CN112638380B - 小脑蛋白(crbn)配体 - Google Patents

Abstract

本发明揭示具免疫调节活性的化合物、制造所述化合物的方法、含所述化合物的药物组合物、及使用所述化合物治疗以功能异常蛋白质活性为特征或介导的疾病或病症的方法。

Description

小脑蛋白(CRBN)配体

相关申请

本申请请求2018年6月29日提出申请的美国临时申请第62/692,167号的根据U.S.C.§119(e)的优先权效益，该申请全部内容并入本文以供参考。

政府许可权

本发明是于美国国家卫生研究院所给予计画编号R01CA214608的政府支持下完成，政府在本发明中拥有某些权利。

背景技术

编码小脑蛋白的基因(CRBN)首先在有关记忆与学习的基因研究的过程中被鉴定；该基因根据其于大脑组织的发育中所假设的作用及其在其他区域海马回中的表现而被命名为CRBN，与记忆与学习过程相关。Higgins et al.,Neurol.63(10):1927-31(2004)。

小脑蛋白是位于人脑与其他组织的细胞质、细胞核与周边膜中的442个氨基酸的多功能蛋白质[Wada et al.,Biochem.&Biophys.Res.Comm.477:388-94(2016)]；其与DNA损伤结合蛋白-1(DDB1)、卡林(Cullin)4(Cul4A与Cul4B)、及卡林1的调节因子(RoC1)相互作用形成功能性E3泛蛋白连接酶复合体，即所谓CRL4^CRBN E3泛蛋白连接酶复合体。为此复合体一部分的小脑蛋白的作用包括经由泛蛋白-蛋白酶体路径靶定蛋白质的蛋白质分解(降解)。参见，例如，Chang et al.,Int.J.Biochem.Mol.Biol.2(3):287-94(2011)。

小脑蛋白与正常细胞以及肿瘤细胞的代谢与增殖紧密相关。一方面，其存在确保离子通道的正常代谢功能与正常生理功能，对于维持细胞生长与增殖相当重要。另一方面，小脑蛋白亦涉及许多疾病例如癌症的发生。参见，大体而言，Shi et al.,J.Immunol.Res.Article ID 9130608(2017)。

免疫调节药物(“IMiDs”)是一种新型抗癌药物，衍生自已被FDA批准使用于治疗多发性骨髓瘤药物的沙利窦迈(thalidomide)。除了沙利窦迈本身的外，两种此类沙利窦迈类似物[来那度氨(lenalidomide)与泊马度氨(pomalidomide)]已被FDA批准(并分别以与/>的名称销售)用于治疗多发性骨髓瘤(及其他疾病)。如其命名法所提示，IMiDs之一基本已知特性为其免疫调节能力，包括细胞介素调节与T细胞共刺激[Schafer et al.,J.Pharmacol.&Exper.Ther.305:1222-32(2003)]，导致T细胞中介白素-2的生成。其次，IMiDs显示对广范围免疫细胞具有多效性作用，包括自然杀手(NK)细胞活化以及B细胞与单核细胞抑制[Corral et al.,J.Immunol.163:380-6(1999)]。甚至最近，小脑蛋白更已被鉴定为IMiDs的常见主要标靶。

举例而言，经报导，有鉴于以来那度氨与泊马度氨的治疗，乃招募伊卡洛斯(Ikaros)转录因子家族成员Ikaros与Aiolos(分别由基因IKZF1与IKZF3编码)作为细胞中CRL4CRBN的蛋白基质，从而导致增强调控T细胞功能的IL-2与其他细胞介素的生成。参见，Gandhi et al.,Br.J.Hematol.164:811-21(2014)。亦报导，来那度氨(而非泊马度氨)诱发蛋白激酶[酪蛋白激酶1α(CK1α)]的降解，其利用与5q-缺失关联的骨髓发育不良症候群相关的CK1α单套缺失。et al.,Nature 523:183-8(2015)。

最近，已开发名为“小脑蛋白调节剂”的结合CRBN化合物。举例而言，CC-122，一种称为‘多效性路径修饰剂’的新颖结构药物，可在活体外、活体内及病患中，结合小脑蛋白并促进弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)与T细胞中艾俄洛斯与伊卡洛斯的降解，导致细胞自主以及免疫刺激效应。参见，Hagner et al.,Blood 126(6):779-89(2016)。CC-885为另一种新颖的小脑蛋白调节剂。已报导，此药物的抗肿瘤活性比沙利窦迈、来那度氨与泊马度氨的更广泛，是经由小脑蛋白依赖性的泛蛋白化与转译终止因子[麸胱甘肽硫转移酶π基因1(GSTP1)]的降解所介导。参见，Matyskiela et al.,Nature 535:252-7(2016)。

于疾病治疗中利用小脑蛋白作为介质亦已导致异双功能性PROTACs(蛋白水解导向嵌合体)的开发，其将本身为疾病介质的标靶蛋白[例如，含溴结构域的蛋白4(BRD4)]聚集于CRL4CRBN E3泛蛋白连接酶，导致该标靶蛋白的裂解。参见，例如，Lu et al.,CellCancer Biol.22(6):755-63(2015)。

发明内容

发明概述

本发明的第一实施方式是针对具式(I)所示结构的化合物：

其中Z为CH₂或C(O)；m与m¹独立地为0至8的整数；R为H或A；X为H或C(O)；Y不存在或为NR₁A，其中R₁为H或C1-C2烷基，且其中若R为H，则X为C(O)，m¹为1及Y为NR₁A；若R为A，则X为H，m¹为0且Y不存在；其中A表示选自(A1)至(A5)的基团：

其中R₂为H或C1-C2烷基；R₃为任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的环(例如，任选经取代的C6-C14芳基、任选经取代的C6-C14杂芳基、任选经取代的C5-14碳环与任选经取代的C5-14杂环)，或R₂与R₃和与其结合的N一起形成任选经取代的杂环基或任选经取代的杂芳基；

其中R₄表示任选经取代的环状基(例如，任选经取代的C5-C14碳环基、任选经取代的C6-C14芳基、任选经取代的C5-C14杂环基或任选经取代的C6-C14杂芳基)；

其中R₅表示氢或卤基(F、Cl、Br、或I)及R₆表示NR₇R₈，其中R₇表示H及R₈表示任选的C6-C14经取代芳基；

其中R₂与R₃如上文所界定，R₉与R₁₀各自表示H或各自独立地表示C或N，而R₉与R₁₀至少一者表示N且和与其结合的原子一起形成任选经取代的元C5-C6杂环基例如任选经取代的C6杂芳基；或

其中R₄、R₉与R₁₀如上文所界定；或其医药上可接受的盐或立体异构物(于本文中亦称为“化合物/本发明化合物”)。

于若干具体实施例中，m与m¹独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8。于特定具体实施例中，m与m¹独立地为0、1、2、3、4、5或6。

于若干具体实施例中，Z为CH₂。

本发明另一实施方式是针对包含有效治疗量的本发明化合物或其医药上可接受的盐或立体异构物与医药上可接受的载剂的药物组合物。

本发明另一实施方式是针对制造本发明化合物的方法。

本发明的进一步实施方式是针对治疗涉及蛋白质活性异常的疾病或病症的方法，所述蛋白质可能为含有小脑蛋白与该化合物的复合物的基质，必需给予有其需要的患者治疗有效量的本发明化合物。

不拟受任何操作理论的束缚，本发明化合物经由抗增生与免疫调节作用的结合发挥其治疗(例如，抗癌)效果或效益。特别是，一般相信，所述化合物与小脑蛋白的结合赋予CRL4^CRBN E3泛蛋白连接酶有差别的基质特异性。此多样化的基质特异性本质上扩大潜在标靶的类型与数量，从而提供广泛的治疗应用。举例而言，除了伊卡洛斯家族锌指蛋白1(IKZF1)、与IKZF3、和酪蛋白激酶1α(CK1α)的表达产物的外，本发明化合物可间接靶定小脑蛋白依赖性泛蛋白化与降解的许多不同基质。此类基质可包括，例如，具有序列相似性的家族83成员F(FAM83F)、含1的DTW结构域(DTWD1)、IKZF2、IKZF4、IKZF5、锌指蛋白91同源物(ZFP91)、ZFP62、ZFP36类环指蛋白(ZFP36L2)、环指蛋白166(RNF166)、与Ras相关的蛋白Rab-28(RAB28)、麸胱甘肽硫转移酶π1(GSTP1)、GSPT2、粒线体输入内膜转位酶次单元Tim10(TIMM10)、GDNF诱发的锌指蛋白1(GZF1)、早期生长反应1(EGR1)、癌症1中的高度甲基化(HIC1)、HIC2、胰岛素瘤相关蛋白2(INSM2)、异常跳过相关转录因子2(OSR2)、蛋白多溴-1(PB1)、PR结构域锌指蛋白15(PRD15)、婆罗双树样转录因子1(SALL1)、SALL3、SALL4、WIZ、含锌指与BTB结构域的蛋白17(ZBT17)、ZBTB39、ZBT41、ZBT49、ZBT7A、ZBT7B、ZBTB2、与K蛋白1相互作用的锌指蛋白(ZIK1)、锌指蛋白3(ZNF3)、ZNF217、ZNF276、ZNF316、ZNF324B、ZNF335、ZNF397、ZNF407、ZNF408、ZNF462、ZNF483、SNF517、ZNF526、ZNF581、ZNF587、ZNF589、ZNF618、ZNF644、ZNF646、ZNF653、ZN6F54、ZNF692、ZNF724、ZNF771、ZNF782、ZNF784、ZNF814、含锌指与SCAN结构域的10(ZSC10)、ZSC22、ZC827、及具有UFM1特异性肽酶结构域的锌指(ZUFSP)。

本发明亦提供治疗以选自由下列各者所组成群组的蛋白质异常活性为特征或介导的疾病或病症的方法：酪蛋白激酶1α(CK1α)、具有序列相似性的家族83成员F(FAM83F)、含1的DTW结构域(DTWD1)、锌指蛋白91同源物(ZFP91)、ZFP62、ZFP36类环指蛋白(ZFP36L2)、环指蛋白166(RNF166)、伊卡洛斯家族锌指蛋白1(IKZF1)、IKZF2、IKZF3、IKZF4、IKZF5、与Ras相关的蛋白Rab-28(RAB28)、麸胱甘肽硫转移酶π1(GSTP1)、GSPT2、粒线体输入内膜转位酶次单元Tim10(TIMM10)、GDNF诱发的锌指蛋白1(GZF1)、早期生长反应1(EGR1)、癌症1中的高度甲基化(HIC1)、HIC2、胰岛素瘤相关蛋白2(INSM2)、异常跳过相关转录因子2(OSR2)、蛋白多溴-1(PB1)、PR结构域锌指蛋白15(PRD15)、婆罗双树样转录因子1(SALL1)、SALL3、SALL4、WIZ、含锌指与BTB结构域的蛋白17(ZBT17)、ZBT41、ZBT49、ZBT7A、ZBT7B、ZBTB2、ZBTB39、与K蛋白1相互作用的锌指蛋白(ZIK1)、锌指蛋白3(ZNF3)、ZNF217、ZNF276、ZNF316、ZNF324B、ZNF335、ZNF397、ZNF407、ZNF408、ZNF462、ZNF483、SNF517、ZNF526、ZNF581、ZNF587、ZNF589、ZNF618、ZNF644、ZNF646、ZNF653、ZNF654、ZNF692、ZNF724、ZNF771、ZNF782、ZNF784、ZNF814、含锌指与SCAN结构域的10(ZSC10)、ZSC22、ZC827、及具有UFM1特异性肽酶结构域的锌指(ZUFSP)，其包括将有效治疗量的式I化合物或其医药上可接受的盐或立体异构物给予有其需要的患者。

于若干具体实施例中，该疾病或病症是以IKZF2的异常活性为特征或介导。

就被任何当前世代IMiDs直接靶向而言，本发明的一优点为，于所述标靶不可能另行“成药”的情况下，本发明化合物可提供有效的疗法。相对于小脑蛋白靶向的PROTACS，本发明化合物由于其大的可挠性连接子可引起药物动力学的挑战，亦可能较有利。

详细说明

除非另行界定，否则本文使用的所有技术与科学术语与本领域技术人员通常理解的相同含义。如于说明书与随附申请专利范围所使用，除非有相反的说明，否则以下术语具有所指示的含义，以促进对本发明的理解。

如说明书与随附申请专利范围中所使用，除非上下文另行明确指出，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该”包括复数对象。因此，例如，提及“组合物”则包括两种或两种以上这些组合物的混合物，提及“抑制剂”则包括两种以上这些抑制剂的混合物等。

除非另例说明，否则“约”术语意指经术语“约”修饰的10％以内(例如，于5％，2％或1％以内)的特定值。

过渡术语“包含”，与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，是包括性或开放性，且不排除其他未引用的要素或方法步骤。对照的下，过渡片语“由……组成排除申请专利范围中未指定的任何元素、步骤或成分。过渡性片语“实质上由……组成”将申请专利范围限制于指定的材料或步骤“以及实质上不影响要求保护的发明的基本与新颖特征者”。

如本文所用的术语“异常”是指与非病理状态下的蛋白质正常活性不同的活性。此类异常活性可能为功能失常或失调。因此，术语异常可能是指相对于正常健康受试者而言更大或更小的蛋白质活性或功能。

关于本发明化合物，于本文中使用下述术语进行进一步叙述的范围内，适用以下定义。

本文所用的术语"烷基"是指饱和线性或分支链单价烃基团。于一具体实施例中，该烷基团为C₁-C₁₈基团。于其他具体实施例中，烷基团为C₀-C₆、C₀-C₅、C₀-C₃、C₁-C₁₂、C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄或C₁-C₃基团(其中C₀烷基是指一键结)。烷基团的实施例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、i-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、n-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-已基、2-已基、3-已基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基与十二基。于若干具体实施例中，烷基为C₁-C₃烷基。于若干具体实施例中，烷基为C₁-C₂烷基。

本文所用的术语“伸烷基”是指将分子的其余部分连接于仅由碳和氢组成，不含不饱和且具有1至12个碳原子的直链或分支链二价烃链，例如，亚甲基、伸乙基、伸丙基、正伸丁基等。伸烷基链可经由单键连接于分子其余部分及经由单键连接于根基团。于若干具体实施例中，伸烷基含有1至8个碳原子(C₁-C₈伸烷基)。于其他具体实施例中，伸烷基含有1至5个碳原子(C₁-C₅伸烷基)。于其他具体实施例中，伸烷基含有1至4个碳原子(C₁-C₄伸烷基)。于其他具体实施例中，伸烷基含有1至3个碳原子(C₁-C₃伸烷基)。于其他具体实施例中，伸烷基含有一至两个碳原子(C₁-C₂伸烷基)。于其他具体实施例中，伸烷基含有一个碳原子(C₁伸烷基)。

本文所用的术语"卤烷基"是指经一或多个(例如，1、2、3或4个)卤素基团取代的如本文所界定的烷基。

本文所用的术语"烯基"是指具有至少一个碳-碳双键的直链或分支链单价烃基。烯基包含具有“顺式”与”反式”取向，或替代地，"E"与"Z"取向的基团。于一实施例中，烯基为C₂-C₁₈基团。于其他具体实施例中，烯基为C₂-C₁₂、C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆或C₂-C₃基团。其实施例包括乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基与己-1,3-二烯基。

本文所用的术语"炔基"是指具有至少一个碳-碳三键的直链或分支链单价烃基。于一实施例中，炔基为C₂-C₁₈基团。于其他实施例中，炔基为C₂-C₁₂、C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆或C₂-C₃。其实施例包括乙炔基丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基与丁-3-炔基。

本文所用的术语“烷氧基”是指其上连接有氧基的如上文界定的烷基。表示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃，因此烷基的取代基使该烷基为醚或类似烷氧基，例如可由-O-烷基、-O-烯基、与-O-炔基之一表示。

本文所用的术语“卤素”(或“卤基”或“卤化物”)是指氟、氯、溴、或碘。

本文所用的术语“酯”由—OC(O)Z¹或—C(O)OZ¹所示，其中Z¹可为烷基、卤烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基，均如本文所述。

本文所用的术语“醚”由式Z¹OZ²所示，其中Z¹与Z²可独立地为烷基、卤烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基、均如本文所述。

本文所用的术语“酮”由式Z¹C(O)Z²所示，其中A¹与A²独立地表示烷基、卤烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基，均如本文所述。

本文所用的术语“磺酰基”是指由式--S(O)₂Z¹所示的磺氧基，其中Z¹可为氢、烷基、卤烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基，均如本文所述。

本文所用的术语“磺酰基氨基”(或“磺酰氨”)由式--S(O)₂NH₂所示。

本文所用的术语“环状基”广义上是指单独使用或为较大基团一部分的任何基团，其含有饱和、部分饱和或芳族环的例如，碳环(环烷基、环烯基)、杂环(杂环烷基、杂环烯基)、芳基与杂芳基团。环状基团可具有一或多个(例如，稠合)环的。因此，举例而言，环状基团可含有一或多个碳环、杂环、芳基或杂芳基。

本文所用的术语“碳环”(亦称为"碳环基")是指单独使用或为较大基团一部分的基团，其含有具3至20个碳原子的饱和、部分不饱和、或芳族环的，是单独或为较大基团之一部分(例如，碳环基)。术语碳环基包含单环、双环、三环、稠环、桥环、与螺环的，及其组合。于一具体实施例中，碳环基包含3至15个碳原子(C₃-C₁₅)。于一具体实施例中，碳环基包含3至12个碳原子(C₃-C₁₂)。于另一具体实施例中，碳环基包含C₃-C₈、C₃-C₁₀或C₅-C₁₀。于另一具体实施例中，为单环的碳环基包含C₃-C₈、C₃-C₆或C₅-C₆。于若干具体实施例中，为双环的碳环基包含C₇-C₁₂。于另一具体实施例中，为螺环的碳环基包含C₅-C₁₂。单环碳环基的表示性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环已基、全氘代环已基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环已二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、苯基与环十二基；具有7至12个环原子的双环碳环基包括[4,3]、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环的，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、萘、与双环[3.2.2]壬烷。螺碳环基的表示性实施例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]已烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷与螺[4.5]癸烷。术语碳环基包含如本文界定的芳基环的。术语碳环基亦包括环烷基环(例如，饱和或部分不饱和的单、双或螺碳环)。术语碳环基亦包括与一或多个(例如，1、2或3个)不同环状基团(例如，芳基或杂环)稠合的碳环，其中连接的基团或点在碳环上。

因此，术语碳环亦包括碳环基烷基，其于本文中所用是指式--Rc-碳环基的基团，其中Rc为伸烷基链。术语碳环亦包括碳环基烷氧基，其于本文中所用是指经由式--O--Rc-碳环基(其中Rc为伸烷基链)的氧原子键合的基团。

本文所用的术语"杂环基"是指单独使用或为较大基团一部分的"碳环基"，其含有饱和、部分不饱和或芳族环的，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子已被杂原子取代(例如，O、N、N(O)、S、S(O)、或S(O)2)。术语杂环基包含单环、双环、三环、稠环、桥环、与螺环的，及其组合。于若干具体实施例中，杂环基是指3至15元杂环基环的。于若干具体实施例中，杂环基是指3至12元杂环基环的。于若干具体实施例中，杂环基是指饱和环的，例如3至12元饱和杂环基环的。于若干具体实施例中，杂环基是指杂芳基环的，例如5至14元杂芳基环的。术语杂环基亦包含C₃-C₈杂环烷基、其为饱和或部分不饱和的单环、双环、或螺环是含有3至8个碳与一或多个(1、2、3或4个)杂原子。

于若干具体实施例中，杂环基包含3至12个环原子及包含单环、双环、三环与螺环的，其中环原子为碳，且1至5个环原子为杂原子例如氮、硫或氧。于若干具体实施例中，杂环基包含具有一或多个选自氮、硫或氧的杂原子的3至7元单环。于若干具体实施例中，杂环基包含具有一或多个选自氮、硫或氧的杂原子的4至6元单环。于若干具体实施例中，杂环基包含3元单环。于若干具体实施例中，杂环基包含4元单环。于若干具体实施例中，杂环基包5至6元单环。于若干具体实施例中，杂环基包含0至3个双键。于任何上述具体实施例中，杂环基包含1、2、3或4个杂原子。任何氮或硫杂原子可任选被氧化(例如，NO、SO、SO₂)，且任何氮杂原子可任选被季铵化(例如，[NR₄]⁺Cl^-、[NR₄]⁺OH^-)。杂环基的表示性实施例包括杂环基的表示性实施例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、噻喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、吡咯啶基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢硫代吡喃基、六氢嘧啶基、氧杂嗪基、噻嗪基、噻吨基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂卓基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢硫代吡喃基、恶唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代噻唑烷酮基、恶唑烷酮基、咪唑啉酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、恶嗪基、噻二嗪基、恶二嗪基、二噻嗪基、二恶嗪基、恶噻嗪基、噻三嗪基、氧杂三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷基、1,3-二恶戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻吩基、二硫杂环戊烷、嘧啶二酰基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二硫基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基亚氨基、咪唑啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、8-氮杂双环[2.2.2]辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧六氢硫代吡喃基。含有硫或氧原子及1至3个氮原子的5元杂环基的实施例为噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基、恶唑基(例如恶唑-2-基)和恶二唑基(例如1,3,4-恶二唑-5-基)和1,2,4-恶二唑-5基。含有2至4个氮原子的5元环杂基实施例包括咪唑基，例如咪唑-2-基；三唑基，例如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基和四唑基，例如1H-四唑-5-基。苯并稠合5元杂环基的表示性实施例为苯并恶唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。含有1至3个氮原子和任选的硫或氧原子的6元杂环基的实施例例如吡啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，例如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；嗒嗪基，尤其是嗒嗪-3-基和吡嗪基。吡啶N-氧化物和嗒嗪N-氧化物以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嗒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基为杂环基的其他实施例。于若干具体实施例中，杂环基团包括与一或多个(例如1、2或3个)不同环状基团(例如碳环或杂环)稠合的杂环，其中基团或连接点在杂环上，且于一些具体实施例中，其中连接点为杂环中所含的杂原子。

因此，术语杂环涵盖如本文所用的N-杂环基是指含有至少一个氮的杂环基，其与分子其余部分的连接点是通过杂环基中的氮原子。N-杂环基的表示性实施例包括1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯啶基、1-吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基和咪唑烷基。如本文所用的术语杂环亦涵盖C-杂环基，是指含有至少一个杂原子的杂环基团，其与分子其余部分的连接点是通过杂环基中的碳原子。C-杂环基的表示性实施例包括2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、与2-或3-吡咯啶基。术语杂环亦涵盖杂环基烷基，其如上文所揭示是指式--R^c-杂环基团，其中R^c为伸烷基链。术语杂环亦涵盖杂环基烷氧基，其如本文所用是指经由式--O--R^c-杂环基(其中R^c为伸烷基链)的氧原子结合的基团。

如本文所用，单独或为较大基团一部分使用的术语"芳基"(例如，"芳烷基"，其中烷基上的末端碳原子为连接点，例如，苄基)，其中氧原子为连接点的"芳烷氧基"、或"芳氧基烷基"，其中连接点在芳基上)是指包含单环、双环或三环、碳环的，其包含稠合环，其中该系统的至少一个环为芳族。于若干具体实施例中，芳烷氧基为苯氧基。术语"芳基"可与术语"芳基环"互换使用。于一具体实施例中，芳基包括具有6至18个碳原子的基团。于另一具体实施例中，芳基包括具有6至10个碳原子的基团。芳基的实施例包括苯基、萘基、蒽基、联苯、菲基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基等，其可为经取代或经一或多个本文所述的取代基独立地取代。特定的芳基为苯基。于若干具体实施例中，芳基包含稠合于一或多个(例如，1、2或3个)不同环状基团(例如碳环或杂环)的芳基环，其中该基团或连接点在芳基环上。

因此，术语芳基涵盖芳烷基团(例如，苄基)，其如上文所揭示，是指具式--R^c-芳基的基团，其中R^c为伸烷基链例如亚甲基或伸乙基。于若干具体实施例中，芳烷基为任选经取代的苄基团。术语芳基亦涵盖如本文所用的芳烷氧基，是指经由式--O—R^c--芳基的氧原子结合的基团，其中R^c为伸烷基链例如亚甲基或伸乙基。

本文所用的术语"杂芳基"单独或为较大基团一部分使用(例如，"杂芳基烷基"(亦为“杂芳烷基”)、或"杂芳基烷氧基"(亦为“杂芳烷氧基”)，是指具有至少14个环原子的单环、双环或三环的，其中至少一个环为芳族且含有至少一个杂原子。于一具体实施例中，杂芳基包含4至6元单环芳族基团，其中一或多个环原子为独立地任选经取代的氮、硫或氧。于另一具体实施例中，杂芳基包括5至6元单环芳族基团，其中一或多个环原子为氮、硫或氧。表示性的杂芳基实施例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、三唑基、噻二唑基、恶二唑基、四唑基、噻三唑基、氧杂三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]嗒嗪基、嘌呤基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、1,3-噻唑-2-基、1,3,4-三唑-5-基、1,3-恶唑-2-基、1,3,4-恶二唑-5-基、1,2,4-恶二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基和吡啶-2-基N-氧化物。术语"杂芳基"亦包含其中杂芳基稠合于一或多个环状(例如，碳环基或杂环基)环的基团，其中基团或连接点在杂芳基环上。非限制性实施例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹恶啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基与吡啶并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环、双环或三环。于若干具体实施例中，杂芳基包含稠合于一或多个(例如，1、2或3个)不同环状基团(例如碳环或杂环)的杂芳基环，其中基团或连接点在杂芳基环上，于一些具体实施例中，其中连接点为杂环中所含的杂原子。

因此，术语杂芳基涵盖如本文所用的N-杂芳基，其是指含有至少一个氮的如上文界定的杂芳基，其中杂芳基与分子其余部分的连接点是经由杂芳基中的氮原子。术语杂芳基亦涵盖如本文所用的C-杂芳基，其是指如上文界定的杂芳基，其中杂芳基与分子其余部分的连接点是经由杂芳基中的碳原子。术语杂芳基亦涵盖如上文揭示的杂芳基烷基，其是指式--R^c-杂芳基的基团，其中R^c为如上文界定的伸烷基链。术语杂芳基亦涵盖如本文所用的杂芳烷氧基(或杂芳基烷氧基)基团，其是指经由式--O--R^c-杂芳基的氧原子结合的基团，其中R^c为如上文界定的伸烷基团。

本文所述的任何基团可为经取代或未经取代。本文所用的术语“经取代”广义上是指被允许的取代基，隐含的条件为所述取代是根据经取代的原子与取代基的允许价数，且该取代产生稳定的化合物，即不会自然进行例如重排、环化、删除等转化的化合物。表示性取代基包括卤素、羟基、及含有任何碳原子数，例如，1至个14碳原子的任何其他有机基团，且其可包含一或多个(例如，1、2、3、或4个)杂原子例如呈线性、分支链或环状结构形式的氧、硫和氮。

取代基的表示性实施例因此可包括烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环状基、经取代的环状基、碳环基、经取代的碳环基、杂环基、经取代的杂环基、芳基(例如，苄基与苯基)、经取代的芳基(例如，经取代的苄基或苯基)、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、卤基、羟基、芳氧基、经取代的芳氧基、烷硫基、经取代烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、氰基、羰基、经取代的羰基、羧基、经取代的羧基、氨基、经取代的氨基、酰氨基、经取代的酰氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、氨基酸、与肽基。

大体而言，本发明化合物具有式(I)所示的结构：

其中Z为CH₂或C(O)；m与m¹独立地为0至8的整数；R为H或A；X为H或C(O)；Y不存在或为NR₁A，其中R₁为H或C1-C2烷基，且其中若R为H，则X为C(O)，m¹为1及Y为NR₁A；若R为A，则X为H，m¹为0且Y不存在；又，其中A表示

其中R₂为H或C1-C2烷基；R₃为任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C6-C14芳基、任选经取代的C6-C14杂芳基、任选经取代的C5-C14碳环或任选经取代的C5-C14杂环，或R₂与R₃和与其结合的N一起形成任选经取代的C6-C14杂环基或任选经取代的C6-C14杂芳基；

其中R₄表示任选经取代的环状基，例如，任选经取代的C5-C14碳环基、任选经取代的C6-C14芳基、任选经取代的C5-C14杂环基或任选经取代的C6-C14杂芳基；

其中R₅表示氢或卤基及R₆表示NR₇R₈，其中R₇表示H及R₈表示任选经取代的C6-C14芳基；

其中R₂与R₃如上文所界定，及R₉与R₁₀各自表示H或各自独立地表示C或N，而R₉与R₁₀至少一者表示N且和与其结合的原子一起形成任选经取代的C5-C6杂环基例如任选经取代的C6杂芳基；或

其中R₄、R₉与R₁₀如上文所界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，m与m¹独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8。于特定具体实施例中，m与m¹独立地为0、1、2、3、4、5或6。

于若干具体实施例中，其中m为0，R为H，X为C(O)，m¹为1，Y为NR₁A及R₁为H，式(I)化合物具有式(Ia)所示的结构：

其中A与Z如上文所界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中A由A1所示，式(Ia)化合物具有式(Ia1)所示的结构：

其中R₂与R₃如上文界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中R₃表示芳基(例如，苯基)或经取代的芳基(例如，经取代的苯基)，式(Ia1)化合物具有式(Ia1a)所示的结构：

其中m₁为0或1，及R₁₁与R₁₂独立地表示H、卤基、CF₃、或C1-C2烷氧基、或其中R₁₁与R₁₂各自独立地表示C或杂原子(例如，O基、N或S)且和与其结合的原子一起形成任选经取代的环状基，例如，C5-C14碳环基、C5-C14杂环基、C6-C14芳基或C6-C14杂芳基(为了与术语“芳基”的使用一致，乃将整个环结构界定为任选经取代的芳基)，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中R₃表示任选经取代的杂环基，式(Ia1)化合物具有式(Ia1b)所示的结构：

其中R₂如上文所界定及R₁₃表示H或任选经取代的C1-C5烷基、任选经取代的C6-C14芳基、任选经取代的C6-C14杂芳基、任选经取代的C5-C14碳环或任选经取代的C5-C14杂环，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，当m为0时，R₂与R₃和与其结合的原子一起形成任选的C5-C14杂环，例如任选经取代的C6-C14杂芳基，式(Ia1)化合物具有式(Ia1c)所示的结构：

其中R₁₃如上文所界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中A由A2所示，式(Ia)化合物具有式(Ia2)所示的结构：

其中R₄如上文所界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中m与m¹为0，X为H，Y不存在及R为A，式(I)化合物具有式(Ib)所示的结构：

或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中A由A1所示，该式(Ib)化合物具有式(Ib1)所示的结构：

其中R₂与R₃如上文界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，当R₃为任选经取代的芳基(例如，苯基)时，式(Ib1)化合物具有(Ib1a)所示的结构式：

其中m₁为0或1及R₂、R₁₁与R₁₂如上文所界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，该式(Ib1)化合物具有式(Ib1b)所示的结构：

其中m₁为0或1，R₂如上文所界定及R₃表示任选经取代的C5-C14杂环基、或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中R₂与R₃和与其结合的原子一起形成任选经取代的杂环基例如任选经取代的杂芳基，该式(Ib1)化合物具有式(Ib1c)所示的结构：

其中R₁₃如上文所界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中A由A2所示，该式(Ib)化合物具有式(Ib2)所示的结构：

其中R₄如上文所界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中A由A3所示，该式(Ib)化合物具有如式(Ib3)所示的结构：

其中R₅与R₆如上文所界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中A由A4所示，该式(Ib)化合物具有式(Ib4)所示的结构：

其中R₂、R₃、R₉与R₁₀如上文所界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中A由A5所示，该式(Ib)化合物具由式(Ib5)所示的结构：

其中R₄、R₉与R₁₀如上文所界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中X为H，m¹为0，R为A及Y不存在，式(I)化合物具有由式(Ic)所示的结构：

或其医药上可接受的盐或立体异构物。

于若干具体实施例中，其中A由A3所示，式(Ic)化合物具有由式(Ic1)所示的结构：

其中R₅与R₆如上文所界定，或其医药上可接受的盐或立体异构物。

关于本发明化合物，R₃、R₄与R₈的表示性实施例如下：

关于本发明化合物，NR₂R₃基团的表示性实施例如下：

关于本发明化合物，由R₉与R₁₀形成的任选经取代的C5-C6杂环基的表示性实施例如下：

于若干具体实施例中，Z为CH₂。

于若干具体实施例中，本发明化合物如下：

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或其医药上可接受的盐或立体异构物。

本申请的化合物可呈游离酸或游离碱，或医药上可接受的盐的形式。于本文所用盐的上下文中，术语“医药上可接受”是指不废除该化合物的生物活性或性质，且相对无毒的化合物的盐，即，可将呈盐形式的化合物给予患者，而不会引起不良生物效应(例如晕眩或胃不适)或以有害方式与含该化合物的组合物的任何其他成分相互作用。术语“医药上可接受的盐”是指经由本发明化合物与适当酸或碱反应所得到的产物。本发明化合物医药上可接受的盐的实施例，包括衍生自适当无机碱例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn与Mn者。医药上可接受的无毒酸加成盐的实施例为与无机酸形成氨基的盐类例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、麸氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的特定化合物可与各种有机碱例如离氨酸、精氨酸、胍、二乙醇氨或二甲双胍形成医药上可接受的盐。

于若干具体实施例中，本发明化合物为同位素衍生物，其具有至少一个期望同位素置换的原子，其量高于该同位素的天然含量，即，被富集。于一具体实施例中，该化合物包括氘或多个氘原子。以较重的同位素(例如氘，即²H)置换，由于更大的代谢稳定性，例如，增加的活体内半衰期或减少的剂量需求，可提供特定的治疗优势，因此于若干情况下可能有利。

本发明化合物可具有至少一个掌性中心，因此可呈立体异构物形式，如本文中所用，其涵盖个别化合物的所有异构物，仅其原子的空间取向不同。术语立体异构物包含镜像异构物[包括化合物的(R-)或(S-)组态的镜像异构物]、化合物的镜像异构物混合物(镜像异构物的物理混合物与消旋物或消旋混合物)、化合物的几何(顺式/反式或E/Z，R/S)异构物及具有多于一个掌性中心的化合物的异构物，其彼此间互不为镜像(非镜像异构物)。化合物的掌性中心可于活体内进行表异构化。因此，针对这些化合物，以其(R-)形式的化合物给药被认为等同于以其(S-)形式的化合物给药。于是，本申请的化合物可以个别异构物且实质上不含其他异构物的形式、或以各种异构物混合物(例如立体异构物的消旋混合物)的形式制造及使用。

此外，本发明化合物涵盖使用该化合物的N-氧化物、结晶形式(亦称为多型体)、具有相同活性类型化合物的活性代谢物、互变异构物、及与医药上可接受溶剂(如水、乙醇等)的未溶剂合以及溶剂合的形式等。本文中所呈现共轭体的溶剂合形式亦被视为是本文所揭示。

合成方法

于另一实施方式中，本发明是针对用于制造本发明化合物或其医药上可接受的盐或立体异构物的方法。概括而言，本创意性化合物或其医药上可接受盐或立体异构物可利用已知适用于制备化学相关化合物的任何方法制备。衔接各个工作实施例中所述及阐明可用于制备本发明化合物的非限制性方法的合成流程图，将更理解本发明化合物。

药物组合物

本发明的另一实施方式是针对药物组合物，其包含有效治疗量的式(I)化合物或其医药上可接受盐或立体异构物，及医药上可接受的载剂。术语“医药上可接受的载剂”，如此项领域中已知，是指适合将本发明化合物给予哺乳动物的医药上可接受的物料、组合物或媒剂。适当的载剂可包括，例如，作用将化合物从一个器官或身体的一部分携带或运送至另一器官或身体另一部分的功能的液体(水性与非水性均然，及其组合)、固体、胶囊化物料、气体、及其组合(例如，半固体)及气体。载剂为“可接受”是就其对调配物的其他成分具生理惰性且可相容并对患者或病患无害的意义上而言。视调配物类型而定，组合物可包含一或多个医药上可接受的赋形剂。

大体上，本发明化合物可根据传统医药操作例如熟知的混合、溶解、制粒、糖衣制造、研调、乳化、胶囊化、包囊与压缩制程(参见，例如，Remington:The Science andPractice of Pharmacy(20th ed.),ed.A.R.Gennaro,Lippincott Williams&Wilkins,2000与Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick andJ.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York)调配成特定类型的组合物。调配物的类型取决于给药方式，其可包括经肠(例如，经口、口颊、舌下与直肠)、非经肠[例如，皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)、与胸骨内注射，或输注技术，眼内、动脉内、髓内、脊髓腔、心室内、经皮、皮内、阴道内、腹膜内、粘膜、鼻腔粘膜、气管内滴注、支气管滴注、与吸入]及局部(例如，经皮)。一般而言，最适当的给药途径将取决于种种因素，包括，例如，制剂性质(例如，其于胃肠道环境中的稳定性)、及/或患者状况(例如，患者是否能忍受口服给药)。举例而言，非经肠(例如，静脉内)给药亦可为有利，因为例如于单次剂量治疗及/或急性症状的情形下，该化合物可相对快速地给予。

于若干具体实施例中，组合物是调配成用于口服或静脉内给药(例如，全身性静脉内注射)。

因此，本发明化合物可调配为固体组合物[例如，粉剂、锭剂、可分散性粒剂、胶囊、胶囊药剂(cachet)、与栓剂]、液体组合物(例如，化合物的溶解液、化合物固体颗粒的分散悬浮液、乳液、及含脂质体、微胞、或纳米粒子、糖浆与酏剂的溶液)；半固体组合物(例如，凝胶、悬浮液与乳剂)；与气体(例如，用于气溶胶组合物的推进剂)。化合物亦可调配成供快速、中等或延续释放。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、粉剂、与粒剂。于这些固体剂型中，是将活性化合物与载剂例如柠檬酸钠或磷酸二钙及附加的载剂或赋形剂例如a)填充剂或增充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、与硅酸；b)粘合剂例如，举例而言，甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、褐藻酸、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、与阿拉伯胶)；c)润湿剂例如甘油；d)崩散剂例如交联聚合物[如，交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、洋菜、碳酸钙、马铃薯或树薯淀粉、褐藻酸、特定硅酸盐、与碳酸钠]；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收加速剂例如四级铵化合物；g)润湿剂例如，举例而言，十六烷醇与单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂例如高岭土与膨土；及i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、硫酸月桂酯钠、以及其混合物混合。于胶囊、锭剂与丸剂的情形下，剂型亦包含缓冲剂。同样类型的固体组合物亦可使用此类赋形剂如乳糖或牛奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇类等作为软与硬充填明胶胶囊中的填充剂。锭剂、糖衣锭、胶囊、丸剂、与粒剂的固体剂型可使用例如肠溶性包衣与其他包衣类的包衣与壳制备。彼等可进一步包含失透剂。

于若干具体实施例中，本发明化合物可调配于硬或软的明胶胶囊中。可使用的表示性赋形剂包括预糊化淀粉、硬脂酸镁、甘露糖醇、硬脂酰延胡索酸钠、无水乳糖、微晶纤维素与交联羧甲基纤维素钠。明胶壳可包含明胶、二氧化钛、氧化铁与着色剂。

用于口服给药的液体剂型包括溶液、悬浮液、乳液、微乳液、糖浆与酏剂。除了化合物外，液体剂型还可含有此项领域中通常使用的水性或非水性载剂(取决于化合物的溶解度)，例如，举例而言，水或其他溶剂、助溶剂与乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰氨、油类(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、与芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇与去水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。口服组合物亦可包含赋形剂例如润湿剂、悬浮剂、着色剂、甜味剂、调味剂、与芳香剂。

注射用制剂可包括无菌水性溶液或油性悬浮液。彼等可根据标准技术使用适当的分散剂或润湿剂与悬浮剂进行调配。无菌注射用制剂亦可为于无毒性非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液、悬浮液或乳液，例如，于1,3-丁二醇中的溶液。于可接受的媒剂与溶剂中，可使用水、林格氏(Ringer's)液(U.S.P.)与等渗氯化钠溶液。此外，传统上使用无菌、不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，于注射用制剂的制备中使用脂肪酸例如油酸。注射用调配剂可经灭菌，例如，经由截留细菌的过滤器进行过滤，或经由并入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可于使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌的注射用介质中。化合物的效应可经由放慢其吸收予以延长，其可经由使用低水溶解度的液体悬浮液或结晶或无定形物料达成。经由将化合物悬浮于含油媒剂中，亦可达成非经肠给药调配剂的延长化合物吸收。

于特定具体实施例中，本发明化合物可以局部而非全身性方式给予，举例而言，通常呈长效制剂或持续释放剂，经由注射将共轭体直接输入器官中。于特定具体实施例中，长效调配剂是经由植入(例如，皮下或肌内)或经由肌内注射给予。注射用积存型制剂(depotform)是经由于生物可降解聚合物(例如，聚乳酸-聚甘醇酸、聚原酸酯与聚酸酐)中形成化合物的微胶囊基质制成。化合物的释放速率可经由改变化合物对聚合物的比例及所使用特定聚合物的性质控制。积存型注射用调配剂亦可经由将化合物包囊于与身体组织相容的脂质体或微乳液中制备。再者，于其他具体实施例中，化合物是于标靶药物释放系统中递送，例如，于被覆器官特异性抗体的脂质体中。此类具体实施例中，脂质体是靶向器官并被器官选择性吸收。

本发明化合物可调配以供口颊或舌下给药，其实施例包括锭剂、口含锭剂与凝胶剂。

化合物可调配成经由吸入给药。适用于经由吸入给药的各种形式包括气溶胶、雾物或粉剂。药物组合物可从使用适当推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当气体)的加压包装或喷雾器，以气溶胶喷雾呈现的形式递送。于若干具体实施例中，加压气溶胶的剂量单位可经由提供阀门以递送计量来决定。于若干具体实施例中，例如用于吸入器或吹入器的包含明胶的胶囊与药筒，可调配成含化合物与适当粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

如本文所用的本发明化合物可调配以供局部给药是指调配剂施敷于表皮的皮内给药。这些组合物的类型一般为呈软膏、糊剂、乳剂、洗涤剂、凝胶、溶液与喷雾剂的形式。

用于调配局部施用组合物的载剂的表示性实施例包括溶剂(例如，醇、多元醇、水)、乳剂、洗涤剂、软膏、油、硬膏剂、脂质体、粉剂、乳液、微乳液、与缓冲溶液(例如，低渗透压或缓冲盐液)。乳剂，举例而言，可使用饱和或不饱和脂肪酸例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡醇、或油醇调配。乳剂亦可含非离子性界面活性剂例如聚氧乙烯40硬脂酸酯。

于若干具体实施例中，局部调配剂亦可包含赋形剂，其实施例为穿透增强剂。这些制剂能将药理学上活性化合物转运穿过角质层进入表皮或真皮，优选为，具有很少或无全身性吸收。已评估广泛多样化合物的增强有效性。

药物穿过皮肤的渗透率。参见，例如，Percutaneous Penetration Enhancers,Maibach H.I.and Smith H.E.(eds.),CRC Press,Inc.,Boca Raton,Fla.(1995)，其调查各种皮肤穿透增强剂的使用与测试，以及Buyuktimkin et al.,Chemical Means ofTransdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical DrugDelivery Systems,Gosh T.K.,Pfister W.R.,Yum S.I.(Eds.),Interpharm Press Inc.,Buffalo Grove,Ill.(1997)。穿透增强剂的表示性实施例包括三酸甘油酯(例如，大豆油)、芦荟组合物[例如，费拉芦荟(Aloe vera)凝胶]、乙醇、异丙醇、辛苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯、与单油酸丙二醇酯)、及N-甲基吡咯烷酮。

尚可包含于局部以及其他类型调配剂中(于其相容范围内)的其他赋形剂的表示性实施例包括防腐剂、抗氧化剂、保湿霜、软化剂、缓冲剂、助溶剂、皮肤保护剂、与界面活性剂。适当防腐剂包括醇、四级铵、有机酸、对羟苯甲酸酯类、与酚。适当抗氧化剂包括抗坏血酸与其酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基甲氧苯、生育酚、及如EDTA与柠檬酸等的螯合剂。适当保湿霜包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇类、尿素、与丙二醇。适当缓冲剂包括柠檬酸、盐酸、与乳酸缓冲液。适当助溶剂包括氯化第四铵类、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂、与聚山梨醇酯类。适当皮肤保护剂包括维生素E油、尿囊素、二甲硅油、甘油、凡士林、与氧化锌。

经皮调配剂一般为使用经皮递送装置与经皮递送贴片，其中将化合物调配于亲脂性乳液或缓冲水溶液中，溶解及/或分散于聚合物或胶粘剂中。贴片可建构成用于连续、脉动、或依要求递送的医药制剂。化合物的经皮递送可利用离子电渗贴片完成。经皮贴片可提供经调控的化合物递送，其中经由使用速率控制膜或将化合物捕捉于聚合物基质或凝胶内以减缓吸收速率。可使用吸收增强剂以增加吸收，其实施例包括可帮助通过皮肤的容易被吸收的医药上可接受的溶剂。

眼科调配剂包括眼药水。

用于直肠给药的调配剂包括灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶剂、与保留灌肠剂，其可含熟知的栓剂基底例如可可脂或其他甘油酯类，以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。供直肠或阴道给药的组合物亦可调配成栓剂，其可经由将化合物与适当的无刺激性载剂与赋形剂(例如可可脂，脂肪酸甘油酯类、聚乙二醇、栓剂蜡等的混合物)及其组合混合以制备，彼等于环境温度下均为固体，而于体温下为液体，因此于直肠或阴道腔中融化并释放化合物。

剂量

本文所用的术语“有效治疗量”是指于罹患以蛋白质异常活性为特征或介导的疾病或病症的特定病患中有效产生期望治疗反应的本发明化合物或其医药上可接受的盐或立体异构物的量；所述蛋白质是选自由下列各者所组成群组：酪蛋白激酶1α(CK1α)、具有序列相似性的家族83成员F(FAM83F)、含1的DTW结构域(DTWD1)、锌指蛋白91同源物(ZFP91)、ZFP62、ZFP36类环指蛋白(ZFP36L2)、环指蛋白166(RNF166)、伊卡洛斯家族锌指蛋白1(IKZF1)、IKZF2、IKZF3、IKZF4、IKZF5、与Ras相关的蛋白Rab-28(RAB28)、麸胱甘肽硫转移酶π1(GSTP1)、GSPT2、粒线体输入内膜转位酶次单元Tim10(TIMM10)、GDNF诱发的锌指蛋白1(GZF1)、早期生长反应1(EGR1)-、癌症1中的高度甲基化(HIC1)-、HIC2-、胰岛素瘤相关蛋白2(INSM2-)、异常跳过的相关转录因子2(OSR2)-、蛋白多溴-1(PB1)、PR结构域锌指蛋白15(PRD15)、婆罗双树样转录因子1(SALL1)、SALL3、SALL4、WIZ、含锌指与BTB结构域的蛋白17(ZBT17)、ZBT41、ZBT49、ZBT7A、ZBT7B、ZBTB2、ZBTB39、与K蛋白1相互作用的锌指蛋白(ZIK1)、锌指蛋白3(ZNF3)、ZNF217、ZNF276、ZNF316、ZNF324B、ZNF335、ZNF397、ZNF407、ZNF408、ZNF462、ZNF483、SNF517、ZNF526、ZNF581、ZNF587、ZNF589、ZNF618、ZNF644、ZNF646、ZNF653、ZNF654、ZNF692、ZNF724、ZNF771、ZNF782、ZNF784、ZNF814、含锌指与SCAN结构域的10(ZSC10)、ZSC22、ZC827、及具有UFM1特异性肽酶结构域的锌指(ZUFSP)。于若干具体实施例中，该疾病或病症是以IKZF2的异常活性为特征或介导。术语“有效治疗量"包括本发明化合物或其医药上可接受的盐或立体异构物的量，当给予该量时会诱发被治疗疾病或病症的正向改变(例如，缓解)，或足以预防疾病或病症的发展或进展，或减轻患者所治疗疾病或病症的一或多个症状至若干程度，或其仅简单地杀死或抑制疾病(例如，癌症)细胞的生长。

本发明化合物的每日总剂量及其用法可依照标准医疗规范决定，例如，由主治医师使用合理的医学判断。对于任何特定的病患，特定的有效治疗剂量将取决于种种因素，包括所治疗的疾病或病症与其严重程度(例如，其当前状态)；所使用特定化合物的活性；所使用的特定组合物；病患的年龄、体重、总体健康状况、性别与饮食；给药时间、给药途径、与所使用特定化合物的排出速率；治疗持续时间；与所使用特定化合物组合或同时使用的药物；以及如医学领域中众所周知的因素(参见，例如，Goodman and Gilman's,"ThePharmacological Basis of Therapeutics",10th Edition,A.Gilman,J.Hardman andL.Limbird,eds.,McGraw-Hill Press,155-173,2001)。

本发明化合物可于宽广剂量范围内有效。于若干具体实施例中，每日总剂量(例如，对于成年人)的范围可从约0.001至约1600mg、从0.01至约1000mg、从0.01至约500mg、从约0.01至约100mg、从约0.5至约100mg、每天从1至约100至400mg、每天从约1至约50mg、及每天从约5至约40mg，于其他具体实施例中，每天从约10至约30mg。取决于每天给予化合物的次数，可调配个人剂量以包含所期望的剂量。举例而言，可使用从约1至约200mg的化合物(例如，1、2、2.5、3、4、5、10、15、20、25、50、100、150、与200mg)调配胶囊。于若干具体实施例中，取决于每天给予化合物的次数，可调配个人剂量以包含所期望的剂量。

使用方法

于若干实施方式中，本发明化合物可用于治疗以蛋白质活性异常为特征的疾病或病症，该蛋白质可被小脑蛋白靶定降解，参与该疾病或病症一或多个症状或标记的发生、具体呈现、严重程度或进展；以及该靶定蛋白的降解可赋予治疗效益。如上所揭示，该疾病或病症可说是以异常蛋白质活性为特征或介导，相较于非病理状态，此异常的蛋白质活性可能涉及提高蛋白质量。“疾病”，大体而言，被视为是动物的健康状态不能维持体内恒稳状态，并且若疾病不能改善，则该动物的健康会继续恶化。反之，动物中的“病症”是指该动物能维持体内恒稳状态的健康状态，而其中该动物的健康状态相较于无该病症的动物比较不利；病症不进行治疗，不必然会导致该动物健康状态的进一步减退。于若干具体实施例中，本申请的化合物可能有用于治疗增生性疾病或病症(例如，癌症或良性肿瘤)。本文所用的“细胞增生性疾病或病症”术语是指以不受调控或异常的细胞生长或两者为特征的症状，包括非癌性症状、癌前症状、与癌症。

本文所用的术语“患者”(或“病患”)包括倾向于或罹患所指示疾病或病症的动物界所有成员。于若干具体实施例中，患者是哺乳动物，例如，人类或非人类哺乳动物。所述方法亦可应用于伴生动物例如狗与猫以及家畜例如母牛、马、绵羊、山羊、猪，及其他驯养与野生动物。根据本发明的“需要”治疗的患者可为“罹患或疑似罹患”特定疾病或病症，这些疾病或病症可能已被明确地诊断，或用其他方式呈现足够数量的风险因素，或足够数量或组合的症候或征候，俾使医疗专业人士能诊断或察觉该患者罹患该疾病或病症。因此，罹患与疑似罹患特定疾病或病症的患者不必然为两个分开的群组。

可经得起检验的以本发明化合物治疗的非癌性(例如，细胞增生性)疾病或病症的例示类型包括炎性疾病与症状、自体免疫疾病、神经退化性疾病、心脏病、病毒性疾病、慢性与急性肾脏病或损伤、代谢性疾病、过敏性与遗传性疾病。

特定非癌性疾病或病症的表示性实施例包括类风湿性关节炎、斑秃、淋巴球增生症状、自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不良性贫血、无汗外胚层发育不全、纯红血球贫血与自发性血小板减少症)、胆囊炎、肢端肥大症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风、硬皮症、败血症、败血性休克、泪腺炎、冷凝比林(cryopyrin)相关周期性症候群(CAPS)、内毒素性休克、子宫内膜炎、革兰氏阴性败血症、干性角膜结膜炎、毒性休克症候群、气喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺部疾病、慢性肺部发炎、慢性移植排斥、化脓性汗腺炎、炎性肠道疾病、克隆氏(Crohn’s)症、贝塞特氏(Behcet's)症候群、全身性红斑性狼疮、肾丝球性肾炎、多发性硬化症、幼发型糖尿病、自体免疫性葡萄膜视网膜炎、自体免疫性血管炎、甲状腺炎、艾迪森氏(Addison's)病、扁平苔癣、阑尾炎、大疱性天疱疮、寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、伴肿瘤性天疱疮、重症肌无力症、免疫球蛋白A肾病变、自体免疫性甲状腺炎或桥本氏(Hashimoto’s)病、萧格伦氏(Sjogren’s)症候群、白斑症、华格纳氏(Wegener)肉芽肿病、肉芽肿性睪丸炎、自体免疫性卵巢炎、类肉瘤病、风湿性心脏炎、僵直性脊椎炎、葛瑞夫兹氏(Grave’s)症、自体免疫性血小板减少性紫瘢病、干癣、干癣性关节炎、湿疹、疱疹性皮肤炎、溃疡性结肠炎、胰脏纤维化、肝炎、肝纤维变性、CD14介导的败血症、非CD14介导的败血症、急性与慢性肾脏病、大肠激躁症候群、发热、血管再狭窄、脑型疟、子宫颈炎、中风与缺血性损伤、神经性创伤、急性与慢性疼痛、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性心衰竭、郁血性心衰竭、急性冠状动脉症候群、恶病体质、疟疾、痲疯、莱什曼病、莱姆(Lyme)病、莱特氏(Reiter’s)症候群、急性滑膜炎、肌肉变性、粘液囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、椎间盘突出、破裂、脱垂症候群、骨质硬化症、鼻窦炎、血栓症、硅肺病、肺部类肉瘤病、骨蚀症(如，骨质疏松症)、移植物抗宿主反应、纤维肌痛症、AIDS与其他病毒性疾病(如，带状泡疹、单纯疱疹I或II、流感病毒与细胞巨大病毒)、第1与第2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抗性与糖尿病视网膜病变、22q11.2缺失症候群、安格曼(Angelman)症候群、康纳丸氏(Canavan)病、腹泻疾病、夏马杜三氏(Charcot-Marie-Tooth)病、色盲、猫叫症、唐氏(Down)症候群、囊状纤维化症、杜兴氏(Duchenne)肌肉失养症、血友病、克林菲特氏(Klinefleter’s)症候群、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、普威二氏(Prader-Willi)症候群、婴儿猝死症候群、镰形血球贫血症、泰-萨二氏(Tay-Sachs)症、特纳氏(Turner)症候群、尿素循环障碍、地中海型贫血、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽喉炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、囊状纤维化症、眼色素层炎、多发性肌炎、直肠炎、间质性肺纤维化、皮肤肌炎、动脉硬化症、肌萎缩侧索硬化症、社交能力贫乏、免疫反应、静脉曲张症、阴道炎(包括慢性复发性酵母菌阴道炎)、忧郁症、及婴儿猝死症候群。

于其他具体实施例中，本方法是针对治疗具有癌症的患者。大体上，本发明化合物可有效治疗恶性肿瘤(包括原发性与转移性肿瘤二者的实体肿瘤)、肉瘤、黑色素瘤、及血液肿瘤[影响血液(包括淋巴细胞、骨髓及/或淋巴结)的癌症(包括白血病、淋巴瘤与多发性骨髓瘤)]。包括成人肿瘤/癌症与小儿肿瘤/癌症。所述癌症可为血管形成化、或尚未实质上血管形成化、或非血管形成化的肿瘤。

癌症的表示性实施例包括肾上腺皮质癌、与AIDS相关的癌症[例如，卡波西氏(Kaposi’s)及与AIDS相关的淋巴瘤)、阑尾癌、儿童癌症(例如，儿童小脑星状细胞瘤、儿童大脑星状细胞瘤)、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌(bladder cancer)、膀胱癌(urinary bladder cancer)、脑癌[例如，神经胶质瘤与神经胶母细胞瘤(例如，脑干神经胶质瘤、小脑星状细胞瘤、大脑星状细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、神经管胚细胞瘤、小脑幕上原始神经外胚层肿瘤、视觉路径与下视丘性神经胶质瘤)]、乳癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、神经系统癌(例如，中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤)、子宫颈癌、慢性骨髓增生疾病、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌)、淋巴细胞肿瘤、蕈状霉菌病、塞扎莱(Sezary)症候群、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞肿瘤、睪丸外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼球内黑色素瘤、视网膜胚细胞瘤、胆囊癌、胃肠癌[例如，胃癌、小肠癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道基质肿瘤(GIST)]、胆管癌、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠性滋养层细胞肿瘤神经胶质瘤、头颈癌、神经内分泌肿瘤、何杰金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、安纳保(Ann Arbor)第III期与第IV期儿童非何杰金氏淋巴瘤、ROS1阳性难治性非何杰金氏淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、下咽癌、眼球内黑色素瘤(intraocular melanoma)、眼癌、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、肾癌[例如，威尔姆氏(Wilm’s)瘤、肾细胞癌]、肝癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌与小细胞肺癌)、ALK阳性退行性大细胞淋巴瘤、ALK阳性晚期恶性实体肿瘤、瓦登斯特隆氏(Waldenstrom’s)巨球蛋白血症、黑色素瘤、眼球内黑色素瘤

[intraocular(eye)melanoma]、梅克尔氏(Merkel)细胞癌、间皮瘤、潜伏的原发转移性鳞状颈部癌、多发性内分泌瘤(MEN)、骨髓发育不良症候群、骨髓发育不良/骨髓增生疾病、鼻咽癌、神经胚细胞瘤、口部癌症(例如，口癌、唇癌、口腔癌、舌癌、口咽癌、咽喉癌、喉癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮细胞癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性肿瘤)、胰脏癌、胰岛细胞胰脏癌、副鼻窦与鼻腔癌、副甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤、转移性未分化甲状腺癌、未分化甲状腺癌、乳突性甲状腺癌、脑下垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺胚细胞瘤、摄护腺癌、视网膜胚细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、子宫癌(例如，子宫内膜癌、子宫肉瘤、子宫体癌)、鳞状细胞癌、睾丸癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、幼年型黄色肉芽肿、肾盂与输尿管及其他泌尿器官的移行细胞癌、尿道癌、妊娠滋养层细胞肿瘤、阴道癌、阴门癌、肝母细胞瘤、横纹肌瘤、以及威尔姆氏瘤。

可用本发明化合物治疗的肉瘤包括软组织癌与骨癌二者，其表示性实施例包括骨肉瘤或骨原性肉瘤(骨骼)[例如，依汶氏(Ewing’s)肉瘤]、软骨肉瘤(软骨)、平滑肌肉瘤(平滑肌)、横纹肌肉瘤(骨骼肌)、间皮性肉瘤或间皮瘤(体腔的膜状内层)、纤维肉瘤(纤维组织)、血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)、脂肪肉瘤(脂肪组织)、神经胶质瘤或星状细胞瘤(脑部中发现的神经性结缔组织)、粘液肉瘤(原始胚胎结缔组织)、间质性或混合性中胚叶混合瘤(混合型结缔组织型)、及组织细胞性肉瘤(免疫癌症)。

于若干具体实施例中，本发明方法必需治疗具有血液系统、肝脏(肝细胞)、脑、肺脏、结肠直肠(例如，结肠)、胰脏、摄护腺、卵巢、乳房、皮肤(例如，黑色素瘤)、与子宫内膜的细胞增生性疾病或病症的患者。

本文所用的“血液系统的细胞增生性疾病或病症”包括淋巴瘤、白血病、类骨髓性肿瘤、肥大细胞肿瘤、脊髓发育不良、良性单株免疫球蛋白增高症、淋巴瘤样丘疹病、真性红血球增多症、慢性骨髓性白血病、病因不明的类骨髓性组织变形、与原发性血小板过多症。血癌的表示性实施例因此可包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤{包括T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤[弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、外膜细胞淋巴瘤(MCL)与ALK+退行性大细胞淋巴瘤(例如，选自弥漫性大型B细胞淋巴瘤(例如，类生发中心B细胞型弥漫性大型B细胞淋巴瘤或类活化B细胞型弥漫性大型B细胞淋巴瘤)的B细胞非何杰金氏淋巴瘤)、柏基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤/白血病、外膜细胞淋巴瘤、纵膈腔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、缘带淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症、难治性B细胞非何杰金氏淋巴瘤、与复发性B细胞非何杰金氏淋巴瘤、儿童淋巴瘤、与淋巴球与皮肤起源的淋巴瘤[例如，小淋巴球性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、缘带淋巴瘤(MZL)]}、白血病[包括慢性淋巴球性白血病(CLL)、儿童白血病、毛细胞白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、急性类骨髓性白血病(例如，急性单核细胞性白血病)、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、与肥大细胞白血病]、类骨髓性肿瘤及肥大细胞肿瘤。

本文所用的“肝脏的细胞增生性疾病或病症”包括影响肝脏的所有形式的细胞增生性病症。肝脏的细胞增生性病症可包括肝癌(例如，肝细胞癌、肝内胆管癌与肝母细胞瘤)、肝脏的初癌或癌前症状、肝脏的良性生长或病变、与肝脏的恶性生长或病变、以及于肝脏以外的身体组织与器官中的转移性病变。脑的细胞增生性病症可包括肝脏的增生、组织变形、与发育不全。

本文所用的“脑的细胞增生性疾病或病症”包括影响脑的所有形式的细胞增生性病症。脑的细胞增生性病症可包括脑癌[例如，神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、脑脊髓膜瘤、脑下垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、与原始神经外胚层肿瘤(神经管胚细胞瘤)]、脑的初癌或癌前症状、脑的良性生长或病变、与脑的恶性生长或病变、以及于脑以外的身体组织与器官中的转移性病变。脑的细胞增生性病症可包括脑的增生、组织变形、与发育不全。

本文所用的“肺脏的细胞增生性疾病或病症”包括影响肺脏细胞的所有形式的细胞增生性病症。肺脏的细胞增生性病症可包括肺癌、肺脏的初癌或癌前症状、肺脏的良性生长或病变、以及于肺脏以外的身体组织与器官中的转移性病变。肺癌包括肺脏的所有癌症形式，例如，恶性肺脏肿瘤、原位癌、常型类癌瘤、与非常型类癌瘤。肺癌包括小细胞肺癌(“SLCL”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、鳞状细胞癌、与间皮瘤。肺癌可包括“瘢痕癌”、细支气管肺泡癌、巨细胞癌、梭形细胞癌、与大细胞神经内分泌癌。肺癌包括具有组织学与超显微结构异质性(例如，混合细胞型)的肺脏肿瘤。

本文所用的“结肠的细胞增生性疾病或病症”包括影响结肠细胞的所有形式的细胞增生性病症，包括结肠癌、结肠的初癌或癌前症状、结肠的腺瘤性息肉与结肠的异时性病变。结肠癌包括偶发性与遗传性结肠癌、恶性结肠肿瘤、原位癌、常型类癌瘤、与非常型类癌瘤、腺癌、鳞状细胞癌与鳞状细胞癌。结肠癌可能与遗传性症候群相关联，例如遗传性非息肉性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉症、MYH基因相关息肉症、加德纳氏(Gardner’s)症候群、珀茨－杰格斯二氏(Peutz-Jeghers)症候群、透克氏(Turcot’s)症候群与少年性息肉症。结肠的细胞增生性病症亦会有结肠的增生、组织变形、或发育不全等特征。

本文所用的“胰脏的细胞增生性疾病或病症”包括影响胰脏细胞的所有形式的细胞增生性病症。胰脏的细胞增生性病症可包括胰脏癌、胰脏的初癌或癌前症状、胰脏的增生、与胰脏发育不全、胰脏的良性生长或病变、与胰脏的恶性生长或病变、以及于胰脏以外的身体组织与器官中的转移性病变。胰脏癌包含胰脏所有形式的癌症，包括管腺癌、腺鳞状癌、多形性巨细胞癌、粘蛋白腺癌、类蚀骨巨细胞癌、粘液性囊腺癌(mucinouscystadenocarcinoma)、腺泡癌、未分类的大细胞癌、小细胞癌、胰脏母细胞瘤、乳突状肿瘤、粘液性囊腺瘤(mucinous cystadenoma)、乳突状囊性肿瘤、与浆液性囊腺瘤、及具有组织学与超显微结构异质性(例如，混合细胞型)的胰脏肿瘤。

本文所用的“摄护腺的细胞增生性疾病或病症”包括影响摄护腺的所有形式的细胞增生性病症。摄护腺的细胞增生性病症可包括摄护腺癌、摄护腺的初癌或癌前症状、摄护腺的良性生长或病变、与摄护腺的恶性生长或病变、以及于摄护腺以外的身体组织与器官中的转移性病变。摄护腺的细胞增生性病症可包括摄护腺的增生、组织变形、与发育不全。

本文所用的“卵巢的细胞增生性疾病或病症”包括影响卵巢细胞的所有形式的细胞增生性病症。卵巢的细胞增生性病症可包括卵巢的初癌或癌前症状、卵巢的良性生长或病变、卵巢癌、以及于卵巢以外的身体组织与器官中的转移性病变。卵巢的细胞增生性病症可包括卵巢的增生、组织变形、与发育不全。

本文所用的“乳房的细胞增生性疾病或病症”包括影响乳房细胞的所有形式的细胞增生性病症。乳房的细胞增生性病症可包括乳癌、乳房的初癌或癌前症状、乳房的良性生长或病变、以及于乳房以外的身体组织与器官中的转移性病变。乳房的细胞增生性病症可包括乳房的增生、组织变形、与发育不全。

本文所用的“皮肤的细胞增生性疾病或病症”包括影响皮肤细胞的所有形式的细胞增生性病症。皮肤的细胞增生性病症可包括皮肤的初癌或癌前症状、皮肤的良性生长或病变、黑色素瘤、恶性黑色素瘤或皮肤的其他恶性生长或病变、以及于皮肤以外的身体组织与器官中的转移性病变。皮肤的细胞增生性病症可包括皮肤的增生、组织变形、与发育不全。

本文所用的“子宫内膜的细胞增生性疾病或病症”包括影响子宫内膜的所有形式的细胞增生性病症。子宫内膜的细胞增生性病症可包括子宫内膜癌、子宫内膜的初癌或癌前症状、子宫内膜的良性生长或病变、与子宫内膜的恶性生长或病变、以及于子宫内膜以外的身体组织与器官中的转移性病变。子宫内膜的细胞增生性病症可包括子宫内膜的增生、组织变形、与发育不全。

本发明化合物可呈单一疗法或经由组合疗法给予病患(例如，癌症病患)，以及作为对最前线疗法无反应病患的最前线疗法或后续疗法。疗法可为“第一线”，即，作为对无经历过先前抗癌治疗方案病患的初始治疗，可单独或与其他治疗法组合；或“第二线”，作为对已经历过先前抗癌治疗方案病患的治疗，可单独或与其他治疗法组合；或作为“第三线”、“第四线”等的治疗，可单独或与其他治疗法组合。疗法亦可给予先前曾接受过部分成功而无法忍受该特定治疗的病患。疗法亦可作为辅助治疗给予，即，以防止无当前可发觉疾病或手术移除肿瘤后的病患癌症的复发。因此，于若干具体实施例中，可将该化合物给予已接受其他疗法(如化学疗法、放射免疫疗法、外科疗法、免疫疗法、放射线疗法、标靶治疗法或其任何组合)的病患。

本申请的方法可能必需以单次剂量或多次剂量(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、10、15、20、或更多次剂量)，将本发明化合物或其药物组合物给予病患。举例而言，给药的频率范围可从每天一次至大约每八周一次。于若干具体实施例中，给药的频率范围从约每天一次，持续1、2、3、4、5或6周，及于其他具体实施例中，必需28天的周期，其中包括每天给药为时3周(21天)。

组合疗法

本发明化合物可与至少一种其他活性制剂(例如，抗癌剂)或方案组合用于治疗疾病与病症。于本文中，术语“组合”意指制剂是经由相同或分开的剂型或连续地(例如成为相同治疗方案的一部分或经由依次的治疗方案)共同给予，其包括实质上同时给药。因此，若连续给予，则于第二种化合物开始给药时，于若干情况下仍可在治疗部位检测到两种化合物中第一种的有效浓度。可确定顺序与时间间隔，俾使彼等可一起作用(例如，相较于若用别的给药方法，可加乘提供增加的效益)。举例而言，可将治疗剂在相同时间或于不同时间点以任何顺序连续地给予；然而，若不在相同时间给予，则可在十分接近的时间给予，以便提供所期望的治疗效果，可能为加乘方式。因此，活性制剂的给药期限不受限于精确的相同时间。

于若干具体实施例中，治疗方案可包括将本发明化合物与已知用于治疗疾病或症状(例如，癌症)的一或多种附加治疗剂组合的给药。该附加抗癌治疗剂的剂量可为与已知或所推荐的剂量相同或甚至更低。参见，Hardman et al.,eds.,Goodman&Gilman's ThePharmacological Basis Of Therapeutics,10th ed.,McGraw-Hill,New York,2001；Physician's Desk Reference 60th ed.,2006。举例而言，可与本发明化合物组合使用的抗癌剂为此项领域中已知。参见，例如，美国专利9,101,622(第5.2节)与美国专利9,345,705B2(第12至18栏)。附加活性制剂与治疗方案的表示性实施例包括放射线疗法、化学治疗剂(例如，核分裂抑制剂、血管增生抑制剂、抗激素、自体吞噬抑制剂、烷化剂、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、抗雄激素剂、讯息传递路径抑制剂、抗微管剂、铂配位错合物、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂、与拓朴异构酶抑制剂)、免疫调节剂、抗体药物(例如，单专一性与双重特异性抗体)及CAR-T疗法。

于若干具体实施例中，本发明化合物与附加(例如，抗癌)治疗剂可间隔小于5分钟、间隔小于30分钟、间隔小于1小时、间隔约1小时、间隔约1至约2小时、间隔约2小时至约3小时、间隔约3小时至约4小时、间隔约4小时至约5小时、间隔约5小时至约6小时、间隔约6小时至约7小时、间隔约7小时至约8小时、间隔约8小时至约9小时、间隔约9小时至约10小时、间隔约10小时至约11小时、间隔约11小时至约12小时、间隔约12小时至18小时、间隔18小时至24小时、间隔24小时至36小时、间隔36小时至48小时、间隔48小时至52小时、间隔52小时至60小时、间隔60小时至72小时、间隔72小时至84小时、间隔84小时至96小时、或间隔96小时至120小时给予。两种或两种以上的抗癌治疗剂可于相同病患就诊中给予。

于若干具体实施例中，本发明化合物与附加的制剂或治疗剂(例如，抗癌治疗剂)是被循环给予。循环疗法涉及给予一种抗癌治疗剂一段时间，接着给予第二种抗癌治疗剂一段时间并重复此顺序给药，即循环，以降低对此一种或两种抗癌治疗剂抗性的形成，避免或降低此一种或两种抗癌治疗剂的副作用，及/或增进疗法的效力。于癌症治疗的一实施例中，循环疗法涉及给予第一种抗癌治疗剂一段时间，接着给予第二种抗癌治疗剂一段时间，任选地，接着给予第三种抗癌治疗剂一段时间等等，并重复此顺序给药，即循环，以降低对此抗癌治疗剂中的一种抗性的形成，避免或降低此抗癌治疗剂中的一种的副作用，及/或增进抗癌治疗剂的效力。

医药试剂盒

本组合物可组装成试剂盒或医药系统。根据本发明此实施方式的试剂盒或医药系统包括载剂或包装例如盒、纸盒、管等，其中紧密地封闭一或多个容器，如小瓶、管、安瓿、或瓶，其中含有本发明化合物或其药物组合物。本发明的试剂盒或医药系统亦可包含使用该化合物与组合物的印刷的用法说明书。

经由考量下述实施例，将可进一步理解本申请的这些与其他实施方式，所述实施例旨在说明本申请的某些特定具体实施例，而不拟对其如由申请专利界定的范围构成局限。

具体实施方式

实施例

实施例1：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-((2-((2-)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙酰氨(1)的合成。

(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-氨基甲酸叔丁酯

于(叔丁氧羰基)甘氨酸(2.1g，12mmol)、DIEA(5mL，30mmol)的DMF(30mL)溶液中，添加六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物(HATU)(4.94g，13mmol)，搅拌0.5小时，随后添加来那度氨(2.59g，10mmol)，接着于室温另行搅拌混合物1小时。然后以硅胶纯化该混合物(MeOH/DCM＝0至10％)，得到标题化合物。

LCMS(m/z)：417[M+H]⁺。

2-氨基-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨

于(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-氨基甲酸叔丁酯的DCM(30mL)溶液中，添加TFA(10mL)，于室温搅拌3小时。然后真空浓缩混合物，并以硅胶(MeOH/DCM＝0至30％)纯化，得到标题化合物(972mg，两个步骤23％)。

LCMS(m/z)：317[M+H]⁺。

2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨

于2-氨基-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨2.26mmol)与2,4-二氯嘧啶(332mg，2.26mmol)的THF(20mL)溶液中，添加DIEA(1.1mL，6.78mmol)，接着搅拌过夜。然后真空浓缩混合物，并以硅胶(MeOH/DCM＝0至10％)纯化，得到标题化合物(693mg，72％)。

LCMS(m/z)：429[M+H]⁺。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(50mg，0.12mmol)与2-氟苯氨(13mg，0.12mmol)的^tBuOH(1mL)溶液中，添加TFA(18μL，0.24mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩混合物，并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物1(4.6mg，6％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.05(s,1H),10.18(s,1H),10.06(s,1H),9.38(t,J＝5.7Hz,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.83–7.74(m,2H),7.57–7.49(m,2H),7.26–7.16(m,1H),7.08–6.97(m,1H),6.45(d,J＝7.2Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.31–4.22(m,4H),2.93(ddd,J＝17.4,13.6,5.4Hz,1H),2.65–2.56(m,1H),2.24(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.03(ddd,J＝10.3,5.4,2.8Hz,1H)。

LCMS(m/z)：504[M+H]⁺。

实施例2：2-((2-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(2)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(50mg，0.12mmol)与2,3-二氢-1H-茚-5-氨(16mg，0.12mmol)的^tBuOH(1mL)溶液中，添加TFA(18μL，0.24mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩混合物，并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物2(4.4mg，6％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),10.32(s,1H),10.11(s,1H),9.30(t,J＝5.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.34(s,1H),7.26–7.18(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝7.2Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.33–4.25(m,4H),2.85(dt,J＝14.5,7.7Hz,2H),2.73(q,J＝7.5Hz,4H),2.07–1.96(m,2H),1.91(p,J＝7.0Hz,2H)。

LCMS(m/z)：526[M+H]⁺。

实施例3：2-((2-((苯并[d][1,3]二恶唑-5-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(3)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(50mg，0.12mmol)与苯并[d][1,3]二恶唑-5-基甲氨(18mg，0.12mmol)的^tBuOH(1mL)溶液中，添加TFA(18μL，0.24mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩混合物，并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物3(6.5mg，4％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.02(s,1H),9.85(d,J＝4.6Hz,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.68(d,J＝5.7Hz,1H),7.54–7.43(m,2H),7.32(s,1H),6.94(s,1H),6.82(s,1H),6.76–6.65(m,2H),5.90(s,2H),5.86(d,J＝6.0Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.36–4.22(m,4H),4.09(d,J＝5.9Hz,2H),2.92(ddd,J＝17.2,13.6,5.4Hz,1H),2.69–2.57(m,1H),2.32–2.18(m,1H),2.03–1.96(m,1H)。

LCMS(m/z)：544[M+H]⁺。

实施例4：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-((2-((S)-2-(羟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)乙酰氨(4)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(50mg，0.12mmol)与(S)-吡咯啶-2-基甲醇(12mg，0.12mmol)的^tBuOH(1mL)溶液中，添加TFA(18μL，0.24mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩混合物，并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物4(1.9mg，3％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.88(s,1H),11.04(s,1H),10.13(s,1H),9.12(s,1H),7.83(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42–4.26(m,4H),3.64–3.34(m,4H),2.94(ddd,J＝18.1,13.5,5.4Hz,1H),2.67–2.60(m,1H),2.30(dd,J＝13.1,4.6Hz,1H),2.10–1.90(m,6H)。

LCMS(m/z)：494[M+H]⁺。

实施例5：2-((2-(苯并[d][1,3]二恶唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(5)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(60mg，0.14mmol)与2,3-二氢苯并

[b][1,4]二恶英-6-氨(21mg，0.14mmol)的^tBuOH(1mL)溶液中，添加TFA(21μL，0.28mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩混合物，并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物5(5.2mg，6％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.02(s,1H),10.25(s,1H),10.12(s,1H),9.28(s,1H),7.83–7.74(m,2H),7.56–7.47(m,2H),7.01(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.32(s,2H),4.16–4.05(m,4H),2.92(ddd,J＝17.2,13.5,5.4Hz,1H),2.64–2.56(m,1H),2.32–2.20(m,1H),2.06–1.95(m,1H)。

LCMS(m/z)：530[M+H]⁺。

实施例6：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-((2-((3-(2-氧代吡咯啶-1-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙酰氨(6)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(60mg，0.14mmol)与1 1-(3-氨丙基)吡咯啶-2-酮(20mg，0.14mmol)的^tBuOH(1mL)溶液中，添加TFA(18μL，0.24mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩混合物，并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物6(4.1mg，5％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.94(s,1H),11.04(d,J＝2.3Hz,1H),10.20–10.08(m,1H),8.04–7.93(m,1H),7.85(ddd,J＝17.0,7.4,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.58–7.46(m,2H),6.30–6.23(m,1H),5.17(ddd,J＝13.3,5.2,2.9Hz,1H),4.49–4.21(m,4H),3.31(d,J＝22.6Hz,2H),3.19–3.08(m,2H),2.98–2.90(m,1H),2.67–2.59(m,1H),2.34–2.25(m,1H),2.14(d,J＝7.8Hz,1H),2.08–1.99(m,1H),1.81(s,1H),1.62(s,1H)。

LCMS(m/z)：535[M+H]⁺。

实施例7：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-((2-((4-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙酰氨(7)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(100mg，0.234mmol)与4-甲氧苯氨(29mg，0.234mmol)的^tBuOH(1mL)溶液中，添加TFA(36μL，0.468mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物7(10.9mg，7％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.02(s,1H),10.46(s,1H),10.15(s,1H),9.32(d,J＝5.7Hz,1H),7.81(td,J＝9.1,7.7,4.1Hz,2H),7.58–7.47(m,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),6.38(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.33–4.23(m,4H),3.60(s,3H),2.93(ddd,J＝17.2,13.5,5.4Hz,1H),2.65–2.56(m,1H),2.23(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.01(dtd,J＝12.4,7.4,6.2,3.7Hz,1H)。

LCMS(m/z)：516[M+H]⁺。

实施例8：2-((2-([1,1'-联苯]-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(8)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(110mg，0.24mmol)与[1,1'-联苯]-4-基硼酸(54mg，0.28mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(52mg，0.26mmol)、Pd₂dba₃(22mg，0.024mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(20mg，0.048mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物8(4.4mg，3％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),10.30(s,1H),8.77(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,2H),8.31–8.27(m,1H),7.90–7.72(m,5H),7.56–7.50(m,4H),7.49–7.39(m,1H),6.88(d,J＝6.7Hz,1H),5.11(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),4.49(d,J＝5.4Hz,2H),4.37(s,2H),2.87(t,J＝13.9Hz,1H),2.64(d,J＝5.1Hz,1H),2.17(d,J＝13.4Hz,1H),1.96(s,1H)。

LCMS(m/z)：547[M+H]⁺。

实施例9：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-((2-(3-甲氧苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙酰氨(9)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(100mg，0.23mmol)与(3-甲氧苯基)硼酸(43mg，0.28mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(49mg，0.25mmol)、Pd₂dba₃(21mg，0.023mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(13mg，0.046mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物9(4.0mg，3％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),10.31(s,1H),9.79(s,1H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),8.19–8.17(m,1H),7.81(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.9,7.3,1.8Hz,1H),7.56–7.52(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.50(d,J＝5.5Hz,2H),4.36–4.25(m,2H),3.98(s,3H),2.92(ddd,J＝18.3,13.4,5.5Hz,1H),2.62–2.56(m,1H),2.15–2.07(m,1H),2.00–1.96(m,1H)。

LCMS(m/z)：501[M+H]⁺。

实施例10：2-((2-(2,5-二甲氧苯基)嘧啶-4-基)氨

基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(10)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(100mg，0.23mmol)与(2,5-二甲氧苯基)硼酸(51mg，0.28mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(49mg，0.25mmol)、Pd₂dba₃(21mg，0.023mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(13mg，0.046mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物10(2.8mg，1％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),10.30(s,1H),9.60(s,1H),8.23(d,J＝9.3Hz,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.84–7.78(m,1H),7.59–7.49(m,2H),6.88(d,J＝7.1Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(dt,J＝8.9,2.0Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝5.5Hz,2H),4.32(s,2H),4.01(s,3H),3.89(s,3H),2.92(ddd,J＝18.3,13.5,5.4Hz,1H),2.58(d,J＝17.5Hz,1H),2.20–2.08(m,1H),2.01–1.90(m,1H)。

LCMS(m/z)：531[M+H]⁺。

实施例11：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-((2-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙酰氨(11)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(100mg，0.23mmol)与(4-氟苯基)硼酸(50mg，0.28mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(49mg，0.25mmol)、Pd₂dba₃(21mg，0.023mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(13mg，0.046mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物11(10.0mg，3％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.02(s,1H),10.30(s,1H),9.30(s,1H),8.36–8.23(m,2H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.57–7.49(m,3H),7.42(t,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝6.8Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝5.3Hz,2H),4.34(s,2H),2.92(ddt,J＝18.1,13.6,4.7Hz,1H),2.65–2.57(m,1H),2.19–2.12(m,1H),1.98(d,J＝10.2Hz,1H)。

LCMS(m/z)：489[M+H]⁺。

实施例12：2-((2-(4-乙酰基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(12)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(100mg，0.23mmol)与(4-乙酰基苯基)硼酸(45mg，0.28mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(49mg，0.25mmol)、Pd₂dba₃(21mg，0.023mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(13mg，0.046mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到12(3.6mg，3％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),10.22(s,1H),8.75(s,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,2H),8.29(d,J＝6.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.81(d,J＝7.4Hz,1H),7.57–7.47(m,2H),6.82(d,J＝6.4Hz,1H),5.11(dd,J＝13.1,5.1Hz,1H),4.43–4.38(m,2H),4.33(s,2H),2.90(ddd,J＝18.2,13.5,5.4Hz,1H),2.63(s,3H),2.57(d,J＝19.1Hz,1H),2.14(d,J＝13.6Hz,1H),2.00–1.91(m,1H)。

LCMS(m/z)：513[M+H]⁺。

实施例13：2-((2-(苯并呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(13)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(150mg，0.35mmol)与苯并呋喃-2-基硼酸(68mg，0.42mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(75mg，0.39mmol)、Pd₂dba₃(32mg，0.035mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(20mg，0.07mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到13(12.3mg，6％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),10.20(s,1H),8.22(d,J＝5.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.83(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.56–7.49(m,2H),7.43–7.38(m,1H),7.29(s,1H),6.67(s,1H),5.07(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),4.36(d,J＝22.3Hz,4H),2.92–2.79(m,1H),2.46(s,1H),2.13(d,J＝13.9Hz,1H),1.89(s,1H)。

LCMS(m/z)：511[M+H]⁺。

实施例14：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-((2-((R)-2-(羟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)乙酰氨(14)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(210mg，0.5mmol)与(R)-吡咯啶-2-基甲醇(50mg，0.5mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(76μL，1.0mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物14(5.1mg，2％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.04(s,1H),10.15(s,1H),9.13(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.60–7.47(m,2H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.44–4.27(m,4H),3.60–3.36(m,5H),2.94(ddd,J＝18.1,13.5,5.5Hz,1H),2.68–2.58(m,1H),2.30(tt,J＝13.1,6.7Hz,1H),2.06–2.00(m,1H),1.91(dqd,J＝18.5,12.4,6.4Hz,4H)。

LCMS(m/z)：494[M+H]⁺。

实施例15：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-((2-((2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙酰氨(15)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(140mg，0.33mmol)与2-甲氧苯氨(40mg，0.33mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(50μL，0.66mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物15(9.5mg，5％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),10.18(s,1H),9.64(s,1H),9.38(t,J＝5.8Hz,1H),7.94–7.77(m,3H),7.56–7.49(m,2H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),7.09–7.07(m,1H),6.80(t,J＝7.7Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.34–4.20(m,4H),3.83(s,3H),2.92(ddd,J＝17.2,13.5,5.4Hz,1H),2.66–2.54(m,1H),2.19(qd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.00(dtd,J＝12.8,5.4,2.2Hz,1H)。

LCMS(m/z)：516[M+H]⁺。

实施例16：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-((2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)乙酰氨(16)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(135mg，0.316mmol)与1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(73mg，0.316mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(48μL，0.632mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物16(12.1mg，5％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.04(s,1H),10.27(s,1H),9.27(t,J＝5.6Hz,1H),7.88(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.80(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),7.47–7.43(m,1H),7.29–7.22(m,1H),7.17(t,J＝6.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.36(dd,J＝34.4,7.4Hz,4H),3.85(t,J＝5.1Hz,4H),3.37(dt,J＝48.5,5.2Hz,4H),2.93(ddd,J＝18.0,13.5,5.3Hz,1H),2.64–2.57(m,1H),2.31(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.04(ddd,J＝13.3,5.8,3.4Hz,1H)。

LCMS(m/z)：623[M+H]⁺。

实施例17：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-((2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙酰氨(17)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(135mg，0.316mmol)与N-甲基苯氨(34mg，0.316mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(48μL，0.632mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后浓缩该混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物17(16.5mg，6％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.04(s,1H),10.20(s,1H),9.35(t,J＝5.7Hz,1H),7.86(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.57–7.53(m,2H),7.49(d,J＝7.4Hz,2H),7.45(dt,J＝8.2,2.6Hz,3H),6.38(d,J＝7.2Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46–4.28(m,4H),3.44(s,3H),2.99–2.87(m,1H),2.67–2.58(m,1H),2.31(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.13–1.96(m,1H)。

LCMS(m/z)：500[M+H]⁺。

实施例18：2-((2-(苄基(乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(25)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(98mg，0.23mmol)与N-苄基乙氨(31mg，0.23mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(36μL，0.46mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物25(1.4mg，0.8％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.04(s,1H),10.05(s,1H),7.77(dt,J＝13.2,7.1Hz,2H),7.54–7.46(m,2H),7.40–7.18(m,6H),6.33(d,J＝6.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.78(d,J＝16.6Hz,2H),4.30(d,J＝5.7Hz,4H),3.52(s,2H),2.93(ddd,J＝17.4,13.6,5.4Hz,1H),2.68–2.57(m,1H),2.17(d,J＝16.2Hz,1H),2.01(s,1H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H)。

LCMS(m/z)：528[M+H]⁺。

实施例19：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-((2-(4-氟-2-甲氧苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙酰氨(34)的合成。

于2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨(100mg，0.23mmol)与(4-氟-2-甲氧苯基)硼酸(60mg，0.28mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(49mg，0.25mmol)、Pd₂dba₃(21mg，0.023mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(13mg，0.046mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物34(1.6mg，1％)。

LCMS(m/z)：519[M+H]⁺。

实施例20：3-(4-((2-((4-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(18)的合成。

3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

于来那度氨(777mg，3mmol)与2,4-二氯嘧啶(882mg，6mmol)的DMF(6mL)溶液中，添加DIEA(1.5mL，9mmol)，接着加热此混合物至110℃过夜。真空浓缩混合物，然后以硅胶(MeOH/DCM＝0至6％)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(321mg，29％)。

LCMS(m/z)：372[M+H]⁺。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(112mg，0.3mmol)与4-甲氧苯氨(37mg，0.3mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(45μL，0.6mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物18(64.3mg，38％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),10.36(d,J＝51.4Hz,2H),7.94(dd,J＝41.2,7.4Hz,2H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.43(d,J＝6.9Hz,1H),5.14(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.46(d,J＝17.5Hz,1H),4.33(d,J＝17.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.90(ddd,J＝18.1,13.6,5.4Hz,1H),2.62–2.53(m,1H),2.35–2.24(m,1H),1.87(d,J＝11.2Hz,1H)。

LCMS(m/z)：459[M+H]⁺。

实施例21：3-(4-((2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(19)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(98mg，0.26mmol)与2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-氨(40mg，0.26mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(40μL,0.52mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物19(15.9mg，10.1％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),10.41(d,J＝52.9Hz,2H),7.94(dd,J＝57.8,7.2Hz,2H),7.69–7.49(m,2H),6.99(s,1H),6.85–6.71(m,2H),6.43(d,J＝6.9Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),4.46(d,J＝17.5Hz,1H),4.30(d,J＝17.4Hz,1H),4.20(s,4H),2.97–2.85(m,1H),2.57(s,1H),2.25(s,1H),1.82(s,1H)。

LCMS(m/z)：487[M+H]⁺。

实施例22：3-(4-((2-((2-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(21)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(83mg，0.22mmol)与2-氟苯氨(25mg，0.22mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(33μL，0.44mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物21(11.0mg，9％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.02(s,1H),10.31(s,1H),10.01(s,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(dd,J＝9.9,7.0Hz,2H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(ddd,J＝10.5,8.3,1.4Hz,1H),7.24(tdd,J＝7.9,5.2,1.6Hz,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),6.49(d,J＝6.7Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝17.5Hz,1H),4.33(d,J＝17.4Hz,1H),2.96–2.84(m,1H),2.59(dt,J＝17.0,3.3Hz,1H),2.31(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.97–1.84(m,1H)。LCMS(m/z)：447[M+H]⁺。

实施例23：3-(1-氧代-4-((2-((3-(2-氧代吡咯啶-1-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(22)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(90mg，0.24mmol)与1-(3-氨丙基)吡咯啶-2-酮(34mg，0.24mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(36μL，0.48mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物22(8.6mg，6％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),10.58(s,1H),8.32(s,1H),7.93(d,J＝6.9Hz,2H),7.65(dd,J＝18.8,7.5Hz,2H),6.38(s,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48(d,J＝17.7Hz,1H),4.38(d,J＝17.8Hz,1H),3.17(d,J＝21.2Hz,6H),2.94(ddd,J＝18.0,13.7,5.4Hz,1H),2.60(d,J＝17.2Hz,1H),2.39(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.14(s,2H),2.02(d,J＝12.2Hz,1H),1.73(d,J＝83.3Hz,4H)。

LCMS(m/z)：478[M+H]⁺。

实施例24：3-(1-氧代-4-((2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(23)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(85mg，0.23mmol)与1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(53mg，0.23mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(35μL，0.46mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物23(10.9mg，7％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),10.53(s,1H),8.00(d,J＝6.9Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.28–7.23(m,1H),7.22(t,J＝1.9Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.41(d,J＝6.9Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.47(d,J＝17.6Hz,1H),4.37(d,J＝17.5Hz,1H),3.76(q,J＝4.0Hz,4H),3.39(t,J＝4.3Hz,4H),2.93(ddd,J＝17.4,13.7,5.4Hz,1H),2.58(dt,J＝17.2,3.1Hz,1H),2.38(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.02(ddq,J＝10.5,5.6,3.3,2.7Hz,1H)。

LCMS(m/z)：566[M+H]⁺。

实施例25：3-(4-((2-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(24)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(90mg，0.24mmol)与2,3-二氢-1H-茚-5-氨(33mg，0.24mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(36μL，0.48mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物24(15.6mg，11％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),10.47(d,J＝32.6Hz,2H),8.03(d,J＝6.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.09(q,J＝8.2Hz,2H),6.45(d,J＝6.9Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝17.5Hz,1H),4.31(d,J＝17.5Hz,1H),2.88(ddd,J＝18.0,13.6,5.4Hz,1H),2.79(t,J＝7.4Hz,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.57–2.55(m,1H),2.22(qd,J＝13.3,4.4Hz,1H),1.98(p,J＝7.4Hz,2H),1.75(d,J＝12.2Hz,1H)。

LCMS(m/z)：469[M+H]⁺。

实施例26：3-(4-((2-(苄基(乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(26)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(90mg，0.24mmol)与N-苄基乙酰氨(33mg，0.24mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(36μL，0.48mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物26(7.6mg，5％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.04(s,1H),10.38(s,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.64–7.55(m,1H),7.38–7.24(m,4H),7.18(s,2H),6.43(s,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.74(s,2H),4.50–4.28(m,2H),3.55(s,2H),2.93(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.61(dt,J＝17.2,3.3Hz,1H),2.36(qd,J＝12.9,4.4Hz,1H),2.07–1.93(m,1H),1.10(s,3H)。

LCMS(m/z)：471[M+H]⁺。

实施例27：3-(4-((2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(27)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80mg，0.22mmol)与N-甲基苯氨(23mg，0.22mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(33μL，0.44mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物27(17.4mg，14％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.05(s,1H),10.50(s,1H),7.86(dd,J＝22.4,7.5Hz,2H),7.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H),7.47–7.39(m,4H),6.50(d,J＝7.0Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝17.5Hz,1H),4.37(d,J＝17.5Hz,1H),3.39(s,3H),2.94(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.62(dt,J＝17.2,3.4Hz,1H),2.37(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.02(dtd,J＝12.8,5.3,2.3Hz,1H)。

LCMS(m/z)：443[M+H]⁺.

实施例28：3-(4-((2-(均三甲苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(28)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(86mg，0.23mmol)与2,4,6-三甲基苯氨(31mg，0.23mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(35μL，0.46mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物28(4.7mg，4％)。

LCMS(m/z)：471[M+H]⁺。

实施例29：3-(4-((2-((S)-2-(羟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(29)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(82mg，0.22mmol)与(S)-吡咯啶-2-基甲醇(23mg，0.22mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(33μL，0.44mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC

(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到29(6.3mg，5％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),10.46(s,2H),8.12–7.87(m,2H),7.63(dd,J＝20.9,7.6Hz,2H),6.44(s,1H),5.19(dt,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.57–4.31(m,2H),4.11(s,1H),3.47(d,J＝38.9Hz,4H),2.94(ddd,J＝18.2,13.9,5.0Hz,1H),2.66–2.56(m,1H),2.40–2.31(m,1H),2.09(s,1H),2.05–1.84(m,4H)。

LCMS(m/z)：437[M+H]⁺。

实施例30：3-(4-((2-((R)-2-(羟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(30)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(82mg，0.22mmol)与(R)-吡咯啶-2-基甲醇(23mg，0.22mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(33μL，0.44mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物30(12.0mg，10％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),10.49(s,1H),8.22–7.88(m,2H),7.74–7.37(m,2H),6.44(s,1H),5.18(dt,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.56–4.28(m,2H),4.11(s,1H),3.63–3.37(m,4H),2.99–2.85(m,1H),2.67–2.56(m,1H),2.43–2.32(m,1H),2.11(d,J＝15.7Hz,1H),2.06–1.83(m,5H)。

LCMS(m/z)：437[M+H]⁺。

实施例31：3-(4-((2-(((R)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(37)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.27mmol)与(R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇(28mg，0.27mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(41μL，0.54mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物37(4.5mg，3％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.02(s,1H),10.50(s,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J＝7.3Hz,2H),7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),6.37(s,1H),5.17(dd,J＝13.1,5.1Hz,1H),4.59–4.34(m,2H),3.48(d,J＝9.0Hz,2H),2.99–2.87(m,1H),2.62(dd,J＝15.3,11.7Hz,1H),2.44–2.31(m,1H),2.01(d,J＝16.2Hz,1H),1.84(s,1H),0.86(d,J＝42.6Hz,6H)。

LCMS(m/z)：439[M+H]⁺。

实施例32：3-(4-((2-((2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(38)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.27mmol)与2-甲氧苯氨(33mg，0.27mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(41μL，0.54mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物38(20.6mg，13％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.02(s,1H),10.64(s,1H),9.86–9.75(m,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.82(t,J＝7.8Hz,1H),6.51(d,J＝7.1Hz,1H),5.14(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.47(d,J＝17.5Hz,1H),4.34(d,J＝17.5Hz,1H),3.82(s,3H),2.90(ddd,J＝17.3,13.7,5.4Hz,1H),2.57(dt,J＝17.2,3.4Hz,1H),2.28(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.87(d,J＝12.6Hz,1H)。

LCMS(m/z)：459[M+H]⁺。

实施例33：4-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰氨(40)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(60mg，0.16mmol)与4-氨基苯磺酰氨(28mg，0.16mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(24μL，0.32mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物40(9.0mg，9％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),10.39(s,1H),10.17(s,1H),8.12(d,J＝6.5Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.72–7.55(m,6H),7.24(s,2H),6.48(d,J＝6.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.48(d,J＝17.5Hz,1H),4.37(d,J＝17.5Hz,1H),2.90(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.56(dt,J＝16.9,3.4Hz,1H),2.30(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),1.90(dtd,J＝12.9,5.4,2.3Hz,1H)。

LCMS(m/z)：508[M+H]⁺。

实施例34：3-(4-((2-(吲哚啉-5-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(43)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50mg，0.135mmol)与5-氨基吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(32mg，0.135mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(21μL，0.27mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物43(10.4mg，13％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),10.48(d,J＝30.2Hz,2H),8.02(d,J＝6.9Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(s,2H),6.46(d,J＝6.9Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.5Hz,1H),4.34(d,J＝17.5Hz,1H),3.56(t,J＝8.2Hz,2H),2.99(t,J＝8.1Hz,2H),2.94–2.85(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.33(ddd,J＝26.6,13.2,3.2Hz,1H),2.25(s,1H),1.90(dd,J＝11.1,5.2Hz,1H)。

LCMS(m/z)：470[M+H]⁺。

实施例35：3-(4-((2-(((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(44)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50mg，0.135mmol)与(3s,5s,7s)-金刚烷-1-氨(24mg，0.162mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(67μL，0.405mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物44(4.1mg，3％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),10.61(s,1H),7.99(s,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(dd,J＝10.6,7.6Hz,2H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.40(d,J＝17.6Hz,1H),4.30(d,J＝17.6Hz,1H),2.92(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.64–2.53(m,1H),2.44–2.36(m,1H),2.09(s,1H),1.96–1.91(m,1H),1.86(s,3H),1.76(s,6H),1.50(d,J＝12.2Hz,3H),1.33(d,J＝11.9Hz,3H)。

LCMS(m/z)：487[M+H]⁺。

实施例36：3-(4-((2-(萘-2-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(45)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50mg，0.135mmol)与5-氨基吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(23mg，0.162mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(21μL，0.27mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物45(16.8mg，21％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),10.79(s,1H),10.61(s,1H),8.11(d,J＝7.0Hz,1H),8.03–8.00(m,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(t,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.55–7.39(m,4H),6.52(d,J＝6.9Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.49(d,J＝17.6Hz,1H),4.35(d,J＝17.6Hz,1H),2.81(ddd,J＝17.2,13.7,5.4Hz,1H),2.45(s,1H),2.16(dt,J＝11.5,5.3Hz,1H),1.62(s,1H)。

LCMS(m/z)：479[M+H]+。

实施例37：3-(4-((2-((9H-茀-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50mg，0.135mmol)与9H-茀-3-氨(24mg，0.135mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(21μL，0.27mmol)，接着回流加热此混合物过夜。然后浓缩混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物46(30.0mg，37％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),10.79(s,1H),10.64(s,1H),8.10(d,J＝6.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.79–7.74(m,1H),7.74–7.70(m,2H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.28(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.50(d,J＝7.0Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.51(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(d,J＝17.5Hz,1H),2.85(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.54(d,J＝11.7Hz,1H),2.30–2.15(m,1H),1.80–1.67(m,1H)。

LCMS(m/z)：517[M+H]⁺。

实施例38：3-(1-氧代-4-((2-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(52)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.27mmol)与5,6,7,8-四氢萘-2-氨(40mg，0.27mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(41μL，0.54mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物52(70.4mg，44％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),10.62(s,1H),10.54(s,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.46(d,J＝7.0Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝17.6Hz,1H),4.29(d,J＝17.5Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.3,13.7,5.4Hz,1H),2.64(d,J＝6.2Hz,2H),2.55(d,J＝2.6Hz,1H),2.45(s,2H),2.20(qd,J＝13.4,4.3Hz,1H),1.68(dd,J＝7.6,4.3Hz,4H)。LCMS(m/z)：483[M+H]⁺。

实施例39：3-(4-((2-(4-乙酰基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(115mg，0.3mmol)与(4-乙酰基苯基)硼酸(61mg，0.36mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(64mg，0.33mmol)、Pd₂dba₃(27mg，0.03mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(18mg，0.06mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物20(10.0mg，6％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.00(s,1H),9.65(s,1H),8.49(d,J＝5.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,2H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,2H),7.67–7.53(m,2H),6.87(d,J＝5.9Hz,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.52(d,J＝17.3Hz,1H),4.43(d,J＝17.3Hz,1H),2.92(ddd,J＝17.2,13.6,5.4Hz,1H),2.63(s,3H),2.61–2.55(m,1H),2.35(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.01(dtd,J＝12.7,5.3,2.2Hz,1H)。

LCMS(m/z)：456[M+H]⁺。

实施例40：3-(4-((2-([1,1'-联苯]-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(31)的合成。

/>

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.27mmol)与[1,1'-联苯]-4-基硼酸(80mg，0.41mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(58mg，0.30mmol)、Pd₂dba₃(25mg，0.027mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(16mg，0.054mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物31(4.0mg，2％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),9.99(s,1H),8.47(d,J＝6.1Hz,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,2H),8.10(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.79–7.75(m,2H),7.67–7.61(m,2H),7.51(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.44–7.39(m,1H),6.88(d,J＝6.2Hz,1H),5.18(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.54(d,J＝17.4Hz,1H),4.44(d,J＝17.4Hz,1H),2.92(ddd,J＝18.0,13.6,5.4Hz,1H),2.64–2.54(m,1H),2.35(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.07–1.96(m,1H)。

LCMS(m/z)：490[M+H]⁺。

实施例41：3-(4-((2-(3-甲氧苯基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(32)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(78mg，0.21mmol)与(3-甲氧苯基)硼酸(48mg，0.32mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(45mg，0.23mmol)、Pd₂dba₃(19mg，0.021mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(12mg，0.042mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物32(13.7mg，12％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.19(s,1H),11.02(s,1H),8.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.67(td,J＝7.8,7.3,1.3Hz,2H),7.32(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.17(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.52(d,J＝17.6Hz,1H),4.42(d,J＝17.6Hz,1H),3.98(s,3H),2.93(ddd,J＝17.3,13.7,5.4Hz,1H),2.64–2.55(m,1H),2.38–2.29(m,1H),2.00(ddq,J＝10.3,5.4,3.1,2.6Hz,1H)。

LCMS(m/z)：444[M+H]⁺。

实施例42：3-(4-((2-(4-氟-2-甲氧苯基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(33)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(96mg，0.26mmol)与(4-氟-2-甲氧苯基)硼酸(66mg，0.39mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(56mg，0.29mmol)、Pd₂dba₃(22mg，0.026mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(15mg，0.052mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物33(17.1mg，11％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.14(s,1H),11.03(s,1H),8.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,6.7Hz,1H),7.72(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(dd,J＝11.3,2.4Hz,1H),7.03(td,J＝8.5,4.1Hz,2H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝17.6Hz,1H),4.41(d,J＝17.6Hz,1H),3.98(s,3H),2.93(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.64–2.56(m,1H),2.33(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.00(dtd,J＝12.6,5.1,2.1Hz,1H)。

LCMS(m/z)：462[M+H]⁺。

实施例43：3-(4-((2-(2,4-二甲氧苯基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(35)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.27mmol)与(2,4-二甲氧苯基)硼酸(74mg，0.41mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(58mg，0.30mmol)、Pd₂dba₃(25mg，0.027mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(16mg，0.054mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物35(9.3mg，6％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.11(s,1H),11.02(s,1H),8.35(d,J＝7.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),6.99(s,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),6.80–6.76(m,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51(d,J＝17.6Hz,1H),4.40(d,J＝17.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.89(s,3H),2.92(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.63–2.55(m,1H),2.33(qd,J＝12.9,4.2Hz,1H),2.00(td,J＝6.0,2.3Hz,1H)。

LCMS(m/z)：474[M+H]⁺。

实施例44：3-(4-((2-(苯并呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(36)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.27mmol)与苯并呋喃-2-基硼酸(65mg，0.41mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(58mg，0.30mmol)、Pd₂dba₃(25mg，0.027mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(16mg，0.054mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物36(5.0mg，3％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),9.75(s,1H),8.44(d,J＝5.9Hz,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(dt,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.68(dq,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.61–7.57(m,2H),7.43(ddd,J＝8.4,7.2,1.4Hz,1H),7.34–7.30(m,1H),6.83(d,J＝6.0Hz,1H),5.16(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.60(d,J＝17.4Hz,1H),4.44(d,J＝17.4Hz,1H),2.90(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.59–2.53(m,1H),2.37(ddd,J＝15.6,12.4,4.5Hz,1H),2.03(ddq,J＝10.6,5.6,3.3,2.7Hz,1H)。

LCMS(m/z)：454[M+H]⁺。

实施例45：3-(4-((2-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(39)的合成。

于3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(60mg，0.16mmol)与(4-氟苯基)硼酸(34mg，0.24mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(34mg，0.18mmol)、Pd₂dba₃(15mg，0.016mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(10mg，0.032mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物39(1.5mg，2％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),9.96(s,1H),8.44(d,J＝6.1Hz,1H),8.25(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),8.04(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),7.84(dd,J＝8.3,6.3Hz,1H),7.62(d,J＝7.0Hz,2H),7.36(t,J＝8.7Hz,1H),7.15(t,J＝8.9Hz,1H),6.86(d,J＝6.1Hz,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝17.4Hz,1H),4.42(d,J＝17.4Hz,1H),2.92(ddd,J＝18.2,13.5,5.4Hz,1H),2.66–2.55(m,1H),2.34(qd,J＝13.3,4.6Hz,1H),2.03–1.97(m,1H)。

LCMS(m/z)：432[M+H]⁺。

实施例46：3-(4-((2-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(53)的合成。

3-(4-((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

于来那度氨(78mg，0.34mmol)与2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(88mg，0.34mmol)的DMF(2mL)溶液中，添加DIEA(169μL，1.02mmol)，接着加热此混合物至100℃过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到标题化合物。

LCMS(m/z)：454[M+H]⁺。

于3-(4-((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(60mg，0.13mmol)与2,3-二氢-1H-茚-5-氨(18mg，0.13mmol)的^tBuOH(1mL)溶液中，添加TFA(20μL，0.26mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物53(19.8mg，23％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.93(s,1H),9.74(s,1H),9.03(s,1H),8.31(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.69–7.50(m,3H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.78–4.68(m,1H),4.57(d,J＝17.3Hz,1H),4.34(d,J＝17.3Hz,1H),2.85(ddd,J＝18.3,13.6,5.4Hz,1H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(s,1H),2.20(dd,J＝13.3,4.5Hz,1H),1.98–1.88(m,2H),1.74–1.67(m,1H),1.57(d,J＝6.7Hz,6H)。

LCMS(m/z)：551[M+H]⁺。

实施例47：3-(4-((9-异丙基-2-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(55)的合成。

于3-(4-((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(45mg，0.1mmol)与5,6,7,8-四氢萘-2-氨(15mg，0.1mmol)的^tBuOH(1mL)溶液中，添加TFA(15μL，0.2mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物55(11.0mg，16％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.94(s,1H),9.82(s,1H),9.01(s,1H),8.40(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.63–7.50(m,2H),7.41(s,1H),7.26(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.71(p,J＝6.8Hz,1H),4.59(d,J＝17.3Hz,1H),4.35(d,J＝17.3Hz,1H),3.08(qd,J＝7.3,4.7Hz,4H),2.91–2.81(m,1H),2.56–2.52(m,1H),1.77(d,J＝12.2Hz,1H),1.68(t,J＝3.3Hz,4H),1.58(d,J＝6.7Hz,6H)。

LCMS(m/z)：565[M+H]⁺。

实施例48：3-(4-((9-异丙基-2-(均三甲苯基氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(56)的合成。

于3-(4-((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(45mg，0.1mmol)与2,4,6-三甲基苯氨(14mg，0.1mmol)的^tBuOH(1mL)溶液中，添加TFA(15μL，0.2mmol)，接着回流加热混合物过夜。然后真空浓缩此混合物并以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物56(0.5mg，0.8％)。

LCMS(m/z)：553[M+H]⁺。

实施例49：3-(4-((2-(2-甲氧苯基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(47)的合成。

2,6-二氯-9-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-9H-嘌呤

于2,6-二氯-9H-嘌呤(1.89g，10mmol)与NaOH(1.2g，30mmol)的DMF(30mL)溶液中，添加2-(三甲基硅基)乙氧甲基氯(3.5mL，20mmol)，接着搅拌混合物4小时。然后以EtOAc萃取该混合物，以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，并真空浓缩至下一步骤，不需任何纯化。

LCMS(m/z)：319[M+H]⁺。

3-(4-((2-氯-9-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

于2,6-二氯-9-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-9H-嘌呤(10mmol)与来那度氨(2.6g，10mmol)的DMF(30mL)溶液中，添加DIEA(3.3mL，20mmol)，然后加热至高达110℃，搅拌过夜。混合物直接以硅胶(MeOH/DCM＝0至4％)纯化，得到标题化合物(1.0g，两个步骤19％)，为黄色固体。

LCMS(m/z)：542[M+H]⁺。

/>

于3-(4-((2-氯-9-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(83mg，0.15mmol)与(2-甲氧苯基)硼酸(27mg，0.18mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(32mg，0.17mmol)、Pd₂dba₃(14mg，0.015mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(9mg，0.03mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以硅胶(MeOH/DCM＝0至4％)纯化，得到中间产物。接着将中间产物真空浓缩，使其溶于TFA/DCM＝1/1中，搅拌2小时，然后再真空浓缩，以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物47(26.0mg，29％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.50(s,1H),8.05(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.62–7.50(m,4H),7.45(ddd,J＝8.9,7.5,1.8Hz,1H),7.17–7.12(m,1H),7.04(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60(d,J＝17.5Hz,1H),4.45(d,J＝17.4Hz,1H),2.92(ddd,J＝17.2,13.6,5.4Hz,1H),2.60(d,J＝3.3Hz,1H),2.55(s,3H),2.32(qd,J＝13.3,4.6Hz,1H),1.95(dt,J＝10.0,4.0Hz,1H)。LCMS(m/z)：484[M+H]⁺。

实施例50：3-(4-((2-([1,1'-联苯]-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(48)的合成。

于3-(4-((2-氯-9-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(72mg，0.13mmol)与[1,1'-联苯]-4-基硼酸(32mg，0.16mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(27mg，0.14mmol)、Pd₂dba₃(12mg，0.013mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(8mg，0.026mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以硅胶(MeOH/DCM＝0至4％)纯化，得到中间产物。接着将中间产物真空浓缩，使其溶于TFA/DCM＝1/1中，搅拌2小时，然后再浓缩，以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物48(1.7mg，2％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.94(s,1H),9.91(s,1H),8.36–8.24(m,3H),8.01–7.96(m,1H),7.75(dd,J＝9.9,7.9Hz,4H),7.64–7.59(m,2H),7.49(dd,J＝8.3,7.1Hz,2H),7.42–7.35(m,1H),5.13(dd,J＝13.1,5.1Hz,1H),4.64(d,J＝17.4Hz,1H),4.51(d,J＝17.4Hz,1H),2.93–2.78(m,1H),2.51(d,J＝1.9Hz,1H),2.34(qd,J＝13.2,4.8Hz,1H),1.96(dd,J＝14.9,8.4Hz,1H)。

LCMS(m/z)：530[M+H]⁺。

实施例51：3-(4-((2-(4-氟-2-甲氧苯基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(49)的合成。

于3-(4-((2-氯-9-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(82mg，0.15mmol)与(4-氟-2-甲氧苯基)硼酸(31mg，0.18mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(32mg，0.17mmol)、Pd₂dba₃(14mg，0.015mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(9mg，0.03mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以硅胶(MeOH/DCM＝0至4％)纯化，得到中间产物。接着将中间产物真空浓缩，使其溶于TFA/DCM＝1/1中，搅拌2小时，然后再浓缩，以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物49(16.4mg，18％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),9.74(s,1H),8.30(s,1H),8.11–7.99(m,1H),7.58–7.48(m,3H),6.98(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),6.82(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.59(d,J＝17.4Hz,1H),4.45(d,J＝17.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.91(ddd,J＝17.9,13.5,5.4Hz,1H),2.63–2.55(m,1H),2.36(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),1.94(d,J＝12.8Hz,1H)。

LCMS(m/z)：502[M+H]⁺。

实施例52：3-(4-((2-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50)的合成。

于3-(4-((2-氯-9-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(82mg，0.15mmol)与(4-氟苯基)硼酸(25mg，0.18mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(32mg，0.17mmol)、Pd₂dba₃(14mg，0.015mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(9mg，0.03mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以硅胶(MeOH/DCM＝0至4％)纯化，得到中间产物。接着将中间产物真空浓缩，使其溶于TFA/DCM＝1/1中，搅拌2小时，然后再浓缩，以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物50(6.3mg，7％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.94(s,1H),9.89(s,1H),8.34(s,1H),8.27–8.20(m,2H),7.95(dd,J＝6.0,2.9Hz,1H),7.61(q,J＝3.9,3.1Hz,2H),7.31–7.19(m,2H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.58(d,J＝17.4Hz,1H),4.48(d,J＝17.3Hz,1H),2.88(ddd,J＝18.0,11.5,5.4Hz,1H),2.55(s,1H),2.33(qd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.01–1.91(m,1H)。

LCMS(m/z)：472[M+H]⁺。

实施例53：3-(4-((2-(3,5-二甲氧苯基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(51)的合成。

于3-(4-((2-氯-9-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(90mg，0.17mmol)与(3,5-二甲氧苯基)硼酸(36mg，0.2mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加N,N-二环己基甲氨(36mg，0.18mmol)、Pd₂dba₃(15mg，0.017mmol)与四氟硼酸参-叔丁鏻(10mg，0.03mmol)。加热此混合物至80℃并于N₂氛围下搅拌过夜。然后过滤混合物，真空浓缩并以硅胶(MeOH/DCM＝0至4％)纯化，得到中间产物。接着将中间产物真空浓缩，使其溶于TFA/DCM＝1/1中，搅拌2小时，然后再真空浓缩，以制备型HPLC(MeOH/H₂O，0.05％TFA)纯化，得到化合物51(4.5mg，4％)。

LCMS(m/z)：514[M+H]⁺。

实施例54：4-(3-((2-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(57)的合成。

4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

于4-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(2.27g，10mml)与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.8g，11mmol)的AcOH(30mL)溶液中，添加NaOAc(984mg，12mmol)，接着于140℃回流加热混合物过夜。令混合物冷却，接着将其过滤，以水洗涤，然后经空气干燥以提供粗产物，无需任何纯化。

LCMS(m/z)：337[M+H]⁺。

(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯

于4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(336mg，1mmol)与丙-2-炔-1-基氨甲酸叔丁酯(310mg，2mmol)的DMF(5mL)溶液中，添加CuI(38mg，0.2mmol)、Et₃N(2.5mL)与Pd(PPh₃)₂Cl₂(70mg，0.1mmol)。将所得混合物加热至70℃并于氮气氛围下搅拌3小时。然后过滤混合物，真空浓缩，并以硅胶(MeOH/DCM＝0至4％)纯化，得到标题化合物。

LCMS(m/z)：412[M+H]⁺。

(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯

于(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的MeOH溶液中，添加Pd/C(10wt.％装载量，基质碳)，然后于室温使混合物氢化过夜。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到标题化合物。

LCMS(m/z)：415[M+H]⁺。

4-(3-氨丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

于室温，搅拌(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的TFA/DCM＝1/2(v/v)溶液3小时，然后真空浓缩。此粗标题化合物无需任何纯化即用于下一步骤。

LCMS(m/z)：315[M+H]⁺。

4-(3-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)

异吲哚啉-1,3-二酮

于4-(3-氨丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮与2,4-二氯嘧啶(1eq)的异丙醇溶液中，添加DIEA(3eq)，接着于50℃搅拌混合物3小时。然后真空浓缩混合物，以硅胶(MeOH/DCM＝0至10％)纯化，得到标题化合物(115mg)。

LCMS(m/z)：428[M+H]⁺。

于4-(3-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.12mmol)与2,3-二氢-1H-茚-5-氨(16mg，0.12mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(18μL，0.24mmol)，然后于100℃搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物并以制备型HPLC纯化，得到化合物57(13.3mg，17％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.12(s,1H),10.42(s,1H),9.05(t,J＝5.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.79–7.65(m,3H),7.39(s,1H),7.27–7.15(m,2H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.39(q,J＝6.4Hz,2H),2.94–2.88(m,1H),2.84(qd,J＝7.4,2.8Hz,8H),2.65–2.56(m,1H),1.99(dq,J＝29.1,7.4Hz,6H)。

LCMS(m/z)：525[M+H]⁺。

实施例56：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-((2-(均三甲苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(58)的合成。

于4-(3-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.12mmol)与2,4,6-三甲基苯氨(16mg，0.12mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(18μL，0.24mmol)，接着于100℃搅拌混合物过夜。浓缩混合物并以制备型HPLC纯化，得到化合物58(6.3mg，8％)。

LCMS(m/z)：527[M+H]⁺。

实施例57：4-(6-((2-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)己基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(59)的合成。

(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯

于4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(672mg，2mmol)与己-5-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(788mg，4mmol)的DMF(10mL)溶液中，添加CuI(76mg，0.4mmol)、Et₃N(5mL)与Pd(PPh₃)₂Cl₂(140mg，0.2mmol)。所得混合物加热至70℃并于氮气氛围下搅拌3小时。然后过滤混合物，真空浓缩，以硅胶(MeOH/DCM＝0至6％)纯化，得到标题化合物。

LCMS(m/z)：454[M+H]⁺。

(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

于(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的MeOH溶液中，添加Pd/C(10wt.％装载量，基质碳)，然后于室温使混合物氢化过夜。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到标题化合物。

LCMS(m/z)：458[M+H]⁺。

4-(6-氨己基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

于室温，搅拌(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)己基)氨基甲酸叔丁酯的TFA/DCM＝1/2(v/v)溶液3小时，然后真空浓缩。此粗标题化合物无需任何纯化即用于下一步骤。

LCMS(m/z)：358[M+H]⁺。

4-(6-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)己基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)

异吲哚啉-1,3-二酮

于4-(6-氨己基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮与2,4-二氯嘧啶(1eq)的异丙醇溶液中，添加DIEA(3eq)，接着于50℃搅拌混合物3小时。然后真空浓缩混合物，以硅胶(MeOH/DCM＝0至10％)纯化，得到标题化合物(120mg)。

LCMS(m/z)：470[M+H]⁺。

于4-(6-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)己基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(40mg，0.085mmol)与2,3-二氢-1H-茚-5-氨(11mg，0.085mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(13μL，0.17mmol)，接着于100℃搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物并以制备型HPLC纯化，得到化合物59(3.2mg，6％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.12(d,J＝3.5Hz,1H),8.83(s,1H),7.97–7.62(m,5H),7.42(s,1H),7.08–6.99(m,1H),6.65–6.57(m,1H),5.94–5.85(m,1H),5.22–5.06(m,1H),2.90(ddd,J＝16.9,13.8,5.4Hz,1H),2.77(td,J＝15.8,13.9,7.2Hz,4H),2.61(d,J＝19.1Hz,1H),2.34(dt,J＝46.4,7.0Hz,2H),2.13–2.03(m,1H),2.03–1.90(m,2H),1.69–1.49(m,4H),1.38(d,J＝18.4Hz,2H)。

LCMS(m/z)：567[M+H]⁺。

实施例58：4-(6-((2-((9H-茀-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)己基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(60)的合成。

于4-(6-氨己基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮与2,4-二氯嘧啶(40mg，0.085mmol)及9H-茀-3-氨(15mg，0.085mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(13μL，0.17mmol)，接着于100℃搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物并以制备型HPLC纯化，得到化合物60(5.6mg，9％)。

LCMS(m/z)：615[M+H]⁺。

实施例59：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(6-((2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)己基)异吲哚啉-1,3-二酮(61)的合成。

于4-(6-氨己基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮与2,4-二氯嘧啶(40mg，0.085mmol)与1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(19mg，0.085mmol)的^tBuOH(2mL)溶液中，添加TFA(13μL，0.17mmol)，接着于100℃搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物并以制备型HPLC纯化，得到化合物61(5.5mg，8％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.30–10.99(m,1H),8.84(s,1H),8.00–7.75(m,3H),7.70(td,J＝6.7,2.4Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.22(s,1H),7.10(d,J＝3.4Hz,1H),6.68–6.60(m,1H),6.18–6.07(m,1H),5.14(ddd,J＝13.2,5.2,3.3Hz,1H),3.85(d,J＝5.6Hz,4H),3.48(s,4H),2.98–2.85(m,1H),2.67–2.55(m,1H),2.31(q,J＝6.9Hz,1H),2.05(dt,J＝11.6,5.0Hz,1H),1.71–1.49(m,4H),1.24(s,4H)。

LCMS(m/z)：664[M+H]⁺。

实施例60：3-(5-(((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(41)的合成。

室温下，于2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-氨(67mg，0.19mmol)与3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TFA(50mg，0.13mmol)的DMA(2mL)溶液中，添加DIEA(67mg，0.52mmol)。将反应混合物加热至130℃过夜。该粗产物以HPLC纯化，得到化合物41(18mg，0.031mmol,24％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),9.50(s,1H),8.30–7.93(m,3H),7.90–7.54(m,3H),7.50–7.27(m,3H),5.09(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54(d,J＝48.2Hz,2H),4.42–4.16(m,2H),3.39(d,J＝58.0Hz,1H),2.90(ddd,J＝17.3,13.6,5.5Hz,1H),2.59(dd,J＝17.1,3.8Hz,1H),2.37(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.14(m,6H)。

LCMS(m/z)：583[M+H]⁺。

实施例61：3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(42)的合成。

室温下，于2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-氨(67mg，0.19mmol)与来那度氨(50mg，0.19mmol)的s-BuOH(2mL)溶液中，添加TFA(33mg，0.29mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜。该粗产物以HPLC纯化，得到化合物42(21mg，0.037mmol，19％)。(M+H)⁺计算值：569.13，实测值：569.14。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),9.60(s,1H),9.43(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),7.82(td,J＝7.7,7.1,2.1Hz,2H),7.61–7.46(m,3H),7.35–7.26(m,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51–4.28(m,2H),3.47(p,J＝6.8Hz,1H),2.87(ddd,J＝17.3,13.7,5.4Hz,1H),2.54(d,J＝4.0Hz,1H),2.28(qd,J＝13.3,4.5Hz,1H),1.88–1.76(m,1H),1.17(dd,J＝10.0,6.8Hz,6H)。

LCMS(m/z)：569[M+H]⁺。

实施例62：来那度氨置换测定

分析各个本发明化合物的小脑蛋白结合。使用D300e数字型分注器(HP)将Atto565-来那度氨置换测定中的化合物分配至384槽微量培养盘(Corning,4514)中，将其标准化为1％DMSO至10nM Atto565-来那度氨、100nM DDB1ΔB-CRBN、50mM Tris pH 7.5、200mM NaCl、0.1％F-68溶液(Sigma)。于室温下培育60分钟进行化合物滴定。使用/>FS微量盘读取计(BMG Labtech)，以120s的周期监测萤光偏极化的变化1小时。使用得自两个独立重复的数据(n＝2)，以GraphPad Prism 7中的可变斜率方程式估计IC₅₀值。使用Kd为40nM的探针，根据Nikolovska-Coleska et al.,AnalyticalBiochemistry 332(2):261-273(2004)中所述的方程式，计算上述条件下使用自由浓度的竞争性模式的Ki。

结果以IC₅₀与Ki值表示，示于下文表1中。

实施例63：细胞CRBN dBET6置换测定

将BRD4BD2次选殖至经修饰以含MCS-eGFP-P2A-mCherry的哺乳动物pcDNA5/FRT载体(氨苄青霉素与潮霉素B抗性)中。使用Flip-In^TM293系统产生表现eGFP融合蛋白与mCherry报导子的稳定细胞株。使质体(0.3μg)与pOG44(4.7μg)DNA于100μl含0.05mg/ml2000(Invitrogen^TM)的Opti-MEM I(Gibco^TM，Life Technologies^TM)培养液中预培育20分钟，然后添加至6槽培养盘格式(/>353046)的每槽含1.9ml的DMEM培养液(Gibco^TM，Life Technologies^TM)的Flip-In^TM293细胞中。使细胞繁殖48小时后，将其转移入含50μg/ml潮霉素B(REF 10687010，Invitrogen^TM)作为筛选标记的10cm²培养盘(Corning，430165)的DMEM培养液中。经2至3次继代培养循环后，使用FACS(FACSAria^TMII，BD)以富集表现eGFP与mCherry等细胞。

于化合物处理前一天，将稳定表现BRD4BD2-GFP与mCherry报导子的细胞以30-50％的长满度接种于每槽100μl含10％FBS的DMEM培养液的96槽培养盘(3596，Costar)中。使用D300e数字型分注器(HP)分注化合物与100nM dBET6，标准化至0.5％DMSO，经胰蛋白酶处理及再悬浮于DMEM培养液后，与细胞培育5小时，转移至96槽培养盘(353910,)中，并以流式细胞仪(guava easyCyte^TM HT，Millipore^TM)分析。从每槽最少3000个事件取得信号及监测eGFP与mCherry的萤光。使用/>(/>LCC)分析数据。移除常与细胞碎片相关的正向与侧面的分散离群值，留下>90％的总细胞，接着移除eGFP与mCherry信号的离群值，留下88-90％的总细胞，产生用于量化的集合。然后使用式：10×eGFP/mCherry，将相对于mCherry的eGFP蛋白丰富度量化为各个个体细胞的10倍扩增比。继而计算每集合比率的中位数，并标准化至DMSO比率的中位数。

表1.用体外CRBN结合、CRBN依赖性的增殖和细胞参与试验表征化合物。

表1(续)

25
				26			0.67
27			1.246
				28			3.247
29			8.138
				30			8.146
31			8.66
				32			4.164
33			2.594
				34			未结合
35			1.86
				36			2.24
37			9.737
				38			2.604
39			0.742
				40			未结合
41
				42
43			25.27
				44			0.913
45			2.06
				46			1.127
47			27.07
				48			12.45
49			12.42
				50			8.29
51			6.83
				52			0.46
53			0.665

如表1所示，与来那度氨基团共享相同氨是键结的化合物1至17，其活体外结合CRBN的K_i介于13至0.13μM的范围内。化合物14与16及17显示亲和力超过来那度氨(K_i 1.49μM)。

进一步以细胞CRBN接合分析评估这些分子，此分析依赖经由竞争配体的基于CRBN的降解分子dBET6从CRBN的置换，从而挽救BRD4的第二个溴结构域的降解。此分析提供测试分子的渗透性冲击细胞CRBN结合的示值读数。数据示于表1。

如表1中所示，从无活性化合物(化合物22、34、40)至EC₅₀超过FDA批准的来那度氨(EC₅₀为0.82μM)，EC₅₀分别为0.66、0.67、0.742、0.46μM的化合物，细胞的CRBN接合不同。此相同的嘧啶连结的IMiD核心，为最有效力化合物(化合物23、26、39与52)所共享。相较于来那度氨，于此分析中，所测试的剩余化合物显示良好至中等的细胞CRBN接合。

所有专利公告案与非专利公告案均指示本领域技术人员的技术水平。所有这些公告案均以相同程度并入本文以资参考，犹如各个别公告案是具体且分别指示并入。

虽然本文中已参考特定具体实施例叙述本发明，而一般了解这些具体实施例只是说明本发明的原理与应用。因此应了解的是，在不偏离由随附申请专利范围界定的精神与范围下，可对例示的具体实施例进行许多修饰且可设计其他配置。

Claims (15)

1.一种化合物，其是

或其医药上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其是

或其医药上可接受的盐。

3.如权利要求2所述的化合物，其是或其医药上可接受的盐。

4.如权利要求2所述的化合物，其是或其医药上可接受的盐。

5.如权利要求2所述的化合物，其是或其医药上可接受的盐。

6.如权利要求2所述的化合物，其是

或其医药上可接受的盐。

7.如权利要求2所述的化合物，其是

或其医药上可接受的盐。

8.一种药物组合物，其包含有效治疗量的如权利要求1所述的化合物、或其医药上可接受的盐及医药上可接受的载剂。

9.一种药物组合物，其包含有效治疗量的如权利要求2所述的化合物、或其医药上可接受的盐及医药上可接受的载剂。

10.一种如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐或如权利要求8或9所述的药物组合物于制备治疗癌症的药物的用途。

11.如权利要求10所述的用途，其中该癌症是选自白血病、淋巴瘤与多发性骨髓瘤的血液癌症。

12.如权利要求11所述的用途，其中该癌症是多发性骨髓瘤。

13.一种如权利要求7所述的化合物或其医药上可接受的盐或如权利要求8或9所述的药物组合物于制备治疗癌症的药物的用途。

14.如权利要求13所述的用途，其中该癌症是选自白血病、淋巴瘤与多发性骨髓瘤的血液癌症。

15.如权利要求14所述的用途，其中该癌症是多发性骨髓瘤。