ES2869429T3 - Derivados de imidazol o 1,2,4-triazol y su uso - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general I: **(Ver fórmula)** y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X es CH o N; Y es CR1 o N; Z es CR2 o N; con la condición de que Y y Z no son ambos N; R1 y R2 son independientemente C1-C2-alcoxi o halo; R3 es H o metilo; R4 es fenilo o piridinilo, estando dicho fenilo o piridinilo sin sustituir o sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C2 y haloalquilo; R5 y R6 son independientemente H, halo o alquilo C1-C2; L2 es O, -C≡C-, CH2, NH, NH(CO), (CO)NH, NH(SO2) o (SO2)NH n es un número entero de 0 a 4; A se selecciona entre el grupo que consiste en N(R7)2, en donde R7 es H o alquilo C1-C4 lineal, SO3H, **(Ver fórmula)** en donde m es de 3 a 500, **(Ver fórmula)** en donde R8 es alquilo C1-C4 lineal y Q- es un contraanión y un resto cíclico seleccionado entre el grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en donde RA es H, OH, C0-C4-alquil-COOH o alquilo C1-C6, RB es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con - COOH, RC es alquilo C1-C6 y Q- es un contraanión o L2-(CH2)n-A es H.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de imidazol o 1,2,4-triazol y su uso
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, que son agonistas de TGR5 (receptor 1 de ácidos biliares acoplado a la proteína G, también denominado Gpbar1 o M-BAR) y que son útiles como compuestos terapéuticos, particularmente en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades metabólicas y/o gastrointestinales relacionadas con TGR5, tales como la diabetes tipo 2 (DT2) también conocida como diabetes mellitus (sacarínica) y afecciones que a menudo se asocian a esta enfermedad, que incluyen, trastornos del metabolismo de los lípidos, tales como dislipidemia, hipertensión, obesidad, ateroesclerosis y sus secuelas.
Estado de la técnica
La diabetes tipo 2 (DT2), también conocida como diabetes mellitus (sacarínica), es un problema de salud cada vez mayor. Estimaciones recientes indican que en el año 2000 había 171 millones de personas en el mundo con diabetes y se pronostica que aumente a 366 millones en el 2030 (Wild S, Roglic G, Verde A, Sicree R, King H. Global Prevalence of Diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004, 27, 1047-1053). El tratamiento clásico para la diabetes tipo 2 desarrollado durante los últimos 20 años, se ha basado en 2 tipos de fármacos orales antihiperglucémicos; sulfonilureas que estimulan la secreción de insulina y las biguanidas que tienen un amplio espectro de efectos, pero actúan principalmente sobre la resistencia a la insulina hepática. Después, se han desarrollado inhibidores de alfa glucosidasa (es decir, acarbosa) que disminuyen la absorción intestinal de glucosa. Ha aparecido una nueva categoría de moléculas denominadas tiazolidinedionas (TZD). Estas actúan mediante la unión y activación del receptor nuclear gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPARy, por las siglas del inglés peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Más recientemente, el reconocimiento de que las hormonas secretadas por el intestino desempeñan un papel en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa en sangre, ha llevado a la aparición de varias clases nuevas de medicamentos que actúan como análogos de la incretina, el péptido similar al glucagón (GLP-1, glucagon-like peptide) o como inhibidores de su enzima degradante, la dipeptidil peptidasa IV (inhibidores de DPP-IV) estabilizando su semivida. GLP-1 es una hormona incretina que causa una secreción mejorada de insulina posprandial, pero también se sabe que tiene una variedad de efectos adicionales que incluyen reducción de la motilidad gástrica y supresión del apetito, que influyen indirectamente en el metabolismo de la glucosa in vivo (Drucker, DJ; Sherman, S. I.; Bergenstal, R. M.; Buse, J. B., The safety of incretin-based therapies--review of the scientific evidence. J Clin Endocrinol Metab 2011,96, 2027-2031. Baggio, L. L.; Drucker, D. J., Biology of Incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007, 132, 2131-2157). Estos nuevos medicamentos basados en incretina ofrecen la ventaja de una eficacia muy satisfactoria asociada a un perfil de efectos secundarios extremadamente favorable y efectos neutros sobre el peso (Cefalu, W. T., Evolving treatment strategies for the management of type 2 diabetes. Am J Med Sci 2012, 343, 21-6. Gallwitz, B., Glucagon-like peptide-1 analogues for Type 2 diabetes mellitus: current and emerging agents. Drugs 2011, 71, 1675-88).
A pesar del uso de diferentes hipoglucemiantes, los tratamientos actuales a menudo no consiguen reducir suficientemente la glucosa sérica y/o se asocian con frecuencia a deficiencias, incluidos los episodios hipoglucémicos, los problemas gastrointestinales, el aumento de peso y la pérdida de eficacia a lo largo del tiempo (El-Kaissi, S.; Sherbeeni, S., Pharmacological management of type 2 diabetes mellitus: an update. Curr Diabetes Rev 2011, 7, 392 405).
En este contexto, el receptor de ácidos biliares TGR5 surge como una diana terapéutica prometedora y de reciente aparición (Chen X Fau - Lou, G.; Lou G Fau - Meng, Z.; Meng Z Fau - Huang, W.; Huang, W., TGR5: A Novel Target for Weight Maintenance and Glucose Metabolism. Exp Diabetes Res. 2011, 2011: 853501. Pols Tw Fau - Noriega, L. G.; Noriega Lg Fau - Nomura, M.; Nomura M Fau - Auwerx, J.; Auwerx J Fau - Schoonjans, K.; Schoonjans, K., The bile acid membrane receptor TGR5: a valuable metabolic target. Dig. Dis. 2011,29, 37-44. Porez, G.; Prawitt, J.; Gross, B.; Staels, B. J. Lipid Res. 2012, 53, 1723-1737). TGR5 (también denominado Gpbar1 o M-BAR) (Maruyama, T.; Miyamoto, Y.; Nakamura, T.; Tamai, Y.; Okada, H.; Sugiyama, E.; Nakamura, T.; Itadani, H.; Tanaka, K., Identification of membrane-type receptor for bile acids (M-BAR). Biochem. Biophys. Res. Commun 2002, 298, 714-719. Kawamata, Y.; Fujii, R.; Hosoya, M.; Harada, M.; Yoshida, H.; Miwa, M.; Fukusumi, S.; Habata, Y.; Itoh, T.; Shintani, Y.; Hinuma, S.; Fujisawa, Y.; Fujino, M., A G Protein-coupled Receptor Responsive to Bile Acids. J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435 9440) es un miembro de la familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G-protein coupled receptor). TGR5 se expresa en términos generales en tejidos humanos, incluidos los que normalmente no se conocen como dianas de los ácidos biliares. En particular, TGR5 se expresa en gran medida en tejido adiposo, en células musculares y enteroendocrinas. Un conjunto de datos corrobora el papel de TGR5 en la homeostasis energética. De hecho, la administración de ácidos biliares a ratones aumentó el gasto energético en el tejido adiposo pardo y previno la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina. Este efecto se atribuyó a una inducción intracelular dependiente de AMPc de la enzima yodotironina desyodasa tipo 2 (D2), que convierte la tiroxina inactiva (T4) en 3,5,5'-tri-yodotironina (T3) activa. Mediante esta ruta, los ácidos biliares aumentan el gasto energético en parte a través de la activación de la función mitocondrial en el tejido adiposo pardo y el músculo esquelético, evitando así la obesidad y la resistencia a la insulina (Watanabe, M.; Houten, S. M.; Mataki, C.; Christoffolete, M. A.; Kim, B. W.; Sato, H.; Messaddeq, N.; Harney, J. W.; Ezaki, O.; Kodama, T.; Schoonjans, K.; Bianco, A. C.; Auwerx, J., Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature 2006, 439, (7075), 484-489). En
consonancia con un papel de TGR5 en la homeostasis energética, aunque las ratonas con deficiencia de TGR5 no son obesas cuando se alimentan con pienso, mostraron una acumulación significativa de grasa con aumento de peso corporal en comparación con las de tipo silvestre cuando se alimentan con una dieta con alto contenido en grasas (Maruyama, T.; Tanaka, K.; Suzuki, J.; Miyoshi, H.; Harada, N.; Nakamura, T.; Miyamoto, Y.; Kanatani, A.; Tamai, Y., Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbar1/M-Bar) in mice. Journal of Endocrinology 2006, 191, 197-205). Por otra parte, se demostró que el ácido oleanólico, un componente del aceite de oliva que se une a TGR5 y lo activa, reduce los niveles de glucosa e insulina en ratones alimentados con una dieta alta en grasas y mejora la tolerancia a la glucosa (Sato, H.; Genet, C.; Strehle, A.; Thomas, C.; Lobstein, A.; Wagner, A.; Mioskowski, C. ; Auwerx, J.; Saladino, R., Antihyperglycemic activity of a TGR5 agonist isolated from Olea europaea. Biochem. Biophys. Res. Commun 2007, 362, 793-798). Muy curiosamente, se ha demostrado que los ácidos biliares y los compuestos que influyen en la actividad de TGR5 aumentan la secreción de GLP-1 de las células intestinales enteroendocrinas (Katsuma, S.; Hirasawa, A.; Tsujimoto, G. Bile acids promote glucagonlike peptide-1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrine cell line STC-1 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390). Más recientemente, usando una combinación de estudios farmacológicos y genéticos de ganancia y pérdida de función in vivo, Thomas et al. (Thomas, C.; Gioiello, A.; Noriega, L.; Strehle, A.; Oury, J.; Rizzo, G.; Macchiarulo, A.; Yamamoto, H.; Mataki, C.; Pruzanski, M.; Pellicciari, R.; Auwerx, J.; Schoonjans, K., TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab 2009, 10, 167-177) mostraron que la señalización de TGR5 también inducía la liberación de GLP-1 in vivo, lo que conduce a una mejora de la función hepática y pancreática y una mayor tolerancia a la glucosa en ratones obesos. Por lo tanto, el direccionamiento farmacológico de TGR5 puede constituir una estrategia prometedora basada en incretina para el tratamiento de la diabesidad (diabetes y obesidad) y de trastornos metabólicos asociados. Curiosamente, además de su expresión en células L enteroendocrinas y de su actividad secretagoga incretina, también se ha demostrado que TGR5 se expresa en células inflamatorias y su activación conduce a efectos antiinflamatorios y antiateroscleróticos en ratones. (Kawamata, Y.; Fujii, R.; Hosoya, M.; Harada, M.; Yoshida, H.; Miwa, M.; Fukusumi, S.; Habata, Y.; Itoh, T.; Shintani, Y.; Hinuma, S.; Fujisawa, Y.; Fujino, M., A G Protein-coupled Receptor Responsive to Bile Acids. J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440. Keitel, V.; Donner, M.; Winandy, S.; Kubitz, R.; Haussinger, D., Expression and function of the bile acid receptor TGR5 in Kupffer cells. Biochem Biophys Res Commun 2008, 372, 78-84. Pols, TWH; Nomura, M.; Harach, T.; LoÁ Sasso, G.; Oosterveer, M. H.; Thomas, C.; Rizzo, G.; Gioiello, A.; Adorini, L.; Pellicciari, R.; Auwerx, J.; Schoonjans, K., TGR5 Activation Inhibits Atherosclerosis by Reducing Macrophage Inflammation and Lipid Loading. Cell Metabolism 2007, 14, (6), 747-757).
Recientemente se han descrito agonistas de TGR5 entre los que se incluyen ácidos biliares naturales y semisintéticos (Pellicciari, R.; Gioiello, A.; Macchiarulo, A.; Thomas, C.; Rosatelli, E.; Natalini, B.; Sardella, R.; Pruzanski, M.; Roda, A.; Pastorini, E.; Schoonjans, K.; Auwerx, J., Discovery of 6-Ethyl-23(S)-methylcholic Acid (S-EMCA, INT-777) as a Potent and Selective Agonist for the TGR5 Receptor, a Novel Target for Diabesity J. Med. Chem. 2009, 52, 7958.7961), alcoholes biliares compuestos triterpenoides, tales como ácido oleanólico, ácidos betulínicos (Genet, C. d.; Strehle, A.; Schmidt, C. 1.; Boudjelal, G.; Lobstein, A.; Schoonjans, K.; Souchet, M.; Auwerx, J.; Saladin, R. g.; Wagner, A. Structure-Activity Relationship Study of Betulinic Acid, A Novel and Selective TGR5 Agonist, and Its Synthetic Derivatives: Potential Impact in Diabetes J. Med. Chem. 2010, 53, 178-190), nomilina (Ono, E.; Inoue, J.; Hashidume, T.; Shimizu, M.; Sato, R. Anti-obesity and anti-hyperglycemic effects of the dietary citrus limonoid nomilin in mice fed a high-fat diet. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011,410, 677-681) o ácido avicólico y moléculas pequeñas sintéticas no esteroideas (Gioiello, A .; Rosatelli, E.; Nuti, R.; Macchiarulo, A.; Pellicciari, R., Patented TGR5 modulators: a review (2006 - present). Expert Opin Ther Pat 2012, 22, (12), 1399-1414).
Sin embargo, recientemente se mencionaron problemas de seguridad para algunos agonistas sistémicos de TGR5. Investigadores que trabajaban con agonistas sistémicos de TGR5 en modelos de ratón, informaron sobre la hiperplasia de la vesícula biliar, que se agranda debido al retraso en el vaciado, al aumento del llenado o a una combinación de estos efectos. Li, T.; Holmstrom, S. R.; Kir, S.; Umetani, M.; Schmidt, D. R.; Kliewer, S. A.; angelsdorf, D. J. The G protein-coupled bile acid receptor, TGR5, stimulates gallbladder filling. Mol. Endocrinol. 2011, 25, 1066-1071, Duan, H.; Ning, M.; Chen, X.; Zou, Q.; Zhang, L.; Feng, Y.; Zhang, L.; Leng, Y.; Shen, J., Design, Synthesis, and Antidiabetic Activity of 4-Phenoxynicotinamide and 4-Phenoxypyrimidine-5-carboxamide Derivatives as Potent and Orally Efficacious TGR5 Agonists. Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, (23), 10475.
Más recientemente, se informó de que la estimulación de TGR5 en la piel por agonistas sistémicos desencadena un prurito intenso, comparable al efecto de los ácidos biliares naturales durante la colestasis (Alemi, F.; Kwon, E.; Poole, D. P.; Lieu, T.; Lyo, V.; Cattaruzza, F.; Cevikbas, F.; Steinhoff, M.; Nassini, R.; Materazzi, S.; Guerrero-Alba, R.; Valdez-Morales, E.; Cottrell, G. S.; Schoonjans, K.; Geppetti, P.; Vanner, S. J.; Bunnett, N. W.; Corvera, C. U., The TGR5 receptor mediates bile acid-induced itch and analgesia. The Journal of Clinical Investigation 2013, 123, (4), 1513). En consecuencia, puede ser necesaria una exposición sistémica mucho menor o incluso una exposición no sistémica para el desarrollo de un agonista de TGR5 no tóxico.
La solicitud de patente internacional WO 2011/071565 describe agonistas de TGR5 basados en imidazol y triazol que tienen un resto de amonio cuaternario.
La solicitud de patente internacional WO 2010/093845 describe también derivados de triazol e imidazol para su uso como agonistas de TGR5.
Sin embargo, existe una necesidad de nuevos compuestos que puedan ser de valor terapéutico en el tratamiento de enfermedades relacionadas con TGR5, tales como T2D y afecciones que están asociadas con esta enfermedad, incluyendo, trastornos lipídicos tales como dislipidemia, hipertensión, obesidad, aterosclerosis y sus secuelas. Objeto de la invención
Por lo tanto, la invención abarca compuestos de fórmula general I, sus sales farmacéuticamente aceptables así como métodos de uso de dichos compuestos o composiciones que comprenden dichos compuestos como agonistas de la actividad de TGR5.
En un aspecto general, la invención proporciona compuestos de fórmula general I:
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
X es CH o N;
Y es CR1 o N;
Z es CR2 o N; con la condición de que Y y Z no son ambos N;
R1 y R2 son independientemente H, alcoxi C1-C2 o halo;
R3 es H o alquilo C1-C4;
R4 es fenilo o piridinilo, estando dicho fenilo o piridinilo sin sustituir o sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C2 y haloalquilo;
R5 y R6 son independientemente H, halo o alquilo C1-C2;
L2 es O, -CeC-, CH2 , NH, NH(CO), (CO)NH, NH(SO2) o (SO2)NH
n es un número entero de 0 a 4;
A se selecciona entre el grupo que consiste en N(R7)2 en donde R7 es H o alquilo C1-C4, -SO3H,
en donde m es de 3 a 500,
en donde R8 es alquilo C1-C4 lineal y Q- es un contraanión y un resto cíclico se selecciona entre el grupo que
consiste en
en donde RA es H, OH, C0-C4-alquil-COOH o alquilo C1-C6, RB es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -COOH, RC es alquilo C1-C6 y Q- es un contraanión o
L 2 -(CH2)n-A es H.
Los expertos en la técnica conocen bien los contraaniones Q- adecuados, farmacéuticamente aceptados de manera general. Los ejemplos no limitantes de contraaniones adecuados incluyen acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, haluros tales como fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Los contraaniones Q- preferidos se seleccionan entre formiato y haluros tales como fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro.
Los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en donde uno o más de L 2 , n y A son como se definen a continuación:
L 2 es O, -C=C-, CH2 , NH, NH(CO), (CO)NH, NH(SO2) o (SO2)NH;
n es un número entero de 0 a 4;
A se selecciona entre el grupo que consiste en -SO3H, N(R 7)2 , en donde R 7 es H o alquilo C1-C4 lineal,
en donde m es de 3 a 500,
en donde R8 es alquilo C1-C4 lineal y Q- es un contraanión, y un resto cíclico seleccionado entre el grupo que consiste en
en donde RA es H, OH, C0-C4-alquil-COOH o alquilo C1-C6, RB es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -COOH, RC es alquilo C1-C6 y Q- es un contraanión.
De hecho, sin desear quedar ligado a teoría alguna, los presentes inventores creen que el resto L 2 -(CH2)n-A tal como se ha definido en el presente documento y no siendo H, limita la absorción de los compuestos de la invención en el intestino y por lo tanto disminuye su acción sistémica. Los compuestos resultantes son por lo tanto agonistas tópicos que tienen la ventaja de promover la secreción de GLP-1 en el intestino sin efectos secundarios debido a la activación de TGR5 en otros órganos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también se refiere al uso de los compuestos anteriores o sus sales farmacéuticamente aceptables como moduladores de TGR5, preferentemente como agonistas de TGR5 y más preferentemente como agonistas de TGR5 que ejercen su acción de manera local en el intestino como menor o incluso sin exposición sistémica. A la vista de los inconvenientes descritos para los agonistas de TGR5 sistémicos, los agonistas preferidos de la invención tienen la ventaja de aumentar la seguridad y el índice terapéutico para una potencial administración crónica. La invención también proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un medicamento. Preferentemente, el medicamento se usa para el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas y/o gastrointestinales relacionadas con TGR5.
Las enfermedades metabólicas incluidas en el significado de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diabetes tipo II, obesidad, dislipidemia tal como dislipidemia mixta o diabética, hipercolesterolemia, bajo colesterol asociado a HDL, elevado colesterol asociado a LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglucemia, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólico, síndrome X, trastornos trombóticos, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis y sus secuelas, que incluyen angina, claudicación, ataque cardíaco, ictus y otros, enfermedades renales, cetoacidosis, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedades de hígado graso no alcohólico tales como esteatosis o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
En una realización preferida la enfermedad metabólica es diabetes tipo II, un trastorno lipídico tal como dislipidemia, hipertensión, obesidad o aterosclerosis y sus secuelas, preferentemente la enfermedad es diabetes tipo II.
Las enfermedades gastrointestinales incluidas en el significado de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) que incluyen pero no se limitan a, colitis, colitis ulcerosa (UC) y enfermedad de Crohn (CD) y síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos de lesión intestinal tales como síndrome del intestino corto, enfermedades que implican disfunción de la barrera intestinal tales como proctitis y pouchitis y trastornos gastrointestinales caracterizados por hipermotilenemia o hipermotilidad gastrointestinal, que incluyen, pero no se limitan a, cualquier clase de diarrea.
En una realización preferida, la enfermedad gastrointestinal es enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) que incluyen, pero no se limitan a, colitis, colitis ulcerosa (UC) y enfermedad de Crohn (CD).
Descripción detallada de la invención
Como se ha indicado anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, así como a sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquellos en donde uno o más de X, Y, Z, R1-R6, L2, n y A se definen como sigue:
X es CH o N;
Y es CR1;
Z es CR2;
R1 y R2 son independientemente H, metoxi, cloro o flúor, preferentemente metoxi o cloro y más preferentemente ambos de R1 y R2 son metoxi;
R3 es alquilo C1-C2, preferentemente R3 es metilo;
R4 es fenilo o piridinilo, sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, halometilo y alcoxi C1-C2; preferentemente, flúor, cloro, trifluorometilo y metoxi;
R5 y R6 son independientemente H, flúor, cloro o metilo; preferentemente R5 y R6 son ambos halo y más preferentemente R5 y R6 son ambos flúor;
L2 es O o -C=C-;
n es 0 o 1;
A se selecciona entre el grupo que consiste en SO3H, N(R7)2 en donde R7 es H o metilo, preferentemente metilo y
en donde m es de 3 a 500;
en donde R8 es metilo y Q" es un contraanión; preferentemente A se selecciona entre el grupo que consiste en N(R7)2 en donde R7 es H o metilo, preferentemente metilo,
en donde m es de 3 a 500 y
en donde R 8 es metilo y Q- es un contraanión; L 2 -(CH2)n-A es H.
Los compuestos de fórmula I particularmente preferidos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquellas en donde L 2 -(CH2)n-A no es H. De hecho, sin desear quedar ligado a teoría alguna, los presentes inventores creen que el resto L 2 -(CH2)n-A tal como se ha definido en el presente documento y no siendo H limita la absorción de los compuestos de la invención en el intestino y por lo tanto disminuye su acción sistémica.
En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I son aquellos de fórmula II y las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, en donde
X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, n y A son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula II preferidos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquellas en donde R4 es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, halometilo y alcoxi C1-C2; preferentemente, flúor, cloro, trifluorometilo y metoxi.
Compuestos de fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos particularmente interesantes son aquellos en donde
- L2 es O, n es 0 y A es
con m = de 3 a 500,
- L2 es etinileno, n es 1 y A es N(CH3)2 o
- L2 es etinileno, n es 1 y A es [N(CH3)3]+ Q-.
En una realización, los compuestos de fórmula II y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se han descrito anteriormente son aquellos en donde R3 es metilo.
En otra realización, los compuestos de fórmula II son aquellos de fórmula III
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
X, R1, R2, R3, R5, R6, L2, n y A son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula I y
R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, halometilo y alcoxi C1-C2; preferentemente H, flúor, cloro, trifluorometilo y metoxi, con la condición de que al menos uno de R9, R10 y R11 no es H, preferentemente R9 es flúor y R10 y R11 son ambos H.
Los compuestos de fórmula III y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos particularmente interesantes son aquellos en donde
- L2 es O, n es 0 y A es
con m = de 3 a 500,
- L2 es etinileno, n es 1 y A es N(CH3)2,
- L2 es etinileno, n es 1 y A es [N(CH3)3]Q- y/o
en donde R1 y R2 son ambos preferentemente metoxi y/o en donde preferentemente R9 es flúor y R10 y R11 son ambos H.
En una realización, los compuestos de fórmula III como se han descrito anteriormente son aquellos de fórmula IIIa
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
X, R1, R2, R5, R6, R9, R10, R11, L2, n y A son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula III.
En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos de fórmula IV
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
X, Y, Z, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula IV preferidos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquellos en donde Y y Z son CR1 y CR2, respectivamente, en donde R1 y R2 son ambos metoxi; y/o R3 fluorofenilo; y/o R5 y R6 son ambos fluoro.
En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos de fórmula V
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, n y A son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula V y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos particularmente interesantes son aquellas en donde
- L2 es O, n es 0 y A es
con m = de 3 a 500,
- L2 es etinileno, n es 1 y A es N(CH3)2 o
- L2 es etinileno, n es 1 y A es [N(CH3)3]+ Q-.
Los compuestos de fórmula V preferidos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se han definido anteriormente son aquellos en donde R3 es metilo.
Los compuestos de fórmula V preferidos como se han definido anteriormente son aquellos de fórmula Va y las sales farmacéuticamente aceptables
de los
R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, n y A son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula V y
R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, halometilo y alcoxi C1-C2; preferentemente H, flúor, cloro, trifluorometilo y metoxi, con la condición de que al menos uno de R9, R10 y R11 no es H, preferentemente R9 es flúor y R10 y R11 son ambos H.
En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos de fórmula VI
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, n y A son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula VI y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos particularmente interesantes son aquellos en donde
- L2 es O, n es 0 y A es
con m = de 3 a 500,
- L2 es etinileno, n es 1 y A es N(CH3)2 o
- L2 es etinileno, n es 1 y A es [N(CH3)3]+ Q-.
Los compuestos de fórmula VI y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se han definido anteriormente son aquellos en donde R3 es metilo.
Los compuestos de fórmula VI preferidos como se han definido anteriormente son aquellos de fórmula VIa
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, n y A son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula VI y
R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, halometilo y alcoxi C1-C2; preferentemente H, flúor, cloro, trifluorometilo y metoxi, con la condición de que al menos uno de R9, R10 y
R11 no es H, preferentemente R9 es flúor y R10 y R11 son ambos H.
En una realización, los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las subfórmulas según se han descrito anteriormente son aquellos en donde L2-(CH2)n-A es H.
Los compuestos de fórmulas I, II, III, IIIa, V, Va, VI y VIa particularmente preferidos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquellas en donde R1 y R2 son ambos metoxi.
Se prefieren en particular los compuestos de la invención enumerados en la tabla 1 a continuación:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de diferentes formas con reacciones conocidas por el experto habitual en la técnica. Los esquemas de reacción como se describen en la sección de ejemplos ilustran a modo de ejemplo diferentes enfoques posibles.
La invención también proporciona el uso de los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como agonistas de TGR5, preferentemente agonistas de TGR5 que tienen poca o ninguna actividad sistémica.
Por consiguiente, en una realización particularmente preferida, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I y las subfórmulas o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular aquellos de la tabla 1 anterior, como agonistas de TGR5, en particular agonistas de TGR5 que tienen poca o ninguna actividad sistémica.
[APLICACIONES]
Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades metabólicas y/o gastrointestinales relacionadas con TGR5.
Así, la invención se refiere también al uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de y/o prevención de una enfermedad metabólica y/o gastrointestinal relacionada con TGR5. O, en otros términos, en el presente documento se describe un método para tratar y/o prevenir una enfermedad metabólica y/o gastrointestinal relacionada con TGR5 que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la invención, a un paciente que lo necesita. Preferentemente el paciente es un animal de sangre caliente, más preferentemente un ser humano.
Las enfermedades metabólicas incluidas en el significado de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diabetes tipo II, obesidad, dislipidemia tal como dislipidemia mixta o diabética, hipercolesterolemia, bajo colesterol asociado a HDL, elevado colesterol asociado a LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglucemia, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia hipertensión, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólico, síndrome X, trastornos trombóticos, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis y sus secuelas, que incluyen angina, claudicación, ataque cardíaco, ictus y otros, enfermedades renales, cetoacidosis, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedades de hígado graso no alcohólico tales como esteatosis o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
En una realización preferida, la enfermedad metabólica es diabetes de tipo II, un trastorno lipídico tal como dislipidemia, hipertensión, obesidad o aterosclerosis y sus secuelas.
En una realización particularmente preferida, las enfermedades son diabetes tipo II y un trastorno lipídico tal como dislipidemia, preferentemente diabetes tipo II.
Las enfermedades gastrointestinales incluidas en el significado de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) que incluyen pero no se limitan a, colitis, colitis ulcerosa (UC) y enfermedad de Crohn (CD) y síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos de lesión intestinal tales como síndrome del intestino corto, enfermedades que implican disfunción de la barrera intestinal tales como proctitis y pouchitis y trastornos gastrointestinales caracterizados por hipermotilenemia o hipermotilidad gastrointestinal, que incluyen, pero no se limitan a, cualquier clase de diarrea.
En una realización preferida, la enfermedad gastrointestinal es enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) que incluyen, pero no se limitan a, colitis, colitis ulcerosa (UC) y enfermedad de Crohn (CD).
La invención también proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para retrasar el inicio de una enfermedad metabólica y/o gastrointestinal relacionada con TGR5. O, en otros términos, se describe un método para retrasar en un paciente el inicio de una enfermedad metabólica y/o gastrointestinal relacionada con TGR5 que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la invención, a un paciente que lo necesita. Preferentemente el paciente es un animal de sangre caliente, más preferentemente un ser humano. Las enfermedades metabólicas y/o gastrointestinales son preferentemente aquellas definidas anteriormente.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades metabólicas y/o gastrointestinales relacionadas con TGR5. Preferentemente, las enfermedades metabólicas y/o gastrointestinales son aquellas definidas anteriormente.
De acuerdo con una característica más de la presente descripción, se proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable para modular la actividad del receptor de TGR5, en un paciente, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otros términos, un método para modular la actividad del receptor de TGR5, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se describe también. Preferentemente, el paciente es un animal de sangre caliente e incluso más preferentemente un ser humano.
De acuerdo con una realización, los compuestos de la invención, sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar como parte de una terapia de combinación. Por lo tanto, están incluidas dentro del alcance de la presente invención las realizaciones que comprenden la coadministración de y las composiciones y medicamentos que contienen, además de un compuesto de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, agentes terapéuticos y/o ingredientes activos adicionales. Dichos regímenes de fármaco múltiple, a menudo denominados terapia de combinación, se pueden usar en el tratamiento y/o prevención de cualquiera de las enfermedades o afecciones relacionadas con la modulación del receptor de t Gr 5, en particular diabetes tipo II, obesidad, dislipidemia tal como dislipidemia mixta o diabética, hipercolesterolemia, bajo colesterol asociado a HDL,
elevado colesterol asociado a LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglucemia, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia hipertensión, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólico, síndrome X, trastornos trombóticos, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis y sus secuelas, que incluyen angina, claudicación, ataque cardíaco, ictus y otros, enfermedades renales, cetoacidosis, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedades de hígado graso no alcohólico tales como esteatosis o esteatohepatitis no alcohólica (NASH). El uso de dichas combinaciones de agentes terapéuticos es especialmente pertinente con respecto al tratamiento de la lista de enfermedades mencionada anteriormente en un paciente que necesita tratamiento o uno en riesgo de convertirse en dicho paciente.
Además del requisito de eficacia terapéutica, que puede requerir el uso de principios activos además de los compuestos agonistas de TGR5 de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, puede haber razones adicionales que obliguen o recomienden de manera encarecida el uso de combinaciones de fármacos que incluyan principios activos que representan terapia complementaria, es decir, que complementan y suplementan la función realizada por los compuestos agonistas del receptor de TGR5 de la presente invención. Los agentes terapéuticos suplementarios adecuados usados con el propósito de tratamiento auxiliar incluyen fármacos que, en lugar de tratar o prevenir directamente una enfermedad o afección relacionada con la modulación del receptor de TGR5, tratar enfermedades o afecciones que son el resultado directo de o acompañan indirectamente a la enfermedad o afección básica o subyacente relacionada con el receptor de TGR5.
Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplear los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de monoterapia, pero dichas composiciones se pueden usar también en forma de terapia múltiple en la que uno o más compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables se coadministran junto con uno o más de otros agentes terapéuticos.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Como se ha indicado anteriormente, la invención también incluye las composiciones farmacéuticas que contienen, además de un compuesto de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, agentes terapéuticos y/o ingredientes activos adicionales.
Otro objetivo de esta invención es un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo.
Generalmente, para uso farmacéutico, los compuestos de las invenciones se pueden formular en forma de una preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos.
A modo de ejemplos, dicha formulación puede estar en una forma adecuada para administración oral, para administración parenteral (tal como por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea o infusión intravenosa), para administración tópica (incluyendo ocular), para administración por inhalación, por un parche cutáneo, por un implante, por un supositorio. Dichas formas de administración adecuadas - que pueden ser sólida, semisólida o líquida, dependiendo de la forma de administración - así como de los métodos y vehículos, diluyentes y excipientes para su uso en la preparación de las mismas, resultarán evidentes para el experto; se hace referencia a la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences.
[DEFINICIONES]
Las definiciones y explicaciones a continuación son para los términos usados a lo largo de toda la solicitud, incluyendo tanto la memoria descriptiva como las reivindicaciones.
A menos que se indique otra cosa, cualquier referencia a los compuestos de la invención en el presente documento, se refiere a los compuestos tal cual, así como a sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados deben interpretarse de acuerdo con las definiciones siguientes, a menos que se indique otra cosa.
El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor y cloro, prefiriéndose el flúor en particular.
El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en donde n es un número mayor que o igual a 1.
El término "haloalquilo" solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado que se ha definido anteriormente en donde uno o más hidrógenos se reemplazan con un halógeno como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de dichos radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetNo. Un radical haloalquilo preferido es trifluorometilo.
Los compuestos de la invención que contienen un grupo funcional básico y/o un grupo funcional ácido pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención que contienen uno o más grupos funcionales básicos incluyen en particular las sales de adición de ácidos de los mismos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Los compuestos que contienen uno o más grupos ácidos funcionales pueden ser capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con una base farmacéuticamente aceptable, por ejemplo y sin limitación, bases inorgánicas a base de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como compuestos de amina primaria, compuestos de amina secundaria, compuestos de amina terciaria, aminas cíclicas o resinas básicas de intercambio iónico. Los compuestos que contienen uno o más grupos básicos funcionales pueden ser capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los grupos amina se pueden transformar en grupos amonio haciendo reaccionar el grupo amina con una base inorgánica u orgánica o un agente de alquilación tal como por ejemplo un alquilhaluro (por ejemplo, metilyoduro). Cuando los compuestos de la invención contienen un grupo ácido así como un grupo básico los compuestos de la invención también pueden formar sales internas y dichos compuestos están dentro del alcance de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden preparar por ejemplo como sigue:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con el ácido deseado;
(ii) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con la base deseada o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula I en otro mediante reacción con un ácido apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
Todas estas reacciones habitualmente se llevan a cabo en solución. La sal puede precipitar de la solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal puede variar de completamente ionizado a prácticamente no ionizado.
El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agua o etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Todas las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen las referencias a las sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente en el presente documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) y compuestos de fórmula I marcados con isótopos.
Además, aunque en general, con respecto a las sales de los compuestos de la invención, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables, se debe indicar que la invención en su sentido más amplio también incluye sales no farmacéuticamente aceptables, que se pueden usar por ejemplo en el aislamiento y/o purificación de los compuestos de la invención. Por ejemplo, las sales formadas con ácidos o bases ópticamente activos se pueden usar para formar sales diastereoméricas que pueden facilitar la separación de los isómeros ópticamente activos de los compuestos de fórmula I anteriores.
El término "paciente" se refiere un animal de sangre caliente, más preferentemente un ser humano, quien/el cual está esperando o recibiendo cuidados médicos o es o será objetivo de un procedimiento médico.
La expresión "ser humano" se refiere a sujetos de ambos géneros y en cualquier estado de desarrollo (es decir neonato, bebé, juvenil, adolescente, alumno). En una realización, el ser humano es un adolescente o un adulto, preferentemente un adulto.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", como se usan en el presente documento, pretenden incluir aliviar o suprimir una afección o enfermedad y/o sus síntomas asociados.
Los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención", como se usan en el presente documento, se refieren a un método para retrasar o impedir la aparición de una afección o enfermedad y/o sus síntomas asociados, evitando que un paciente adquiera una afección o enfermedad o reduciendo el riesgo de que un paciente adquiera una afección o
enfermedad.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" (o más simple "cantidad eficaz") como se usa en el presente documento significa la cantidad de agente activo o principio activo (por ejemplo, agonista de TGR5) que es suficiente para conseguir el efecto terapéutico o profiláctico deseado en el individuo al cual se administra.
El término "administración" o una variante del mismo (por ejemplo, "administrando"), significa proporcionar el agente activo o principio activo (por ejemplo, un agonista de TGR5), solo o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable, a un paciente en el que la afección, síntoma o enfermedad se ha de tratar o prevenir.
Por "farmacéuticamente aceptable" se refiere a que los ingredientes de una composición farmacéuticamente son compatibles entre sí y no son perjudiciales para el paciente de la misma.
El término "agonista" como se usa en el presente documento significa un ligando que activa una respuesta intracelular cuando se une a un receptor.
La expresión "vehículo farmacéutico" como se usa en el presente documento significa un vehículo o medio inerte usado como disolvente o diluyente en el que el agente farmacéuticamente activo se formula y/o administra. Los ejemplos no limitantes de los vehículos farmacéuticos incluyen cremas, geles, lociones, soluciones y liposomas.
La expresión "trastorno lipídico" como se usa en el presente documento significa cualquier trastorno lipídico en plasma incluyendo, pero sin limitarse a dislipidemia tal como dislipidemia mixta o diabética, hipercolesterolemia, bajo colesterol asociado a HDL, elevado colesterol asociado a LDL, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia.
La presente invención se entenderá mejor con referencia a los ejemplos siguientes. Estos ejemplos pretender ser representativos de realizaciones específicas de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención.
EJEMPLOS DE QUÍMICA
Todos los reactivos, disolventes y materiales de partida se adquirieron de proveedores comerciales y se usaron sin más purificación. Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro Avance 300 MHz de Brucker con metanol-d6, CDCb o DMSO-d6 como disolvente. Los espectros de RMN 13C se registraron a 100 MHz. Todas las constantes de acoplamiento se midieron en hercios (Hz) y los desplazamientos químicos (8) se indican en partes por millón (ppm). Los análisis de espectroscopía de masas por cromatografía líquida (LC-MS) se realizaron usando un sistema LCMS-MS de triple cuadrupolo (Waters) con una columna Super o Ds C18 TSK-GEL (2 pm de tamaño de partícula de la columna, 50 * 4,6 mm). Se usó un gradiente de LCMS partiendo de H2O al 98 %/ácido fórmico al 0,1 % y alcanzando H2O al 2 %/ MeOH al 98 % en 5 min (método A) a un caudal de 2 ml/min o partiendo de H2O al 100 %/ácido fórmico al 0,1 % y alcanzando H2O al 5 %/MeOH al 95 % en 10 min (método B) a un caudal de 1 ml/min. La pureza (%) se determinó por HPLC de fase inversa, usando detección UV (215 nM). Se usó espectroscopía de masas de alta resolución (HRMS) en un LCT Premier XE (TOF) de Waters, modo de ionización ESI, con una columna XBridge C18 de Waters (150*4,6 mm, 3,5 pm de tamaño de partícula). Se usó un gradiente de LCMS partiendo de tampón de formiato amónico 5 mM al 98 % (pH 9,2) y alcanzando CH3CN al 95 %/ tampón de formiato amónico 5 mM al 5 % (pH 9,2) en 15 min a un caudal de 1 ml/min.
Los disolventes, reactivos y materiales de partida se adquirieron de proveedores químicos bien conocidos tales como, por ejemplo, Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, Eurisotop, VWR International y se usaron las abreviaturas siguientes:
ACN: acetonitrilo,
DCM: diclorometano,
DMF: W,W-dimetilformamida,
EtOAc: acetato de etilo,
EtOH: etanol,
MeOH: metanol,
TA: temperatura ambiente,
DIEA: W,W-diisopropiletilamina;
TEA: trietilamina,
R: rendimiento,
g: gramos,
mg: miligramos,
L: litros,
ml: mililitros,
pl: microlitros,
mol: moles,
mmol: milimoles,
h: horas,
min: minutos,
TLC: cromatografía de capa fina
PM: peso molecular,
eq: equivalentes,
pW: microondas,
THF: tetrahidrofurano,
TFA: ácido trifluoroacético,
Ac: acetilo,
tBu: ferc-butilo,
Tr: Tiempo de retención,
ac: acuoso.
Ruta general para derivados de 5-amino-2-t¡o-¡midazol.
En un matraz de fondo redondo se añade derivado de isotioureido (1 equiv.), carbonato potásico (1 equiv.), yoduro sódico (0,5 equiv.) y acetonitrilo (QS 0,2 M). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 min, después se añade haluro de bencilo (1 equiv.). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después la mezcla de reacción se evapora; el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (cHex/EtOAc).
Procedimiento B
En un matraz de fondo redondo se introducen el derivado de isotioureido-acetamida (1 equiv.), acetato de etilo (QS 0,1 M), diisopropiletilamina (6 equiv.) y T3P® (3 equiv.). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 h. Después de varias horas, se añadieron diisopropiletilamina y T3P® varias veces, hasta la finalización. Después la mezcla de reacción se diluye en EtOAc, se lava con NaHCO3 ac saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (cHex/EtOAc).
Procedimiento C
En un tubo para microondas se introducen el derivado de isotioureido-acetamida (1 equiv.), acetato de etilo (QS 0,1 M), diisopropiletilamina (6 equiv.) y T3P® (3 equiv.). La mezcla de reacción se calienta con irradiación con microondas a 150 °C durante 10 min. Después la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con NaHCO3 ac saturado y salmuera. Después la fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (cHex a cHex/EtOAc).
Síntesis del intermedio 1
Etapa 1
(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amina (Intermedio 1a)
En un matraz de 250 ml se añaden 3 g de 3,4-dimetoxianilina y 5,29 g de metóxido sódico en 35 ml de metanol (secado sobre Na2SO4). Después, se añaden 1,18 g de paraformaldehído y 15 ml de metanol (secado sobre Na2SO4). Después se añaden tamices moleculares (4 angstroms) y la mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después se añaden 0,74 g de borohidruro sódico y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evapora después, se disuelve en acetato de etilo y agua, las dos fases se separan. La fase acuosa se basifica después mediante la adición de NaHCO3 ac. saturado y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con NaHCO3 ac. saturado, salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan, para dar 2,67 g de un residuo oleoso (77 %), que se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
MS [M+H]+ m/z = 168,0
RMN 1H (DMSO-d6): 5 (ppm) 2,62 (d, 3H, J = 5,0 Hz); 3,61 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,20 (c, 1H, J = 4,9 Hz); 5,99 (Dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz); 6,22, (d, 1H, J = 2,5 Hz); 6,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz).
Etapa 2
2-cloro-W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metil-acetamida (Intermedio 1b)
En un matraz de 250 ml se introduce una solución de 2,67 g de (3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amina y 7,9 ml de DIPEA en 45 ml de DCM (secado sobre Na2SO4). La solución se agita a 0 °C. Después, se añade gota a gota una solución de 2,4 ml de cloruro de cloroacetilo en 30 ml de DCM (secado sobre Na2SO4) en el matraz. Después la mezcla se evapora a sequedad para dar un residuo de color pardo que se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
MS [M+H]+ m/z = 244,1
Etapa 3
Formiato de[2-(3,4-dimetoxi-W-metil-amlmo)-2-oxo-etil]amomo (Intermedio 1c)
El residuo que corresponde a la 2-cloro-W-(3,4-dimetoxi-fenil)-W-metil-acetamida obtenida mediante el procedimiento 2 se disuelve en 25 ml de etanol de 95° y se añade gota a gota en un matraz de 500 ml que contiene 320 ml de amoniaco acuoso a 65 °C. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad. Después el residuo se disuelve en DCM y se extrae varias veces con una solución acuosa de HCOOH 1 M. Después la fase acuosa se evapora a sequedad y el residuo se tritura en AcCN. El sobrenadante se evapora a sequedad, para dar 3,82 g de un polvo de color pardo (75 % de rendimiento en 2 etapas).
MS [M+H]+ m/z = 225,1
RMN 1H (DMSO-d6): 5 (ppm) 3,17 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 3,76-3,77 (m, 6H); 6,90 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz); 6,99 7,03 (m, 2H); 8,00 (s a, 3H); 8,20 (s, 1H)
Etapa 4
W-(3,4-dimetoxi-feml)-2-[3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-metil-acetamida (Intermedio 1)
Se añaden 1,5 g de 4-fluorofenilisotiocianato y 1,59 ml de TEA a un matraz de 250 ml en 15 ml de etanol. Se disuelven 3,2 g de formiato de [2-(3,4-dimetoxi-W-metil-anilino)-2-oxo-etil]amonio (83 % de pureza) en 115 ml de etanol, se añaden 1,33 ml de TEA y la mezcla se añade gota a gota a TA. Después de la adición, la reacción finaliza. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica por cromatografía ultrarrápida (cHex/EtOAc), para dar 2,8 g de un polvo de color amarillento (76 %).
MS [M-H]- m/z = 244,1
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 2,49 (s, 3H); 3,78 (m, 6H); 4,00 (d, 2H, J = 4,1 Hz); 6,92 (Dd, 1H, J = 8,4 Hz, J =1,8 Hz); 7,01-7,03 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,73 (m, 1H); 9,90 (s, 1H)
EJEMPLO 1:
Etapa 5
2-[2-bencM-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metM-acetamida
Se obtiene el producto del título sin purificación en forma de un residuo aceitoso (259 mg, 98 %), siguiendo el procedimiento A, usando W-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (Intermedio 1) (195 mg) y bencilbromuro (85 mg).
MS [M+H]+ m/z = 468,0
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,17 (s, 3H); 3,69-3,76 (m, 8H); 4,14 (s, 2H); 6,61 (m, 3H); 6,88 (m, 1H); 6,95-7,01 (m, 4H); 7,22-7,31 (m, 5H).
Etapa 6
[2-bencilsulfanil-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amina
Se obtiene el producto del título en forma de un polvo de color naranja (68 mg, 32 %), siguiendo el procedimiento C, usando 2-[2-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-fenil)-W-metil-acetamida (249 mg).
MS [M+H]+ m/z = 450,0
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,92 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,26 (s, 2H); 6,09 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H); 6,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,74-6,78 (m, 2H); 6,89-6,95 (m, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,19-7,29 (m, 5H) RMN 13C (CDCla): 8 (ppm) 38,7; 40,3; 55,9; 56,5; 99,9; 105,8; 112,4; 115,7; 115,9 (d, J = 22,8 Hz); 123,6; 127,4; 128,5; 129,0; 129,3 (d, J = 8,6 Hz); 130,7; 137,4; 139,2; 139,4; 142,7; 143,1; 149,5; 162,4 (d, J = 248,9 Hz).
EJEMPLO 2:
Etapa 5
W-(3,4-dimetoxi-feml)-2-[2-(2,6-dimetM-bencN)-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-metN-acetamida
Se obtiene el producto del título sin purificación en forma de un residuo aceitoso (230 mg, 90 %), siguiendo el procedimiento A, usando W-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (intermedio 1) (195 mg) y 2-(clorometil)-1,3-dimetil-benceno (77 mg).
MS [M+H]+ m/z = 496,0
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 2,25 (s, 6H); 3,18 (s, 3H); 3,68-3,77 (m, 5H); 4,14 (s, 2H); 6,69-7,05 (m, 11H).
Etapa 6
(3,4-dimetoxi-fenil)-[2-(2,6-dimetil-bencilsulfanil)-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metil-amina
Se obtiene el producto del título en forma de un polvo de color naranja (63 mg, 34 %) siguiendo el procedimiento C usando W-(3,4-dimetoxifenil)-2-[2-(2,6-dimetil-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (200 mg). MS [M+H]+ m/z = 478,0
RMN 1H (CDCls): 5 (ppm) 2,28 (s, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,34 (s, 2H); 6,15 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz); 6,25 (d, J = 2,8 Hz); 6,70 (d, J = 8,7 Hz); 6,86-7,05 (m, 8H).
RMN 13C (CDCls): 5 (ppm) 19,6; 33,3; 40,4; 56,0; 56,4; 100,1; 106,1; 112,4; 115,9 (d, J = 23,0 Hz); 123,4; 127,5; 128,3; 129,3 (d, J = 8,7 Hz); 130,8; 132,4; 137,6; 139,4; 140,0; 142,8; 143,1; 149,6; 162,3 (d, J = 250,2 Hz).
EJEMPLO 3:
Etapa 5
W-(3,4-dimetoxi-feml)-2-[2-(2-fluoro-bencM)-3-(4-fluoro-fenM)-isotioureido]-W-metM-acetamida
Se obtiene el producto del título sin purificación en forma de un residuo aceitoso (254 mg, 96 %), siguiendo el procedimiento A, usando W-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (intermedio 1) (195 mg) y 1-(bromometil)-2-fluoro-benceno (94 mg).
MS [M+H]+ m/z = 486,0
RMN 1H (DMSO-d6): 5 (ppm) 3,16 (s, 3H); 3,39-3,76 (m, 8H); 4,17 (s, 2H); 6,59-6,89 (m, 4H); 6,95-7,00 (m, 4H); 7,11 7,19 (m, 2H); 7,31 (m, 1H); 7,41 (m, 1H)
Etapa 6
(3,4-dimetoxi-fenil)-[2-(2-fluoro-bencilsulfanil)-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metil-amina
Se obtiene el producto del título en forma de un polvo de color naranja (130 mg, 61 %), siguiendo el procedimiento C, usando W-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[2-(2-fluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida.
MS [M+H]+ m/z = 468,0
RMN 1H (CDCla): 5 (ppm) 3,77 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,27 (s, 2H); 6,11 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz, 1H); 6,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 8,7 Hz); 6,79-6,84 (m, 2H); 6,90-7,06 (m, 5H); 7,20-7,25 (m, 2H).
RMN 13C (CDCla): 5 (ppm) 31,8; 40,3; 55,9; 56,5; 100,0; 105,8; 112,4; 115,5 (d, J = 21,5 Hz); 116,0 (d, J = 22,8 Hz); 123,8; 124,1; 124,7 (d, J = 14,8 Hz); 129,1; 129,2; 129,4; 130,7; 131,0; 139,1; 139,3; 142,7; 143,1; 149,6; 160,9 (d, J = 248,3 Hz); 162,4 (d, J = 249,8 Hz)
EJEMPLO 4:
Etapa 5
2-[2-(2,6-difluoro-bencN)-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxifeml)-W-metM-acetamida
Se obtiene el producto del título sin purificación en forma de un residuo oleoso (1,15 g, 91 %), siguiendo el procedimiento A, usando W-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (Intermedio 1) (940 mg) y 2-bromometil-1,3-difluoro-benceno (518 mg).
MS [M+H]+ m/z = 504,0
RMN 1H (DMSO-d6): 5 (ppm) 3,16 (s, 3H); 3,69-3,76 (m, 8H); 4,19 (s, 2H); 6,61 (m, 2H); 6,79-6,89 (m, 2H); 6,95-7,00 (m, 4H); 7,05-7,13 (m, 3H); 7,38 (m, 1H)
Etapa 6
[2-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amina
En un matraz de 50 ml se añaden 2-[2-(2,6-d¡fluoro-benc¡l)-3-(4-fluoro-fen¡l)-¡sot¡oure¡do]-W-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-W-metil-acetamida (500 mg), 10 ml de EtOAc, TEA (843 pl) y T3P® (1,77 ml). Después la mezcla de reacdón se ag¡ta a reflujo durante 28 horas. Después de 8 horas, se añaden TEA (843 pl) y T3P® (1,77 ml). Después de 25 horas, se añaden TEA (422 pl) y T3P® (885 pl). Después de d¡lu¡r con 20 ml de EtOAc, la soluc¡ón se lava con NaHCO3 ac. saturado y salmuera. La fase orgán¡ca se seca sobre Na2SO4 y se evapora.
El res¡duo se pur¡f¡ca por cromatografía ultrarráp¡da (DCM/MeOH). Se obt¡enen 160 mg de un res¡duo oleoso que se corresponde con el producto del título (33 %).
MS [M+H]+ m/z = 487,3
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,92 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 6,16 (dd, J = 8,7 Hz, J =2,7 Hz, 1H); 6,30 (d, J =2,7 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,78 (m, 2H); 6,83-6,85 (m, 4H); 6,92 (s, 1H); 7,19 (m, 1H).
RMN 13C (CDCla): 8 (ppm) 25,9; 40,1; 55,9; 56,4; 99,9; 105,5; 111,2 (m); 112,4; 113,6 (t, J = 19,3 Hz); 115,9 (d, J = 22,9 Hz); 124,4; 129,1-129,2 (m); 130,8; 138,1; 139,6; 142,7; 143,2; 149,6; 161,1 (dd, J = 250,0 Hz, J = 7,7 Hz); 162,2 (d, J = 249,0 Hz).
EJEMPLO 5:
Etapa 1
(4-cloro-3-metoxi-fenil)-metil-amina
En un matraz de 50 ml se añaden 4-cloro-3-metox¡-fen¡lam¡na (907 mg), metóx¡do sód¡co (1,56 g), 10 ml de metanol anh¡dro y paraformaldehído (690 mg). Después la mezcla de reacc¡ón se ag¡ta durante una noche a temperatura amb¡ente. Después, se añaden paraformaldehído (173 mg) y metóx¡do sód¡co (311 mg) y mezcla de reacc¡ón se cal¡enta a reflujo durante 1 hora. Después se añade boroh¡druro sód¡co (436 mg) y mezcla de reacc¡ón se ag¡ta a reflujo durante 4 horas. Una vez vuelve a temperatura amb¡ente, la mezcla se evapora parc¡almente y después se añade KOH ac. 1 M (50 ml). La suspens¡ón obten¡da se extrae con Et2O, la fase orgán¡ca se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡ca por cromatografía ultrarráp¡da (cHex a cHex/EtOAc 8/2) para dar 650 mg del producto esperado (66 %).
MS [M+H]+ m/z = 171,9
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 2,66 (d, J = 4,9 Hz, 3H); 3,77 (s, 3H); 5,80 (c, J = 4,9 Hz, 1H); 6,09 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,7 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Etapa 2
2-doro-W-(4-cloro-3-metoxi-feml)-W-metM-acetamida
En un matraz de 100 ml se ¡ntroducen una soluc¡ón de 620 mg de 4-cloro-3-metox¡-fen¡l)-met¡l-am¡na y 1,7 ml de DIPEA en 18 ml de DCM (secado sobre Na2SO4). La soluc¡ón se ag¡ta a 0 °C. Después, se añade una soluc¡ón de 568 pl de cloruro de cloroacet¡lo en 14 ml de DCM (secado sobre Na2SO4) en el matraz. Después la mezcla se evapora a sequedad para dar un res¡duo de color pardo que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón en la etapa s¡gu¡ente.
MS [M+H]+ m/z = 248,0
Etapa 3
2-ammo-W-(4-cloro-3-metoxi-feml)-W-metM-acetamida
El res¡duo que corresponde a 2-cloro-W-(4-cloro-3-metox¡-fen¡l)-W-met¡l-acetam¡da (n = 3,6 mmol) se d¡suelve en 6 ml de EtOH 95°. La soluc¡ón obten¡da se añade gota a gota en amon¡o acuoso (30 % p/p, 75 ml) a 65 °C. Después de 1 hora en ag¡tac¡ón a 65 °C, la mezcla de reacc¡ón se evapora. El res¡duo se d¡suelve en agua, el pH se ajusta a 10 y la soluc¡ón se extrae var¡as veces con DCM. Las fases orgán¡cas se secan sobre Na2SO4 y se evaporan, para dar un res¡duo oleoso de color pardo. Se usó en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
MS [M+H]+ m/z = 229,0
Etapa 4
W-(4-doro-3-metoxi-feml)-2-[3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-metM-acetamida
En un matraz de 250 ml, 4-fluorofenilisotiocianato (551,4 mg) y trietilamina (583 |jl) se disuelven en 3 ml de etanol. A esto se le añade gota a gota a temperatura ambiente una solución de 2-amino-W-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-W-metilacetamida en 48 ml de etanol. Después de 1 hora agitando a temperatura ambiente, la mezcla se evapora a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (cHex/DCM 1/1 a DCM puro). Después se obtienen 546 mg de un polvo de color amarillento que corresponden al compuesto del título (39 % de rendimiento en 3 etapas). MS [M+H]+ m/z = 382,1
RMN 1H (DMSO-d6): 6 (ppm) 3,21 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,06 (s a, 2H); 7,01 (m, 1H); 7,16 (m, 2H); 7,26 (s a, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,76 (s a, 1H); 9,90 (s a, 1H).
Etapa 5
W-(4-doro-3-metoxi-feml)-2-[2-(2,6-difluoro-bendl)-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-metN-acetamida
Se obtiene el producto del título en forma de un residuo oleoso (603 mg, 87%), sin purificación, siguiendo el procedimiento A, usando W-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (468 mg) y 2-bromometil-1,3-difluoro-benceno (254 mg).
MS [M+H]+ m/z = 508,2
RMN 1H (DMSO-d6): 6 (ppm) 3,20 (s, 3H); 3,79-3,89 (m, 5H); 4,19 (s, 2H); 6,23 (s a, 2H); 6,95-7,10 (m, 6H); 7,18 (s, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,48 (m, 1H).
Etapa 6
(4-doro-3-metoxi-fenil)-[2-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
En un tubo para microondas se introducen W-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-2-[2-(2,6-difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (145 mg), 3 ml de acetato de etilo, DIPEA (74,8 j l ) y T3P® (168 jl). Después la mezcla de reacción se calienta dos veces con irradiación con microondas, 10 min a 100 °C. Después se añaden T3P ® (348 j l) y DIPEA (206 j l) y la mezcla se calienta a 150 °C durante 20 min con irradiación con microondas. La mezcla de reacción se lava con NaHCO3 ac. saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El residuo obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida (DCM/cHex después DCM/MeOH) para dar 83 mg de un residuo de color amarillento (59 %).
MS [M+H]+ m/z = 508,2
RMN 1H (DMSO-d6): 6 (ppm) 2,96 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 4,08 (s, 2H); 6,09 (dd, J = 2,7 Hz, J = 8,8 Hz, 1H); 6,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,02-7,07 (m, 3H); 7,11-7,15 (m, 3H); 7,21 (m, 2H); 7,37 (m, 1H)
RMN 13C (DMSO-d6): 6 (ppm) 26,0; 26,8; 56,2; 98,2; 106,4; 110,7; 112,1 (d, J = 23,9 Hz); 113,8 (t, J = 19,9 Hz); 116,5 (d, J = 23,2 Hz); 125,2; 130,0; 130,1 (d, J = 9,1 Hz); 130,5 (t, J = 10,9 Hz); 131,2; 137,9; 138,6; 149,0; 155,3; 161,0 (dd, J = 248,8 Hz, J = 7,4 Hz); 162,3 (d, J = 245,9 Hz).
EJEMPLOS 6, 7 y 8:
2-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-bencN)-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metNacetamida Se obtiene el producto del título en forma de un polvo de color amarillento (1,07 g, 95 %) siguiendo el procedimiento A usando W-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (750 mg) y 5-bromo-2-(clorometil)-1,3-difluoro-benceno (461 mg).
MS [M+H]+ m/z = 583,8
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,15 (s, 3H); 3,73 (m, 8H); 4,14 (s, 2H); 6,60 (m, 2H); 6,79 (s a, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,97 (m, 4H); 7,46 (m, 2H)
Etapa 6
[2-(4-bromo-2,6-difluoro-bencilsulfanil)-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-metilamina Se obtiene el producto del título en forma de un aceite de color naranja (867 mg, 74 %) siguiendo el procedimiento B usando 2-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxifenil)-W-metil-acetamida (1,07 g).
MS [M+H]+ m/z = 565,9
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 2,91 (s, 3H); 3,64-3,65 (m, 6H); 3,97 (s, 2H); 6,04 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz); 6,20 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 6,96 (s, 1H); 7,11 (dd, 2H, J = 9,0 Hz, J = 5,1 Hz); 7,19 (m, 2H); 7,41 (m, 2H).
Etapa 7 (Ejemplo 6)
(3,4-dimetoxi-fenil)-[2-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-2,6-difluoro-bencilsulfanil]-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metil-amina.
En un matraz de 25 ml, se añaden [2-(4-bromo-2,6-difluoro-bencilsulfanil)-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amina (600 mg), dimetilpropargilamina (172 pl), pirrolidina (133 pl) en 5 ml de DMF seco y desgasificado. Después, se añaden PdCb(dppf)2 (68 mg) y Cul (20 mg). La mezcla de reacción se calienta en atmósfera de argón a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc,
se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (DCM/cHex después DCM/MeOH), para dar 281 mg de un polvo de color blanco (47 %).
MS [M+H]+ m/z = 566,9
RMN 1H (CDCls): 8 (ppm) 2,35 (s, 6H); 2,91 (s, 3H); 3,45 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,08 (s, 2H); 6,15 (Dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 8,7 Hz); 6,28 (d, 1H, J = 2,7 Hz); 6,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 6,87 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 6,97 (m, 4H); 7,02 (s, 1H)
Etapa 8 (Ejemplo 7)
Yoduro de (3-{4-[5-[(3,4-dimetoxi-fenM)-metN-ammo]-1-(4-fluoro-feml)-1H-imidazol-2-NsulfamlmetM]-3,5-difluoro-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonio.
En un matraz de 25 ml se añaden (3,4-dimetoxi-fenilH2-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-2,6-difluoro-bencilsulfanil]-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metil-amina (254 mg) y 5 ml de una mezcla de Et2O seco/THF seco 1:1. Después se añade yodometano (27,7 j l) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 1 h 30 y 4 h, se añade yodometano (27,7 j l ) otra vez. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad. El residuo se tritura en Et2O, se filtra y el residuo se purifica por HPLC preparativa (pH 3,8) para dar 55 mg del producto del título en forma de un residuo de color pardo (17 %).
MS [M]+ m/z = 581,3
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 2,92 (s, 3H); 3,21 (s, 9H); 3,64 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,06 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H); 6,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,13-7,25 (m, 4H); 7,40 (m, 2H).
RMN 13C (DMSO-d6): 8 (ppm) 26,2; 52,7; 52,9; 55,9; 56,7; 80,7; 88,1; 100,1; 105,6; 113,8; 115,6; 116,3; 116,5; 122,0; 124,4; 130,2; 131,5; 136,5; 140,4; 142,6; 143,4; 149,8; 160,6; 162,2.
Etapa 8 (Ejemplo 8)
Formiato de (3-{4-[5-[(3,4-dimetoxi-feml)-metM-ammo]-1-(4-fluoro-fenM)-1H-imidazol-2-NsulfamlmetM]-3,5-difluoro-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonio.
Se disuelve (3,4-dimetoxi-fenil)-[2-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-2,6-difluoro-bencilsulfanil]-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metil-amina (365 mg) en 6,4 ml de una mezcla de Et2O seco/THF (1/1), en atmósfera de argón y después se añade yodometano (80 jl). La mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 1 h 30 se añade yodometano (80 j l ) otra vez. Después de 30 min, la reacción se evapora a sequedad. El residuo se purifica después dos veces por HPLC preparativa (HCOOH al 0,1 % primero, después pH 9,2). 75 mg (19 %) de un polvo de color amarillento, que se corresponde con el producto del título se obtiene después.
MS [M]+ m/z = 581,1
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,94 (s, 3H); 3,45 (s, 9H); 3,78-3,80 (m, 6H); 4,01 (s, 2H); 4,87 (s, 2H); 6,16 (dd, J = 2,7 Hz, J = 8,7 Hz, 1H); 6,27 (d, J = 2,7 Hz); 6,71 (d, J = 8,7 Hz); 6,96-7,07 (m, 7H); 8,58 (s, 1H).
RMN 13C (CDCls): 8 (ppm) 25,7; 40,3; 53,1; 55,9; 56,4; 56,8; 89,1; 100,2; 106,0; 112,4; 115,2 (d, J = 27,0 Hz); 116,1 (d, J = 22,7 Hz); 116,5 (t, J = 19,8 Hz); 121,4 (t, J = 12,5 Hz); 124,1; 129,2 (d, J = 9,0 Hz); 130,8 (d; J = 3,2 Hz); 137,1; 140,2; 142,8; 143,0; 149,5; 160,7 (dd, J = 9,1 Hz, J = 251,3 Hz); 162,4 (d, J = 249,1 Hz).
Síntesis del intermedio 2
Ácido 2,6-difluoro-4-hidroxi-benzoico
2,6-difluoro-4-hidroxi-benzonitrilo (1,5 g) se disuelve en 7 ml de agua destilada y después se añade una solución de 1,35 g de NaOH en 4 ml de agua. Después la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 días. Después se detiene el calentamiento y la mezcla de reacción se acidifica añadiendo HCl concentrado y se extrae con Et2O. La fase orgánica se extrae después con NaHCO3 ac. saturado. Después esta solución acuosa se acidifica añadiendo HCl concentrado y después se extrae con Et2O. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora, para dar 1,58 g de un sólido de color blanco que se corresponde con el ácido esperado (94 %).
MS [M-H]- m/z = 172,9
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm); 6,49 (m, 2H); 10,96 (s a, 1H); 13,20 (s a, 1H)
Éster metílico del ácido 2,6-difluoro-4-hidroxi-benzoico
El ácido 2,6-difluoro-4-hidroxi-benzoico (1,58 g) se disuelve en 18 ml de metanol, después se añade ácido sulfúrico concentrado (257 j l) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante una noche.
Después se evapora la mezcla de reacción y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava dos veces con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora para dar 1,48 g del producto esperado en forma de un polvo de color blanco (90 %).
MS [M-H]- m/z = 187,1
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,80 (s, 3H); 6,54 (m, 2H); 11,12 (s, 1H)
3,5-difluoro-4-hidroximetil-fenol
En un matraz de 100 ml se añaden éster metílico del ácido 2,6-difluoro-4-hidroxi-benzoico (1,48 g), 26 ml de THF anhidro y 34 ml de una solución 1 M de DIBALH en ciclohexano a 0-5 °C. Después la mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 1,5 h y después se vierte en un matraz de 250 ml que contiene 27 ml de solución acuosa fría (0-5 °C) 1 M de L-tartrato de sodio y potasio. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La fase acuosa se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan después con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan. La fase acuosa se acidifica a pH 5 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Los polvos de color amarillento obtenidos se agrupan. Se obtiene 1 g del producto esperado (80 %).
MS [M-H]- m/z = 159,0
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 4,36 (d, 2H, J = 5,2 Hz); 5,00 (t, 1H, J = 5,5 Hz); 6,41 (m, 2H); 10,28 (s, 1H)
Metoxi-polietilenglicil éster del ácido 4-metilbencenosulfónico (PM promedio = 627 g/mol).
Se disuelve polietilenglicol metil éter (1,5 g) (PM principal = 500 g/mol) en THF seco (10 ml). La solución se enfría a 0 °C. Se añade NaH al 60 % (p/p) (180 mg) y la mezcla de reacción se agita a de 0 °C a 20 °C durante 2 h. Después se añade cloruro de tosilo (1,14 g) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 horas. Después la mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) para dar 1,68 g de un aceite incoloro que se corresponde con el producto transparente esperado (89 %).
MS [M+ HaO]+ m/z = 644,3 (n = 10)
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 2,41 (s, 3H); 3,23 (s, 3H); 3,44-3,49 (m, 36 H); 3,57 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,48 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,78 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
[2,6-difluoro-4-(metoxi-polietilenglicoxi)-fenil]-metanol (PM promedio = 615 g/mol).
El metoxi-polietilenglicil éster del ácido 4-metilbencenosulfónico (1,5 mmol, 981 mg) se disuelve en MeCN (5 ml), se añaden 3,5-difluoro-4-hidroximetil-fenol (1,80 mmol, 288 mg) y K2CO3 (1,80 mmol, 249 mg) y la mezcla de reacción se agita durante una noche a reflujo. Después la mezcla de reacción se enfría y se filtra. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) para dar 676 mg de un aceite incoloro (73 %).
MS [M+ HaO]+ m/z = 632,2 (n = 10)
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,23 (s, 3H); 3,41-3,56 (m, 42H); 3,72 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 4,40 (d, 2H, J = 5,5 Hz); 5,08 (t, 1H, J = 5,5 Hz); 6,71 (m, 2H).
EJEMPLO 9:
Etapa 5
2-[2-[2,6-difluoro-4-(metoxi-poNetNengNcoxi)-bencN]-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metil-acetamida (PM promedio = 1012,7 g/mol).
Se disuelven [2,6-difluoro-4-(metoxi-polietilenglicoxi)-fenil]-metanol (676 mg) y TEA (156 pl) en DCM seco a 0 °C. Después se añade mesilcloruro (82 pl) gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después se añaden TEA (47 pl) y mesilcloruro (25 pl). Después de 1 hora, se añaden TEA (156 pl) y mesilcloruro (82 pl) otra vez. Después de 3 horas, se añade TEA (47 pl) otra vez. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad. Este residuo se añade a un matraz de 25 ml cargado con W-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (397 mg), K2CO3 (45 mg), Nal (79 mg) y 4 ml de acetonitrilo. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Después la mezcla de reacción se evapora y se purifica por cromatografía ultrarrápida (cHex/DCM después DCM MeOH) para dar 499 mg de un aceite de color pardo (47 %).
MS [M+H+H3O]2+ m/z = 518,4 (n = 10)
Etapa 6
[2-[2,6-difluoro-4-(2-metoxi-polietilenglicoxi)-bencilsulfanil]-3-(4-fluorofenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxifenil)-metil-amina (PM promedio = 972,1 g/mol, m = 9-13).
Se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (75 mg, 16 %) siguiendo el procedimiento B, usando 2-[2-[2,6-difluoro-4-(metoxi-polietilenglicoxi)-bencil]-3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-fenil)-W-metil-acetamida (499 mg). La purificación se realizó por HPLC preparativa.
MS [M+H+ H3O]2+ m/z = 487,2 (n = 10)
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 2,92 (s, 3H); 3,23 (s, 3H); 3,42-3,55 (m, 42H); 3,63-3,64 (m, 6H); 3,70-3,73 (m, 2H); 3,99 (s, 2H); 4,09-4,12 (m, 2H); 6,06 (dd, J = 2,7 Hz, J = 8,6 Hz, 1H); 6,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,67-6,70 (m, 2H); 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,09-7,22 (m, 4H).
RMN 13C (DMSO-d6): 8 (ppm) 26,1; 55,9; 56,5; 58,5; 68,6; 69,0; 70,0; 70,2; 70,3; 71,7; 99,1 (d, J = 28,0 Hz); 99,9; 105,4 (t); 105,5; 113,7; 116,3 (d, J = 22,9 Hz); 124,3; 130,0 (d, J = 9,0 Hz); 131,5 (d, J = 3,6 Hz); 137,3; 140,1; 142,5; 143,4; 149,7; 161,3 (dd); 162,1 (d).
Ruta general para derivados de 5-am¡no-3-t¡o-[1.2,41tr¡azol.
Procedimiento D
El derivado de tio-triazolil-amina (1 equiv.) y el derivado de ácido fenilborónico (1 equiv.) se disuelven en diclorometano (QS 20 mM). Se añaden tamices moleculares 4 A. piridina (2 equiv.) y acetato de cobre(II) (Cu(OAc)2 ) (1.5 equiv.) a la solución. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante varias horas. Se añaden piridina. derivado de ácido fenilborónico y Cu(OAc)2 varias veces hasta que se cumple la conversión. Después la mezcla de reacción se filtra sobre Celite. El filtrado se lava con agua y NaHCO3 ac. saturado. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH).
Síntesis del intermedio 3:
5-amino-4-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Se disuelven 4-fluorofenilisotiocianato (1.04 g. 6.54 mmol), cloruro de aminoguanidinio (1,45 g. 13,1 mmol), diisopropiletilamina (3,12 ml. 19.6 mmol) en DMF (9.40 ml). La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 15 h, después se evapora a sequedad. Después se añaden 13 ml de NaOH ac. 2 M y la mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 18 horas. Después se filtra la suspensión y el filtrado se neutraliza mediante la adición de HCl ac. 2 M y se filtra. Ambos precipitados se agrupan. para dar 1.2 g de un polvo de color amarillo (87 %).
MS [M+H]+ m/z = 210,9
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 5.96 (s. 2H); 7.38 (m. 4H); 12,80 (s)
5-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-4-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina
5-am¡no-4-(4-fluoro-fen¡l)-4H-[1,2,4]tr¡azol-3-t¡ol (501 mg. 2,38 mmol). 2-bromometil-1,3-difluoro-benceno (492 mg.
2.37 mmol). DIEA (416 pl. 2.62 mmol) se disuelven en 12 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 3 horas, después se lava con agua y salmuera y la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad para dar 787 mg del producto esperado en forma de un polvo de color blanco (98 %). MS [M+H]+ m/z = 336,9
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,88 (s, 2H); 5,89 (s, 2H); 7,03 (pseudo-t, 2H, J = 8,0 Hz); 7,32 (m, 5H)
EJEMPLO 10:
[5-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-4-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil-amina
Una suspensión de 5-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-4-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina (200 mg, 595 jm ol) y MeONa (161 mg, 2,98 mmol) en 610 j l de metanol se añade a una suspensión de paraformaldehído (25 mg, 833 jmol) en 580 j l de metanol. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se añade NaBH4 (22,5 mg, 595 jm ol) y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora parcialmente. Después se añade KOH ac. 1 M (5 ml). Después se extrae esta solución con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida h (DCM/MeOH), para dar 157,6 mg del producto esperado en forma de un sólido de color amarillento (76 %).
MS [M+H]+ m/z = 350,9
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 2,73 (d, 3H, J = 4,8 Hz); 3,91 (s, 2H); 5,82 (c, 1H, J = 4,7 Hz); 7,04 (pseudo-t, 2H, J = 8,0 Hz); 7,25-7,43 (m, 5H).
[5-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-4-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-metilfenil-amina
Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (46 mg, 13 %) después de la purificación por HPLC preparativa, siguiendo el procedimiento D usando [5-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-4-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil-amina (281 mg, 800 jm ol) y ácido fenilborónico.
MS [M+H]+ m/z = 426,8
EJEMPLO 11:
[5-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-4-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilH3,4-dimetoxi-fenil)-metilamina
Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (42,4 mg, 11 %) después de la purificación por HPLC preparativa, siguiendo el procedimiento 9 usando [5-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-4-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil-amina (281 mg, 800 jm ol) y ácido 3,4-dimetoxifenilborónico.
MS [M+H]+ m/z = 486,9
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,69 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,26 (s, 2H); 6,84-6,94 (m, 3H); 7,10-7,42 (m, 7H)
EJEMPLO 12:
W-[5-(2,6-d¡fluoro-bencilsulfaml)-4-(4-fluoro-feml)-4H-[1,2,4]tr¡azol-3-M]-acetam¡da
Se disuelve 5-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-4-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina (318 mg, 94,5 pmol) en 0,5 ml de diclorometano, después se añade anhídrido acético (450 pl, 4,73 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3o min. Después se añaden 5 ml de NaHCO3 ac. 2 N. Las fases se separan y la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad. El residuo se recristaliza en isopropanol para dar 238 mg del producto esperado en forma de cristales de color blanco (66 %).
MS [M+H]+ m/z = 378,9
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 1,84 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 7,05 (pseudo-t, 2H, J = 8,0 Hz); 7,33 (m, 5H); 10,37 (s a, 1H).
W-[5-(2,6-difluoro-bencilsulfaml)-4-(4-fluoro-feml)-4H-[1,2,4]triazol-3-N]-W-(3,4-dimetoxi-feml)-acetamida
Se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillento (420 mg, 50 %) siguiendo el procedimiento D, usando N-[5-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-4-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazo1-3-il]-acetamida (570 mg, 1,5 mmol) y ácido 3,4-dimetoxifenilborónico.
MS [M+H]+ m/z = 514,9
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 1,65 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,31 (s, 2H); 7,05-7,18 (m, 3H); 7,24-7,54 (m, 7H)
^ -^ ^ -d if lu o ro -b e n c ils u lfa n il^ -^ - flu o ro -fe m l^ H -^ ^ ^ tn a z o l^ - i^ -p ^ -d im e to x i- fe m ^ -a m m a .
Se mezclan suavemente cloruro de acetilo (2,4 ml) y etanol (5 ml) a 0-5 °C y la mezcla se añade a una solución de N-[5-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-4-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetamida (310 mg, 602 pmol) en 4,6 ml de etanol. La mezcla de reacción se calienta después a 100 °C durante 30 min. Después la mezcla de reacción se evapora; el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con agua y NaHCO3 ac3 saturado. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad. El residuo se recristaliza en isopropanol/metanol para dar 163,5 mg del producto esperado en forma de un sólido de color blanco (57 %).
MS [M+H]+ m/z = 472,9
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,77 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,22 (s, 2H); 5,13 (s a, 1H); 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,35-7,55 (m, 7H).
EJEMPLO 13:
Etapa 4 de la ruta general para derivados de 5-am¡no-2-t¡o-¡m¡dazol■
W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metil-2-(3-feml-isotioureido)-acetamida
Se añaden fenilisotiocianato (159,5 pl, 1,33 mmol) y TEA (216 pl, 1,60 mmol) en un matraz de 100 ml en 2 ml de etanol. El residuo del formiato de [2-(3,4-dimetoxi-N-metil-anilino)-2-oxoetil]amonio (Intermedio 1c) (400 mg, 1,33 mmol) se disuelve en 16 ml de etanol, se añade TEA (180 pl, 1,33 mmol) y la mezcla se añade gota a gota a TA. Después de la adición, la reacción finaliza. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica por cromatografía ultrarrápida (ciclohexano puro a DCM/MeOH 99,5/0,5), para dar el producto del título en forma de un residuo de color amarillento (162 mg, 34 %).
MS [M+H]+ m/z = 359,9
E tapa 5
2-[2-(2,6-difluoro-bencM)-3-feml-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metN-acetamida
En un matraz de 25 ml se añaden W-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-W-met¡l-2-(3-fen¡l-¡sot¡oure¡do)-acetam¡da (162 mg, 450 |jmol), carbonato de potas¡o (62 mg, 450 jmol), yoduro sód¡co (34 mg, 225 jm ol) y 2,5 ml de aceton¡tr¡lo. La suspens¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n y después se añade 2-(bromomet¡l)-1,3-d¡fluoro-benceno (93 mg, 450 jmol). La suspens¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante horas. Después se evapora el med¡o, el res¡duo se d¡suelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, la fase orgán¡ca se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad para dar el producto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llento (183 mg, 84 %).
MS [M+H]+ m/z = 486,0
RMN 1H (CDCls): 8 (ppm) 3,27 (s, 3H); 3,81-3,87 (m, 8H); 4,12 (s, 2H); 6,68-7,21 (m, 11H).
Etapa 6
[2-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-3-fenil-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amina
2-[2-(2,6-d¡fluoro-benc¡l)-3-fen¡l-¡sot¡oure¡do]-W-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-W-met¡l-acetam¡da (183 mg, 0,38 mmol) se d¡suelve en 3,8 ml de acetato de et¡lo. Después se añaden d¡¡soprop¡let¡lam¡na (395 jl, 2,26 mmol) y T3P® en EtOAc (666 jl, 1,13 mmol). La mezcla se cal¡enta con m¡croondas a 150 °C durante 10 m¡n. Después la mezcla de reacc¡ón se d¡luye con EtOAc, se lava con una soluc¡ón saturada acuosa de NaHCO3 y con salmuera. Después la fase orgán¡ca se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Después se pur¡f¡ca el res¡duo por cromatografía ultrarráp¡da (cHex a cHex/EtOAc 85/15) y después otra vez por cromatografía ultrarráp¡da (cHex/DCM 1/1 a DCM/ MeOH 99/1) para dar el producto del título en forma de un sól¡do de color roj¡zo (21 mg, 11 %).
MS [M+H]+ m/z = 467,9
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,90 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,18 (s, 2H); 6,17 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,8 Hz); 6,31 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 6,70-6,83 (m, 3H); 6,99-7,04 (m, 3H); 7,18 (m, 1H); 7,25-7,32 (m, 3H).
RMN 13C (CDCl3): 8 (ppm) 25,7; 40,0; 55,9; 56,5; 99,8; 105,3; 111,3 (m); 112,4; 113,6 (t, J = 19,4 Hz); 124,2; 127,3; 128,7; 128,9; 129,1 (t, J = 9,9 Hz); 134,9; 138,3; 139,5; 142,6; 143,3; 149,6; 161,3 (dd, J = 249,8 Hz, J = 7,4 Hz).
EJEMPLO 14:
Etapa 4 de la ruta general para derivados de 5-amino-2-t¡o-¡midazol.
W-(3,4-dimetoxi-feml)-2-[3-(4-metoxi-feml)-isotioureido]-W-metil-acetamida
Se añaden 4-metox¡fen¡l¡sot¡oc¡anato (184,0 jl, 1,33 mmol) y TEA (216 jl, 1,60 mmol) en un matraz de 100 ml en 2 ml de etanol. Se d¡suelve form¡ato de [2-(3,4-d¡metox¡-W-met¡l-an¡l¡no)-2-oxoet¡l]amon¡o (Intermed¡o 1c) (400 mg, 1,33 mmol) en 16 ml de etanol, Se añade TEA (180 jl, 1,33 mmol) y la mezcla se añade gota a gota a temperatura amb¡ente. Después de la ad¡c¡ón, la reacc¡ón f¡nal¡za. La mezcla de reacc¡ón se evapora a sequedad y se pur¡f¡ca por cromatografía ultrarráp¡da (c¡clohexano puro a DCM/MeOH 99/1), para dar el producto del título en forma de un polvo de color amar¡llento (157 mg, 30 %).
MS [M+H]+ m/z = 389,9
Etapa 5
2-[2-(2,6-difluoro-bencil)-3-(4-metoxi-fenil)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxifenil)-W-metil-acetamida
En un matraz de 25 ml se añaden W-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-2-[3-(4-metox¡-fen¡l)-¡sot¡oure¡do]-W-met¡l-acetam¡da (157 mg, 400 jmol), carbonato de potas¡o (56 mg, 400 jmol), yoduro sód¡co (30 mg, 200 jm ol) y 2 ml de aceton¡tr¡lo. La suspens¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n y después se añade 2-(bromomet¡l)-1,3-d¡fluoro-benceno (83 mg, 400 jmol). La suspens¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Después se evapora el med¡o, el res¡duo se d¡suelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, la fase orgán¡ca se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad para dar el producto del título en forma de un sól¡do de color naranja (170 mg, 82 %).
MS [M+H]+ m/z = 516,0
RMN 1H (CDCls): 8 (ppm) 3,28 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,82-3,88 (m, 8H); 4,12 (s, 2H); 6,70-6,85 (m, 9H); 7,17 (m, 1H).
Etapa 6
[2-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-3-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amina
2-[2-(2,6-difluoro-bencil)-3-(4-metoxi-fenil)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxifenil)-W-metil-acetamida (170 mg, 0,33 mmol) se disuelve en 3,3 ml de acetato de etilo. Después se añaden diisopropiletilamina (346 pl, 1,98 mmol) y T3P® en EtOAc (583 pl, 0,98 mmol). La mezcla se calienta con microondas a 150 °C durante 10 min. Después la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con una solución saturada acuosa de NaHCO3 y con salmuera. Después la fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Después el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (cHex a cHex/EtOAc 85/15), para dar el producto del título, un sólido de color rojizo (77 mg, 46 %).
MS [M+H]+ m/z = 498,0
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,91 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,80-3,81 (m, 6H); 4,17 (s, 2H); 6,16 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2.8 Hz); 6,30 (d, 1H, J = 2,7 Hz); 6,70-6,83 (m, 5H); 6,93 (m, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,18 (m, 1H).
RMN 13C (CDCla): 8 (ppm) 25,6; 39,9; 55,4; 55,9; 56,5; 99,6; 105,1; 111,2 (m); 112,4; 113,6 (t, J = 19,6 Hz); 114,1; 124,2; 127,5; 128,5; 129,1 (t, J = 10,4 Hz); 138,6; 139,6; 142,4; 143,4; 149,5; 159,5; 161,2 (dd, J = 250,1 Hz, J = 7.9 Hz).
EJEMPLO 15:
Etapa 4 de la ruta general para derivados de 5-amino-2-tio-imidazol.
W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metN-2-[3-(4-trifluorometN-fenM)-isotioureido]-acetamida
Se añadieron 4-(trifluometil)fenilisotiocianato (332 mg, 1,63 mmol) y TEA (264 pl, 1,96 mmol) a un matraz de 100 ml en 2 ml de etanol. Se disuelve formiato de [2-(3,4-dimetoxi-W-metil-anilino)-2-oxoetil]amonio (Intermedio 1c) (490 mg, 1,63 mmol) en 18 ml de etanol, se añade TEA (220 pl, 1,63 mmol) y la mezcla se añade gota a gota a TA. Después de la adición, la reacción finaliza. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica por cromatografía ultrarrápida (ciclohexano puro a cHex/EtOAc 6/4), para dar el producto del título en forma de un polvo de color amarillento (352 mg, 50 %).
MS [M+H]+ m/z = 427,9
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,18 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 4,02 (d, 2H, J = 3,8 Hz); 6,93 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,5 Hz); 7,01-7,06 (m, 2H); 7,65 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 7,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 8,08 (s, 1H); 10,3 (s, 1H).
Etapa 5
2-[2-(2,6-difluoro-bencM)-3-(4-trifluorometN-feml)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metNacetamida
En un matraz de 25 ml se añaden W-(3,4-dimetoxi-fenil)-W-metil-2-[3-(4-trifluorometilfenil)-isotioureido]-acetamida (352 mg, 820 pmol), carbonato de potasio (114 mg, 820 pmol), yoduro sódico (62 mg, 410 pmol) y 4,1 ml de acetonitrilo. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 min y después se añade 2-(bromometil)-1,3-difluorobenceno (170 mg, 820 pmol). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se evapora el medio, el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, la fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad para dar el producto del título en forma de un sólido de color naranja (438 mg, 96 %). MS [M+H]+ m/z = 554,0
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,16 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,76 (m, 5H); 4,21 (s, 2H); 6,77-6,88 (m, 3H); 6,95-6,99 (m, 2H); 7,05-7,11 (m, 3H); 7,39 (m, 1H); 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
Etapa 6
[2-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-metilamina
Se disuelve 2-[2-(2,6-d¡fluoro-benc¡l)-3-(4-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-¡sot¡oure¡do]-W-(3,4-d¡metox¡fen¡l)-W-met¡lacetam¡da (438 mg, 0,79 mmol) en 8 ml de acetato de et¡lo. Después se añaden d¡¡soprop¡let¡lam¡na (829 pl, 4,75 mmol) y T3P® en EtOAc (1,40 ml, 2,37 mmol). La mezcla se cal¡enta con m¡croondas a 150 °C durante 10 m¡n. Después la mezcla de reacc¡ón se d¡luye con EtOAc, se lava con una soluc¡ón saturada acuosa de NaHCO3 y con salmuera. Después la fase orgán¡ca se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Después se pur¡f¡ca el res¡duo por cromatografía ultrarráp¡da (cHex a cHex/EtOAc 85/15), para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color naranja (166 mg, 39 %).
MS [M+H]+ m/z = 535,9
RMN 1H (CDCl3): 8 (ppm) 2,92 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 6,19 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz, 1H); 6,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,79 (m, 2H); 7,06 (s, 1H); 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,18 (m, 1H); 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
RMN 13C (CDCla): 8 (ppm) 26,3; 40,3; 56,0; 56,5; 100,2; 106,0; 111,4 (m); 112,5, 113,5 (t, J = 19,3 Hz); 123,7 (c, J = 271,3 Hz); 126,1 (c, J = 10,1 Hz); 130,6 (c, J = 32,6 Hz); 137,9; 138,0; 139,8; 143,0; 149,7; 161,2 (dd, J = 250,0 Hz, J = 7,4 Hz).
EJEMPLO 16
Etapa 1
3-metoxi-W-metil-amlma
En un matraz de 25 ml se añaden 3-metox¡an¡l¡na (2,0 mmol, 0,224 ml) y metóx¡do sód¡co (10 mmol, 545 mg) en 3,5 ml de metanol anh¡dro. Después, se d¡luye paraformaldehído (4 mmol, 119 mg) en 1,5 ml de metanol anh¡dro y la soluc¡ón se añade a la mezcla. Después se añaden tam¡ces moleculares (4 angstroms) y la mezcla se ag¡ta durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se cal¡enta a reflujo durante 1 hora con boroh¡druro sód¡co (2 mmol, 75,6 mg), después se añade boroh¡druro sód¡co (3,172 mmol, 120 mg) otra vez y la mezcla de reacc¡ón se ag¡ta a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se Ultra sobre Cel¡te, se evapora, se d¡suelve en EtOAc y agua y las dos fases se separan. Después la fase acuosa se bas¡f¡ca med¡ante la ad¡c¡ón de NaHCO3 ac. saturado y se eXtrae con EtOAc. La fase orgán¡ca se lava con NaHCO3 ac. saturado y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se evapora y se seca a pres¡ón reduc¡da para dar el producto esperado en forma de un ace¡te de color pardo (266 mg, 96 %). MS: [M+H]+ m/z = 138,0
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,84 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,19 (t, 1H, J = 2,3 Hz); 6,26-6,31 (m, 2H); 7,10 (t, 1H, J = 8,1 Hz).
Etapa 2'
W-[2-(3-metoxi-W-metM-amlmo)-2-oxo-etM]carbamato de tere-butilo
En un matraz de 25 ml se añade 3-metox¡-W-met¡l-an¡l¡na (1,554 mmol, 213 mg) en 1 ml de EtOAc. Después se añaden ác¡do 2-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)acét¡co (1,865 mmol, 326 mg), T3P (2,331 mmol, 1,374 ml) y DIEA (4,662 mmol, 814 pl) y la mezcla se ag¡ta durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. Después la mezcla de reacc¡ón se d¡luye con acetato de et¡lo. La soluc¡ón se lava con agua, después con NaHCO3 ac saturado y salmuera. La fase orgán¡ca se seca sobre MgSO4 y se f¡ltra y después se evapora y se seca a pres¡ón reduc¡da para dar un sól¡do de color pardo claro. Este res¡duo se pur¡f¡ca por cromatografía ultrarráp¡da (DCM/c¡clohexano 9/1 a DCM puro y después DCM/MeOH 1000/1) para dar el producto esperado en forma de un polvo de color amar¡llento (444 mg, 97 %).
[M+H]+ m/z = 295,2
Etapa 3'
[2-(3-metoxi-W-metil-amlmo)-2-oxo-etM]amomo; 2,2,2-trifluoroacetato
W-[2-(3-metox¡-W-met¡l-an¡l¡no)-2-oxo-et¡l]carbamato de terc-but¡lo (444,4 mg, 1,510 mmol) se d¡suelve en 4 ml de DCM. Se añade TFA (19,97 mmol, 1,529 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. El d¡solvente se el¡m¡na para dar un ace¡te v¡scoso de color roj¡zo. Se obt¡enen 699 mg de res¡duo que corresponden con el producto esperado y con un resto de 3-metox¡-W-met¡l-an¡l¡na. El res¡duo se usa en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
MS: [M+H]+ m/z = 195,1
E tapa 4
W-(3-metoxi-fenM)-2-[3-(4-fluoro-fenM)-isotioureido]-W-metM-acetamida
En un matraz de 100 ml se añaden 1-fluoro-4-isotiocianato-benceno (1,287 mmol, 446 mg) y TEA (1,544 mmol, 0,208 ml) en 2 ml de etanol. A esto se le añade gota a gota a temperatura ambiente una solución de [2-(3-metoxi-W-metilanilino)-2-oxo-etil]amonio, 2,2,2-trifluoroacetato (1,287 mmol, 446 mg) y TEA (4,254 mmol, 0,574 ml) en 20 ml de etanol. La mezcla de reacción se evapora a sequedad para dar un aceite. Este aceite se purifica por cromatografía ultrarrápida (DCM puro a DCM/metanol 98/2), para dar 361 mg de un sólido de color blanco, que se corresponde con el producto esperado (69 %).
MS: [M+H]+ m/z =386,0
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,19 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,03 (s a, 2H); 6,92-7,04 (m, 3H); 7,09-7,21 (m, 2H); 7,30-7,50 (m, 3H); 7,68-7,79 (m, 1H).
Etapa 5
2-[2-(2,6-difluoro-bencM)-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-(3-metoxi-fenM)-W-metM-acetamida
En un matraz de 5 ml se añaden W-(3-metoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (100 mg, 288 |jmol), carbonato de potasio (40 mg, 288 jmol), yoduro sódico (22 mg, 144 jm ol) y 1,5 ml de acetonitrilo. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 min y después se añade 2-(bromometil)-1,3-difluoro-benceno (60 mg, 288 jmol). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Después se evapora el medio, el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, la fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad para dar el producto del título en forma de un sólido de color naranja (136 mg, 94 %).
MS: [M+H]+ m/z =474,1
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 3,32 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,90 (s a, 2H); 4,13 (s a, 2H); 6,68-6,96 (m, 9H); 7,16-7,26 (m, 1H); 7,34 (t, 1H, J = 16,2 Hz).
Etapa 6
[2-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-(3-metoxifenil)-metil-amina
2-[2-(2,6-difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-(3-metoxi-fenil)-W-metil-acetamida (136 mg, 0,27 mmol) se disuelve en 2,7 ml de acetato de etilo. Después se añaden diisopropiletilamina (283 jl, 1,62 mmol) y T3P en EtOAc (477 jl, 0,83 mmol). La mezcla se calienta con microondas a 150 °C durante 10 min. Se añaden diisopropiletilamina (283 jl, 1,62 mmol) y T3P en EtOAc (477 jl, 0,83 mmol) otra vez y la mezcla de reacción se calienta otra vez con irradiación con microondas a 150 °C durante 10 min. Se añaden diisopropiletilamina (142 jl, 0,81 mmol) y T3P en EtOAc (240 jl, 0,41 mmol) otra vez y la mezcla de reacción se calienta otra vez con irradiación con microondas a 150 °C durante 10 min. Se añaden diisopropiletilamina (142 jl, 0,81 mmol) y T3P en EtOAc (240 jl, 0,41 mmol) otra vez y la mezcla de reacción se calienta otra vez con irradiación con microondas a 150 °C durante 10 min. Después la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua, con NaHCO3 ac saturado y con salmuera. Después la fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Después se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida (cHex a cHex/EtOAc 85/15), para dar el compuesto del título en forma de un residuo de color naranja (12,1 mg, 10 %).
MS [M+H]+ m/z = 456,1
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,91 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 6,22 (t, 1H, J = 2,3 Hz); 6,25 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 2,3 Hz); 6,37 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 2,3 Hz); 6,81-6,86 (m, 2H); 6,94-6,99 (m, 4H); 7,05 (s, 1H); 7,10 (t, 1H, J = 8,1 Hz); 7,15-7,25 (m, 1H).
RMN 13C (CDCls): 8 (ppm) 25,8; 39,4; 55,2; 99,9; 103,5; 106,3; 111,3 (m); 113,5 (t, J = 19,3 Hz); 116,0 (d, J = 22,9 Hz); 125,3; 129,1 (d, J = 8,8 Hz); 129,2 (t, J = 10,3 Hz); 129,8; 130,7 (d, J = 3,1 Hz); 138,5; 138,7; 149,9; 160,6; 161,2 (dd, J = 250,2 Hz, J = 7,6 Hz); 162,3 (d, J = 249,3 Hz).
EJEMPLO 17
E tapa 2'
W-[2-(4-metoxi-W-metil-amlmo)-2-oxo-etN]carbamato de tere-butilo
En un matraz de 25 ml se añade 4-metoxi-W-metil-anilina comercial (274 mg, 2 mmol) en 4 ml de EtOAc. Después se añaden ácido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)acético (420 mg, 2,4 mmol), T3P (1,768 ml, 3 mmol) y DIEA (1,048 ml, 6 mmol). La mezcla se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, NaHCO3 ac saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y después se evapora, para dar el producto esperado en forma de un sólido de color bronce (463 mg, 79 %).
MS: [M+H]+ m/z =295,1
Etapa 3'
[2-(4-metox¡-W-met¡l-amlmo)-2-oxo-etM]amomo; 2,2,2-trifluoroacetato
W-[2-(4-metoxi-W-metil-anilino)-2-oxo-etil]carbamato de ferc-butilo (463,70 mg, 1,575 mmol) se disuelve en 4 ml de DCM. Se añade TFA (20,84 mmol, 1,595 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se elimina para dar un aceite viscoso de color rojizo. Se obtienen 510 mg del residuo que se corresponden con el producto esperado y con un resto de 4-metoxi-A/-metil-anilina. El residuo se usa en la etapa siguiente sin más purificación.
MS: [M+H]+ m/z = 195,0
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 3,20 (s, 3H); 3,57 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz); 7,12 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 7,80 (s, 3H);
Etapa 4
W-(4-metoxi-feml)-2-[3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-metM-acetamida
En un matraz de 100 ml se añaden 1-fluoro-4-isotiocianato-benceno (1,575 mmol, 241 mg) y TEA (1,890 mmol, 0,255 ml) en 5 ml de etanol. A esto se le añade gota a gota a temperatura ambiente una solución de [2-(4-metoxi-W-metilanilino)-2-oxo-etil]amonio, 2,2,2-trifluoroacetato (1,575 mmol, 485 mg) y TEA (1,575 mmol, 0,213 ml) en 20 ml de etanol. La mezcla de reacción se evapora a sequedad para dar 865 mg de polvo de color verde claro, que se corresponde con el producto esperado. El residuo se usa en la etapa siguiente sin más purificación.
[M+H]+ m/z =348,0
Etapa 5
2-[2-(2,6-difluoro-bencM)-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-(4-metoxi-feml)-W-metM-acetamida
En un matraz de 100 ml se añaden W-(4-metoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (547 mg, 1,575 mmol), carbonato potásico (342 mg, 2,481 mmol), yoduro sódico (185 mg, 1,240 mmol) y 12,4 ml de acetonitrilo. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 min y después se añade 2-(bromometil)-1,3-difluorobenceno (513 mg, 2,481 mmol). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se evapora el medio, el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora para dar un aceite de color amarillo, que se corresponde con el producto esperado (727 mg, 97 %).
[M+H]+ m/z = 475,1
Etapa 6
[2-(2,6-difluoro-bencilsulfaml)-3-(4-fluoro-feml)-3H-imidazol-4-il]-(4-metoxifeml)-metM-amma
Se obtiene el producto del título en forma de un polvo de color naranja (120 mg, 17 %), siguiendo el procedimiento C, usando 2-[2-(2,6-difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-(4-metoxifenil)-W-metil-acetamida (1,535 mmol, 726 mg).
[M+H]+ m/z = 456,1
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,92 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 4,18 (s a, 2H); 6,57-6,60 (m, 2H); 6,70-6,77 (m, 2H); 6,80-6,86 (m, 2H); 6,92-6,95 (m, 4H); 7,00 (s, 1H); 7,15-7,23 (m, 1H) RMN 13C (CDCls): 8 (ppm) 25,9; 40,2; 55,7; 111,3 (m); 113,6; 1 1 4 ,4 ; 1 1 5 ,4 ; 11 5 , 9 (d, J = 23,0 Hz); 124,1; 129,0-129,3 (m); 130,9 (d, J = 3,4 Hz); 138,1; 140,0; 142,7; 153,1; 161,3 (dd, J = 250,0 Hz, J = 7,4 Hz); 162,3 (d, J = 249,2 Hz).
EJEMPLO 18
Etapa 1
3,4-dicloro-W-metil-amlina
En un matraz de 25 ml se añaden 3,4-didoroanilina (324 mg, 2,0 mmol) y metóxido sódico (540 mg, 10 mmol) en 3,5 ml de metanol anhidro. Después, se diluye paraformaldehído (120 mg, 4 mmol) en 1,5 ml de metanol anhidro y la solución se añade a la mezcla. Después se añaden tamices moleculares (4 angstroms) y la mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora con borohidruro sódico (151 mg, 4 mmol). Después la mezcla de reacción se filtra sobre Celite, se evapora, el residuo se disuelve en EtOAc y agua y las dos fases se separan. Después la fase acuosa se basifica mediante la adición de NaHCO3 ac saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con NaHCO3 ac. saturado y con salmuera, se secan sobre MgSO4, se evaporan y se secan al vacío para dar un aceite de color amarillo que se corresponde con el producto del título (227 mg, 64 %).
MS: [M+H]+ m/z = 179,9
RMN 1H (CDCb): 5 (ppm) 2,83 (s, 3H); 6,48 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,8 Hz); 6,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Etapa 2'
W-[2-(3,4-dicloro-W-metil-amlmo)-2-oxo-etil]carbamato de ferc-butilo
En un matraz de 10 ml se añade 3,4-dicloro-W-metil-anilina (226 mg, 1,287 mmol) en 2,6 ml de EtOAc. Después se añaden ácido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)acético (608 mg, 3,474 mmol), T3P (2,2747 ml, 3,859 mmol) y DIeA (1,012 ml, 5,791 mmol). La mezcla se agita a 40 °C durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, NaHCO3 ac saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad para dar un aceite de color amarillento. Para la siguiente etapa, se considera que el rendimiento es del 100 %.
MS: [M+H-C(CH3)3]+ m/z = 277,0
RMN 1H (CDCl3): 5 (ppm) 1,4 (m, 9H); 3,25 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 3,35 (s, 1H); 7,1 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz); 3,37 (d, 2H, J = 2,3 Hz); 7,72 (d, 1H, J = 8,5 Hz)
Etapa 3'
[2-(3,4-dicloro-N-metil-amlmo)-2-oxo-etil]amomo; 2,2,2-trifluoroacetato
W-[2-(4-metoxi-W-metil-anilino)-2-oxo-etil]carbamato de ferc-butilo (428 mg, 1,287 mmol) se disuelve en 4 ml de DCM. Se añade TFA (1,303 ml, 17,03 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se elimina para dar un aceite. El residuo se usa en la etapa siguiente sin más purificación.
MS: [M+H]+ m/z = 235,11
Etapa 4
W-(3,4-dicloro-feml)-2-[3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-metil-acetamida
En un matraz de 100 ml se añaden 1-fluoro-4-isotiocianato-benceno (446 mg, 1,287 mmol) y TEA (0,208 ml, 1,544 mmol) en 2 ml de etanol. A esto se le añade gota a gota a temperatura ambiente una solución de [2-(3,4-dicloro-W-metilanilino)-2-oxo-etil]amonio, 2,2,2-trifluoroacetato (446 mg 1,287 mmol) y TEA (0,574 ml, 4,25 mmol) en 20 ml de etanol. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (DCM a DCM/metanol 98/2), para dar 550 mg de un sólido de color blanco que se corresponde con el producto del título (rendimiento cuantitativo).
Etapa 5
2-[2-(2,6-difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-(3,4-didoro-feml)-W-metil-acetamida
En un matraz de 100 ml se añaden W-(3,4-d¡cloro-W-met¡l-an¡l¡no)-2-[3-(4-fluoro-fen¡l)-¡sot¡oure¡do]-W-met¡lacetam¡da (280 mg, 0,725 mmol), carbonato potás¡co (100 mg, 0,725 mmol), yoduro sód¡co (54,33 mg, 0,362 mmol) y 3,6 ml de aceton¡tr¡lo. La suspens¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n y después se añade 2-(bromomet¡l)-1,3-d¡fluorobenceno (150 mg, 0,725 mmol). La suspens¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Después se evapora el med¡o, el res¡duo se d¡suelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, la fase orgán¡ca se seca sobre MgSO4 y se evapora para dar 334 mg de un ace¡te de color amar¡llento, que se corresponde con el producto del título (90 %).
MS: [M+H]+ m/z = 512,1
RMN 1H (CDCls): 8 (ppm) 3,31 (s, 3H); 3,92 (s, 2H); 4,12 (s, 2H); 6,75-6,98 (m, 6H); 7,13 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,53 (d, 1H, J = 8,49 Hz).
Etapa 6
[2-(2,6-difluoro-bencilsulfaml)-3-(4-fluoro-feml)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-didorofeml)-metil-amma
Se obt¡ene el producto del título en forma de un polvo de color naranja (143 mg, 44 %), s¡gu¡endo el proced¡m¡ento C, usando 2-[2-(2,6-d¡fluoro-benc¡l)-3-(4-fluoro-fen¡l)-¡sot¡oure¡do]-W-(3,4-d¡clorofen¡l)-W-met¡l-acetam¡da (334 mg, 0,65 mmol).
MS: [M+H]+ m/z = 496,0
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,92 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 6,45 (dd, J = 3,05 Hz, J = 8,91 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 2,96 Hz, 1H); 6,87 (t, J = 7,71 Hz, 1H); 6,82-6,95 (m, 6H); 7,05 (s, 1H); 7,2 (d, J = 2,57 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 2,57 Hz, 1H) RMN 13C (CDCls): 8 (ppm) 25,8; 39,6; 111,4 (m); 112,5; 113,5 (t, J = 19,4 Hz); 114,5; 116,3 (d, J = 23,1 Hz); 121,7; 125,6; 129,0 (d, J = 8,8 Hz); 129,3 (t, J = 10,3 Hz); 130,4; 132,9; 137,4; 139,5; 148,0; 161,2 (dd, J = 250,0 Hz, J = 7,3 Hz); 162,5 (d, J = 249,9 Hz).
EJEMPLO 19
Etapa 2'
W-[2-(3,4-dimetoxi-W-metM-amlmo)-2-oxo-etM]carbamato de tere-butilo
En un matraz de 250 ml se añade 3,4-d¡metox¡-W-met¡l-an¡l¡na (903 mg, 5,405 mmol) en 4 ml de EtOAc. Después se añaden ác¡do 2-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)acét¡co (1136 mg, 6,486 mmol), T3P (4,777 ml, 5159 mmol) y DIeA (2,832 ml, 16,21 mmol). La mezcla se ag¡ta durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. Después se d¡luye la mezcla de reacc¡ón con acetato de et¡lo, se lava con agua, NaHCO3 ac saturado y salmuera. La fase orgán¡ca se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad, para dar 1,77 g de un polvo de color roj¡zo que se corresponde con el producto esperado (100 %). MS: [M+H]+ m/z = 325,0
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 1,42 (s, 9H); 3,27 (s, 3H); 3,68 (s, 2H); 3,89 (m, 6H); 6,68 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 6,76 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz); 6,86 (d, 1H, J = 8,5 Hz)
Etapa 3'
[2-(3,4-dimetoxi-W-metil-amlmo)-2-oxo-etM]amomo; 2,2,2-trifluoroacetato
En un matraz de 50 ml se d¡suelve W-[2-(3,4-d¡metox¡-W-met¡l-an¡l¡no)-2-oxo-et¡l]carbamato de ferc-but¡lo (1770,4 mg, 5,458 mmol) en 13,6 ml de DCM. Se añade TFA (5,526 ml, 72,21 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. El d¡solvente se evapora a sequedad para dar un ace¡te de color púrpura, que se corresponde con el producto esperado. El res¡duo se usa s¡n más pur¡f¡cac¡ón en la etapa s¡gu¡ente.
MS: [M+H]+ m/z = 225,1
E tapa 4
W-(3,4-dimetoxi-feml)-2-[3-(2,4-difluoro-feml)-isotioureido]-W-metN-acetamida
En un matraz de 100 ml se añaden 2,4-difluoro-1-isotiocianato-benceno (290 mg, 1,698 mmol) y TEA (0,275 ml, 2,037 mmol) en 5 ml de etanol. A esto se le añade gota a gota a temperatura ambiente una solución de [2-(3,4-d¡metox¡-W-met¡lamlmo)-2-oxo-etil]amomo, 2,2,2-trifluoroacetato (574 mg, 1,698 mmol) y TEA (0,229 ml, 1,698 mmol) en 20 ml de etanol. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad. Después el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (DCM/cHex 1/1 a DCM/metanol 98/2) para dar 335 mg de un polvo de color amarillento que se corresponde con el producto esperado (50 %).
MS: [M+H]+ m/z = 396,1
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,16 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 6,90-7,08 (m, 4H); 7,29 (m, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,98 (s a, 1H); 9,59 (s a, 1H).
Etapa 5
2-[2-(2,6-difluoro-bencN)-3-(2,4-difluoro-fenM)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxifeml)-W-metN-acetamida
En un matraz de 100 ml se añaden W-^^-dimetoxi-fenil^-^-^^-difluoro-feniO-isotioureidoJ-W-metN-acetamida (335 mg, 0,85 mmol), carbonato potásico (117 mg, 0,847 mmol), yoduro sódico (63 mg, 0,424 mmol) y 4,20 ml de acetonitrilo. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 min y después se añade 2-(bromometil)-1,3-difluorobenceno (175 mg, 0,847 mmol). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se evapora el medio, el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora para dar 413 mg de un aceite de color amarillento que se corresponde con el producto del título (93 %).
MS: [M+H]+ m/z = 522,2
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 3,31 (s, 3H); 3,83-3,99 (m, 8H); 4,18 (s, 2H); 6,65-6,93 (m, 9H); 7,17-7,25 (m, 1H).
Etapa 6
[2-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-3-(2,4-difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amina
El producto del título se obtiene en forma de un sólido de color rojizo (226 mg, 56 %), siguiendo el procedimiento C, usando 2-[2-(2,6-d¡fluorobenc¡l)-3-(2,4-d¡fluoro-fen¡l)-¡sot¡oure¡do]-W-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-W-met¡l-acetam¡da (413 mg, 0,79 mmol).
MS: [M+H]+ m/z = 504,1
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 3,02 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,17 (m, 2H); 6,14 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,8 Hz); 6,25 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 6,64-6,76 (m, 2H); 6,77-6,87 (m, 4H); 7,05 (s, 1H); 7,20 (m, 1H).
RMN 13C (CDCb): 8 (ppm) 26,2; 40,7; 55,8; 56,4; 100,6; 104,9 (dd, J = 26,4 Hz, J = 23,7 Hz); 106,2; 111,1-112,1 (m); 113,7 (t, J = 19,4 Hz); 119,1 (dd, J = 13,0 Hz, J = 4,1 Hz); 123,8; 129,2 (t, J = 10,3 Hz); 130,5 (d, J = 10,2 Hz); 138,7; 140,4; 142,7; 143,0; 149,4; 157,8 (dd, J = 255,1 Hz, J = 12,9 Hz); 161,2 (dd, J = 250,2 Hz, J = 7,5 Hz); 162,9 (dd, J = 252,4 Hz, J = 11,3 Hz).
EJEMPLO 20
Etapa 4
W-(3,4-dimetoxi-feml)-2-[3-(4-fluoro-3-metoxi-feml)-isotioureido]-W-metN-acetamida
En un matraz de 25 ml, se disuelve TCDI (133 mg, 0,749 mmol) en 3 ml de dioxano. [2-(3,4-d¡metox¡-W-met¡lan¡l¡no)-2-oxo-etil]amonio, 2,2,2-trifluoroacetato (230 mg, 0,681 mmol) en 3,50 ml de dioxano se añade después gota a gota. Después la solución se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añaden 4-fluoro-3-metoxi-anilina (106 mg, 0,750 mmol) y TEA (285 pl, 2,04 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante una noche. Después se elimina el disolvente. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua y solución acuosa 0,1 N de HCl, se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (cHex puro a
cHex/EtOAc 8/2) para dar 136 mg de un sólido de color naranja que se corresponde con el producto del título (49 %). MS: [M+H]+ m/z = 408,1
RMN 1H (DMSO d-6): 8 (ppm) 3,16 (s, 3H); 3,74-3,82 (m, 9H); 4,00 (d, 2H, J = 4,2 Hz); 6,84-6,96 (m, 2H); 6,98-7,06 (m, 2H); 7,15 (dd, 1H, J = 11,3 Hz, J = 8,7 Hz); 7,37 (dd, J = 7,9 Hz, J = 2,2 Hz); 7,77 (s a, 1H); 9,91 (s, 1H).
Etapa 5
2-[2-(2,6-difluoro-bencN)-3-(4-fluoro-3-metoxi-feml)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metNacetamida En un matraz de 5 ml se añaden W-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-2-[3-(4-fluoro-3-metox¡-fen¡l)-¡sot¡oure¡do]-W-met¡lacetam¡da (124 mg, 304 pmol), carbonato de potas¡o (42 mg, 304 pmol), yoduro sód¡co (23 mg, 152 pmol) y 1,5 ml de aceton¡tr¡lo. La suspens¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n y después se añade 2-(bromomet¡l)-1,3-d¡fluorobenceno (63 mg, 304 pmol). La suspens¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 18 horas. Después se evapora el med¡o, el res¡duo se d¡suelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, la fase orgán¡ca se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad para dar el producto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llento (156 mg, 91 %).
MS: [M+H]+ m/z = 534,2
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 3,28 (s, 3H); 3,78-3,84 (m, 11H); 4,11 (s a, 2H); 5,82 (s, 1H); 6,29 (s a, 1H); 6,44 (d, 1H, J = 6,3 Hz); 6,61-6,89 (m 6H); 7,13-7,26 (m, 1H).
Etapa 6
[2-(2,6-difluoro-bencilsulfanil)-3-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amina Se obt¡ene el producto del título en forma de un polvo de color naranja (143 mg, 63 %), s¡gu¡endo el proced¡m¡ento C, usando 2-[2-(2,6-d¡fluoro-benc¡l)-3-(4-fluoro-3-metox¡-fen¡l)-¡sot¡oure¡do]-W-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-W-met¡l-acetam¡da (156 mg, 0,28 mmol).
MS: [M+H]+ m/z = 516,2
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,90 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,82 (s, 6H); 4,20 (s, 2H); 6,18 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,8 Hz); 6,33 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 6,54 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 2,4 Hz); 6,59-6,64 (m, 1H); 6,75 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 6,78-6,86 (m, 2H); 6,98 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J =8,6 Hz); 7,06 (s, 1H); 7,14-7,24 (m, 1H).
RMN 13C (CDCla): 8 (ppm) 25,7; 39,9; 55,9; 56,0; 56,6; 99,7; 105,2; 111,1-111,4 (m); 112,6; 112,7 (d, J = 2,4 Hz); 113,6 (t, J = 19,4 Hz); 115,9 (d, J = 19,6 Hz); 119,7 (d, J = 7,3 Hz); 124,9; 129,2 (t, J = 10,2 Hz); 130,9 (d, J = 3,6 Hz); 138,6; 139,0; 142,6; 143,5; 147,5 (d, J = 11,6 Hz); 149,8; 152,0 (d, J = 248,9 Hz); 161,2 (dd, J = 249,9 Hz, J = 7,7 Hz). EJEMPLO 21
Etapa 4
W-(3,4-dimetoxi-feml)-2-[3-(3-cloro-4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-metil-acetamida
En un matraz de 100 ml se añaden 1-fluoro-4-¡sot¡oc¡anato-benceno (318 mg, 1,697 mmol) y TEA (0,275 ml, 2,036 mmol) en 5 ml de etanol. A esto se le añade gota a gota a temperatura amb¡ente una soluc¡ón de [2-(3,4-d¡metox¡-W-met¡lan¡l¡no)-2-oxo-et¡l]amon¡o, 2,2,2-tr¡fluoroacetato (574 mg, 1,697 mmol) y TEA (0,229 ml, 1,697 mmol) en 20 ml de etanol. Después la mezcla de reacc¡ón se evapora a sequedad y se pur¡f¡ca por cromatografía ultrarráp¡da (DCM puro a DCM/MeOH 98/2) para dar 367 mg de polvo de color verde claro, que se corresponde con el producto esperado (53 %).
MS: [M+H]+ m/z = 412,0
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,17 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 4,00 (d, 2H, J = 4,2 Hz); 6,93 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz); 7,34-7,36 (m, 2H); 7,84-7,95 (m, 2H); 10,05 (s, 1H).
Etapa 5
2-[2-(2,6-difluoro-bencN)-3-(3-cloro-4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metNacetamida
En un matraz de 25 ml se añaden W-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-2-[3-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-¡sot¡oure¡do]-W-met¡lacetam¡da (184 mg, 0,45 mmol), carbonato potás¡co (61 mg, 0,446 mmol), yoduro sód¡co (33 mg, 0,223 mmol) y 2,23 ml de aceton¡tr¡lo. La suspens¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n y después se añade 2-(bromomet¡l)-1,3-d¡fluorobenceno (92 mg, 0,446 mmol). La suspens¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Después se evapora el med¡o, el res¡duo se d¡suelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, la fase orgán¡ca se seca sobre MgSO4 y se evapora para dar 238 mg de un ace¡te de color naranja, que se corresponde con el producto del título (99 %).
MS: [M+H]+ m/z = 538,1
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 3,29 (s, 3H); 3,79-3,93 (m, 8H); 4,13 (s, 2H); 6,57-7,00 (m, 9H); 7,15-7,27 (m, 1H).
Etapa 6
[2-(2,6-difluoro-bencMsulfaml)-3-(3-doro-4-fluoro-feml)-3H-imidazol-4-M]-(3,4-dimetoxi-feml)-metMamma
Se obt¡ene el producto del título en forma de un polvo de color naranja (126 mg, 55 %), s¡gu¡endo el proced¡m¡ento C, usando 2-[2-(2,6-d¡fluoro-benc¡l)-3-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-¡sot¡oure¡do]-W-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-W-met¡l-acetam¡da (238 mg, 0,44 mmol).
MS: [M+H]+ m/z = 520,1
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,96 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,14 (s, 2H); 6,15 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J =2,7 Hz); 6,71 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 6,77-6,89 (m, 3H); 6,91 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 2,5 Hz); 7,01 (t, 1H, J = 8,5 Hz); 7,03 (s, 1H); 7,20 (m, 1H).
RMN 13C (CDCla): 8 (ppm) 26,3; 40,6; 56,0; 56,5; 100,6; 106,5; 111,3 (m); 112,3; 113,6 (t, J = 19,4 Hz); 116,6 (d, J = 22,4 Hz); 121,2 (d, J = 19,1 Hz); 124,0; 127,5 (d, J = 7,7 Hz); 129,3 (t, J = 10,2 Hz); 129,7; 131,4 (d, J = 3,9 Hz); 137,9; 139,9; 142,9; 143,2; 149,7; 157,8 (d, J = 251,7 Hz); 161,1 (dd, J = 249,7 Hz, J = 7,6 Hz).
Síntesis del intermedio 3
[2,6-difluoro-4-(metoxi-polietilenglicoxi)-fenil]-metanol (PM promed¡o = 947 g/mol).
Se d¡suelve tos¡lato de pol¡et¡lengl¡col met¡l éter (peso molecular promed¡o = 900) (1,2 mmol, 1080 mg) en aceton¡tr¡lo (4 ml), Se añaden 3,5-d¡fluoro-4-h¡drox¡met¡l-fenol (1,32 mmol, 211 mg) y K2CO3 (1,44 mmol, 199 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡ta durante una noche a reflujo. Después se enfría la mezcla de reacc¡ón y se f¡ltra. El f¡ltrado se concentra al vacío y se pur¡f¡ca por HPLC preparat¡va, para dar un res¡duo v¡scoso de color blanco que se corresponde con el producto del título (697 mg, 61 %).
MS: [M+ H3O]+ m/z= 808,2 (m = 14)
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,23 (s, 3H); 3,38-3,58 (m, 66H); 3,72 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 4,40 (s, 2H); 6,71 (m, 2H).
EJEMPLO 22
Etapa 5
2-[2-[2,6-difluoro-4-(metoxi-poNetNengNcoxi)-bencN]-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metil-acetamida (PM promed¡o = 1209 g/mol).
Se d¡suelven [2,6-d¡fluoro-4-(metox¡-pol¡et¡lengl¡cox¡)-fen¡l]-metanol (¡ntermed¡o 3) (697 mg, 0,74 mmol) y TEA (144 pl, 1,07 mmol) en 2 ml de DCM seco a 0 °C. Después se añade mes¡lcloruro (68,6 pl, 0,89 mmol) gota a gota y la mezcla se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante una noche. Después la mezcla de reacc¡ón se evapora a sequedad. Este res¡duo se añade a un matraz de 25 ml cargado con W-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-2-[3-(4-fluoro-fen¡l)-¡sot¡oure¡do]-W-met¡lacetam¡da (279 mg, 0,74 mmol), K2CO3 (153 mg, 1,11 mmol) y 4 ml de aceton¡tr¡lo. La suspens¡ón se ag¡ta a
temperatura ambiente durante 4 horas. Después se añade K2CO3 (102 mg, 0,74 mmol) y la reacción se agita a 50 °C durante 16 horas. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica dos veces por cromatografía ultrarrápida (DCM puro a DCM/MeOH 98/2) para dar 146 mg de un sólido de color rosa claro, que se corresponde con el producto esperado (17 %).
MS [M+H+ H3O]2+ m/z = 606,2 (n = 15)
Etapa 6
[2-[2,6-difluoro-4-(2-metoxi-polietilenglicoxi)-bencilsulfanil]-3-(4-fluorofenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxifeml)-metil-amma (PM promedio = 1204 g/mol).
Se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (20 mg, 13 %) siguiendo el procedimiento B, usando 2-[2-[2,6-difluoro-4-(metoxi-polietilenglicoxi)-bencil]-3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-fenil)-W-metil-acetamida (148 mg). La purificación se realizó por HPLC preparativa.
MS [M+H+H3O]2+ m/z = 619,2 (n = 16)
RMN 1H (CD2Cl2): 8 (ppm) 2,96 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,50-3,72 (m, 80H); 3,74-3,77 (m, 6h); 3,78-3,88 (m, 4H); 4,04 4,14 (m, 4H); 6,15 (dd, 1H, J = 8,70 Hz, J = 2,79); 6,27 (d, 1H, J = 2,79 Hz); 6,41-6,50 (m, 2H); 6,72 (d, 1H, J = 8,70 Hz); 6,96-7,07 (m, 5H).
RMN 13C (CD2Cl2): 8 (ppm) 25,8; 40,1; 55,8; 56,4; 58,6; 68,3; 69,2; 70,3; 70,4; 70,5; 70,8; 71,9; 98,1-98,7 (m); 100,1; 105,5; 105,6 (t, J = 20,5 Hz); 112,9; 115,7 (d, J = 23,0 Hz); 124,0; 129,3 (d, J = 8,8 Hz); 131,1 (d, J = 3,3 Hz); 138,0; 139,8; 142,8; 143,3; 149,8; 159,7 (t, J = 14,5 Hz); 161,6 (dd, J = 247,1 Hz, J = 11,3 Hz); 162,3 (d, J = 248,3 Hz).
EJEMPLO 23
Etapa 5
2-[2-[2,6-difluoro-4-(metoxi-poNetNengNcoxi)-bencN]-3-(4-fluoro-3-metoxifeml)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxifeml)-W-metil-acetamida (PM promedio = 1209 g/mol).
Se disuelven [2,6-difluoro-4-(metoxi-polietilenglicoxi)-fenil]-metanol (intermedio 3) (893 mg, 1,02 mmol) y TEA (198 pl, 1,47 mmol) en 2 ml de DCM seco a 0 °C. Después se añade mesilcloruro (96 pl, 1,22 mmol) gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. En ese momento, se añaden TEA (136 pl, 1,02 mmol) y mesilcloruro (79 pl, 1,02 mmol) otra vez. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad. Este residuo se añade a un matraz de 25 ml cargado con W-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-isotioureido]-W-metilacetamida (414 mg, 1,02 mmol), K2CO3 (211 mg, 1,52 mmol), Nal (76,1 mg, 0,51 mmol) y 4 ml de acetonitrilo. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica por HPLC preparativa para dar 333 mg de un sólido de color rosa claro, que se corresponde con el producto esperado (26 %).
MS [M+H+H3O]2+ m/z = 643,5 (n = 16)
RMN 1H (CD2Cl2): 8 (ppm) 3,29 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,50-3,72 (m, 80H); 3,80-3,90 (m, 13H); 4,03-4,17 (m, 4H); 6,32 (s a, 1H); 6,46-6,56 (m, 3H); 6,70-7,02 (5H).
Etapa 6
[2-[2,6-difluoro-4-(2-metoxi-polietilenglicoxi)-bencilsulfanil]-3-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amina (PM promedio = 1329 g/mol).
Se disolvió 2-[2-[2,6-difluoro-4-(metoxi-polietilenglicoxi)-bencil]-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxifenil)-W-metil-acetamida (PM promedio = 1209 g/mol) (266 mg, 0,21 mmol) en 2,1 ml de EtOAc seco y se introdujo en un tubo para microondas de 2-5 ml. La solución se lavó abundantemente con argón, después se añadieron DIEA (233 pl, 1,26 mmol) y T3P en EtOAc (371 pl, 0,63 mmol) y la mezcla se calentó con irradiación con microondas a 150 °C durante 10 min (nivel de absorción determinado en alto). Al no completarse la reacción, se añadieron DIEA (155 pl, 0,84 mmol) y T3P en EtOAc (247 pl, 0,42 mmol) otra vez y la mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 5 min con irradiación con microondas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó por HPLC preparativa, para dar 47 mg de un aceite de color naranja claro, que se corresponde con el producto esperado (17 %).
MS [M+H+HaO]2+ m/z = 678,6 (n = 18)
RMN 1H (CD2CI2 ): 8 (ppm) 2,93 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,48-3,72 (m, 76H); 3,73-3,78 (m, 6H); 3,79-3,85 (m, 2H); 4,04 4,13 (m, 4H); 6,17 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz); 6,31 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 6,40-6,50 (m, 2H); 6,57 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 2,3 Hz); 6,63-6,70 (m, 1H); 6,75 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 6,96-7,09 (m, 2H).
RMN 13C (CD2CI2): 8 (ppm) 25,8; 39,9; 55,8; 55,9; 56,5; 58,6; 68,3; 69,2; 70,4; 70,5; 70,8; 71,9; 98,1-98,5 (m); 99,9; 105,5; 105,6 (t, J = 20,2 Hz); 112,9 (d, J = 2,5 Hz); 113,1; 115,7 (d, J = 19,6 Hz); 119,8 (d, J = 7,3 Hz); 124,7; 131,2 (d, J = 3,6 Hz); 138,2; 139,3; 142,7; 143,6; 147,6 (d, J = 11,6 Hz); 150,0; 151,9 (d, J = 247,9 Hz); 159,7 (t, J = 14,1 Hz); 161,7 (dd, J = 252,8 Hz, J = 5,6 Hz).
Síntesis del intermedio 4
[2,6-difluoro-4-(metoxi-polietilenglicoxi)-fenil]-metanol (PM promedio = 947 g/mol).
Se disuelve tosilato de polietilenglicol metil éter (peso molecular promedio = 2000) (1,2 mmol, 2400 mg) en MeCN (4 ml), Se añaden 3,5-difluoro-4-hidroximetil-fenol (1,32 mmol, 211 mg) y K2CO3 (1,44 mmol, 199 mg). La mezcla de reacción se agita durante una noche a reflujo. Después se enfría la mezcla de reacción y se filtra. El filtrado se concentra al vacío. Después se solubiliza parcialmente el residuo en una mezcla de DCM/MeOH 99/1 y después se añade Et2O, provocando la formación de un precipitado (que se corresponde principalmente con el tosilato), que se filtra. El filtrado se evapora a sequedad para dar un sólido de color blanco que se corresponde con el producto del título. Se usa sin más purificación en la etapa siguiente, se considera que el rendimiento es del 100 %
RMN 1H (DMSO-d6): 8 (ppm) 3,23 (s, 3H); 3,36-3,76 (m, 278H); 4,06-4,14 (m, 2H); 4,40 (s a, 2H); 5,08 (s a, 1H); 6,56 6,76 (m, 2H).
EJEMPLO 24
Etapa 5
2-[2-[2,6-difluoro-4-(metoxi-poMetNengNcoxi)-bencM]-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-fenM)-W-metil-acetamida (PM promedio = 2413 g/mol).
Se disuelven [2,6-difluoro-4-(metoxi-polietilenglicoxi)-fenil]-metanol (intermedio 4) (2,91 g, 1,47 mmol) y TEA (246 pl, 1,83 mmol) en 5 ml de DCM seco a 0 °C. Después se añade mesilcloruro (114 pl, 1,46 mmol) gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad. Este residuo se añade a un matraz de 50 ml cargado con W-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metilacetamida (553 mg, 1,47 mmol), K2CO3 (304 mg, 2,20 mmol) y 4 ml de acetonitrilo. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después se evapora la mezcla de reacción a sequedad y después el residuo se purifica por FC (cHex/DCM 1/1 a DCM/MeOH 96/4) para dar 693 mg de un sólido de color amarillo que se corresponde con el producto esperado (20 %).
MS [M+H+3HaO]4+ m/z = 609,4 (n = 42)
Etapa 6
[2-[2,6-difluoro-4-(2-metoxi-polietilenglicoxi)-bencilsulfanil]-3-(4-fluorofenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxifenil)-metil-amina (PM promedio = 2347 g/mol).
2-[2-[2,6-difluoro-4-(metoxi-polietilenglicoxi)-bencil]-3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-fenil)-W-metilacetamida (PM promedio = 2413 g/mol) (554 mg, 0,23 mmol) en 2,3 ml de acetato de etilo. A esta solución se le añade DIEA (240,8 pl, 1,38 mmol) y T3P (408 pl, 0,69 mmol). -Después la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica por HPLC preparativa para dar 110 mg
de un sólido de color amarillento que se corresponde con el producto esperado (20 %).
MS [M+H+2HaO]3+ m/z = 786,0 (n = 41)
RMN 1H (CD2Cl2): 8 (ppm) 2,96 (s, 3H); 3,36-3,87 (m, 213H); 4,04-4,11 (m, 4H); 6,15 (dd, 1H, J = 8,70 Hz, J = 2,79); 6,27 (d, 1H, J = 2,76 Hz); 6,41-6,50 (m, 2H); 6,72 (d, 1H, J = 8,73 Hz); 6,96-7,07 (m, 5H).
RMN 13C (CD2Cl2): 8 (ppm) 25,8; 40,1; 55,8; 56,4; 58,6; 68,3; 69,2; 70,3; 70,4; 70,5; 70,8; 71,9; 98,1-98,7 (m); 100,1; 105,5; 105,6 (t, J = 20,5 Hz); 112,9; 115,7 (d, J = 23,0 Hz); 124,0; 129,3 (d, J = 8,9 Hz); 131,1 (d, J = 3,3 Hz); 138,0; 139,8; 142,8; 143,3; 149,8; 159,7 (t, J = 14,5 Hz); 161,6 (dd, J = 247,1 Hz, J = 11,3 Hz); 162,3 (d, J = 248,3 Hz).
Síntesis del intermedio 5
[4-(3-cloropropoxi)-2,6-difluoro-fenil]metanol
1-bromo-3-cloro-propano (1,30 ml, 13,2 mmol), 3,5-difluoro-4-hidroximetil-fenol (2,64 mmol, 423 mg) y carbonato potásico (365 mg, 2,64 mmol) se añaden en acetonitrilo (9 ml) y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante 3 horas. El disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo por EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, para dar un aceite incoloro que se corresponde con el producto del título (602 mg, 96 %).
MS [M+H-H2O]+ m/z = 218,9
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,24 (quint., 2H, J = 6,05 Hz); 3,73 (t, 2H, J = 6,26 Hz); 4,10 (t, 2H, J = 5,82 Hz); 4,71 (s, 2H); 6,41-6,52 (m, 2H).
Síntesis del intermedio 6
Etapa 5
2-[2-[2,6-difluoro-4-(3-cloropropoxi)-bencN]-3-(4-fluoro-feml)-isotioureido]-W-(3,4-dimetoxi-feml)-W-metM-acetamida
[4-(3-cloropropoxi)-2,6-difluoro-fenil]metanol (intermedio 5) (602 mg, 2,54 mmol) y TEA (428 pl, 3,17 mmol) se disuelven en 5 ml de DCM seco a 0 °C. Después se añade mesilcloruro (197 pl, 2,54 mmol) gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad. Después se añade agua para inactivar la reacción. Después la fase orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4 y después se evapora. El residuo se añade a un matraz de 50 ml cargado con Ñ-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[3-(4-fluoro-fenil)-isotioureido]-W-metil-acetamida (800 mg, 2,12 mmol), carbonato potásico (322 mg, 2,33 mmol) y 10 ml de acetonitrilo. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después se añade carbonato potásico (146 mg, 1,51 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después se evapora el medio, el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, la fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Después el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (cHex puro a cHex/EtOAc 7/3) para dar un sólido de color amarillento, que se corresponde con el producto del título (915 mg, 73 %).
MS [M+H]+ m/z = 595,9
RMN 1H (CDCla): 8 (ppm) 2,15 (quint., 2H, J = 5,93 Hz); 3,27 (s, 3H); 3,66 (t, 2H, J = 6,19 Hz); 3,76-3,93 (m, 8H); 3,95 4,14 (m, 4H); 6,32-6,46 (m, 2H); 6,60-6,94 (m, 7H).
Etapa 6
[2-(2,6-difluoro-4-(3-cloropropoxi)-bencilsulfanil)-3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-metilamina
Se obtiene el producto del título en forma de un sólido de color pardo (895 mg, 96 %), siguiendo el procedimiento B (sin purificación por cromatografía ultrarrápida), usando 2-[2-[2,6-difluoro-4-(3-cloropropoxi)-bencil]-3-(4-fluoro-fenil)¡sot¡oure¡do]-W-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-W-met¡l-acetam¡da (915 mg, 1,56 mmol).
MS [M+H]+ m/z = 577,9
RMN 1H (CDCb): 8 (ppm) 2,21 (quínt., 2H, J = 6,01 Hz); 2,91 (s, 3H); 3,72 (t, 2H, J = 6,19 Hz); 3,77-3,86 (m, 6H); 4,00 4,14 (m, 4H); 6,16 (dd, 1H, J = 8,69 Hz, J = 2,78 Hz); 6,30 (d, 1H, J = 2,73 Hz); 6,32-6,42 (m, 2H); 6,72 (d, 1H, J = 8,73 Hz); 6,91-7,05 (m, 5H).
RMN 13C (CDCla): 8 (ppm) 25,8; 31,8; 40,1; 41,1; 55,9; 56,4; 64,8; 98,0-98,6 (m); 100,0; 105,5; 105,6 (t, J = 20,2 Hz); 112,4; 115,9 (d, J = 22,9 Hz); 124,3; 129,2 (d, J = 8,7 Hz); 130,9 (d, J = 3,1 Hz); 138,5; 139,5; 142,7; 143,2; 149,6; 159,5 (t, J = 14,1 Hz); 161,7 (dd, J = 248,1 Hz, J = 11,0 Hz); 162,3 (d, J = 249,2 Hz).
EJEMPLO 25
2-[[4-[3-(1-aza-4-azomabic¡clo[2.2.2]octan-4-M)propox¡]-2,6-d¡fluorofeml]metMsulfaml]-W-(3,4-d¡metox¡feml)-3-(4-fluorofeml)-W-metil¡m¡dazol-4-amma;form¡ato
El ¡ntermed¡o 6 (225 mg, 370 pmol) y DABCO (112 mg, 1,0 mmol) se d¡suelven en aceton¡tr¡lo seco (3,7 ml). Después la mezcla de reacc¡ón se cal¡enta con ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas a 100 °C durante 30 m¡n. Esta se evapora después a sequedad y se pur¡f¡ca por HPLC preparat¡va (tampón de form¡ato amón¡co, pH = 9,2) para dar 60 mg de polvo de color naranja claro que se corresponde con el producto esperado (23 %).
MS [M]+ m/z = 654,2
RMN 1H (CDCb): 8 (ppm) 2,31 (s a, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,32 (s a, 6H); 3,48-3,82 (m, 14H); 3,94 (s, 2H); 4,06 (s a, 2H); 6,16 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz, 1H); 6,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,35-6,47 (m, 2H); 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,93-7,11 (m, 5H); 8,60 (s, 1H). RMN 13C (CDCb): 8 (ppm) 22,1; 25,7; 40,3; 45,3; 52,6; 55,9; 56,5; 61,8; 65,2; 98,2-98,8 (m); 100,1; 105,9; 106,0 (t, J = 20,1 Hz); 112,5; 116,0 (d, J = 22,9 Hz); 123,9; 129,3 (d, J = 8,8 Hz); 130,9 (d, J = 3,2 Hz); 137,8; 140,1; 142,8; 143,1; 149,6; 159,0 (t, J = 14,1 Hz); 161,6 (dd, J = 248,2 Hz, J = 11,0 Hz); 162,3 (d, J = 249,3 Hz).
EJEMPLO 26
amomo;3-[4-[[5-(3,4-d¡metox¡-N-met¡l-amlmo)-1-(4-fluorofeml)¡m¡dazol-2-¡l]sulfamlmet¡l]-3,5-d¡fluorofenox¡]propan-1-sulfonato
En un tubo para m¡croondas de 2-5 ml, se d¡solv¡ó el ¡ntermed¡o 6 (540 mg, 0,89 mmol) en 6 ml de una mezcla de d¡oxano y agua (1/1, v/v). Después se añad¡eron sulf¡to sód¡co (559 mg, 4,44 mmol) y yoduro sód¡co (133 mg, 0,89 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó suces¡vamente con ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas de acuerdo con los ajustes a cont¡nuac¡ón:
[PMx: temperatura, t¡empo, sens¡b¡l¡dad]
PM1: 130 °C, 30 m¡n, muy alta.
PM2: 130 °C, 40 m¡n, muy alta.
Después se añad¡eron sulf¡to sód¡co (223 mg, 1,8 mmol) y yoduro sód¡co (53 mg, 0,36 mmol) otra vez, antes del PM3. Pm 3: 130 °C, 30 m¡n, muy alta.
La mezcla de reacc¡ón se evaporó a sequedad y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (tampón de form¡ato amón¡co pH = 3,8) para dar un polvo de color amar¡llento que se corresponde con el producto puro esperado (207 mg, 36 %).
MS [M]- m/z = 622,1
RMN 1H (MeOD-d4): 8 (ppm) 2,18-2,30 (m, 2H); 2,92-3,02 (m, 5H); 3,73 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,93 (s, 2H); 4,11 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 6,16 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,8 Hz); 6,30 (d, 1H, J = 2,7 Hz); 6,48-6,58 (m, 2H); 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 6,89-6,98 (m, 2H); 6,99-7,11 (m, 3H).
RMN 13C (MeOD-d4): 8 (ppm) 24,6; 26,6; 39,8; 47,7; 55,2; 55,8; 67,2; 98,0-98,3 (m); 101,7; 105,3 (t, J = 20,0 Hz); 107,6; 113,1; 115,3; (d, J = 23,4 Hz); 121,4; 129,7 (d, J = 9,0 Hz); 130,6 (d, J = 3,1 Hz); 137,3; 141,1; 142,9; 143,5; 149,8; 160,2 (t, J = 14,3 Hz); 161,5 (dd, J = 246,6 Hz, J = 11,2 Hz); 162,6 (d, J = 248,3 Hz).
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Ensayo de luciferasa de TGR5/CRE
En las siguientes tablas, usando un ensayo de gen indicador de luciferasa, se evaluó la activación de TGR5 por compuestos y el posterior aumento de AMpc intracelular. Usando el reactivo JET PEI (transfección Polyplus), células 293 renales de embrión humano (HEK, human embryonic kidney) se cotransfectaron transitoriamente con los plásmidos de expresión pCMV tag4b-TGR5h (para seguir la activación de hTGR5) o pCMV AC6-TGR5m (para seguir la activación de mTGR5) y el plásmido indicador pCRE TA-Luciferasa. Las células transfectadas se sembraron en placas de 96 pocillos y se incubaron durante la noche con los compuestos de ensayo a concentraciones en aumento ensayadas por duplicado. Como compuesto de referencia positivo se usó ácido litocólico (LCA, por sus siglas en inglés) a 10 pM. La expresión de luciferasa dependiente de AMPc se siguió usando el reactivo BrightGlo de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Promega). La luminiscencia se leyó con un lector de placa Mithras (Berthold). Los datos se expresaron como porcentaje del valor de LCA 10 pM y los valores de CE50 se calcularon usando el programa informático XL fit 5 o GraphPad Prism 5. Las curvas de respuesta a la concentración se ajustaron mediante un análisis de regresión no lineal a una ecuación logística de 4 parámetros.
Los resultados del ensayo de luciferasa de TGR5/CRE se presentan en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Resultados del ensayo de TGR5
CE50 de hTGR5 % de CE50 de mTGR5 % de Ejemplo Estructura (pM) trans pM trans
(co n tin u a c ió n )
(co n tin u a c ió n )
Ejemplo Estructura CE50 de hTGR5 % de CE50 de mTGR5 % de (|jM) trans (jM ) trans
(co n tin u a c ió n )
Ejemplo Estructura CE50 de hTGR5 % de CE50 de mTGR5 % de PM trans PM trans
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula general I:
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en donde
X es CH o N;
Y es CR1 o N;
Z es CR2 o N; con la condición de que Y y Z no son ambos N;
R1 y R2 son independientemente C1-C2-alcoxi o halo;
R3 es H o metilo;
R4 es fenilo o piridinilo, estando dicho fenilo o piridinilo sin sustituir o sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C2 y haloalquilo;
R5 y R6 son independientemente H, halo o alquilo C1-C2;
L2 es O, -CeC-, CH2 , NH, NH(CO), (CO)NH, NH(SO2) o (SO2)NH
n es un número entero de 0 a 4;
A se selecciona entre el grupo que consiste en N(R7)2 , en donde R7 es H o alquilo C1-C4 lineal, SO3H,
en donde m es de 3 a 500,
en donde R8 es alquilo C1-C4 lineal y Q- es un contraanión y un resto cíclico seleccionado entre el grupo que consiste en
en donde R A es H, OH, C0-C4-alquil-COOH o alquilo C1-C6, R B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -COOH, R C es alquilo C1-C6 y Q - es un contraanión o
L2-(CH 2 ) n -A es H.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde L2 es O, -C=C-, CH2 , NH, NH(CO), (CO)NH, NH(SO2) o (SO2)NH
n es un número entero de 0 a 4;
A se selecciona entre el grupo que consiste en N(R7)2 , en donde R7 es H o alquilo C1-C4 lineal, SO3H,
en donde m es de 3 a 500,
en donde R8 es alquilo C1-C4 lineal y Q - es un contraanión.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde L 2 -(CH 2 ) n -A es H.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X es CH.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X es N.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 y R2 son ambos metoxi.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R5 y R6 son independientemente H, flúor o metilo.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tienen la fórmula II
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tienen la fórmula III
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde
R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, halometilo y alcoxi C1-C2, con la condición de que al menos uno de R7, R8 y R9 no es H.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R7 es flúor y R8 y R9 son H.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
12. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos un vehículo, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
14. Medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para su uso en el tratamiento de y/o la prevención de una enfermedad relacionada con TGR5, en donde la enfermedad relacionada con TGR5 es una enfermedad metabólica y/o gastrointestinal.
16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad metabólica se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, dislipidemia tal como dislipidemia mixta o diabética, hipercolesterolemia, bajo colesterol asociado a HDL, elevado colesterol asociado a LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglucemia, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólico, síndrome X, trastornos trombóticos, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis y sus secuelas, que incluyen angina, claudicación, ataque cardíaco, ictus y otros, enfermedades renales, cetoacidosis, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedades de hígado graso no alcohólico tales como esteatosis o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad gastrointestinal se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedades inflamatorias del intestino (IBD), síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos de lesión intestinal, enfermedades que implican disfunción de la barrera intestinal y trastornos gastrointestinales caracterizadas por hipermotilenemia o hipermotilidad gastrointestinal.
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