-硫雜_3, 5, 10, 15-四氮雜參環 [15· 3. 1. 12’6]二十二 _1(2〇)，2(22)，3, 5, 17(21)，六烯 12-基胺甲醯基卜2-甲基丙基]胺曱酸篇·三羞鍇（非鏡 像異構物A，6.5 mg)溶於二氣曱烷（150 #1)。將三氣乙 酸（50 # 1)加至此溶液中，並於室溫攪拌3小時。使用飽 和碳酸氫納水溶液將反應溶液pH調整至約8後，將反應溶 ， 液以二氣甲烷及甲醇（10:1)混合物萃取3次。將有機層合 、 併，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。將 無機鹽過濾’並以乙酸乙酯洗滌。將濾液及洗滌溶液合併 並且減壓濃縮。將得到之殘渣以製備性薄層石夕膠層析精製 (展開溶液：二氣曱烷：甲醇=10 :1)以得（R)_2-胺基_N一（4_ 胺基-18, 20-二曱基-11，16-二側氧基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15.3.1.12,6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17 (21)，18-六烯-12-基）-3-甲基丁基醯胺（化合物76)(非鏡 气 像異構物A，5.1 mg)白色固體物。 V/ (R)-2-胺基-N-(4-胺基-18, 20-二甲基-11, 16-二侧氧基 -7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15.3. 1.12’6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）-3-曱基丁基 醯胺（非鏡像異構物A)之理化性質： 分子量：499。 ESKLC/MS 正模式）：500(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值5( 300 MHz，於二曱亞颯d-6): 0. 79(3H, d, J = 6. 9 Hz), 0. 88(3H, d, J = 6. 9 Hz), 2. 39(3H, 2125-9440-PF;Kai 217 200904435 m s), 2.58C3H, s), 3.06(1H, d, J = 4. 6 Hz), 1. 88-3. 50(9H, ),4.53C1H, m), 6. 65(2H, brs), 7.13(1H, s), 7.35(1H, s), 7.82C1H, s), 8.20(1H, brs), 8.40(1H, t, J = 5. 2 Hz), 8. 50(1H, t，J = 5. 3 Hz)。 步驟2-B:製備（R)_2-胺基-N-(4-胺基-18，20-二曱基 -11,16-二側氧基_7-硫雜-3,5,10,15-四氮雜參環 [15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯 -12-基）-3-曱基丁基醯胺（化合物76)(非鏡像異構物β)
依照實施例3-10之步驟2之方法，從上述步驟1〜 之[(R)-卜（4-胺基-18,20-二甲基_11，16_二側氣義于引 .f ι 成 側氣基 雜-3,5，10，15-四氮雜參環[153112.6]二十_土7〜硫 2(22)，3, 5, 17(21)’ 18—六烯 η 2_基胺甲醯基）_2 〜甲（2〇)’ 胺甲酸農三T基潑（非鏡像異構物B，兩基] ⑻-2-胺基-N-U-胺基]8,2〇_二甲基、合 -7-硫雜-3’5’10’15_四氮雜參環[mu -1 ( 20 ), 2 (22 ), 3, 5, 1 7(2Π ι〇 十二 ’ WU1)，18-六烯—12-基）-3、甲其 醯胺（化合物76)(非鎊僮Η姐t % 丁基 纜像異構物B，5.0 mg)白色固 (R)-2 -胺基-N-(4 -胺其體物。 Q E 8,2G'二曱基―11，16、二側- -7 -硫雜氣基 四 I 雜參環[15. 3. 1. I2.” _ J ~ 2125-9440-PF;Kai 218 200904435 -1(20 )，2( 22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）-3-甲基丁基 醯胺（非鏡像異構物B)之理化性質： 分子量：499。 ESKLC/MS 正模式）：50 0 (M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值d (3〇〇 MHz，於二曱亞砜d-6): 0.78C3H, d, J = 6.8Hz), 0. 86(3H, d, J = 6.4Hz), 2. 39(3H, s), 2.58(3H, s), 3.03C1H, d, J = 5. 4 Hz), 1. 15-3. 50(9H, m), 4.54C1H, m), 6. 66(2H, brs), 7.14C1H, s), 7.40C1H, s), 7.82(1H, S), 8.20(1H, brs), 8.44(1H, t, J = 5. 0 Hz), 8.57(1H, t, J=5.3 Hz)。 實施例3-12:生產（r)-2-胺基-N-(4-胺基-18, 20-二甲基 -11，16-二側氧基-7_硫雜_3, 5, 1〇, 15_四氮雜參環 [15. 3. 1. I2’6]二十二—1(2〇)，2(22)，3, 5, 17(21)，18_ 六烯 -12-基）-3-(4-羥基苯基）丙醯胺（化合物77)
步驟1 :製備[(R)-l-(4-胺基-18, 20-二甲基-11，16-二側氧 基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15_ 3. 1. I2,6]二十二 -1(20)’2(22)，3,5，17(21)，18-六烯-12-基胺甲醯 基）-2-(4-羥基苯基）乙基]胺曱酸第三丁基酯 2125-9440-PF;Kai 219 200904435
依照實施例3-11之方法，從實施例3-8之步驟4得到 之4, 12-二胺基-18, 20-二甲基-7-硫雜_3, 5, 10, 15-四氮雜 f x 參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11,16-二酮（10 mg, 0.025 mmol )，及（R)-2 -農三 7~ 我基幾基_胺基_3_(4_經基苯基）丙酸（21 mg， 0.075 mmol)，得到[(R)-l-(4-胺基-18, 20-二曱基-11，16-二側氧 基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二 -1(20)，2(22)，3,5，17(21),18-六烯-12-基胺曱酿 基）-2-(4-羥基苯基）乙基]胺甲酸茗三y差磨之2種非鏡 像異構物（非鏡像異構物A : 3 5 mg，非鏡像異構物B : 4工 mg)白色固體物。 [(R)-卜（4-胺基_18,2〇_二甲基一u，16_二側氧基_7一硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. !· 12.6]二十二 _1(2〇) 2(22)，3’ 5’ 17(21)，18-六烯-12-基胺甲醯基羥基 苯基）乙基]胺甲&裳三7^潑（非鏡像異構物a)之理化 性質： 分子量：663。 ESKLC/MS 正模式）：664(M+H+)。 R f值：0 · 5 0 (薄層石夕膠層折 展，、办士丨 ^ 曰/胗赝？/Γ，展開溶劑：二氯甲烷：曱醇 2125-9440-PF；Kai 220 200904435 =10:1)。
苯基）乙基]胺甲酸 -•Π, 16-二側氧基-7-硫雜 I 參環[15.3.1·”，6]二十二—K20)， 8-六稀-12-基胺曱醯基羥基 著三τ名潑（非鏡像異構物B)之理化 性質： 分子量：663。 ESKLC/MS 正模式）：664(Μ+Η+)。 R f值：0. 5 6 (薄層矽膠層析，展開溶劑：二氯甲烷：曱醇 =10:1)。 步驟2-八：製備（尺）-2-胺基-卜（4-胺基-18,20-二甲基 -11, 16-二側氧基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環 [15· 3· 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)，18_ 六烯 -12 -基）-3-(4 -經基苯基）丙醯胺（化合物77)(非鏡像異構 物A)
Γ2 N^N
依照實施例3-11之步驟2之方法’從上述步驟1得到 之[(R)-l-(4 -胺基-18, 20 -二曱基-11，16 -二側氧基硫 雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15.3. 1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基胺甲醯基）-2-(4-羥基 2125-9440-PF;Kai 221 200904435 苯基）乙基]胺曱酸農三τ基鎊（非 以非鏡像異構物A，3.5 mg)，合成（R)-2-胺基-N-(4-胺基-18,2〇_二甲基—^6-二側氧基-7-硫雜-3,5,10，15-四氮雜參環[1 5 3 1 1 2 6 ] 二十二-⑽ 羥基苯基）丙醯胺（化合物77)(非鏡像異構物a，33mg) 白色固體物。 ’ ’ (R)-2-胺基-N-(4-胺基-18, 20-二甲基 y , ^ ^ τ丞i i，16 -二側氧基 -7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3· 1. 12.6]二十二 -1(20)，2(22)，3’5，17(21)，18_六烯_12_基）_3_(4_2基苯 基）丙醯胺（非鏡像異構物A)之理化性質： 分子量：563。 ESI(LC/MS 正模式）：564(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值5 (300 MHz，於二甲亞砜d 6): 0.82-3.50( 1 3H，m)，2.39(3H，s)，2.57(3H，s)，4·49(1Η， m), 6.65C2H, brs), 6. 67(2H, d, J = 6.5Hz), 6. 98(2H, d, J = 7.5 Hz), 7.13C1H, s), 7. 32(1H, s), 7.81(ih, s), 8.16C1H, brs), 8.25(1H, brs), 8.38(1H, brs), 9.18(1H, brs) o 步驟2_B:製備（R)-2-胺基-N-(4-胺基-18, 20-二甲基 -11, 16- 一側氧基-7-硫雜-3,5,10,15-四氮雜來環 [15. 3. 1. I2’6]二十二-：[(2〇)，2(22)，3’ 5, 17(21)，18—六稀 -12-基）-3-(4-羥基苯基）丙醯胺（化合物77)(非鏡像異構 物· B) 2125-9440-PF;Kai 222 200904435 NH„ 丄.
依照實施例3-11之步驟2之方法’從上述步驟丨得到 之（[(R)-l-(4-胺基-18, 20-二甲基—11，16-二侧氧基—7_硫 雜-3,5, 10, 15-四氮雜參環 Π5.3.1.12’6]二十二 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基胺甲醯基）一2_(4_經基 苯基）乙基]胺甲酸襄三T J磨（非鏡像異構物B，4. 1 mg) ’ 得到（R)-2 -胺基-N-(4-胺基-18,20-二甲基 _ιι，ΐ6_ 二側氧基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6] 二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）_3_(4_ 羥基苯基）丙醯胺（化合物77)(非鏡像異構物B，3,9 mg；) 白色固體物。 (R)-2-胺基-N-(4-胺基-18, 20-二曱基-11，16-二側氧基 - 7 -硫雜-3, 5, 10,15 -四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二 -1(20), 2(22)，3, 5，17(21)，18 -六烯-12 -基）-3-(4-經基苯 基）丙醯胺（非鏡像異構物B)之理化性質： 分子量：563。 ESKLC/MS 正模式）：564(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值5 (300 MHz，於二曱亞砜d_6): 0. 82-3. 5 0 ( 1 3H, m), 2. 39(3H, s), 2. 58(3H, s), 4.48(1H, m), 6.65C2H, brs), 6. 66(2H, d, J = 6. 0 Hz), 6. 68(2H, d, 2125-9440-PF;Kai 223 200904435 J = 8.4 Hz), 7.13(1H, s), 7.37C1H, s), 7.80(1H, s), 8.14C1H, brs), 8.25C1H, brs), 8.40C1H, brs), 9.17(1H, brs) ° 實施例3-13··生產4-胺基-12-二甲基胺基-18, 20-二甲基 -7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合物 78)
將實施例3-8得到之4,12-二胺基-18,20-二曱基 硫雜-3,5，1〇，15-四氮雜參環[153112,6]二十二_1(2〇) 2(22)，3’5，17(21)，18-六烯-Π，ΐ6-二酮（3〇 mg， 〇.〇75 _〇1)’溶解於甲醇（300 βΐ)及乙酸（15 //1)之混合溶劑 將。20%甲醛水溶液（n # l 〇. i 將溶液於室溫攪拌15分鐘後，將 0· 1 50 mmo 1 )加入其中。將得到之溶 反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後依 液及飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機 過遽以移除無機鹽’並且減壓濃維 性薄層矽膠層析精製（展開溶液：二 得4-胺基-12-二曱基—胺基 7 # 1，0. 11 2 mmo 1)加至此溶液。 分鐘後，將氰基硼氫化鈉（丨〇 mg 將得到之溶液於室溫攪拌整夜。將 t到之〉谷液於室溫授掉整夜。將 然後依序以飽和碳酸氫鈉水溶 將有機層以無水硫酸鈉乾燥， ς壓濃縮。將得到之殘渣以製備 溶液：二氣甲烷··甲醇=10: 1)以 胺基、18, 20-二甲基-7-硫雜 18, 20-二甲 2125-9440-PF;Kai 224 200904435 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3，5，17(21)·，18 -六稀-11，i6_二酮（化合物 78)(15 mg)白色固體物。 4-胺基-12-二甲基胺基_18, 20-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. l p.6]二十二 _1(2〇)， 2(22)，3，5，17(21)，18 —六烯-11, 16-二酮之理化性質： 分子量：428。 ESKLC/MS 正模式）：429 (M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 (300 mHz，於二曱亞颯d-6): 1.84(2H, m), 2.16(6H, s), 2.40C3H, s), 2.58(3H, s), 3.00C2H, m), 3.19(3H, m), 3.55(2H, m), 6. 63(2H, brs), 7.13C1H, s), 7.42(1H, s), 7.94(1H, s), 8.60(1H, d, J = 6· 2 Hz)，8. 93(1H, t，J = 4. 4 Hz)。 實施例3-14:生產4-胺基— i〇-(2-羥基乙基）-18, 20-二甲 基-7-硫雜-3, 5, 1〇, 15-四氮雜參環[15.3. 1. I2’6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合物 79)
步驟1:製備5-(2-胺基-6-丨2-[(4-臬三τ'歲差羰基胺基丁 醯基）（2-經基乙基）胺基]乙基硫烧基}嘴咬—4-基）-2, 4 -二 曱基苯曱酸蓆2 τ差鎊 2125-9440-PF;Kai 225 200904435
將胱胺（1 00 mg，0. 444 mmol )溶解於N，N-二曱基甲醯 胺（lml)，然後於其中加入2-氣乙醇（63/zl, 0.933 mmol) 及三乙胺（309 // 1, 1· 332 mmol)。將得到之溶液於8(TC 稅择3小時。將反應溶液冷卻至室溫後’於其中加入n, N_ 二甲基甲醯胺（lml)、4-第三丁氧基羰基胺基丁酸（270 mg， 1. 332 mmol)、卜乙基-3-(3二曱基胺基丙基）羰二醯亞 胺氯化氫（255 mg，1.332 mmol)及二異丙基乙胺（387 // 1， 2· 220 mmol)。將此混合物於室溫攪拌整夜。將反應溶液以 乙酸乙酯稀釋’並依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水（3次） 及飽和氣化鈉水溶液洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥， 然後過濾以移除無機鹽，並且減壓濃縮以得 {3-[(2-{2-[(4-茗三7~歲差羰基胺基丁醯基）（2_羥基乙基） 胺基]乙基二硫烷基丨乙基）（2-羥基乙基）胺甲醯基]丙基} 胺曱酸#三7~羞磨（285 mg, 0.467 mmo 1)黃色油狀物。 將得到之{3-[(2-{2-[(4-茗三7~歲差羰基胺基丁醢 基）（2-經基乙基）胺基]乙基二硫烧基丨乙基）（2_經基乙基） 胺甲醯基]丙基}胺甲酸茗三歹基舘溶解於DMF(3ml)及水 (0 · 3 ra 1)之混合溶劑中’然後將三正丁基膦（11 6 # 1 0. 467 mmol )加入其中。將該混合物於室溫授拌2小時。將 此溶液加至一實施例1-1得到之5-(2-胺基-6_氣嘲咬_4一 2125-9440-PF;Kai 226 200904435 基）-2,4-二甲基苯甲酸篇·_ξ 7~ 省凝（156 mg, 0.467 mmo 1 ) 及碳酸绝（456 mg，1· 401 mmol )之N，N-二曱基甲醯胺（3 ml) 溶液。將得到之混合物於80°C攪拌整夜。將反應溶液以乙 酸乙醋稀釋’然後依序以〇. 1N硫酸氫卸水溶液、水（2次） 及飽和氣化鈉水溶液洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥， 過濾以移除無機鹽，並且減壓濃縮。將得到之殘渣以矽膠 管柱層析精製（展開溶劑：二氯曱烷：曱醇=4〇:1至2〇:1)以 得5-(2-胺基-6-{2-[(4-裘三7'歲差羰基胺基丁醯基）（2_ 羥基乙基）胺基]乙基硫烧基丨嘧咬_4_基）_2, 4_二甲基苯曱 酸裘三X差鍇（57 mg)白色非晶物。 理化性質 基）（2-羥基乙基）胺基]乙基硫烷基}嘧啶—4_基）_2,4_二曱 基苯甲酸茗三T差鎊： 分子量：603。 ESI(LC/MS 正模式）：6〇4(M + H+ )。
2之方法，從上述步驟1得到 二7"基胺基丁酿基）（2- 依照貫施例3 - 8之步驟2 之 5_(2 -胺基-6-{2- [(4 -震 rr 2125-9440-PF；Kai 227 200904435 羥基乙基）胺基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2,4-二曱基苯甲 酸農三T基潑（57 mg)，得到 4-胺基-10-(2-經基乙 基）-18，20-二甲基-7-硫雜-3，5，1〇,15-四氮雜參私 [15· 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18—六烯 -11,16 -二酮（化合物79)(15 mg)白色固體物。 4-胺基-10-(2-經基乙基）-18,20-二甲基硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3· 1. 12>6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮之理化性質： 分子量：429。 ESICLC/MS 正模式）：430(M + H+)。 於W-NMR之化學位移值<5 (30 0 MHz,於二甲亞颯d-6): 1.80C2H, m), 2.43(3H, s), 2.58(3H, s), 2. 73(2H, m), 3. 22-3. 59( 1 0H, m), 4. 88(1H, t, J = 4. 7 Hz), 6. 62(2H, brs), 7.14C1H, s), 7.48C1H, s), 8.01(1H, s), 9.06C1H, t， J=4.2 Hz)。 實施例3-15:生產4-胺基-10-(2-甲氧基乙基）-18,20-二 甲基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2·6]二十 二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合 物80)
步驟1:製備5-(2 -胺基-6- {2_[(4_篇"_Ξ7"薦基幾基胺基丁 2125-9440-PF;Kai 228 200904435 醯基）（2 -曱氧基乙基）胺基]乙基硫烧基丨嘧°定-4-基）_2 二甲基苯曱酸#三T差潑
依照實施例3-14之步驟1之方法，除了使用卜漠_2_ 甲氧基乙烷而不使用 2-氯乙醇，得到 5-(2-胺基 -6-{2-[(4 -農三7~歲基截基胺基丁醢基）（2-甲氧基乙基） 胺基]乙基硫烧基}嘴咬-4-基）-2，4 -二甲基苯曱酸農三τ' 名潑（125 mg)淡黃色油狀物。 5-(2 -胺基-6- {2-[(4-貪_£ 7"袤基幾基胺基丁醯基）（2 -曱 氧基乙基）胺基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2,4-二甲基苯甲 酸農三T差葙之理化性質： 分子量：61 7。 ESKLC/MS 正模式）：617(M + H+)。 步驟2:製備4-胺基-l〇-(2-曱氧基乙基）-18,20-二甲基 -7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15.3. 1.12’6]二十二 -1(20)，2(22)，3，5, 17(21)，18 -六浠-11，16-二酮（化合物 80) 2125-9440-PF;Kai 229 200904435
依照實施例3 - 8之步驟2之方法，從上述步驟1得到 之5-(2 -胺基- 6- {2-[(4-^_Ξ 7"歲基幾基胺基丁醯基）（2-曱氧基乙基）胺基]乙基硫烧基丨嘲咬-4 -基）-2,4 -二曱基苯 甲酸茗三7*差磨（125 mg) ’得到4-胺基-10-(2-甲氧基乙 % 基）~18，20-二甲基-7-硫雜-3，5，10,15-四氮雜參環 [15. 3. 1. I2.6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯 • -11，16 -二酮（化合物80)(30 mg)白色固體物。 4-胺基-10-(2-曱氧基乙基）-18, 20-二甲基-7-硫雜 -3,5,10,15-四氮雜參環[15.3.1.I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3，5，17(21)，18 -六稀-11，16_二嗣之理化性質： 分子量：443。 # ESKLC/MS 正模式）：444(M + r)。 於1H-NMR之化學位移值δ (300 MHz，於二曱亞砜d-6): 1.81C2H, s), 2.42(3H, s), 2. 58(3H, s), 2.70(2H, m), 3.19-3. 62(13H, m), 6.62(2H, brs), 7.14(1H, s), 7.46(1H, s)， 8.00(1H, s)， 9·02(1Η， t， J = 4_2Hz)。 實施例3-16:生產4-胺基-10-(2-嗎啉-4-基乙基）-18, 20-二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2.6]二 十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化 合物81) 2125-9440-PF;Kai 230 200904435
Ο 步驟1:製備5-(2-胺基-6-丨2-[(4-彦歲差羰基胺基丁 醯基）（2-嗎啉-4-基乙基）胺基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2, 4-二甲基苯甲酸篇·三7·差綰
依照實施例3-14之步驟1之方法，除了使用4-(2-氯 乙基）嗎琳而不使用2-氣乙醇，得到5-(2 -胺基_6-{2-[(4-茗2 T歲差羰基胺基丁醯基）（2-嗎啉-4-基乙基）胺基]乙 基硫烷基}嘧啶-4-基）-2, 4-二甲基苯曱酸#三7~差琮（25 m g)淡黃色油狀物。
琳-4-基乙基）胺基]乙基硫烷基丨嘧啶_4_基）_2,4_二曱基 苯曱酸裘三Τ'差琮之理化性質： 分子量：672。 ESKLC/MS 正模式）：673(Μ + Η+)。 步驟2:製備
2125-9440-PF;Kai 231 200904435 基-7-硫雜-3,5，10，15-四氮雜參環[15.3.1_12,6]二十二 -1(2〇), 2(22), 3，5, 17(21), 18 -六烯-11，16-二 _ (化合物 81)
依照實施例3-8之步驟2之方法，從上述步驟】得到 之5-(2-胺基- 6-{2-[(4-茗三7~歲差羰基胺基丁醯基）（2_ 嗎琳-4-基乙基）胺基]乙基硫烧基}。密。定—4-基）_2, 4-二甲 基本甲酸第二丁基g旨（25mg)’得到4_胺基-10-(2 -嗎琳- 4-基乙基）-18,20-二甲基-7-硫雜-3, 5，10，15-四氮雜參環 [15.3.1.1 ]二十二 _1(20)，2(22)，3,5，17(21)，18-六烯 -11,16-二酮（化合物81)(7 mg)白色固體物。 4-胺基-10-(2-嗎啉-4-基乙基）-18, 20-二甲基_7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15· 3. ι 12,6]二十二 _1(2〇)， 2(22), 3’ 5, 17(21)，18 -六稀-11，16-二酮之理化性質： 分子量：4 9 8。 ESI(LC/MS 正模式）：499(M+H+)。 於H-NMR之化學位移值6 (300 MHz,於二曱亞颯d-6): 1.82C2H, s), 2.39C4H, m), 2. 42(3H, s), 2. 58(3H, s), 2.71(2H， in), 3. 22-3. 62( 14H， m), 6. 62(2H’ brs), 7.14C1H, s), 7.46(1H, s), 8.01(1H, s), 9.05(1H, t, J=4.2 Hz)。 2125-9440—PF;Kai 232 200904435 實施例3-17:生產4-胺基-10, 18, 20-三曱基-7-硫雜 -3, 5,10, 15 -四氮雜參環[15.3. 1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11,16-二酮（化合物 82)
步驟1:製備5-(2-胺基-6-{2-[(4-農三T4差羰基胺基丁 醯基）曱基胺基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2, 4-二曱基苯甲 爽第三丁基酯
依照實施例3-14之步驟1之方法，除了使用碘甲烷而 不使用2-氣乙醇，得到5-(2-胺基-6-{2-[(4-茗三7~義差 羰基胺基丁醯基）甲基胺基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基）-2, 4-二曱基苯曱酸裏三7~基潑（490 mg)無色油狀物。 5-(2-胺基-6-{2-[(4-襄三7~歲產羰基胺基丁醯基）甲基胺 基]乙基硫烧基}°密。定-4-基）-2,4 -二甲基苯甲酸著_£ 7~基 潴之理化性質： 分子量：573。 ESICLC/MS 正模式）：574(M + H+)。 2125-9440-PF;Kai 233 200904435 步驟 2:製備 4-胺基-10, 18, 20-三甲基 ''硫雜 -3，. 5, 10，15-四氮雜參％· [15.3.1.1’]二十·_ 〜'1(20) 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮（化合物 82) ’
依照實施例3 - 8之步驟2之步驟，從上述步驟^ π 之5-(2-胺基-6-{2-[(4-茗三Τ'真差羰基胺基丁醯基）甲某 胺基]乙基硫烧基}°密。定基）-2,4-二曱基苯甲酸農二^ 差潑（63 mg)’得到4-胺基-10, 18,20-三曱基硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15· 3. 1. I2’6]二十二 ”（2〇) 2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-11,16-二嗣（化合物 82)(9 岐） 白色固體物。 4 -胺基-10，18, 20-三曱基-7-硫雜-3, 5，10，15 -四氣雜來王班 [15· 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18_ 六稀 -11，1 6 -二酮之理化性質： 分子量：399。 ESKLC/MS 正模式）：4〇〇(m + H+)。 於UMR之化學位移值δ (3〇〇 MHz，於二甲亞碾d_6).
1.8K2H, m), 2.41(3H, s), 2.58(3H, s), 2.61(2H, m) 3.02C3H, s), 3. 18-3. 28(4H, m), 3. 62(2H, m), 6. 63(2H
brs), 7.13(1H, s), 7.26C1H, s), 8.00C1H, s), 8.84(iH t，J = 4. 6 Hz)。 ’ 2125-9440-PF;Kai 234 200904435 實施例 3-18:生產 4-胺基-20, 22-二氣-7-硫雜 -3, 5,10, 17-四氮雜參環[17. 3. 1·12’6]二十四-1(22)， 2(24)，3, 5, 1 9 (23), 20-六烯-11，18-二酮（化合物 28)
依照實施例3-1之步驟2及3之步驟，除了使用6-茗 三Τ爲差羰基胺基己酸（40 mg)而不用4-農三7"輿差羰基 胺基丁酸，從實施例3-7之步驟2得到之5-[2-胺基-6-(2-農三7~歲J羰基胺基乙基硫烷基）嘧啶-4-基]-2,4-二氣苯 曱酸曱酯，得到4-胺基-20, 22-二氣-7-硫雜-3, 5, 10, 17-四氮雜參環[17. 3· 1. I2’6]二十四-1 (22), 2(24)，3, 5, 19 (23), 20-六烯-11,18-二酮（化合物28)(7 mg)白色固體物。 4-胺基-20,22-二氣-7-硫雜-3,5, 10,17-四氮雜參環 [17. 3· 1. I2’6]二十四-1(22)，2(24), 3, 5, 1 9(23)，20-六烯 -11，1 8 -二酮之理化性質： 分子量：454。 ESKLC/MS 正模式）：454，456。 於1H-NMR之化學位移值5 (400 MHz,於二曱亞砜d-6): 1.41-1. 63(4H, m), 2. 11-2. 21(2H, m), 2. 89-3. 05 (2H, m), 3. 17-3. 40(6H, m), 6.80(2H, brs), 7.32(1H, s), 7.76(1H, s), 7.93C1H, s), 8.29(1H, t, J-5. 5 Hz), 8.34(1H, t, J = 5_ 5 Hz)。 2125-9440-PF;Kai 235 200904435 實施例4-1:生產4-胺基-20_甲氧基—22一甲基_i3_氧雜+ 硫雜-3, 5, 17-三氮雜參環[17. 3. i 12,6. ι8 12]二十五_1(22)， 2(24)，3, 5, 8(25)，9, 11，19(2W 9n 丄 e , . u 以九烯-18-酮（化合物 16) nh2
步驟1:製備5-[2 —胺基—6~(3-經基笨基硫烧基）t定-4 -基]-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸曱酉旨
將實施例1-2及3-經基苯硫醇（ο υ ml, 2.5 mmol) 得到之5-(2-胺基-6-氯》密。定_4-基）-2 -甲氧基-4-甲基苯甲 酸曱醋（1 54 rag, 0. 5 mino 1)置於反應容器中，然後於其中 加入N，N-二甲基甲醯胺（1〇 mi)及三乙胺（0.35 ml，2.5 mmo 1)。將該溶液於室溫攪拌24小時。將反應溶液以乙酸 乙酯（1 0 0 in 1)稀釋，並依序以水（5 0 m 1 )洗滌2次，以飽和 碳酸氫納水溶液（5 0 m 1)洗務2次，並以儉和氯化納水溶液 (5 0 m 1)洗滌。將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸納^ 2l25-9440-PF;Kai 236 200904435 燥。過遽之後’將渡液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以 矽膠管柱層析精製（展開溶劑：乙酸乙酯）以得胺其 -6-(3-經基苯基硫烷基）嘧啶_4一基卜2 — τ乳暴-4-甲基苯 甲酸曱酯（170 mg)黃色固體物。 5-[2-胺基- 6-(3-羥基苯基硫烷基）嘧啶__4〜基卜2—甲氧其 -4 -曱基苯曱酸甲醋之理化性質： 分子量：397。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 398(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值5(400 MHz，於二甲亞;6風d_6). 2.23C3H, s), 3.75,(3H, s), 3.83(3H, s), 5.95(1H, s), 6. 79(2H, brs), 6.90(1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6. 97-7. 〇8(3H m), 7.30(1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 7.71(1H, s), 9.88- 9_ 98(1H, m)。 k 步驟2:製備5-{2 -胺基- 6- [3-(3 -農三7~我基幾基胺基丙 氧基）-苯基硫烧基]。密咬-4-基}_2 -曱氧基-4-甲基苯甲酸 曱酯
將上述步驟1得到之5-[2 -胺基- 6- (3 -窥基苯基硫烧 基）嘧啶-4-基]-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸曱酯（8〇 mg, 〇.2 mmol)’碳酸铯（124 mg, 〇_ 38 mmol )及Ν,Ν-二甲基曱酸胺 2125-9440~PF;Kai 237 200904435 (1. 0 m 1)添加至反應容器。然後將3 -溴丙基胺基曱酸茗 二7~基潑（1 0 0 mg，0. 42 mmo 1)加至此混合物中。將該混合 物於室溫擾拌3 7小時。將反應溶液以乙酸乙酯（1 〇 〇 m 1) 稀釋，並依序以飽和氯化銨水溶液（5 〇 m 1)洗滌2次，以水 (50 ml)洗滌2次’並以飽和氯化鈉水溶液（5〇 洗滌。 將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥。過濾之後， 將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以矽膠管柱層析精 製（展開溶劑：乙酸乙酯）以得5-{2-胺基-6-[3-(3-農三丁 輿名裁基胺基丙氧基）苯基硫烧基]喊咬-^ -基}_2_甲氧基 -4-甲基苯曱酸曱酯（1〇3 mg)。 水（50 ml)5-{2-胺基-6-[3-(3-農三Τ'扃產羰基胺基丙氧 基）苯基硫烷基]嘧啶-4-基}-2-曱氧基-4-甲基苯甲酸曱酯 之水（5 0 m 1): 分子量：554。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 555(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值6 (400 mHz，於二曱亞颯d_6): 1.34C9H, s), 1. 77-1. 85(2H, m), 2. 23(3H, s), 3. 07(2H, dt, J = 4Hz, 6Hz), 3.75C3H, s), 3. 82(3H, s), 3.99(2H, t, J = 6Hz), 5.94(1H, s), 6.80(2H, brs), 6. 85(1H, brs), 7.0K1H, s), 7.07(1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 7. 15-7. 23(2H, m)，7.42(1H’ dd，J = 8Hz，8Hz), 7.71(1H，s)。 步驟3:製備4-胺基-20-甲氧基-22-曱基-13-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 17-三氮雜參環[17· 3. 1· 18,12]二十五 _1(22)， 2(24)，3’ 5, 8(25)，9, 11，19(23)，20-九烯-18-酮（化合物 2125-9440-PF;Kai 238 200904435 16) T2
將上述步驟2得到之5-{2-胺基-6-[3-(3-袁三Τ真差 幾基胺基丙氧基）苯基硫烷基]嘧啶_4一基卜2_甲氧基_4_甲 基笨曱酸甲酯（99 mg, 〇· 18 mmol)加至一反應容器，並溶 於二氯曱烧（2.5 ml)。將此溶液冷卻至〇。〇。將三氟乙酸 (1.0 ml)加至此溶液中，並於〇。〇攪拌〇_ 5小時。將反應 溶液於減壓下濃縮且然後將笨（1· 5 ml)添加至得到之殘 /查中。將此溶液減壓濃縮。將此處理重複3次。將得到之 淡買油狀物溶解於四氫咬喃（1 · 5 m 1 )、甲醇（1 _ 5 m 1)及水 (1.0 ml) ’並將氫氧化裡（42 mg，1.0 _〇1 )加入其中。將 得到之混合物於室溫攪拌丨4小時。將反應溶液以4N鹽酸 -乙酸乙酯溶液（〇. 7 5 m 1 )酸化。將溶劑於減壓下餾乾。將 N，N-二甲基甲醯胺（45 ml)及四氫呋喃（135 ml)加至此 得到之微黃色固體中。依序將N-羥基苯并三唑（122mg，〇9 mmol), 一 異丙基胺（0.31 ml, 1.8 mmol)及 1-乙基 _3-(3，_ 二曱基胺基丙基）羰二醯亞胺氣化氫（345 mg，18 加至此溶液中。將得到之混合物於室溫反應5. 5小時。將 反應溶液於減壓下濃縮。將得到之殘渣以乙酸乙醋（ w υ υ Π) 1 ) 稀釋’並依序以水（5 〇 m 1)洗滌2次，以飽和碳酸氫細 2125-9440-PF;Kai 239 200904435 液（50 m 1)、水（5〇m 1)及飽和氣化鈉水溶液（50 m 1)洗滌。 將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥（1 〇 g)。過濾 之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以矽膠管柱 層析精製（胺基-矽膠；展開溶劑：乙酸乙酯至乙酸乙酯：曱 醇=25:1)以得4-胺基-20-曱氧基-22-甲基-13-氧雜-7-硫 雜-3, 5, 17-三氮雜參環[17. 3. 1. I2.6· Γ，12]二十五-1(22)， 2(24)，3, 5, 8(25)，9,11，19(23)，20-九烯-18-酮（化合物 16)(7. 2 mg)白色固體物。 4-胺基-20-曱氧基-22-曱基-13-氧雜-7-硫雜-3, 5, 17-三 氮雜參環[17_ 3. 1. I2,6. I8’12]二十五-1 (22), 2(24), 3, 5, 8(25)，9, 11，19(23)，20-九烯-18-酮之理化性質： 分子量：422。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 423(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值5 (400 MHz，於二曱亞砜d-6): 1. 93-2.03(2H, m), 2.58(3H, s), 3. 28-3.35(2H, m), 3.77C3H, s), 4.18(2H, t, J = 6Hz), 6.39(1H, s), 6. 74(2H, brs), 6.9K1H, s), 7.05C1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 7.18(1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 7.28(1H, s), 7. 32-7. 35( 1H, m), 7.38(1H，dd, J = 8Hz，8Hz)，8.18(1H, t, J = 6Hz)。 實施例4-2:生產4-胺基-20-乙氧基-22-甲基-13-氧雜-7-硫雜-3, 5, 17-三氮雜參環[17. 3. 1. I2’6· I8’12]二十五 -1(22)，2(24)，3, 5, 8(25)，9, 11，19(23)，20-九烯-18-酮 (化合物17) 2125-9440-PF;Kai 240 200904435
步驟1:製備5-[2-胺基-6-(3-羥基笨基硫烷基）嘧啶—4-基]-2-乙氧基-4-甲基苯曱酸甲酯
將實施例1-2得到之5-(2 -胺基-β-氯Τ»密β定-4 -基）-2-曱氧基-4-曱基苯甲酸甲酯（96_5 mg, 0.3 mmol)，及3-經 基苯硫醇（〇. 15 ml, 1. 5 mmol)，置於反應容器中，然後於 其中加入N，N-二曱基曱醯胺（〇.6 ml)及三乙胺（0.2 ml, 1 · 5 mmol 將該溶液於室溫攪拌2〇小時。將反應溶液以 乙酸乙S旨（1〇〇 ml)稀釋’並依序以水（5〇 ml )洗滌2次，以 飽和碳酸氫鈉水溶液（50 ml )洗滌2次，並以飽和氯化鈉水 /谷液（5 0 m 1)洗滌。將經洗滌之乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉 乾燥’將溶劑於減壓下餾乾。將得到之粗產物以矽膠管柱 層析精製（展開溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1至1:2)以得 5 —[2 —胺基-6 —(3 —羥基苯基硫烷基）嘧啶-4-基]-2-乙氧基 一4一甲基苯甲酸甲酯（110 mg)白色固體物。 5 — [2 —胺基—6_(3—羥基苯基硫烷基）嘧啶-4-基]-2-乙氧基 2125'9440-pf；Kai 241 200904435 -4 -甲基苯甲酸曱酯之理化性質： 分子量：411。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 412(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值（5(400 MHz， 於二曱亞颯d-6): 1· 32C3H, t, J = 8Hz), 2. 22(3H, s), 3. 75, (3H, s), 4.10C2H, q, J = 8Hz), 5. 95(1H, s), 6.79(2H, brs), 6.90(1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6. 96-7. 02(2H, m), 7.05C1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 7.31C1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 7.69(1H, s), 9. 82(1H，s)。 步驟2:製備5-{2-胺基-6-[3-(3-篇·三T真羞羰基胺基丙 氧基）本基硫烧基]β密π定-4 -基}_2_乙氧基-4-曱基苯曱酸曱 酯
將上述步驟1得到之5-[2-胺基-6-(3_羥基苯基硫烷 基）0密0疋4 -基]-2 -乙氧基_4-曱基苯曱酸曱酿mg， 0· 27 mmol)、碳酸鉋（133 mg，〇. 41 mmol)及 N，N-二甲基 甲醯胺（1. 2 ml)添加至反應容器，然後將3_溴丙基胺基曱 酸’二Τ'基遊（9 7 mg，〇 · 41 mmo 1)加入其中。將得到之混 合物於室溫攪拌4小時。將反應溶液以乙酸乙酯（丨〇 〇 m j) 稀釋’並依序以飽和氯化銨水溶液（5 〇 m 1)洗滌2次，以水 2125-9440-PF;Kai 242 200904435 (50 ml)洗滌 次，並以飽和氣化鈉水溶液（5〇 ml)洗滌。
將得到之粗產物以矽膠管柱層析精 ••乙酸乙酯=2 : 3 )以得5- {2-胺基 製（展開溶劑：正己烧： 乙酸乙 -6-[ 3-(3-茗二τ歲差羰基胺基丙氧基）苯基硫烷基]嘧啶 -4-基卜2-乙氧基-4—甲基苯甲酸甲酯（145 mg)。 5-{2_胺基_6-[3-(3-茗三y我差羰基胺基丙氧基）苯基硫 烧基]嘴咬-4-基卜2-乙氧基-4-曱基苯曱酸甲酯之理化性 質： 分子量：568。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 569(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值（5(400 MHz，於二甲亞颯（1-6): 1.32C3H, t, J = 8Hz), 1.34(9H, s), 1. 78-1. 86(2H, m), 2.22C3H, s), 3.07C2H, td, J = 6Hz, 8Hz), 4. 00(2H, t, J = 6Hz), 4.08C2H, q, J = 8Hz), 5.94(1H, s), 6.80(2H, brs), 6.84(1H, brs), 6.99(1H, s), 7.07(1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 7. 15-7. 22(2H, m), 7.42C1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 7. 70(1H，s)。 步驟3:製備4-胺基-20-乙氧基-22-曱基-13-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 17-三氮雜參環[17. 3. 1. I2,6. I8，12]二十五-1(22)， 2(24)，3,5,8(25)，9,11，19(23)，20-九烯-18-酮（化合物 17) 2125-9440-PF；Kai 243 200904435
將上述步驟2得到之5-{2-胺基-6—[3_(3_茗三τ輿差 羰基胺基丙氧基）苯基硫烷基]嘧啶—扣基卜2_乙氧基_4—甲 基苯甲酸曱酯（143 mg, 0· 25 mmol)置於反應容器中，並溶 於二氣甲烷（3. 5 ml)。將溶液冷卻至〇。〇。將三氟乙酸（12 ml)加入其中並攪拌3小時，於此同時緩慢地從升溫至 室温。將反應溶液於減壓下濃縮，並將苯（1.51111)添加至 得到之殘渣中。將此溶液再次減壓濃縮。將此處理重複3 次。將得到之淡黃油狀物溶解於四氫呋喃（2 · 〇 m丨）、甲醇 (2. 0 ml)及水（1· 5 ml)’然後將氫氧化鋰（73呢，1. 75 mmol) 加入其中。將得到之混合物於室溫攪拌19小時。將反應溶 液使用4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（14 ml)酸化。將此溶劑於 減壓下餾乾。將得到之微黃色固體溶解於N，N_二曱基甲醯 胺（12. 5 ml)及四氫呋喃（12· 5 ^1)。於此溶液中依序加入 N-羥基苯并三唑（170 mg, 1. 3mmol)、二異丙基乙胺（〇.44 ml, 2.5 Μ〇1)及卜乙基一3_(3’ _二曱基胺基丙基）羰二醯 亞胺氯化氫（483 mg，2. 5 mmol)。將得到之混合物於室溫 攪拌18小時。將反應溶液於減壓下濃縮。將得到之殘渣以 乙酸乙酯（100 ml)稀釋’並依序以水（5〇 ml)洗滌2次，以 飽和碳酸氫鈉水溶液（50 ml) '水（50 ml)及飽和氯化鈉水 2125-9440*PF;Kai 244 200904435 溶液⑼ml)洗膝。將經洗梅之乙酸乙g旨溶液以無水硫酸納 乾恥(1 〇 g)。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之 粗產物以謂管柱層析精製（胺基-料；展開溶劑：乙酸 乙酯）以得 -3, 5, 17-三 4胺基一 20~乙氧基-22-甲基-13-氧雜_7-硫雜 氮雜參環[17. 3· 1. 12Λ I8,12]二十五 _1(22)， 2(24)’ 3’ 5’ 8(25)’ 9’ U，19(23)，20-九烯-18-酮（化合物 17)(32 mg)白色固體物。 4-胺基-20-乙氧基-22-甲基一13-氧雜-7-硫雜-3, 5, 17-三 氮雜參環[17. 3. 1. I2.6· pm]二十五 _1(22)，2(24)，3, 5, 8(25)，9，11，19(23)，20-九烯-18-_ 之理化性質： 分子量：4 3 6。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 437(M + H+)。 ί \ 於1Η-匪R之化學位移值5 (4〇〇 MHz,於二甲亞砜d-6): 1.28(3H, t, J = 8Hz), 1. 93-2. 02(2H, m), 2. 56(3H, s), 3. 28-3. 35(2H, m), 4.05(2H, q, J=8Hz), 4.18(2H, t, J = 6Hz), 6.39C1H, s), 6. 74(2H, brs), 6.90(1H, s), 7.05C1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 7. 18(1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 7.28C1H, s), 7. 32-7. 35(1H, m), 7.38(1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 8.15(1H, t， J=6Hz)。 實施例4-3:生產4-胺基-20,22-二曱基-13-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 17-三氮雜參環[17. 3. 1. I2’6. I8’12]二十五-1(22)， 2(24)，3, 5, 8(25)，9, 11，19(23)，20-九烯-18-酮（化合物 18) 2125-9440-PF/Kai 245 200904435
步驟1:製備5-[2-胺基-6-(3-羥基苯基硫烷基）嘧啶-4-基]-2, 4-二甲基苯曱酸甲酯
依照實施例4-1之步驟1之方法，從實施例1 -4得到 之5-(2-胺基-6-氯。密啶-4-基）-2, 4-二曱基苯甲酸甲酯 (463 mg)’得到5-[2 -胺基-6-(3 -經基苯基硫烧基）°密咬-4-基]-2,4-二曱基苯曱酸甲酯（688 mg)白色固體物。 理化性質5-[2-胺基-6-(3-羥基苯基硫烷基）嘧啶-4-基]-2, 4-二曱基苯曱酸甲酯： 分子量：381。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 382(M + H + )。 於1 H-NMR之化學位移值<5 (270 MHz,於二甲亞砜（1-6): 2.20C3H, s), 2.50C3H, s), 3.80,(3H, s), 5.95C1H, s), 6. 89-6. 93 ( 3H, m), 6. 99-7. 07(2H, m), 7.21(1H, s), 7.31(1H，dd, J = 7.8Hz，J = 7.8Hz) 9·88(1Η，s)。 步驟2:製備5-{2 -胺基- 6- [3-(3 -農三7~真基截基胺基丙 2125-9440-PF;Kai 246 200904435 氧基）苯基硫烷基]°密咬-4-基}-2, 4-二曱基苯甲酸曱酯
依照實施例4-2之步驟2之方法’從上述步驟1得到 /. 之5-[2 -胺基- 6- (3 -羥基笨基硫烷基）嘧啶—4_基]_2, 4-二 甲基苯曱酸甲酯（50 mg)，得到5-{2-胺基-6-[3-(3-農三 7~歲差羰基胺基丙氧基）苯基硫烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二 甲基苯甲酸甲酯（65 mg)。 5-{2-胺基-6-[3-(3-農三y袤差羰基胺基丙氧基）苯基硫 烷基]嘧啶-4-基卜2, 4_二甲基苯甲酸甲酯之理化性質： 分子量：538。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 539(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值6(270 MHz，於氯仿··〗· 42(9H, s), 1.92-2.16C2H, m), 2. 25(3H, s), 2. 57(3H, s), 3.28-3.35C2H, m), 3.86C3H, s), 4. 02(2H, t, J = 6Hz)) 5.1〇(2H) brS)，6.18(1H，S)，6.87-6.99UH，m)，7〇8〇H，s)， 7. 13-7. 37(3H，m)，7. 92(1H，s)。 步驟3:製備4-胺基-20,22-二甲基〜13_氧雜_7_硫雜 -3, 5, 17-三氮雜參環[17_ 3· 1. 12Λ I8」”二十五 _1(22) 2(24)’3,5,8(25)，9，11，19(23)，20_九118__(化合物 18) 2125-9440-PF;Kai 247 200904435
依照實施例4-2之步驟3之方法，從上述步驟2得到 之5-{2 -胺基_6-[3-(3-#三7~義差幾基胺基丙氧基）苯基 硫烧基]密11 定-4-基}-2, 4-二甲基苯甲酸甲S旨（61 mg)，得 到4-胺基-20, 22-二甲基_1 3-氧雜-7-硫雜-3, 5, 17-三氮雜 參環[17. 3. 1. I2·6. Γ，12]二十五-1 (22), 2(24)，3, 5, 8(25)， 9, 11，1 9 ( 23), 20-九烯-18-酮（化合物 18)(14. 2 mg)白色固 體物。 4-胺基-20, 22-二甲基-13-氧雜-7-硫雜-3, 5, 17-三氮雜參 環[17. 3_ 1. I2’6· I8，12]二十五-1(22)，2(24)，3, 5, 8(25)，9, 11，19(23)，20 -九烯-18 -酮之理化性質： 分子量：4 0 6。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 407(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值5(270 MHz，於二甲亞砜d-6): 1. 86-2. 05 ( 2H, m), 2.33(3H, s), 2.51(3H, s), 3.28-3.35 (2H, m), 4.21(2H, t, J = 5. 4Hz), 6.42(1H, s), 6. 84(2H, brs), 7.05(1H, dd, J = 1.4Hz, 8. 6Hz) 7.11C1H, s), 7.18C1H, d, J = 7.8Hz), 7. 33-7. 41 (3H, m), 8.29C1H, t, J=5_ 7Hz)。 實施例4-4:生產4-胺基_21,23-二甲基-13 -氧雜-7 -硫雜 2125-9440-PF;Kai 248 200904435 -3,5, 18-三氮雜參環[18.3.1.1 ·1 ]二十六 _ι(23)， 2(25)，3, 5,8(26)，9, 11,20(24)，21-九稀-19-酮（化合物 19)
步驟1:製備5-{2_胺基-6_[3-(4-農三y我差羰基胺基丁 氧基）苯基硫烷基]嘧啶-4一基卜2, 4_二甲基笨甲酸甲酯
依照實施例4-2之步驟2之方法，從實施例4-3之步 驟1得到之5-[2 -胺基- 6- (3 -經基苯基硫烧基）鳴咬—4-基]-2, 4-二曱基苯甲酸曱酯（50 mg)，及4-溴丁基胺甲酸 茗三7~差鎊（47 mg)，得到5-{2-胺基-6-[3-(4-茗三τ真 差羰基胺基丁氧基）苯基硫烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二曱基 苯曱酸曱S旨（60 mg)。 5-{2-胺基-6-[3-(4-彦三T輿差羰基胺基丁氧基）苯基硫 烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二甲基苯甲酸甲酯之理化性質： 分子量：552。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 539(M+H+)。 2125-9440-PF;Kai 249 200904435 於1H-NMR之化學位移值5(270 MHz，於氣仿_d):1.44(9H， s)， 1. 54-1. 86(4H, m), 2· 24(3H， s), 2. 57(3H, s), 3. 13-3. 25(2H, m), 3. 85(3H, s), 3. 97(2H, t J = 5 9Hz), 5 · 0 5 (2 H，b r s), 6 · 1 8 (1H，s )，6 · 9 5 - 6. 9 8 (1H m ) 7 〇 8 (1H s)，7.13-7.37(3H，m)，7,91(1H，s)。 步驟2··製備4-胺基-21，23-二甲基-13_氧雜_7_硫雜 -3, 5, 18-三氮雜參環[18· 3. 1. I2’6· ι8’】2]二十六 _1(23)， 2(25), 3，5, 8(26), 9，11, 20(24)，21-九稀-19-酮（化合物 19)
依照實施例4 - 2之步驟3之方法，從上述步驟1得到 之5-{2-胺基^-^-^-茗三了歲差羰基胺基丁氧基^苯基 硫烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二曱基苯曱酸甲酯岐），得 到4-胺基-21,23-二甲基-13-氧雜-7-硫雜-3, 5, 18-三氮雜 參環[18. 3· 1. I2’6. I8’12]二十六-1(23)，2(25)，3, 5, 8(26)， 9, 11，20(24)，21-九烯-19-酮（化合物 19)(11. 7 mg)白色固 體物。 4-胺基-21，23-二甲基-13-氧雜-7-硫雜-3, 5, 18-三氮雜參 環[18. 3. 1. Γ 6· I8'12]二十六-1(23)，2(25)，3, 5, 8(26)，9 11，20(24), 21_九烯-19-酮之理化性質： 2125-9440-PF;Kai 250 200904435 分子量：4 2 0。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 421(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值（5 ( 270 MHz, 於二甲亞砜d-6): 1. 57-1. 82(4H, m), 2.30C3H, s), 2. 45(3H, s), 3.22-3.35 (2H, m), 4.26C2H, t, J = 5Hz), 6.01(1H, s), 6. 84(2H, brs), 7. 07-7. 23(4H, m) 7. 30-7. 43(2H, m), 8.26(1H, t, J=6Hz)。 f 實施例4-5:生產4-胺基-22,24-二曱基-13-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 19-三氮雜參環[19· 3. 1. I2’6. I8’12]二十七-1(24)， 2 ( 26), 3, 5,8(27)，9, 1 1,21 (25),22-九烯-20-酮（化合物 20)
步驟1:製備5-{2-胺基-6-[3-(5-茗三7~真差羰基胺基戊 氧基）苯基硫烧基]°密°定_4-基}-2, 4-二曱基苯甲酸甲酉旨
依照實施例4-2之步驟2之方法，從實施例4-3之步 2125-9440-PF;Kai 251 200904435 驟1得到之5-[2 -胺基- 6- (3 -經基苯基硫烧基 基]-2, 4-二甲基苯甲酸甲酯（50 mg)，及5-溴戊基胺曱酸 農三T羞綰（47 mg)，得到5-{2-胺基-6-[3-(5-J"三：Γ庹 基幾基胺基戊氧基）苯基硫烧基]η密π定-4 -基}-2，4-二曱基 苯甲酸甲S旨（62 mg)。 5-{2-胺基-6-[3-(5-茗三7*歲差羰基胺基戊氧基）苯基硫 烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二甲基苯甲酸甲酯之理化性質： 分子量：566。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 567(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值5(270 MHz,於氯仿-d):1.44(9H， s), 1.44-1.58C4H, ra), 1. 75-1. 86(2H, m), 2. 24(3H, s), 2.57C3H, s), 3. 07-3. 2K2H, m), 3. 85(3H, s), 3. 95(2H, t, J = 6Hz), 5. 06(2H, brs), 6.17C1H, s), 6. 94-6. 98( 1H, m)， 7.08C1H, s)， 7.13-7·37(3Η, m)， 7.91(1H，s)。 步驟2:生產4-胺基-22,24-二甲基-13-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 19-三氮雜參環[19. 3. 1. I2’6. Γ’12]二十七 _1(24)， 2(26)，3, 5’ 8(27)，9, 11，21(25)，22-九烯-20-洞（化合物 20)
從上述步驟1得到 依照實施例4-2之步驟3之方法， 2125-9440-PF;Kai 252 200904435 之5-{2-胺基-6-[3-( 5-農三7~輿差羰基胺基戊氧基）苯基 硫烷基]嘧啶-4-基}-2, 4-二甲基苯曱酸甲酯（6〇 mg)，得 到4-胺基-22, 24-二曱基-13-氧雜_7一硫雜_3, 5, 19_三氮雜 參環[19.3.1.12’6.18,12]二十七_1(24)，2(26)，3,5,8(27)， 9, 11，21(25) ,22-九烯-20-酮（化合物20)(16 mg)白色固體 物。 4-胺基-22, 24-二甲基—13_氧雜_7_硫雜_3, 5, 19_三氮雜參 環 Π 9. 3. 1· I2,6. 18.]2]二十七-1(24)，2(26)，3, 5, 8(27)，9, 11，21(25)，22 -九烯-20-酮之理化性質： 分子量：434。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 435(M+H+)。 於1H-NMR之化學位移值6 (270 MHz,於二甲亞砜d-6): 1. 43-1. 51(4H, m), 1. 66-1. 80 (2H, m), 2. 27(3H, s), 2.39C3H, s), 3. 18-3. 27(2H, m), 4. 07-4. 1 6(2H, m), 5.99C1H, s), 6.85C2H, brs), 7.00(1H, s), 7. 11-7. 19(4H, m) 7.40(1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 8.26(1H, t, J = 6Hz)。 實施例5-1:生產4-胺基-20,22-二氯-13,18-二氧雜-7-硫 雜-3, 5-二氮雜參環[17· 3· 1. I2’6. I8’12]二十五-1(23), 2, 4, 6(24)，8, 10, 12(25)，19, 21-九烯（化合物 21)
nh2 Cl N人 N
2125-9440-PF;Kai 253 200904435 步驟1:製備茗三T差（2, 4-二氯_5-碘笨氧基）二甲基矽烷
將 TBDMSC1 (5. 22 g)加至依照 2001/02 7088 所述方 法裝這之2, 4-二氯-5-破苯酚（1〇 g)及咪唑（2.83 g)之 N，N-二甲基甲醯胺（5〇 mi)溶液，並將得到之混合物於室溫 攪拌4小時。將水（150 ml)加至此溶液，然後以正己烷（2〇〇 in 1 )萃取。然後將此正己烷溶液依據以水（丨〇 〇阳】）洗滌2 次，以飽和氯化鈉水溶液（1〇0 ml)洗滌丨次，並以無水硫 酸鈉乾燥。過濾之後，將溶劑餾除。將得到之殘渣以矽膠 管柱層析精製（展開溶劑：正己烷）以得淡黃油狀農三 (2,4-二氣-5-碟苯氧基）二曱基石夕院（11.39 g)。 農三T差（2’ 4-二氣-5-碘苯氧基）二甲基矽烷之理化性質： 分子量：4 0 2。
El:m/z=402(M+) 〇 於1H-NMR之化學位移值SUTOMHz，於氯仿_d):〇.23(6H， s)，1. 01(9H，s)，7. 33(1H，s)，7. 44(1h， 步驟2:合& 2-[5-(農三τ差二甲基石夕烧基氧）_2,4 一二氣 本基]-5，5-—曱基[1,3，2]二氧雜烴基删院 2125-9440-PF/Kai 254 200904435
於氮氣氖圍下製備上述步驟i得到之農三 —7 邊（2，4- 二氯-5-碘苯氧基）二甲基矽烷（857 mg)溶於四氫呋喃Q 及曱苯（4 ml)之溶液。將溶液冷卻至_78。(：（乾冰/丙酮）。 加入三異丙基硼酸酯（〇. 6 ml)後，於其中花5分鐘滴加正 丁基鋰（1. 6N ;正己烷溶液，丨· 62 ml)。將混合物於同溫度 攪拌30分鐘，然後移除冰浴使回溫。當内溫回升到溫度 〇1，於此溶液中加入2,2-二曱基病_1,3_二醇（〇.27“， 並回溫至室溫。於室溫攪拌8小時後，將水（2〇 ml)加至此 /合液中，並以乙酸乙酯（2 〇 m 1)萃取。將此乙酸乙酯溶液依 序以半飽和氣化銨水溶液（15 ml)、水（15 ml)及飽和氣化 納水浴液（1 〇 m 1)洗滌。然後將此有機溶液以無水硫酸鈉預 乾餘。過渡之後’將溶劑濾除。將得到之殘渣以矽膠管柱 層析精製（展開溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2 〇 : 1 to 9 :1)以得 淡黃油狀2-[5-(茗三τ*差二甲基矽烷基氧）_2, 4-二氣笨 基]-5, 5-二甲基[1,3, 2]二氧雜烴基硼烷（547呢）。 2-[5-(|_£ τ差二甲基矽烷基氧2, 4_二氣苯基]一5, 5-二 甲基[1，3, 2]二氧雜烴基硼烷之理化性質： 分子量：388。
El:m/z=388(M+)。 2125-9440-PF；Kai 255 200904435 於1H-麵之化學位移值δ(27〇ΜΗζ，於氯仿_d):〇2i(6H， s), 1.02C9H, s), 1.05(6H, s), 3.78(4HS s), 7.14(1H, s)，7· 33(1H, s)。 步驟3:製備5-[2 -胺基- 6- (3 -辨其楚^· 艾丞ϋ w經基苯基硫烷基）嘧啶-4_ 基]-2, 4-二氯苯盼
/
依照實施例4-2之步驟1之方法，從5_(2_胺基_6_氣 嘧啶-4-基）-2,4-二氯苯酚（1〇7 mg)得到5_[2_胺基_6_(3_ 羥基苯基硫烷基）嘧啶-4-基]-2, 4-二氯苯酚（126. 7 mg)， 該5-(2-胺基-6-氣嘧啶-4_基）_2,4_二氣苯酚（1〇7心）係 依照實施例2-8之步驟2之方法，從上述步驟2得到之 2-[5-(第三丁基二曱基矽烷基氧）_2, 4_二氯苯基卜5,卜二 甲基[1，3, 2]二氧雜烴基硼烷及市售可得之2_胺基_4, 6_二 氣°密咬製備。此反應於加熱下在8 〇實施。 5-[2-胺基-6-(3-羥基苯基硫烷基）嘧啶-4_基]_2,4_二氯 笨酚之理化性質： 分子量：380。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 380, 382 (M + H+)。 於H-NMR之化學位移值5(27〇mhz，於二甲亞颯d-6): 6.13C1H, s), 6. 77-7. 04( 5H, m), 7.12(1H, s), 7.3K1H, dd’ J=8Hz, J=8Hz), 7.50(1H, s), 9. 86(1H, brs), 2l25-9440-PF;Kai 256 200904435 10, 71(1H，brs)。 步驟4:生產4 —胺基，，22_二氯_13，18_二氧雜_7_硫雜 -3,5-二氮雜參環[n.s.l.iu.l8’12]二十五 _1(23) 2 4 6(24)，8，10，12(25)，19,2卜九烯（化合物21) ，’，
稱量上述步驟3得到之5餐胺基一6_(3_經基苯基硫 烧基⑷定+基]-2,4-二氯苯盼（3〇㈣及碳酸絶（Μ 呢）’並置於反應容器中’錢將H甲基甲酿胺（HD 加入其中。然後將混合物於1〇〇。。攪拌3〇分鐘。將Η ^ 丁院i1?mg)之Ν，Ν—二甲基甲醯胺（〇·5川溶液加至 仔之混合物中’然後於同溫再攪拌整夜 將此混合物以乙酸乙醋稀釋。以水洗梅2次後; 物以無水硫酸鈉乾燥。過濾之 、> 口 將得到0¾ & & . " 將濾液於減壓下濃縮。 文乙酉曰之在合溶劑），然後將得至 石夕膠層析精緻(展開溶劑 美物進-步子薄層 得4-胺基-20 22-二患 、元及曱醇之混合溶劑）以 參環⑴-^“^^暑二氧雜+硫雜^-二氮雜 1 」 二十五- if”、〇 12(25)，19,21'九稀（化合物 21 )(9 3 4’6(24)，8，10, 4一胺基-20, 22-二氯〜】3 邮）白色固體物。 二氧雜~7~硫雜~3,5-二氮雜參 2ΐ25'944〇-ρρ；ι〇ΐ 257 200904435 環 「17 3 1 12* 6 • ’ · · I8.12]二十五-1(23)，2, 4, 6(24)，8, 10, 12(25)，19, 21~九、膝 „ 研 L辟之理化性質： 分子量：434。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 434，436(M + H+)。 於1H-NMR之化學位移值占（ 270 MHz,於氯仿-d): 1.89-2.11C4H, m), 4.07-4.24(4H, m), 5.20(2H, brs), 6.31(1H, s), 6.83(1H, s), 6.93(1H, dd, J = 2Hz, J = 8Hz), / 7.17-7.39(3H， m)， 7·42(1H, s)。 實施例5-2:生產4-胺基-21,23-二氣-13，19-二氧雜-7-硫 雜-3, 5-二氮雜參環[18. 3· 1. I2’6. I8，12]二十六-1(24)，2, 4, 6(24)，8, 10, 12(26)，20, 22-九烯（化合物 22)
V. 驟1得到之5-[2-胺基-6-(3-羥基苯基硫烷基）嘧啶-4-基]-2, 4-二氣笨酚（3〇 mg)’ 及 1,5-二溴戊烷（18.1 mg)， 得到4-胺基-21，23-二氯-13, 19-二氧雜-7-硫雜-3, 5-二氮 雜參環[18. 3. 1. I2,6. I8，12]二十六—1(24)，2, 4, 6(24)，8, 10, !2(26)，20,22 -九烯（化合物22)(13.5 mg)白色固體物。 4-胺基-21,23-二氣-13, 19-二氧雜-7-硫雜-3, 5-二氮雜參 % [18. 3. 1. I2’6. I8’12]二十六 _ι( 24)，2, 4, 6(24)，8, 10, 12 2l25-9440-PF;Kai 258 200904435 (26)，20，22 -九稀之理化性質： 分子量：448。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 448, 45〇(M + H + )。 於1H-fTO之化學位移值5 (270 MHz,於氯仿-d): 1. 54-1. 79(4H, m), 1. 82-1. 96 (2H, in), 4. 10(2H, t, J = 6Hz), 4.18C2H, t, J = 7Hz), 5. 22(2H, brs), 5.97C1H, s), 6.65(1H, S), 6.99C1H, ddd, J = lHz, 2Hz, 8Hz), 7. 17-7. 26(2H, m), 7.36(1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 7.4K1H, 實施例5-3 :生產21，23-二氣-13, 16, 19-三氧雜-7-硫雜 -3, 5-二氮雜參環[18. 3· 1· Γ6. I8’12]二十六-1(23)， 2(25)，3, 5, 8(26)，9, 11，20(24)，21-九烯-4-基胺（化合物 23)
依照實施例5-1之步驟2之方法，從實施例5-1之步 驟1得到之5-[2-胺基-6-(3-羥基苯基硫烷基）嘧啶-4-基]-2,4-二氯笨驗（3〇111莒）’及2-演乙基61:1161'(18.3 111§)， 得到21，23 -二氣-13，16，19 -三氧雜-7-硫雜-3, 5 -二氮雜參 環[18_3_1.12’6.18’12]二十六-1(23)，2(25)，3,5,8(26)，9, 11，20(24)，21-九烯-4-基胺（化合物23)(9. 1 mg)白色固體 2125-9440-PF;Kai 259 200904435 21，23_二氯-13，16，19_三氧雜_7_硫雜_3，5_二氮!雜參壞 [18. 3. 1. I2,6· I8’12]二十六-1(23)，2(25)，3, 5, 8(26)，9, 11， 20(24)，21-九烯-4-基胺之理化性質： 分子量：450。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 450，452(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值 5 (270 MHz， 於氯仿-d): 3.71-3.89(4H, m), 4.21-4.39(4H, m), 5.23(2H, brs), 6.06C1H, s), 6.94(1H, s), 6.98(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.2K1H, d, J = 8Hz), 7.29(1H, dd, J = 2Hz, 2Hz), 7. 36(1H, dd，J = 8Hz, 8Hz), 7.40(1H，s)。 實施例5-4:生產4-胺基-22-甲基-13, 18-二氧雜-7-硫雜 -3, 5-二氮雜參環[17. 3. 1. I2’6· I8.12]二十五-1(23)， 2(24)，3，5，8(25)，9，11，19，21-九稀（化合物 24)
步驟1:製備3-{2-胺基-6-[5-(茗三二甲基矽烷基 氧）-2-曱基苯基]嘧啶-4-基硫烷基丨苯酚 2125-9440-PF;Kai 260 200904435
依照實施例4-1之步驟1之方法，從實施例卜5得到 之4-[5-(裒三τ差二曱基矽烷基氧）甲基苯基]_6_氯嘧 σ定2基胺，合成3-{2 -胺基- 6- [5-(^_ξτ~差二甲基矽烷 基氧）-2-甲基苯基]嘧啶_4一基硫烷基丨苯齡。 3-丨2-胺基-6-[5-(茗_£7~差二甲基矽烷基氧）_2_甲基苯基] 嘧啶-4-基硫烷基}苯酚之理化性質： 分子量：439。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 440(M+H+)。 於】H-NMR之化學位移值（5 (270 MHz，於二甲亞砜d-6): 0.1K6H, S), 0.9K9H, s), 2.13(3H, s), 5.87C1H, s), 6.67(1H, d, J = 2.3Hz), 6.77(1H, dd, J = 2. 3Hz, 8.6Hz), 6.82(2H， brs), 6. 88-6. 91 (1H， in), 7. 01(1H, s), 7.05-7.09(2H, m), 7.30(1H, t，J = 7.9Hz)，9.85C1H，s)。 步驟2:製備4-胺基一22-甲基-13,18-二氧雜-7-硫雜-3,5-二氮雜參環[17. 3. 1. I2’6. I8’12]二十五-1 (23), 2(24)，3, 5, 8(25)，9，11，19,21-九烯（化合物24) 2125-9440-PF;Kai 261 200904435
將上述步驟1得到之3-{2-胺基-6-[5-(農三T差二甲 基石夕烧基氧）-2 -甲基苯基]。密咬-4-基硫院基}苯紛（化合物 卜1)(2.80 g，6.37 mmol)置於反應容器中，然後將Ν，Ν-二曱基甲醯胺（100ml)加入其中。將1，4-二溴丁烷（0.91 ml, 8.46 mmol)及碳酸鉋（2· 76 g，8.47 mmol)依序添加於該混 合物中’並於11 0 °C攪拌5小時。將反應溶液冷卻至室溫， 然後以乙酸乙酯（ 800 ml)稀釋。將此溶液依序以水（400 ml) 及飽和氣化納水溶液（4 〇 〇 m 1)洗滌。將經洗滌之乙酸乙酯 溶液以無水硫酸鎂乾燥❶過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。 將得到之粗產物以矽膠管柱層析精製（展開溶劑：二氣甲烷： 乙酸乙酯=9:1)以得4-胺基-22-曱基-13, 18-二氧雜-7-硫 雜一3, 5-二氮雜參環[17· & ^ l2,e. 18,12]二十五 _1(23)， 2(24)’3’5’8(25)，9，11，19,21-九烯（化合物 24)(587.2 111忌， 22%)。
[17. 3. 1. I2·6. ι«.ΐ2 -氧雜-7 -硫雜-3，5 -二氣雜參環 五-1(23)，2(24)，3, 5, 8(25)，9,
分子量：379。 ESICLC/MS ϋ 正模式）：m/z = 380 (M + H + )。 2125-9440-PF;Kai 262 200904435 於1H-NMR之化學位移值 5 (400 MHz,於氣仿-d): 1. 95-2. 00 (4H, m), 2. 43(3H, s), 4. 04(2H, t, J = 8. 3Hz), 4.15C2H, dd, J = 4. 4Hz, 8. 3Hz), 5. 08(2H, brs), 6.41(1H, s), 6.75C1H, s), 6.83(1H, m), 6.92(1H, m), 7.09C1H, d, J = 8. 3Hz), 17_7. 20(1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 32-7. 34(2H, m) ° 實施例5-5:製備4-胺基-23-甲基-13,19-二氧雜-7-硫雜 -3, 5-二氮雜參環[18.3.1.12 6.18’12]二十六-1(24)， 2(25)，3, 5, 8(26)，9, 11，20, 22 -九烯（化合物 25)
依照實施例5-4之步驟2之方法，從實施例5-4之步 驟1之3-{2_胺基-6- [5-（黑三7~差二曱基石夕烧基氧）-2 -甲 I 基苯基]嘧啶-4-基硫烷基}苯酚（89· 5 mg)，及1，5-二溴戊 烷，得到4-胺基-23-甲基-13,19-二氧雜-7-硫雜-3,5-二 氮雜參環[18. 3. 1. I2 6. Γ·12]二十六-1(24)，2(25)，3, 5, 8(26)，9, 11，20, 22-九烯（化合物 25 )(32. 8 mg，41 %)。 4-胺基-23-甲基-13, 19-二氧雜-7-硫雜-3, 5-二氮雜參環 [18· 3. 1. I2’6. I8，12]二十六—1(24)，2(25)，3, 5, 8(26)，9, 11， 20, 22 -九烯之理化性質： 分子量：393。 2125-9440-PF;Kai 263 200904435 ESKLC/MS 正模式= 實施例5-6:生產2〇, 22_二氣_13, 18_二氧雜-7—硫雜 -3, 5, 24-三氮雜參環[17. 3.丨· p.u]二十五—1(22)， 2( 24)’3’5’8(25)，9, 11,19(23) ,20-九烯-4-基胺（化合物 26)
步驟1:製備4-苄基硫烷基—6_氯_4_[1，3,5]三嗪_2_基胺
將依照日本專利申請案公開案號（Jp_A) S6〇_2〇8968 (未經審查，已公開之日本專利申請案）合成之4,6—二氯 [1’ 3, 5]二嗪-2 —基胺（1〇 g)之N，N一二曱基甲醯胺（12〇 溶液，於冰浴中冷卻至〇t。將三乙胺⑴⑷加入其中， :花5分鐘滴加节基硫醇(6. “1)。將此溶液緩慢地回溫至 室溫’並授拌8小時。然後將水（400 ml)加至此溶液中，並 、乙酉夂乙知（4〇〇 mi)萃取。將該有機溶液依序以水（刪⑷ 洗條2次’並以飽和氣化鈉水溶液⑽mi)洗滌μ。將該 有機溶液以無水硫酸納預乾燥。過濾之後，將溶劑館去。 將得到之殘㈣二氯甲炫再結晶，以得4_f基硫院基-6_ 2125-9440-PF；Kai 264 200904435 氯-4-[1，3, 5]三嗪-2-基胺（5. 27 g)白色固體。 4-苄基硫烷基-6-氣-4-[1，3, 5]三嗪-2-基胺之理化性質： 分子量：253。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 253，255CM + H+)。 於'H-NMR 之化學位移值 inDMS〇_d6):4.34(2H, s)，7.24-7.34(3H，m)，7.42-7.44(2H, m)，8.12(2H，s)。 步驟2:製備5-(4-胺基-6-苄基硫烷基-[l，3,5]三嗪-2-基）-2，4-二氣苯盼 Γ2
Cl N^N Cl 將實施例5-1之步驟2得到之2_[5_(襄三歹差二甲基 石夕院基乳）-2’ 4-二氯苯基]一5, 5_二甲基u，3, 2]二氧雜烴 基棚烧（G.5 g)，及上述步驟！得到之基硫烧基_6_氣 -4-[1，3,5]三嗪-2-基胺（0.32§)，溶於1，2一二甲氧基乙 烧（15.5 ml)。將重碳酸鈉水溶液（1N，2_57 及肆三苯 基膦叙（G. 3 g)依序添加於該混合物中。使用真线浦進行 3回合氮氣取代後，將此混合物於油浴中於8()⑼掉4小 時。使該混合物冷卻至室溫饴，上 / 丨至/夏後，加入水（50 ml )，然後以乙 酸乙酯（7 0 m 1)萃取。將該右M+ 肝4有機溶液以飽和氣化銨水溶液 (5°ml)洗滌’並以無水硫酸鋼乾燥。過遽之後，將溶劑餘 除。將得到之殘渣㈣膠管检層析精製（_㈣m 乙酸乙醋43)以得5-(4,["基硫烧基_π，3,5以 2125-9440-PF;Kai 265 200904435 °秦-2-基）-2，4-二氯苯酚（379 mg)淡黃色固體。 5一（4_胺基—6-苄基硫烷基-[1，3, 5]三嗪-2-基）_2, 4-二氣 苯酌·之理化性質. 分子量：379。 ESI(LC/MS 正模式）：m/z = 379，38KM + H+)。 於1H —NMR 之化學位移值（5 (270 MHz，於 CDCh) :4. 43(2H，s), 5·41(2H， brs)， 7.22-7·49(7H, m)。 步驟3:製備5_[；4 —胺基_6_(3_羥基苯基硫烷基）_[1，3,5] 二嗪-2-基]-2, 4-二氯苯酚
將上述步驟2得到之5-(4-胺基-6-苄基硫烷基 -[1’ 3’ 5]三嗪-2-基）_2, 4-二氯苯酚（150 mg)置於反應容 器中’然後於其中加入二氣甲烷及曱醇（2πι1)。攪 掉此混合物。於得到之懸浮液中於室溫加入間氯過苯甲酸 (210 mg)’並攪拌3〇分鐘。將得到之混合物於減壓下濃縮。 於其中’加入N，N-二甲基甲醯胺（4. 5 ml)、三乙胺（〇,19 ml)’及3-巯苯酚（〇, 12 ml)，並於室溫攪拌4小時。將反 應/谷液以乙g文乙酯稀釋，並依序以飽和碳酸氫納水溶液及 水洗滌。將該乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥。過濾之後， 將濾液於減壓下濃縮。將得到之粗產物以矽膠管柱層析精 製（展開溶劑：正己烷及乙酸乙酯之混合溶劑）以得5_[扣胺 2125-9440-PF；Kai 266 200904435 基-6-(3-羥基笨基硫烷基）_[1，3,5]三嗪-2_基]-2,4-二氯 苯盼（54 mg)黃色固體。 5-[4_胺基-6-(3-羥基苯基硫烷基）-[1，3,5]三嗪-2_ 基]-2，4 -二氯苯盼之理化性質： 分子量：381。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 381，383(M + H + )。 於1H-NMR之化學位移值 5(270 MHz，於曱醇 d-4): 6.86C1H, ddd, J = lHz, 3Hz, 8Hz), 7. 04-7. 19(2H, m), 7.22(1H，s), 7.25(1H，dd，J = 8Hz, 8Hz)，7.4K1H，s)。 步驟 4:生產 20, 22-二氯-13,18-二氧雜-7-硫雜-3, 5,24-三氮雜參環[17. 3. 1. I2,6· I8’12]二十五-1(22)，2(24)，3, 5, 8(25)，9，11，19(23)，20 -九稀-4-基胺（化合物 26)
依照實施例5-1之步驟2之方法，從步驟1得到之 5-[4_胺基_6-(3_赵基苯基硫烧基）-[1，3，5]三嘻— 基]-2, 4-二氯苯酚（27 mg) ’ 及 1,4-二溴丁烷（15.3 mg), 得到20, 22-二氯-13, 18-二氧雜-7-硫雜-3, 5, 24-三氮雜表 環[17·3.1.126·18，12]二十五-1(22)，2(24)，3,5,8(25) 9 11，19(23)，20-九烯-4-基胺（化合物 26)(7. 7 Α ^ 曰色固髁 2125-9440-PF;Kai 267 200904435 20,22-二氯-13, 18-二氧雜-7-硫雜-3, 5, 24-三氮雜參環 [17. 3· 1. I2’6. I8，12]二十五—1(22)，2(24)，3, 5, 8(25)，9, 11， 19(23),20 -九烯-4 -基胺之理化性質： 分子量：435。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 435，437(Μ + Η + )。 於1H-NMR之化學位移值 5 (270 MHz, 於二曱亞砜 d-6):l. 82-2. 02(4H, m), 4. 04-4. 23(4H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 7.34(1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 7.50(1H, dd, J = 2Hz, 2Hz), 7. 63(1H, s), 7.71(1H, s), 7. 80(1H, brs), 7· 85(1H, brs)。 實施例5-7:生產21,23-二氯-13,16,19-三氧雜-7-硫雜 -3, 5, 25-三氮雜參環[18. 3. 1. I2’6. I8，12]二十六-1(23)， 2(25)，3, 5, 8(25), 9, 11，20(24), 21-九烯-4-基胺（化合物 27)
依照實施例5-1之步驟2之方法，從實施例5-6之步 驟1得到之5-[4-胺基-6-(3-羥基苯基硫烷基）-[1，3,5]三 嗪-2-基]-2, 4-二氣苯酚（27 mg)，及2-溴乙基醚（16. 4 mg) ’ 得到 21，23-二氣-13, 16, 19-三氧雜-7-硫雜-3, 5, 25-三氮雜參環[18. 3. 1. I2’6· I8’12]二十六-1(23)，2(25)，3, 5, 2125-9440-PF;Kai 268 200904435 8(25)，9，11，20 (24)，21-九烯-4-基胺（化合物27)(7.111^) 白色固體物。 21,23-二氯-13, 16, 19-三氧雜-7-硫雜-3,5,2 5-三氮雜參 環[18. 3. 1· I2’6. I8，12]二十六(23)，2(25)，3, 5, 8(25)，9, 11，20 (24)，2卜九烯-4-基胺之理化性質： 分子量：451。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 451，453CM + H + )。 於1H-NMR之化學位移值（5 (270 MHz,於二甲亞砜 d-6) :3. 82-3. 91(4H, m), 4. 14-4. 29(4H, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.33(1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 7. 47-7. 49(2H, m), 7.64(1H, s), 7·83(ιη, brs), 7.86(1H, brs)。 實施例6:生產4-胺基-18, 20-二曱基-13-氧環丁烷-3-基 -7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環[15.3. 1·12.6]二十二 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21) ,18-六烯-10,16-二酮（化合物 72) νη2 Ν人Ν
步驟1 :製備（3-胺基曱基氧環丁烷-3-基曱基）三苯甲基胺
2125-9440-PF;Kai 269 200904435
Org. Chem. , ( 1 985), 50(1 7), 321 1;^ a 專利申請案公開案號〇p_a)S6i —69m(未經審查，已公開 之日本專利申請案）所述方法製備之C-(3-胺基曱基氧環丁 烷3基）甲基胺（411 mg，354咖〇1)之二氯甲烷懸浮液 (3·0 ml)，冷卻至〇°C，並將三苯基甲基氯（246 mg, 0.88 mmol)之一氯甲烷溶液（3 〇 入其中。將於〇(>c混合物 攪拌30分鐘，並於室溫攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液 (1_〇 ml)及水（15 ml)加至此溶液中。將此混合物以二氯甲 烷（20 ml)萃取3次。將有機層合併，並以無水硫酸鈉乾燥。 於以過據除去無機鹽後’將濾液於減壓下濃縮。將得到之 粗產物以矽膠管柱層析精製（展開溶劑：二氯曱烷：曱醇 = 20:1)以得（3_胺基甲基氧環丁烷_3_基甲基）三苯甲基胺 (162 mg)白色非晶物。 (3-胺基曱基氧環丁烷_3_基甲基)三苯甲基胺之理化性質： 分子量：358。 ESKLC/MS 正模式）：π1/ζ = 359(μ + η + )。 於1H-NMR之化學位移值5(4〇〇MHz，於二曱亞砜 1.33C2H, brs), 2.31(2H, s), 2.77(1H, brs), 2.89(2H, S)，4·17(2Η- J = 6.〇 Hz), 4.25C2H, d, J = 6. 0 Hz), 7.19C3H, t, J = 7.3Hz), 7. 30(6H, t, J = 7. 8 Hz), 7. 43(6H, d, J=7. 3 Hz)。 步驟2:製備5-(2-胺基—6-氯嘧啶—4一基）_2, 4_二曱基 -N-{3-[(三苯甲基胺基）甲基]氧環丁烷_3-基甲基丨苯甲醯 胺 2125-944◦-PF;Kai 270 200904435
將三氟乙酸（〇. 67 ml)加至實施例1-1之步驟4得到之 5-(2_胺基-6-氯嘧啶-4-基）-2, 4-二曱基苯曱酸茗三 潑（100 mg, 0.33 mmol)之二氯甲烧（2.0 ml)溶液。將該混 f .. . 合物於室溫攪拌4小時，並於減壓下濃縮。將得到之白色固 體物溶解於N，N-二甲基曱酿胺（1.0 ml)，然於其中加入二 異丙基乙胺（0.105 ml, 0.603 mmol )、N-經基琥珀醯亞胺 (38 mg’ 0.333 mmol)及1-乙基-3-(3’ -二甲基胺基丙基） 凝二醯亞胺氣化氫（64 mg，0. 335 mmo 1)。將該混合物於 室溫攪拌5· 5小時，然後將上述步驟1得到之（3-胺基甲基氧 環丁烧-3-基甲基）三苯甲基胺（16〇呢，0.446 mmol)之 f N，N-一甲基甲酿胺（2.0 ml)溶液加入其中。將該製備之反 、’ 應溶液於室溫攪拌17小時。將飽和氣化鈉水溶液（20 mL) 加至此反應溶液，並以乙酸乙酯（2〇 ml)萃取3次。將該萃 取物液依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇 ml)洗滌3次，以飽 和氯化鈉水溶液（30 ml)洗滌3次。將經洗滌之乙酸乙酯溶 液以無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。 將付到之粗產物以矽膠管柱層析精製（展開溶劑：二氣甲烷： 甲醇=30:1)以得5-(2-胺基-6_氯嘧啶—基）_2,4_二甲基 -N-{3-[(三苯甲基胺基）甲基]氧環丁烷_3_基甲基丨苯甲醯 2125-9440-PF/Kai 271 200904435 胺（169 mg)白色固體物。 5-(2-胺基-6~氯嘧啶_4_基）_2, 4_二曱基一N_{3_[(三苯曱 基胺基）甲基]氧環丁烷-3-基甲基}笨曱醯胺之理化性質： 分子量：61 7。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 618，62〇(m + H + )。 於lH_NMR之化學位移值5(400 MHz，於二甲亞砜d-6): 2.18C3H, S), 2.28C2H, d, J = 8. 2 Hz), 2. 36(3H, s), / 3·02ΠΗ, t, J = 8.2Hz), 3.70C2H, d, J = 6. 0 Hz), 4. 25(2H, d, J-6.0 Hz), 4.37C2H, d, J = 6. 0 Hz), 6.75(1H, s), 7. 10-7. 16(5H, m), 7. 23(6H, d, J = 7. 8 Hz), 7. 26(2H, s), 7. 37-7. 46(5H, m)) 7.95(1H, s), 8.36(1H, t, J = 6. 〇
Hz)。 步驟3:製備3-{2-胺基-6-[2, 4-二甲基-5-({3-[(三苯曱基 胺基）曱基]氧環丁烷_3_基曱基}胺甲醯基）苯基]嘧啶 基硫烷基}丙酸
將 3-魏丙酸（84 //1，0_937 mmol)及碳酸鉋（316 mg， 0. 9 70 _〇1)，添加至上述步驟2得到之5_(2_胺基_6_氯哺 啶-4-基）-2,4-二曱基-N-{3-[(三苯甲基胺基）甲基]氧環 丁烷-3-基曱基}苯甲醯胺（i19 mg，〇192 mm〇1)之N，N—二 2125-9440-PF;Kai 272 200904435 甲基曱醯胺（1 _ 〇 m 1)溶液。脾俨丨 將传到之〜合物於8 0 °C擾拌1 5 小時。將反應溶液以1N鹽醅殺料缺. • ι ®文稍链酸化，並將沉澱的固體過 /慮收集。將分離的固體以太、、φ、欲 Λ+ 水洗滌，接著於減壓下乾燥。將 得到之粗產物以矽膠管柱岸蚯 /吕狂層析精製（展開溶劑：二氣甲烷： 甲醇=15:1)以得3-{2-脸其β「〇 >( 付〇 U胺基-6_[2,4_二甲基_5_(ί3—以三苯 甲基胺基）曱基]氧環丁惊·_9装田甘 土」礼衣j沉d-基甲基丨胺甲醯基）苯基]嘧啶 -4 -基硫烧基}丙酸（77 mg)白色固體物。 3-{2-胺基-6-[2, 4-二甲基-5-({3-[(三苯甲基胺基）甲基] 氧環丁烷-3-基甲基}胺甲醯基）苯基]嘧啶_4_基硫烷基}丙 酸之理化性質： 分子量：687。 ESICLC/MS 正模式）：m/z = 688(M+H + )。 於iH-NMR之化學位移值5(400 MHz，於二甲亞砜d-6): 2.17C3H, s), 2.28C2H, d, J = 8. 2 Hz), 2. 33(3H, s), 2. 63-2. 69(2H, in), 3.01(1H, t, J = 8. 2 Hz), 3. 25-3. 32(2H, m), 3.69C2H, d, J = 5. 5 Hz), 4. 23(2H, d, J = 6. 0 Hz), 4.37C2H, d, J = 6.0 Hz), 6.52C1H, s), 6. 74(2H, s), 7.07(1H, s), 7. 08-7. 13(3H, m), 7.14(1H, m), 7.18-7.27 (6H，m)，7.35-7.45(6H，in)，8.33(lH，d，J = 6.4Hz)。 步驟4:製備4-胺基-18, 20-二曱基-13-氧環丁烷-3-基-7-硫雜-3,5，11，15-四氮雜參環[15.3.1_12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮（化合物 72) 2125-9440-PF;Kai 273 200904435
將水（40 /zl)及10%三氟乙酸之二氯甲烷（〇5 ml)溶 液，滴加至上述步驟3得到之3-{2-胺基-6-[2,4-二甲基 -5-({3-[(三苯甲基胺基）甲基]氧環丁烷_3一基曱基}胺甲 醯基）苯基]嘧啶-4-基硫烷基}丙酸（36 mg，0.059 mmol)。 確認該澄清無色溶液轉為黃色後，將二異丙基乙胺（0.30 ml )加入其中。將反應溶液以N，N-二曱基甲醯胺（24. 〇 mi) 稀釋，並滴加至一 0-(7-氮雜苯并三唑_卜 基）-N，N，Ν’ ，Ν’ -四曱基脲六氟磷酸酯（28 mg， 〇. 〇7〇 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺溶液（5. 〇 ml)。將此反應溶液於 室溫攪拌18小時。加入水（5 m 1)以停止反應。將溶劑於減 壓下德乾。將飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 ml)添加至該殘渣 中’並以乙酸乙酯（2 0 m 1)萃取3次。將有機層合併，並以 餘和氯化鈉水溶液（20 ml)洗滌。將經清洗的有機層以無水 硫酸鈉乾燥。過濾之後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之 粗產物以薄層矽膠層析精製（展開溶劑：乙酸乙酯：曱醇 = 15:1)以得4-胺基-18, 20-二曱基-13-氧環丁烷-3-基-7_ 硫雜-3, 5, 11，15 -四氮雜參環[15. 3_ 1. I2,6]二十二- i(2〇) 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10,16-二酮（化合物 72)(3 mg) 白色固體物。 2125-9440-PF;Kai 274 200904435 4月女基-18, 20-二曱基一13_氧環丁烷-3_基_7_硫雜 -3,5，11，15-四氮雜參環[15 3112.6]二十二 km)， 2(22)’ 3, 5, 17(21)，18 -六稀-10，16-二酮之理化性質： 分子量：4 2 7。 ESKLC/MS 正模式）：m/z = 428(M+H + )。 於1H-NMR之化學位移值5(4〇〇MHz，於二甲亞颯d_6): 2.43(3H, s), 2. 55-2. 65(5H, m), 3. 1 5-3. 25(2H, m), 3.58 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.70C2H, d, J = 5. 5. Hz), 4.30-4.40 (4H， m)， 6.67(2H， s)， 6.97(1H， s), 716(1H， s)， 7-70C1H, s), 8.04C1H, t, J = 5.5Hz), 8.17(1H, t, J = 5. 5
Hz)。 列於下表1之化合物33、35、37至45、47、49至61 亦能以上述一般合成方法及實施例所述方法合成。 表1
2125-9440-PF；Kai 275 200904435 r \ f 37 nh2 ,N^N 〇人W广<〇 0 4-胺基-19, 21-二曱基-11-(2-嗎嚇·_4_基乙 基）-7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮雜參環 [16·3.1.12’6]二十三-1(21)，2(23), 3, 5, 18(22)，19-六烯-10, 17-二酮 38 nh2 我 入。 H S Λ 4-胺基-18, 20-二曱基-ll-[2-(4-甲基哌嗪 -1-基）乙基]-7-硫雜-3, 5,11, 15-四氮雜參 環[15. 3.1.12’6]二十二-1(20), 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮 39 nh2 1 N^N O^NHj^N^O ή 4-胺基-19, 21-二甲基-ll-[2-(4-曱基哌嗪 -1-基）乙基]-7-硫雜-3, 5,11,16-四氮雜參 環[16. 3.1.12’6]二十三-1(21)，2(23)，3, 5, 18(22), 19-六烯-1M7-二酮 40 nh2 1 N^N Λγ ^γΝΗ2 丄。 4, 9-二胺基-18, 20-二曱基-7-硫雜-3, 5,11, 15-四氮雜參環[15. 3.1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21), 18-六烯-10,16-二酮 41 nh2 1 N^N Αγ k^NH, O^NH_HN^O 4, 9-二胺基-19, 21-二曱基-7-硫雜-3, 5，11, 16-四氮雜參環[16. 3.1.12’6]二十三-1(21)， 2(23), 3, 5,18(22), 19-六烯-10,17-二酮 42 nh2 j N^N 。人m 00 ^-(4-胺基-18, 20-二甲基-10,16-二側氧基 -7-硫雜-3, 5,11，15-四氮雜參環 [15· 3.1· I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21), 18-六稀_9_基）乙酿胺 2125-9440-PF;Kai 2Ί6 200904435 43 nh2 o^NH m 入0〇 N-(4-胺基-19, 21-二曱基-10,17-二側氧基 -7-硫雜-3, 5, 11,16-四氮雜參環 [16. 3.1.12,6]二十三-1(21)，2(23)，3, 5, 18(22)，19-六稀-9-基）乙酿胺 44 nh2 我 0 人 NH HN^O k Λ^〇 nh2 4-胺基-19, 21-二曱基-10,17-二側氧基-7-硫雜-3, 5,11，16-四氮雜參環[16. 3.1.12’6] 二十三-1(21), 2(23)，3, 5,18(22), 19-六烯 -12-羧醯胺 45 nh2 〇 人 NHHrji 人0 nh2 4-胺基-18, 20-二曱基-10,16-二側氧基-7-硫雜-3, 5,11，15-四氮雜參環[15. 3.1.12’6] 二十二-1(20), 2(22), 3, 5,17(21), 18-六烯 -12-羧醢胺 47 nh2 I N^N 0人NHHN人。 k^Y0 HN. <OH 4-胺基-18, 20-二甲基-10,16-二側氧基-7-硫雜-3, 5,11，15-四氮雜參環[15. 3.1· I2’6] 二十二-1(20)，2(22)，3, 5,17(21), 18-六烯 -12-羧酸 (2-經基乙基）S藍胺 49 nh2 1 N^N 〇人NHHN人。 k/^γ0 〇H hn^A/〇h 4-胺基-18, 20-二曱基-10,16-二側氧基-7-硫雜-3, 5,11，15-四氮雜參環[15. 3.1.12,6] 二十二-1(20), 2(22)，3, 5,17(21)，18-六烯 -12-羧酸(2, 3-二羥基丙基）醯胺 50 nh2 1 N^N 〇 人 NH HN"^0 k Λ^ο HN. 4-胺基-19, 21-二曱基-10,17-二側氧基-7-硫雜-3, 5,11,16-四氮雜參環[16. 3_ 1.12’6] 二十三-1(21), 2(23)，3, 5,18(22)，19-六烯 -12-羧酸[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]醯胺 2125-9440-PF;Kai 277 200904435 51 nh2 〇人nhhn入。 k>Y〇 HN. 4-胺基-18, 20-二曱基-10,16-二側氧基-7-硫雜-3, 5,11，15-四氮雜參環[15. 3· 1.12'6] 二十二-1(20)，2(22)，3, 5,17(21)，18-六烯 _12_缓酸[2_(2_甲氧基乙氧基）乙基]酿胺 52 χ2 O^NH HN^O HN. 〇〇 4_胺基-19, 21-二曱基_10，17-二側氧基_7-硫雜-3, 5,11，16-四氮雜參環[16. 3.1.12,6] 二十三-1(21)，2(23)，3, 5,18(22)，19-六烯 -12-羧酸(2-嗎啉-4-基乙基）醯胺 53 nh2 1 N^N 〇人NHHN入。 HN. 〇〇N 4-胺基-18, 20-二甲基-10,16-二側氧基-7-硫雜-3, 5,11,15-四氮雜參環[15. 3.1.12’6] 二十二-1(20), 2(22)，3, 5,17(21), 18-六烯 -12-羧酸(2-嗎啉-4-基乙基）醯胺 54 nh2 1 N^N 0 人 NH HN^O ^_Xf〇 HN. /N〇 4-胺基-19, 21-二甲基-10,17-二側氧基-7-硫雜-3, 5,11，16-四氮雜參環[16. 3.1.12’6] 二十三-1(21)，2(23)，3, 5,18(22)，19-六烯 -12-羧酸[2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙基]醯胺 55 nh2 I N^N 0人NHHN人。 ^>γ〇 HN. rf 4-胺基-18, 20-二曱基-10,16-二側氧基-7-硫雜-3, 5,11,15-四氮雜參環[15. 3.1.12’6] 二十二-1(20)，2(22)，3, 5,17(21)，18-六烯 -12-羧酸[2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙基]醯胺 2125-9440-PF;Kai 27 8 200904435
4-胺基-18, 20-二甲基-7一硫雜—3 5 i 15—五氮雜參環[15. 3.1.12.6]二十 2(22), 3, 5^7(21), 18-^-Π,16ΤΛ 4-胺基-19, 21-二曱基-7_硫雜—3 5 16_五氮雜參環[16. 3,1. I2,6]二十；：LK2 j， 2(23)，3, 5,18(22), 19-六烯-U，^^21)， 4; f 2〇:二甲基I氧雜-7-硫雜 f i -3,5，12，15-四氮雜參環[15.3112,6]_ 3 U9’ 21:二甲基-1卜氧雜-7-硫雜 -3, 5,13,16-四氮雜參環[16. 3 1 π _ -Ξ--Κ21), 2(23), 3, 5,18(22), 19--^2 17-二_ ’ 4巧义羥基甲基划_二甲基_7_硫雜 -3, 5,11，15-四氮雜參環[15. & 俨”二 :-1(20)，2(22)，3, 5,17(21)，18-六烯-ίο 16-二酮 ’ 4-胺基-12-二曱基胺基甲基一 18, 2〇_二甲 二十二 ~1(20)，2(22)，3,5, 17(21)，18-六烯-10,16—二酉同 [試驗例 1 ].分,77^ —----- •刀析抑制HSP90酵素之活性 素之活性 工（1)表示之化合物，分析抑制HSP90酵 D製備經精製酵素溶液之方法 將人類 HSP90 a A π D , 土因(GenBank Accession Ν。· 2125-9440-PF;Kai 279 200904435 X15183; Nucleic Acids Res. 1989 September 12; 17(17):7108)插入至pET載體（Novagen)’以構建表現質體 pETHuHSP90a。將 pETHuHSP90a 導入大腸桿菌（昃 ahy)(BL21 codon plus; Stratagene)後，0/N 培養於存 在0. 1 mM IPTG之環境，將收集的大腸桿菌細胞於溶解緩 衝液（50 mM Tris-HC1(PH8. 0)、10 mM MgCh、0. 1% Triton x-ioo、蛋白質抑制劑混合錠（RocheDiagnostics))中，以 超音波破碎。將細胞溶解溶液離心（1〇,〇〇〇 rpin χ 3〇分 鐘），將離心後得到之上清用為粗萃取物。將此粗萃取物使 用 HisPrep FF 管柱及 HiTrap q 管柱（Amersham)區分， 以製備經精製的酵素溶液。 2)酵素分析方法 用於分析之酵素溶液’係藉由以分析緩衝液（5 〇 _
Tris HC1 pH7.6, 20 mM KC1，5 mM MgCl2)稀釋該經精製 之酵素溶液以製備。 將用於分析之酵素溶液80 # L等分試樣，放置於96_ 井盤（Falcon) ’並於各井僅添加不含經精製酵素溶液之分 析緩衝液8 0 /z L作為負對照井。 將各濃度受試物質各1〇 "LdO% DMS0溶液）加至各 井，並於作為正對照井，加入1〇% DMS〇 1〇 " L。並將1〇% DMS0 1 0 # L亦加至負對照井中。 將1 mM ATP 10 # L，加至所有的井，並使反應於37〇c 進行2小時。 加入孔雀綠，谷液（〇. 〇3%孔雀綠（Maiachi te green)、 280 2125-9440-PF;Kai 200904435 〇· 2% 鉬 g夂銨、5% Trii：〇n χ]。。、〇. 7 n η。” 1〇〇 " L， 於反應在至，見進行1〇分鐘後，測量⑽旰
Microplate reader， m〇del 355〇_uv)。 從對於各井測量之值減去作為背景值之負對照井之 值並使用作為〇%抑制之正對照井之值計算㈣抑制濃度 (IC50)。 3 )結果 _對於人類HSP90 alPha之抑制活性測量結果如表2所 丁如表2所不，所有的本發明化合物，均顯示良好Hspg〇 酵素抑制活性。 [試驗例2 ]量測細胞生長抑制 以下列方法測量本發明以式（1)表示之化合物的細胞 生長抑制活性。 1)方法 使用騰自ATCC之HCT116細胞株（CCL_247，直腸癌細 胞株）、NCI-H460細胞株(HTB—m，肺癌細胞株）、，45 細胞株（HTB-81 ’前列腺癌細胞株）& NCI_N87細胞株 (CRL-5822,胃癌細胞株)於評估。將細胞株維持於供應者 建議之條件。將懸浮於培養基中之細胞，加至含有各濃度 測試物質之溶液中，並將細胞於5% c〇2肖養箱中於37。。 培養。經㉟4天後，加人細胞計數套組（(：eU ΚΗ-8)，依照該套組之實驗步驟進行吸光度測量。對於不 含測試物質之試樣測量之值，定義為〇%抑制，對於不含測 試物質及細胞之試樣測量之值，定義為1〇〇%抑制，並計算 2125-9440-PF；Kai 281 200904435 50%抑制濃度（JC50)。 2)結果 表2顯示料簡16細胞之細胞生長 。所有之本發明化合物， ’結果之 性。 民好的細胞生長抑制活 表2
2125-9440-PF;Kai 282 200904435 6 (2-6) nh2 我 O^NHHN"^〇 3.4 0.13 7 (2-7) nh2 1 N^N O^NH HN^O 1.6 0.40 8 (2-8) nh2 Cl 〇^Ν^-ΝΛ0 2.0 0.21 46 (2-10) nh2 1 N人N O^NH HN^O k_Af〇 hn^〇h 1.1 >10 48 (2-11) nh2 ,N^N 〇^"ΝΗ HN 入。 ^-^’丫0 OH ην^Λ^οη 0.8 >10 63 (2-12) nh2 I N^N O^NHHN^O 2.8 0.2 65 (2-14) nh2 I N^N fl^NHHN^O 2.8 9.0 283 2125-9440-PF;Kai 200904435 66 (2-15) nh2 1 N^N /0¾ p^NH HN^O 2.5 >10 67 (2-16) nh2 N^N O^NHHN^O 入 5.5 >5 68 (2-17) nh2 1 N^N O^NHHN^O 1.7 7.1 69 (2-18) nh2 ,N^N O^NHHN^O W。、 〇 2.9 3.2 70 (2-19) nh2 I N^N jV^s O^NHHN^O 0 2.7 >10 71 (2-20) nh2 1 N^"N ji^s O^NH HN^O 〔:〕 2.9 9.1 2125-9440-PF;Kai 284 200904435 f £ 36 (2-21) nh2 i N^N 0 丄人 0 H S 0 0.7 1.8 32 (2-22) nh2 1 N^N 0丄丄。 0.5 0.4 34 (2-23) nh2 I N^N H s OH 2.8 1.1 83 (2-24) nh2 1 N^N 〇^N HN^O 2.8 0.4 29 (2-25) nh2 1 N^N O^NH HN^O 1.7 0.3 30 (2-26) nh2 我 O^NH | HN^O 1.8 0.5 31 (2-27) nh2 1 N^N 。丄 0.8 1.3 2125-9440-PF/Kai 285 200904435 9 (3-1) nh2 1 N人N rNH 1.9 >10 10 (3-2) nh2 rNH 1.1 >10 11 (3-3) nh2 1 N人N o〜〜^fNH 1.2 0.25 12 (3-4) nh2 義 〇 丄 K"~ΥΝΗ 1.3 0. 72 13 (3-5) νη2 1 Ν^Ν 於S 1 ο 1.2 4.4 14 (3-6) νη2 I Ν人Ν 於s ο^νη^°^νη 0.8 0.15 15 (3-7) Γ2 CI Ν^"Ν 0人 Ν八7^γΝΗ Η 0 1.6 0.14 73 (3-8) νη2 I Ν^Ν 〇 丄 ΝΗρ 丫 m 2.3 0.5 286 2125-9440-PF;Kai 200904435 74 (3-9) nh2 1 N^N H 2.3 5.7 75 (3-10) nh2 I N^N o 丄 1.9 0.5 76 (3-11) nh2 1 N^N 〇丄W 丫 ％丨 H nh2 4.3, 6.2 5.0, 7.1 77 (3-12) nh2 1 N人N (PV^5^5 〇H Ο^Ν^γ% V H nh2 5.0, 3.4 6.5, >10 78 (3-13) nh2 1 N^N 〇 丄 NhPYMH 1 2.8 0.5 79 (3-14) nh2 ,N^N 3.0 0.4 80 (3-15) nh2 1 N^N 〇 丄 n^jn^〇/ 2.5 0.2 2125-9440-PF;Kai 287 200904435 81 (3-16) nh2 1 N^N 3.0 1.1 82 (3-17) nh2 t N^N 0 丄 2.5 0.2 28 (3-18) nh2 Cl N^N 〇,A^SS 1 O^NH 0 NlUJ 1.4 0.2 16 (4-1) nh2 1.6 4.0 17 (4-2) nh2 I N^N 。人NH 1.3 4.1 18 (4-3) nh2 ,N^N 2.9 0.78 19 (4-4) nh2 1 N^N O^-NH 2.7 2.5 2125-9440-PF;Kai 288 200904435 20 (4-5) nh2 I N人N 〇人NH〇人乂 v> 1.5 3.1 21 (5-1) nh2 Cl N^N 0,^¾ 1.8 1.5 22 (5-2) nh2 Cl N^N °\jT 1.7 2.4 23 (5-3) nh2 Cl N^N 1.1 1.4 24 (5-4) nh2 1.8 5.5 25 (5-5) nh2 ,N^N °\α^ 1.9 3.7 26 (5-6) nh2 Cl N^N (^Y^N 人 S C.V Λ 3.3 7.4 2125-9440-PF;Kai 289 200904435
產業利用性 如上實施例所示，本發明以式（1)表示之化合物，具抑 制HSP9 0酵素及細胞生長兩者活性，因此能期待作為一獨 特、單一 /附隨抗癌劑，同時作用在多重潛在標靶。 【圖式簡單說明】 〇 * »»> 【主要元件符號說明】 M. 〇 4 2125-944〇-PF;Kai 290

Claims (1)

  1. 200904435 十、申請專利範圍：
    S、R5 (1) I L3-R7-L2-R6 - L1 其中X表示CH或N; R表示氫原子、鹵素原子、氰基、Cl-6烧基、Ci-4鹵院 基、C2-6烯基、C2_6炔基、Ci 6烷氧基或6烷硫基； R表示氫原子、鹵素原子、烧基、C2-6烯基或C2-6 快基’或RZ及R3 一起形成一環； R3表示氫原子、鹵素原子、氰基、Ci 6烷基、C26烯基、 炔基，或Cl-S燒氧基，或R3_起形成一環； R表不虱原子、齒素原子、Ch烷基、Cm烯基或ο ^ 炔基； R5、R6及R7各自猶古# - Γ & 合目獨立表不一 Ch伸烷基、c2 6伸烯基、 Ch伸快基、C3—u環伸烧基、^環伸稀基、c6—12伸芳基， 或3至12員單環雜環，各可具一取代基； 1 L及1各自獨立表示一單鍵、_c〇nr8_、_nr8(：〇_、 _NR88_、I、爲心、智sm —Nim)NR8._、 -NR COO-或-〇c〇j\|r8一· R8及R8.各自猫六生_ , r ^A 獨立表示一氫原子或一可具一取代基之 匕1-6院基。 2 ·如申清專利筋 範圍弟1項所述之化合物或其製藥上可 2125-9440-PF;Kai 291 200904435 一齒素原子、氰基、Cl_6烷基、Cl_4 接受之鹽，其中R1表示 鹵院基或C2-6块基。 3,如申請專利範圍第1 < 2項所述之化合物或其製藥 上可接受之鹽’MR1表示氣原子、氰基、甲基或ethinyl group ° 、4 · 士申明專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物 或其製藥上可接受之鹽，其"1表示氣原子或甲基。
    5·如申請專利範圍第！ 1 4項中任一項所述之化合物 或其製藥上可接受之鹽，其中R2表示氫原子。 6. 如申β月專利範圍第丨至5項中任一項所述之化合物 或其製藥上可接受之鹽，其中R3表示氫原子、齒素原子、 Cl·4烷基或Cl-4燒氧基。 7. 如申請專利範圍第i至6項中任一項所述之化合物 或其製藥上可接受之鹽，其中R3表示曱基。 8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物 或其製藥上可接受之鹽，其中R3表示氣原子。 9. 如申凊專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物 或其製藥上可接受之鹽，其中R3表示曱氧基或乙氧基。 1〇.如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物 或其製藥上可接受之鹽，其中R4表示氫原子。 U.如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合 物或其製藥上可接受之鹽，其中R5、Re&R7各自獨立表示 —C!-6伸烷基、伸苯基、或可具一取代基之3至丨2員單環 雜環’該取代基擇自於A族群： 2125-9440-PF;Kai 292 200904435 A族群：可具一取代基2Cl-e烷基（其中該取代基為經 基或一曱基胺基）、鹵素原子、經基、氰基、以〜NR9Rie表示 之基團（其中R9及R1。各自獨立表示氫原子、Ci_3院基，或 以-C( = 0)CH3、-C( = 0)CF3、-C( = 0)CH(NH〇CH(CH〇2 或—c( = 〇) CH(NH2)(4-0H)Ph)表示之基團，及-(:( = 0)1^1 V2表示之基團 (其中R及R12各自獨立表示氫原子或一可具—取代基之 Ci-6烷基（其中，該取代基為擇自於以下所構成群中至少丄 種：羥基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧C1_3烷氧基、嗎啉基、哌啶 基’及4-曱基派咬基）’或R11 π一起形成一 3至12員 單環雜環），或以-C( = 0)0Rl3(Ru表示氫原子或—c"烧基） 表不之基團。 12.如申請專利範圍第】至1〇項中任一項所述之化合 物或其製藥上可接受之鹽，其中R5、RU R7中任—者為經 可具-取代基之3至12貝單環脂環單螺環取代之C"伸燒 基’或經可具—取代基之3至丨2員單環雜環單„取代之 C 1 - 6伸烧基。 1 3.如申請專利範圍第1至彳 阳矛1主U項中任一項所述之化合 物或其製藥上可接受之鹽，直巾T1 ^具中1及乙2各自獨立表示··單 鍵、-C0NR8-、-NR8C0-、-腿8COI\n?8. Mn8 R KLUWK —、-nr8coo-、-nr8-或-0-。 I4.如申請專利範圍第1至13項 物或其製藥上可接受之鹽，其中^表 -NR8CONI?8.-、-NR8C〇〇-或 _〇_。 中任一項所述之化合 示-C0NR8-、_NR8C0-、 15.如申請專利範圍第】 物或其製藥上可接受之鹽， 至14項中任一項所述之化合 其中L表示一單鍵、-〇_或 2125-9440-PF/Kai 293 200904435 NR! 1 1 ·如申明專利範圍第1至1 5項中任一項所述之化合 物或其製藥上可接受之鹽’其中L3表示_咖8_或_〇_(其中 R之定義與申請專利範圍第i項相同）。 17·如申請專利範圍第i 1 16項中任—項所述之化合 物或其製藥上可接受之鹽，其中X表示CH。 18·如申請專利範圍第！項之化合物或製藥上可接受 之鹽，其中該化合物擇自於以下所構成之族群. (1) 4-胺基-20, 22-二甲基-7-硫雜-3, 5, u ! 7 卜 環[17. 3.1. I2’1]二 稀-10，18-二顏I ; (2) 4-胺基-18,20-環[15.3.1.12,1]二 ,11 17-四氮雜參 十四-1(22)，2(24)，3,5，19(23)，20_六 甲基_7 —硫雜―以山山-四氮雜參 ^-1 ( 20),2 ( 22), 3)5)1 7(21 )j18_ 己烧-10, 16-二酮； (3) 4-胺基-15, 18, 20-三甲基-7-硫雜-3, 5 η 技 ，u，15-四氮雜 參環[15.3.1.126]二十二_1(20)，2(22)，3,5，17(21)，18 — 己烧-10，16 -二酮| ; 環[15.3.1.12’1] (4) 4-胺基-18’20-二甲基_7_硫雜_3,5，12，15_四氮雜參 十二-1(2〇)，2(22)，3,5，17(21)，18_ 六稀 _11，16_ 二 S同； (5) 4-胺基-20,22-環[17. 3. 1· I2’1]二— 烷-11，18-二酮； -曱基-7-硫雜-3’5，12，17_四氮雜參 四-1(22)，2(24)，3,5，19(23)，2〇_己 四氮雜參 2125-9440-PF;Kai 294 1 4-胺基-19, 2卜二曱基-7-硫雜-3, 5, U，16_ 200904435 環[16· 3· 1· I2’6]二十三-1 (21 ), 2 ( 23), 3, 5, 1 8(22)，19-六 烯-10, 17-二酮； (7) 4-胺基-9, 20, 22-三甲基-7-硫雜-3, 5, 11，17-四氮雜 參環[17. 3. 1. I2,6]二十四-1(22), 2(24)，3, 5, 19(23)，20-六稀-10，18-二嗣； (8) 4-胺基-18, 2 0-二氯-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮雜參環 [15.3. 1.12’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21) ,18-六烯 ^ -1 0，1 6 -二酉同； ^ (9) 4-胺基-18-曱氧基-20-曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮 雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)， 18-六烯-11，16-二酮； (10) 4-胺基-18-曱氧基-15, 20-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15· 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11, 16-二酮； (11) 4-胺基-18, 20-二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參 f 環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六 V 稀-11，16-二酮； (12) 4-胺基-17, 19-二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 14-四氮雜參 環[14. 3. 1. I2’6]二十一 -1(19), 2(21)，3, 5, 16(20), 17-六 烯-11, 1 5-二酮； (13) 4-胺基-15, 18, 20-三曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮 雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)，2(22)， 3, 5, 17(21)， 18 -六烯-11, 16-二酮； (14) 4-胺基-20, 22-二甲基-7-硫雜-3，5, 10，17 -四氮J雜參 2125-9440-PF;Kai 295 200904435 環[17. 3· 1. I2’6]二十四-1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，20-六 烯-11，18-二酮； (15) 4-胺基-18, 20-二氯-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環 [15.3.1.12’6]二十二-1(20)，2(22)，3,5，17(21)，18-六烯 -11，16 -二酮； (16) 4-胺基-20-曱氧基-22-甲基-13-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 17-三氮雜參環[17. 3. 1. I2,6· I8’12]二十五-1(22)， 2 ( 24), 3, 5, 8(25), 9, 1 1，1 9( 23), 20-九烯-18-酮； (17) 4-胺基-20-乙氧基-22-曱基-13-氧雜-7-硫雜 -3, 5, 17-三氮雜參環[17. 3. 1. 12Λ I8，12]二十五-1(22)， 2(24), 3, 5, 8(25)，9, 11，1 9( 23), 2 0-九烯-18-酮； (18) 4_胺基- 20, 22-二甲基-13-氧雜-7-硫雜-3，5, 17- 三 氮雜參環[17· 3. 1. 12Λ I8’12]二十五-1 (22), 2(24)，3, 5, 8(25)，9, 11，19(23)，20-九烯-18-酮； (19) 4 -胺基-21，23_二甲基-13_ 氧雜-7-硫雜-3, 5，18_ 三 氮雜參環[18· 3. 1. I2’6· I8’12]二十六-1(23)，2(25)，3, 5, 8(26)，9, 11，20 (24)，21-九烯-19-酮； (20) 4 -胺基 -22，24_二甲基-13 -氧雜 _7_ 硫雜-3，5, 19- 三 氮雜參環[19. 3. 1. I2’6. I8，12]二十七-1 (24), 2 (26 ), 3, 5, 8(27), 9, 1 1, 21 (25 )，22-九烯-20-酮； (21) 4 -胺基 _20，22 -二氯 _13, 18 -二氧雜-7 -硫雜-3，5 -二 氮雜參環[17. 3. 1. I2’6. I8’12]二十五-1(23)，2, 4, 6(24)，8, 10, 12(25)，19, 21-九烯； (22) 4 -胺基- 21，23 -二氣-13，19 -二氧雜-7 -硫雜-3，5- 二 2125-9440-PF;Kai 296 200904435 氮雜參環[18.3.1.12’6.18'12]二十六-1(24)，2,4,6(24)，8， 1 0, 1 2 ( 26), 20, 22-九烯； (23) 21,23-二氯-13, 16,19-三氧雜-7-硫雜-3, 5-二氮雜 參環[18. 3. 1· I2.6· I8’12]二十六-1(23)，2(25)，3, 5, 8(26)，9, 11，20( 24)，21-九烯-4-基胺； (24) 4-胺基-22-甲基-13, 18-二氧雜-7-硫雜-3, 5-二氮雜 參環[17. 3_ 1. I2’6. I8’12]二十五-1(23)，2(24)，3, 5, 8(25)，9, 11，19, 21-九烯； (25) 4-胺基-23-甲基-13, 19-二氧雜-7-硫雜-3, 5-二氮雜 參環[18· 3. 1. I2’6. I8，12]二十六-1(24)，2(25)，3, 5, 8(26)，9, 11，20, 22-九烯； (26) 20, 22-二氯-13, 18-二氧雜-7-硫雜-3, 5,24-三氮雜 參環[17. 3. 1. I2’6. I8’12]二十五-1(22)，2(24), 3, 5, 8(25)，9, 11，19(23)，20-九烯-4-基胺； (27) 21，23-二氯-13, 16, 19-三氧雜-7-硫雜-3, 5, 25-三氮 雜參環[18. 3. 1. I2’6. I8’12]二十六-1(23)，2(25)，3, 5, 8(25)， 9, 1 1, 20 (24), 21-九烯-4-基胺； (28) 4 -胺基-20, 22 -二氣-7-硫雜-3, 5，10, 17 -四氮雜參環 [17. 3. 1. I2’6]二十四—1(22)，2(24)，3, 5, 19(23)，20-六烯 _11，18- 二酉同； (29) 4-胺基-20, 22-二曱基-14-氧雜-7-硫雜-3, 5, 11，17-四氮雜參環[17.3.1. I2’6]二十四-1 (22),2(24)，3,5, 19(23)，20 -六稀-10, 18 -二酉同； (30) 4-胺基-14, 20, 22-三曱基-7-硫雜-3, 5, 11，14, 17-五 2125-9440-PF;Kai 297 200904435 氮雜參環[17. 3· 1· I2,6]二十四-1(22), 2(24)，3, 5, 19(23)， 20-六烯-10, 18-二酮； (31) 4-胺基-13-羥基-18, 20-二曱基-7-硫雜-3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3.1.12’6]二十二-1(20),2(22),3,5, 17(21), 18-六烯-10, 16-二酮； (32) 4-胺基-11,18,20-三曱基-7-硫雜-3, 5,11,15-四氮 雜參環[15. 3. 1. I2 6]二十二-1(20)， 2, 4, 6(22), 17(21)， 18- 六烯-10, 16-二酮； (33) 4-胺基-11，19, 2卜三曱基-7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮 雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)， 19- 六烯-10, 17-二酮； (34) 4-胺基_11-(2-經基乙基）-18，20_二甲基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15· 3. 1. I2’6]二十二-1(20), 2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (35) 4-胺基-11 -（2-經基乙基）-19, 21_二曱基-7 -硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3· 1_ I2’6]二十三-1(21)， 2(23), 3, 5, 1 8(22)，19-六烯-10, 17-二酮； (36) 4 -胺基_18，20-二曱基_11 -（2-嗎淋-4-基乙基）-7 -硫 雜-3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1_ I2’6]二十二-1(20)，2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (37) 4_胺基-19，21-二曱基_11_(2-嗎琳-4-基乙基）_7_硫 雜-3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-10, 17-二酮； (38) 4 -胺基-18, 20 -二曱基-11-[2-(4 -曱基α底°秦-基）乙 2125-9440-PF;Kai 298 200904435 基]-7 _ 硫雜-3,5,11,15-四氣雜蒼壤[1 5. 3 · 1. 1 ]-一 十一 -1(20)，2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (39) 4-胺基-19, 21-二曱基-11-[2-(4-曱基哌嗪-卜基）乙 基]-7-硫雜-3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1· I2,6]二十三 -1(21)，2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-10, 17-二酮； (40) 4, 9-二胺基-18, 20-二曱基-7-硫雜-3, 5, 11，15-四氮 雜參環[15· 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22), 3, 5, 17(21)， 18- 六烯-10, 16-二酮； (41) 4, 9-二胺基-19,21-二曱基-7-硫雜-3, 5, 11, 16-四氮 雜參環[16. 3· 1. I2 6]二十三-1 (21 ), 2(23), 3, 5, 1 8(22), 19- 六烯-10, 17-二酮； (42) N-(4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11,15-四氮雜參環[15. 3. 1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-9-基）乙醯胺； (43) N-(4-胺基-19, 21-二曱基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-9-基）乙醯胺； (44) 4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-12-羧酸醯胺； (45) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15· 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-羧酸醯胺； (46) 4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二侧氧基-7-硫雜 2125-9440-PF;Kai 299 200904435 -3,5，11,16-四氮雜參環[16.3.1.12’6]二十三-1(21)，2,4, 6(23)，18(22)，19-六烯-12-羧酸（2-羥基乙基）醯胺； (47) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3,5,11,15-四氮雜參環[15.3. 1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3,5,17(21),18-六烯-12-羧酸（2-羥基乙基）醯胺； (48) 4-胺基-19, 21-二曱基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)，2, 4, 6(23), 18(22)，19-六烯-12-羧酸（2, 3-二羥基丙基）醯胺； (49) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22),3,5, 17(21)，18-六烯-12-羧酸（2, 3-二羥基丙基）醯 胺； (50) 4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11,16-四氮雜參環[16.3. 1_12’6]二十三-1(21), 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-12-羧酸[2-(2-甲氧基乙氧 基）乙基]醯胺； (51) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11,15-四氮雜參環[15. 3. 1.12,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-羧酸[2-(2-曱氧基乙氧 基）乙基]醯胺； (52) 4-胺基-19,21 -二甲基_10，17 -二側氧基_7 -硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16.3. 1.12,6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-12-羧酸（2-嗎啉-4-基乙基） 醯胺； 2125-9440-PF;Kai 300 200904435 (53) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16 -二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1· I2,6]二十二-1(20)， 2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯-12-羧酸（2-嗎啉-4-基乙基） 醯胺； (54) 4-胺基-19, 21-二甲基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，16-四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-12-羧酸[2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙基]醯胺； (55) 4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15.3. 1.12,6]二十二-1(20)， 2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯-12-羧酸[2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙基]醯胺； (56) 4-胺基-18, 20-二曱基-7-硫雜-3, 5, 10, 12, 15-五氮 雜參環[15.3. 1.12’6]二十二-1(20)， 2(22), 3, 5, 17(21)， 18 -六稀 _11，16-二嗣； (57) 4-胺基-19, 21-二甲基-7-硫雜-3, 5, 10, 12, 16-五氮 雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)，2(23 ), 3, 5, 1 8( 22 )， 19-六烯-11，17-二酮； (58) 4 -胺基 _18，20-二曱基 _10_氧雜-7- 硫雜-3，5，12，15- 四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21), 18-六烯-11, 16-二酮； (59) 4-胺基-19, 2卜二曱基-1卜氧雜-7-硫雜-3, 5, 13, 16- 四氮雜參環[16. 3. 1. I2’6]二十三-1(21)， 2(23)，3, 5, 18(22)，19-六烯-12, 17-二酮； 2125-9440-PF;Kai 301 200904435 (60) 4-胺基-12-羥基甲基 18, 20-二曱基-7-硫雜 -3,5,11，15-四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (61) 4-胺基-12-二甲基胺基甲基-18, 20-二甲基-7-硫雜 -3, 5, 11,15-四氮雜參環[15. 3.1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (62) (S)-4-胺基-19, 21-二曱基-10, 17-二側氧基-7-硫雜 -3,5, 11,16-四氮雜參環[16.3.1.12’6]二十三-1(21)，2,4, 6 (23), 1 8 ( 22 ), 1 9-六烯-12-羧酸曱酯； (63) (S)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3_ 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸甲酯； (64) (S)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3· 1_ I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸； (65) (S)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3_ 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22), 3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸甲基醯胺； (66) (S)-4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21), 18-六烯-14-羧酸（2-甲氧基乙基）醯 胺； (67) (S)_4-胺基-18，20-二曱基-10，16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1.12’6]二十二-1(20)， 2125-9440-PF;Kai 302 200904435 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-14-羧酸二甲基醯胺； (68) (S)-4-胺基-14-羥基甲基18,20-二甲基-7-硫雜 -3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (69) (R)-4-胺基-18, 20-二甲基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 11, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)，2, 4, 6(22)，17(21)，18-六烯-12-羧酸曱酯； (70) (S)-4-胺基-18, 20-二甲基-12-(嗎啉-4-羰基）-7-硫 雜-3,5,11,1 5-四氮雜參環[15.3.1.12,6]二十二-1(20)，2, 4, 6(22)，17(21), 18-六烯-10, 16-二酮； (71) (S)-4-胺基-18, 20-二曱基-12-嗎啉-4-基曱基-7-硫 雜-3, 5,11，15-四氮雜參環[15.3.1.12’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5,17(21)，18-六烯-10, 16-二酮； (72) 4 -胺基-18,20-二曱基-13-氧環丁烧-3-基-7-硫雜 -3, 5, 11，15-四氮雜參環[15· 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21) ,18-六烯-10,16-二酮； (73) 4，12- 二胺基-18, 20-二甲基-硫雜-3，5，10，15 -四 氮雜參環[15. 3· 1. I2’6]二十二-1(20)，2(22), 3, 5, 17(21)， 18 -六稀-11，16-二酮； (74) N-(4-胺基-18, 20-二曱基-10, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）乙醯胺； (75) N-(4-胺基-18, 20-二曱基-11, 16-二側氧基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2125-9440-PF;Kai 303 200904435 2(22), 3, 5, 17(21), 18-六烯-12-基）-2, 2, 2-三氟乙醯胺； (76) 00-2-胺基-N-(4-胺基-18, 20-二甲基-11, 16-二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環 [15. 3. 1. I2’6]二十 二-1(20)，2(22)，3, 5,17(21)，18-六烯-12-基）-3-曱基丁 基醯胺； (77) (R)-2-胺基-N-(4-胺基-18, 20-二曱基-11，16-二側 氧基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環 [15. 3· 1. I2’6]二十 二-1 (20 ), 2 (22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-12-基）-3-(4-羥基 苯基）丙醯胺； (78) 4-胺基-12-二甲基胺基-18,20-二甲基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15.3.1.12,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11,16-二酮； (79) 4-胺基-10-(2_經基乙基）-18, 20-二曱基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15_ 3· 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮； (80) 4-胺基-10-( 2-曱氧基乙基）-18,20-二甲基-7-硫雜 -3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11，16-二酮； (81) 4 -胺基_10-(2-嗎琳-4-基乙基）-18, 20-二甲基-7 -硫 雜-3, 5, 10, 15-四氮雜參環[15. 3. 1. I2,6]二十二-1(20)， 2(22)，3, 5, 17(21)，18-六烯-11, 16-二酮； (82) 4-胺基-10, 18, 20-三甲基-7-硫雜-3, 5, 10, 15-四氮 雜參環[15. 3. 1. I2’6]二十二-1 ( 20 ), 2 (22 )，3, 5, 17(21)， 18 -六稀-11，16 -二S同；以及 2125-9440-PF;Kai 304 200904435 (83) (S)-4-胺基〜19 2 ，—甲基-10-側氧基_7_硫雜一16_ 氧雜_3，5，11，24'~四氦轴_|^;:^「1£：!。 鼠雜肆 5衣[16, 3, 1，6, 1 7.1。]二十四 -1 (2 2)，2 (2 3)，3，5, 1 7 (2 4) 1 Q 91 ，丄’U4), 19, 21-七烯—1〇_酮。 19. 一種藥物，句人由上主击伙 匕3申β月專利乾圍第1至1 8項中任一 項之化合物或其製藥 ^ +上了接文之鹽，作為有效成分。 20. -種抗癌劑’包含申請專利範圍第}至18項中任 一項之化合物或其製藥上可接受之鹽，作為有效成分。 21. —種HSP90抑制劑，包含申請專利範圍第j至18 項中任一項之化合物或其製藥上可接受之鹽，作為有效成 分。 2 2. —種製藥組合物，包含申請專利範圍第1至18項 中任一項之化合物或其製藥上可接受之鹽，作為有效成分。
    2125-9440-PF;Kai 305 200904435 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無。 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 式⑴
    L3-R7—L2-R6-L1 2125-9440-PF;Kai
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