ES2318556T3 - Derivados de sulfonil bencimidazol. - Google Patents
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Abstract
A representa un enlace o -C(R a ) 2-, en la que cada R a representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; B representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R 1 representa un grupo alquilo C 1-C 4 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C1-C4, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C4, un grupo di(alquil C1-C4)amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi; R 2 representa un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C3-C10, un grupo alquilo C3-C10 sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C1-C2, estando dicho grupo alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y R 3 representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C1-C6, estando dicho grupo arilo y dicho grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C 1-C 4, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C4 y un grupo di(alquil C1-C4)amino.
Description
Derivados de sulfonil bencimidazol.
Esta invención se refiere a derivados de
sulfonil bencimidazol. Estos compuestos tienen actividad agonista
selectiva de los receptores canabinoides (CB)2. La presente
invención también se refiere a una composición farmacéutica y al
uso, que comprende los derivados anteriores para el tratamiento de
afecciones de enfermedades mediadas por la actividad del receptor
CB2; en particular la actividad agonista del receptor CB2.
En general, los antagonistas de receptores CB2
resultan útiles para el tratamiento de una diversidad de
enfermedades, incluidos el dolor inflamatorio, el dolor
nociceptivo, el dolor neuropático, la fibromialgia, el dolor lumbar
crónico, el dolor visceral, la artritis reumatoide, la enfermedad de
Crohn, la colitis ulcerosa, el asma, la dermatitis, la rinitis
alérgica estacional, la enfermedad de reflujo gastroesofágico
(GERD), la constipación, la diarrea, el trastorno gastrointestinal
funcional, el síndrome de intestino irritable, el linfoma cutáneo
de células T, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la
psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes, el
glaucoma, la osteoporosis, la glomerulonefritis, la isquemia renal,
la nefritis, la hepatitis, el ictus cerebral, la vasculitis, el
infarto de miocardio, la isquemia cerebral, la obstrucción
reversible de las vías aéreas, el síndrome de insuficiencia
respiratoria del adulto, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), la alveolitis criptogénica fibrosante y la bronquitis
(véase J Pharmacol Exp Ther. Febrero de 2004;
308(2):446-453; Proc Natl Acad Sci EEUU.
Septiembre de 2003 2; 100(98):10529-10533; Br
J Pharmacol. Agosto de 2004;
142(8):1247-1254).
El documento WO 02/85866 describe compuestos de
sulfonilamida como agonistas de CB2. En especial, compuestos
representados por la siguiente fórmula según se describe como
Ejemplo 68:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hay una necesidad de proporcionar nuevos
agonistas de CB2 que puedan ser buenos fármacos. En particular, los
compuestos de preferencia deberán unirse al receptor CB2 mostrando a
la vez poca afinidad por otros receptores y actividad funcional
como agonistas. Deberán absorberse bien desde el tracto
gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades
farmacocinéticas favorables. Cuando se dirijan hacia receptores en
el sistema nervioso central, deberán cruzar la barrera
hematoencefálica libremente. No deberán ser tóxicos. Además, el
fármaco candidato ideal existirá en una forma física estable, no
higroscópica y fácilmente formulada.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta invención, se ha descubierto ahora que
una nueva clase de compuestos de bencimidazol que tienen un grupo
alquilsulfonilo en la posición 5 y un grupo alifático en la posición
2 muestran actividad agonista de CB2 y propiedades favorables como
fármacos candidatos y, por consiguiente, son útiles para el
tratamiento de afecciones patológicas mediadas por la actividad de
CB2 tales como el dolor inflamatorio, el dolor nociceptivo, el
dolor neuropático, la fibromialgia, el dolor lumbar crónico, el
dolor visceral, la isquemia cerebral aguda, el dolor, el dolor
crónico, el dolor agudo, la neuralgia postherpética, las
neuropatías, la neuralgia, la neuropatía diabética, la neuropatía
relacionada con VIH, la herida nerviosa, el dolor de la artritis
reumatoide, el dolor osteoartrítico, el dolor de espalda, el dolor
del cáncer, el dolor dental, la fibromialgia, la neuritis, la
ciática, la inflamación, la enfermedad neurodegenerativa, la tos, la
broncoconstricción, el síndrome de intestino irritable (IBS), la
enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), la colitis, la isquemia
cerebrovascular, la emesis tales como la emesis inducida por
quimioterapia contra el cáncer, la artritis reumatoide, la
enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma, la dermatitis,
la rinitis alérgica estacional, GERD, la constipación, la diarrea,
los trastornos gastrointestinales funcionales, el síndrome de
intestino irritable, el linfoma cutáneo de células T, la esclerosis
múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, el lupus eritematoso
sistémico, la diabetes, el glaucoma, la osteoporosis, la
glomerulonefritis, la isquemia renal, la nefritis, la hepatitis, el
ictus cerebral, la vasculitis, el infarto de miocardio, la isquemia
cerebral, la obstrucción reversible de las vías aéreas, el síndrome
de insuficiencia respiratoria del adulto, COPD, la alveolitis
criptogénica fribrosante y la bronquitis (en adelante, denominadas
"Enfermedades de CB2").
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto
de la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
A representa un enlace o
-C(R^{a})_{2}-, en la que cada R^{a}
representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4};
B representa un átomo de carbono o un átomo de
nitrógeno;
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi,
trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4},
un grupo amino, un grupo alquilamino
C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo
cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo
cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un
grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo
sustituido con hidroxi;
R^{2} representa un grupo cicloalquilo, un
grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{2}, estando dicho grupo
alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo
sustituido con alquilo; y
R^{3} representa un grupo arilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho
grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino.
También, la presente invención proporciona el
uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, cada uno según se describe en este
documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una afección mediada por la actividad del receptor CB2; en
particular, actividad antagonista de
CB2.
CB2.
De preferencia, la presente invención también
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, cada uno según se describe en
este documento, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades seleccionadas de Enfermedades de
CB2.
También, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada uno según se
describe en este documento, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable para dicho compuesto.
También, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada uno según se
describe en este documento, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable para dicho compuesto y otro agente farmacológicamente
activo.
Además, la presente invención proporciona un
procedimiento de tratamiento de una afección mediada por la
actividad del receptor CB2, en un sujeto mamífero, que comprende
administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada uno según se
describe en este documento.
Los ejemplos de afecciones mediadas por la
actividad del receptor CB2 incluyen, pero no se limitan a,
Enfermedades de CB2.
Los compuestos de la presente invención pueden
mostrar menor toxicidad, buena absorción, distribución, buena
solubilidad, menor afinidad de unión a proteínas diferentes del
receptor CB2, menor interacción fármaco-fármaco y
buena estabilidad metabólica.
En los compuestos de la presente invención:
Donde R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido, o R^{8} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, o uno o más sustituyentes
de R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, este
grupo alquilo C_{1}-C_{4} puede ser un grupo de
cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero no se
limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo. De estos,
metilo y etilo son de preferencia para R^{1} y R^{a};
isopropilo es de preferencia para el sustituyente de R^{1}.
Donde R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, éste puede ser un grupo de cadena
lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
1-etilpropilo y hexilo. De estos, es de preferencia
alquilo C_{1}-C_{4}; metilo, etilo, isopropilo
y terc-butilo son de más preferencia.
Donde R^{2} es un grupo alquilo
C_{3}-C_{10}, éste puede ser un grupo de cadena
lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
2,2-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo,
1,2,2-trimetilpropilo, heptilo,
4,4-dimetilpentilo,
2,3,3-trimetilbutilo, octilo,
5,5-dimetilhexilo,
2,4,4-trimetilpentilo, nonilo,
6,6-dimetilheptilo,
2,5,5-trimetilhexilo, decilo,
7,7-dimetiloctilo y
2,6,6-trimetilheptilo. De estos, es de preferencia
el alquilo C_{4}-C_{8};
terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilbutilo y
2,4,4-trimetilpentilo son de más preferencia;
terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo son
de mayor preferencia.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} o uno o
más sustituyentes de R^{3} es un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, el resto alquilo
C_{1}-C_{4} del grupo alcoxi puede ser lineal o
ramificado. Los ejemplos de tales grupos alcoxi
C_{1}-C_{4} incluyen, pero no se limitan a,
metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi,
sec-butiloxi y terc-butiloxi. De
estos, es de preferencia el metoxi.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} o uno o
más sustituyentes de R^{3} es un grupo alquilamino
C_{1}-C_{4}, el resto alquilo
C_{1}-C_{4} del grupo alquilamino puede ser
lineal o ramificado. Los ejemplos de tales grupos alquilamino
C_{1}-C_{4} incluyen, pero no se limitan a,
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino,
isobutilamino, sec-butilamino y
terc-butilamino. De estos, es de preferencia el
alquilamino C_{1}-C_{2}; metilamino es de más
preferencia.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} o uno o
más sustituyentes de R^{3} es un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, los restos alquilo
C_{1}-C_{4} del grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino pueden ser lineales o
ramificados. Los ejemplos de tales grupos di(alquil
C_{1}-C_{4}) amino incluyen, pero no se limitan
a, dimetilamino,
N-metil-N-etilamino,
dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino,
diisobutilamino, y
N,N-di(1-metilpropil)amino.
De estos, es de preferencia el di(alquil
C_{1}-C_{3})amino; dimetilamino y
dietilamino son de más preferencia.
Donde R^{2} es un grupo alquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, este grupo
alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi
representa un grupo alquilo C_{3}-C_{10}
sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, y los grupos
alcoxi C_{1}-C_{4} y alquilo
C_{3}-C_{10} son como se describió
anteriormente. Los ejemplos de un grupo alquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi incluyen,
pero no se limitan a, 3-metoxipropilo,
2-metoxi-1-metiletilo,
4-metoxibutilo,
3-metoxi-2-metilpropilo,
3-etoxi-2-metilpropilo,
5-metoxipentilo,
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
3-etoxi-2,2-dimetilpropilo,
6-metoxihexilo,
4-metoxi-3,3-dimetilbutilo,
3-metoxi-1,2,2-trimetilpropilo,
7-metoxiheptilo,
5-metoxi-4,4-dimetilpentilo,
4-metoxi-2,3,3-trimetilbutilo,
6-metoxi-5,5-dimetilhexilo,
5-metoxi 2,4,4-trimetilpentilo,
5-etoxi-2,4,4-trimetilpentilo,
7-metoxi-6,6-dimetilheptilo,
6-metoxi-2,5,5-trimetilhexilo,
8-metoxi-7,7-dimetiloctilo
y
1-metoxi-2,6,6-trimetilheptilo.
De estos, es de preferencia el alquilo
C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi;
3-metoxi-2-metilpropilo,
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo
y
5-metoxi-2,4,4-trimetilpentilo
son de más preferencia;
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo
es el de mayor preferencia.
Donde R^{2} o R^{3}, uno o más sustituyentes
de R^{1} o uno o más sustituyentes de R^{2}, es un grupo
cicloalquilo, éste representa un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}. Los ejemplos incluyen, pero no se
limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo. De estos, es de preferencia el cicloalquilo
C_{3}-C_{5}; el ciclopropilo es de más
preferencia.
Donde R^{2}, uno o más sustituyentes de
R^{1} o uno o más sustituyentes de R^{2}, es un grupo
cicloalquilo sustituido con alquilo, este grupo cicloalquilo
sustituido con alquilo representa un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} y este grupo alquilo
C_{1}-C_{4} es como se describió anteriormente.
Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo
incluyen, pero no se limitan a, 1-metilciclopropilo,
2-metilciclopropilo,
2,2-dimetilciclopropilo,
2,2,3,3-tetrametilciclopropilo,
1-metilclobutilo,
1-metilciclopentilo,
1-metilciclohexilo y
1-metilcicloheptilo. De estos, es de preferencia el
cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con
alquilo; 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo y
2,2-dimetilciclopropilo son de más preferencia para
R^{2}; 1-metilciclopropilo y
1-metilciclopentilo son de más preferencia para
R^{1} y el sustituyente de R^{2}.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} es un
grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, este grupo cicloalquilo
sustituido con hidroxi representa un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} sustituido con hidroxi. Los ejemplos
de un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi incluyen, pero no
se limitan a, 1-hidroxiciclopropilo,
2-hidroxiciclopropilo,
1-hidroxiciclobutilo,
2-hidroxiciclobutilo,
3-hidroxiciclobutil
1-hidroxiciclopentilo,
2-hidroxiciclopentilo,
3-hidroxiciclopentilo,
1-hidroxiciclohexilo,
2-hidroxiciclohexilo,
3-hidroxiciclohexilo,
4-hidroxicydohexilo,
1-hidroxicicloheptilo,
2-hidroxicicloheptilo,
3-hidroxicicloheptilo y
4-hidroxicicloheptilo. De estos, es de preferencia
el cicloalquilo C_{5}-C_{6} sustituido con
hidroxi; 1-hidroxiciclopentilo y
1-hidroxiciclohexilo son de más preferencia.
Donde R^{3} o uno o más sustituyentes de
R^{1} es un grupo heterociclilo, éste representa un anillo de 3 a
6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O
y S. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo,
1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo,
1-imidazolidinilo,
2-tetrahidrofuranilo,
1-piperidinilo, 2-piperidinilo,
1-piperazinilo,
2-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidropiranilo, 4-morfolinilo,
4-tiomorfolinilo, 2-tienilo,
2-furilo, 2-tiazolilo,
2-oxazolilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirazilo y 2-pirimidinilo. De
estos, los grupos heterociclilo que contienen al menos un átomo de
nitrógeno son de preferencia; 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo y 4-morfolinilo son
de más preferencia para el sustituyente de R^{1};
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo son de más preferencia para R^{3}.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} es un
grupo heterociclilo sustituido con alquilo, este grupo heterociclilo
sustituido con alquilo representa un grupo heterociclilo
C_{1}-C_{4} sustituido con alquilo y los restos
alquilo C_{1}-C_{4} y heterociclilo son como se
describieron anteriormente. Los ejemplos de un heterociclilo
sustituido con alquilo incluyen, pero no se limitan a,
2-metiloxiranilo,
3-metil-1-pirrolidinilo,
1-metil-2-pirrolidinilo,
1-etil-2-pirrolidinilo,
4-metil-1-imidazolidinilo,
3-metil-2-tetrahidrofuranilo,
2-metil-1-piperidinilo,
1-metil-2-piperidinilo,
1-etil-2-piperidinilo,
4-metil-1-piperazinilo,
2-metil-1-piperazinilo,
4-metil-4-tetrahidropiranilo,
3-metil-4-morfolinilo,
3-metil-4-tiomorfolinilo,
3-metil-2-tienilo,
3-metil-2-furilo,
4-metil-2-tiazolilo,
4-metil-2-oxazolilo,
3-metil-2-piridilo,
2-metil-3-piridilo,
2-metil-4-piridilo,
3-metil-2-pirazilo y
4-metil-2-pirimidinilo.
De estos, son de preferencia los grupos heterociclilo sustituidos
con alquilo que contienen al menos un átomo de nitrógeno;
1-metil-2-pirrolidinilo
y
1-metil-2-piperidinilo
son de más preferencia.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} es un
grupo heterociclilo sustituido con hidroxi, este heterociclilo es
como se describió anteriormente, y los ejemplos de un grupo
heterociclilo sustituido con hidroxi incluyen, pero no se limitan
a,
3-hidroxi-1-pirrolidinilo,
4-hidroxi-2-pirrolidinilo,
3-hidroxi-2-tetrahidrofuranilo,
4-hidroxi-2-tetrahidrofuranilo,
3-hidroxi-3-tetrahidrofuranilo,
4-hidroxi-3-tetrahidrofuranilo,
3-hidroxi-2-tetrahidropiranilo,
4-hidroxi-2-tetrahidropiranilo,
5-hidroxi-2-tetrahidropiranilo,
3-hidroxi-3-tetrahidropiranilo,
4-hidroxi-3-tetrahidropiranilo,
5-hidroxi-3-tetrahidropiranilo,
3-hidroxi-4-tetrahidropiranilo,
4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo,
3-hidroxi-2-pirrolidinilo,
3-hidroxi-3-pirrolidinilo,
4-hidroxi-3-pirrolidinilo,
3-hidroxi-1-piperidinilo,
3-hidroxi-2-piperidinilo,
3-hidroxi-3-piperidinilo,
3-hidroxi-4-piperidinilo,
5-hidroxi-3-piperidinilo,
5-hidroxi-2-piperidinilo,
4-hidroxi-1-piperidinilo,
4-hidroxi-2-piperidinilo,
4-hidroxi-3-piperidinilo,
4-hidroxi-4-piperidinilo,
3-hidroxi-2-tienilo,
4-hidroxi-2-tienilo,
5-hidroxi-2-tienilo,
3-hidroxi-2-furilo,
4-hidroxi-2-furilo,
5-hidroxi-2-furilo,
4-hidroxi-2-tiazolilo,
5-hidroxi-2-tiazolilo,
4-hidroxi-2-oxazolilo,
5-hidroxi-2-oxazolilo,
3-hidroxi-2-piridilo,
4-hidroxi-2-piridilo,
5-hidroxi-2-piridilo,
6-hidroxi-2-piridilo,
2-hidroxi-3-piridilo,
4-hidroxi-3-piridilo,
5-hidroxi-3-piridilo,
6-hidroxi-3-piridilo,
2-hidroxi-4-piridilo,
3-hidroxi-4-piridilo,
3-hidroxi-2-pirazilo,
5-hidroxi-2-pirazilo,
6-hidroxi-2-pirazilo,
4-hidroxi-2-pirimidinilo
y
5-hidroxi-2-pirimidinilo.
De estos, son de preferencia los grupos heterociclilo sustituidos
con hidroxi que contienen al menos un átomo de oxígeno en el grupo
heterociclilo;
4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo
es de más preferen-
cia.
cia.
Donde R^{3} es un grupo arilo, éste puede ser
fenilo, naftilo o antracenilo. De estos, el fenilo es de
preferencia.
Donde uno o más sustituyentes de R^{3} es un
átomo de halógeno, éste puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o
yodo. De estos, el flúor es de preferencia.
El término "tratar" y "tratamiento",
según se usa en este documento, se refiere al tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico, incluidos la reversión, el alivio, la
inhibición del progreso o la prevención del trastorno o la afección
para los que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal
trastorno o afección.
Según se usa en este documento, el artículo
"un(a)" se refiere tanto a la forma singular como plural
del objeto al que se refiere a menos que se indique de otra
manera.
Las clases de preferencia de los compuestos de
la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, cada uno según se describe
en este documento, en la que:
(a) A es un enlace;
(b) B es un átomo de carbono;
(c) R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4},
un grupo amino, un grupo alquilamino
C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo
cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo
cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un
grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo
sustituido con hidroxi;
(d) R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un
grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo,
un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con
alquilo;
(e) R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un
grupo metoxi, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{3}) amino, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene
al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido
con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno;
(f) R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un
grupo trifluorometoxi, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo,
un grupo 1-hidroxiciclopentilo, un grupo
4-tetrahidropiranilo, un grupo
4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo,
un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo
1-piperidinilo, un grupo
4-morfolinilo, un grupo
1-metil-2-pirrolidinilo
y un grupo
1-metil-2-piperidinilo;
(g) R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un
grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo, un grupo
1-pirrolidinilo, un grupo
1-piperidinilo, un grupo
4-morfolinilo, un grupo
1-metil-2-pirrolidinilo
y un grupo
1-metil-2-piperidinilo;
(h) R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo
alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo
alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con
alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo;
(i) R^{2} es un grupo
terc-butilo, un grupo
2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo
ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo o un grupo
(1-metilciclopentil)metilo;
(j) R^{2} es un grupo
2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo
ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo o un grupo
(1-metilciclopentil)metilo;
(k) R^{2} es un grupo
terc-butilo o un grupo
2,2-dimetilpropilo;
(l) R^{2} es un grupo
2,2-dimetilpropilo;
(m) R^{3} es un grupo fenilo, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo
o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho
grupo fenilo y dicho grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(n) R^{3} es un grupo fenilo, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, estando dicho grupo fenilo y dicho
grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})ami-
no;
no;
(o) R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con hidroxi o un grupo
trifluorometilo;
(p) R^{3} es metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo,
3-hidroxi-2-metilprop-2-ilo,
2-hidroxi-2-metilpropilo
o trifluorometilo.
Los compuestos particularmente de preferencia de
la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
(A) A es un enlace; B es un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un
grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4},
un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo,
un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo
sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo
cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido
por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con
alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un
grupo heterociclilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho
grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(B) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo constituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un
grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo,
un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con
alquilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con alquilo, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo
sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho
grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(C) A es un enlace; B es un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un
grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4},
un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo,
un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo
sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo
cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo
sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho
grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(D) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un
grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con
alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido
con alquilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con alquilo, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido
por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con
alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un
grupo heterociclilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho
grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(E) A es un enlace; B es un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo
metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con hidroxi, un grupo
heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de
oxígeno, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene
al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno y un grupo
heterociclilo sustituido con hidroxi que contiene al menos un átomo
de oxígeno; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con alquilo, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido
por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con
alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un
grupo heterociclilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho
grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(F) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene
al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido
con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R^{2} es
un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo,
un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido
por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con
alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un
grupo heterociclilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho
grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(G) A es un enlace; B es un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo
trifluorometoxi, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo, un
grupo 1-hidroxiciclopentilo, un grupo
4-tetrahidropiranilo, un grupo
4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo,
un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo
1-piperidinilo, un grupo
4-morfolinilo, un grupo
1-metil-2-pirrolidinilo
y un grupo
1-metil-2-piperidinilo;
R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido
con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un
grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con
alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo
cicloalquilo sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo,
un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho
grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(H) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo isopropilo, un grupo dimetilamino, un grupo
ciclopropilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo
1-piperidinilo, un grupo
4-morfolinilo, un grupo
1-metil-2-pirrolidinilo
y un grupo
1-metil-2-piperidinilo;
R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido
con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un
grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con
alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo
cicloalquilo sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo,
un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho
grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(I) A es un enlace; B es un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un
grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4},
un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo,
un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo
sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo
C_{4}-C_{6} ramificado, un grupo alquilo
C_{4}-C_{6} ramificado sustituido con alcoxi, o
un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del
grupo constituido por un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3}
es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho
grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a
3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
(J) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo constituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un
grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo,
un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con
alquilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo
alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo
C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o
un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del
grupo constituido por un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3}
es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho
grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a
3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
(K) A es un enlace; B es un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un
grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4},
un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo,
un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo
sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo
terc-butilo, un grupo
2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo
ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un
grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo
arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
(L) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo constituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un
grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo,
un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con
alquilo; R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo, un
grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo,
un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un
grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo
arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
(M) A es un enlace; B es un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un
grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4},
un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo,
un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo
sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo
terc-butilo o un grupo
2,2-dimetilpropilo; y R^{3} es un grupo arilo, un
grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho
grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(N) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo constituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un
grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo,
un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con
alquilo; R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo; y
R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo
heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un
grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un
grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y
un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
(O) A es un enlace; B es un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un
grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4},
un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo,
un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo
sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo
alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo
C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o
un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del
grupo constituido por un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3}
es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho
grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a
3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
(P) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un
grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con
alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido
con alquilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo
alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo
C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o
un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del
grupo constituido por un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3} es
un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo
arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido
por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un
grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un
grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(Q) A es un enlace; B es un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un
grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4},
un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo,
un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo hidroxi sustituido
con heterociclilo; R^{2} es un grupo terc-butilo,
un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo,
un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un
grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo
arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
(R) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un
grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con
alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido
con alquilo; R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo
ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un
grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo
arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
(S) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene
al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido
con alquilo que contiene al menos un nitrógeno; R^{2} es un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo,
un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un
grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido
con alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3} es
un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo
arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido
por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un
grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un
grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(T) A es un enlace; B es un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo
metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con hidroxi, un grupo
heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de
oxígeno, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene
al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno y un grupo
heterociclilo sustituido con hidroxi que contiene al menos un átomo
de oxígeno; R^{2} es un grupo terc-butilo, un
grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo,
un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un
grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo
arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido
por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un
grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un
grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(U) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene
al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido
con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R^{2} es
un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetitciclopropilo, un grupo
ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil) metilo; y R^{3} es un grupo
arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo
o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
(V) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un
grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con
alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido
con alquilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo
alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo
C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o
un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del
grupo constituido por un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3} es
un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, estando dicho grupo fenilo y dicho
grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
(W) A es un enlace; B es un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo
trifluorometoxi, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo, un
grupo 1-hidroxiciclopentilo, un grupo
4-tetrahidropiranilo, un grupo
4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo,
un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo
1-piperidinilo, un grupo
4-morfolinilo, un grupo
1-metil-2-pirrolidinilo
y un grupo
1-metil-2-piperidinilo;
R^{2} es un grupo terc-butilo, un grupo
2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo,
un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es
metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo,
3-hidroxi-2-metilprop-2-ilo,
2-hidroxi-2-metilpropilo
o trifluorometilo;
(X) A es un enlace; B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo isopropilo, un grupo dimetilamino, un grupo
ciclopropilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo
1-piperidinilo, un grupo
4-morfolinilo, un grupo
1-metil-2-pirrolidinilo
y un grupo
1-metil-2-piperidinilo;
R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrameticiclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo,
un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es
metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo,
3-hidroxi-2-metilprop-2-ilo,
2-hidroxi-2-metilpropilo
o trifluorometilo;
(Y) A es -CH_{2}-; B es un átomo de
carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi,
un grupo di(alquil
C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con hidroxi, un grupo
heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de
oxígeno, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene
al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno y un grupo
heterociclilo sustituido con hidroxi que contiene al menos un átomo
de oxígeno; R^{2} es un grupo terc-butilo, un
grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo,
un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un
grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo
arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
(Z) A es -CH_{2}-; B es un átomo de
carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene
al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido
con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R^{2} es
un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo
ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil) metilo; y R^{3} es un grupo
arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, estando dicho grupo arilo
o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil C_{1}-C_{4})
amino;
amino;
(AA) A es un enlace; B es un átomo de nitrógeno
o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo
metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con hidroxi, un grupo
heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de
oxígeno, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene
al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno y un grupo
heterociclilo sustituido con hidroxi que contiene al menos un átomo
de oxígeno; R^{2} es un grupo terc-butilo, un
grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo,
un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un
grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo
arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido
por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un
grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un
grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(BB) A es un enlace; B es un átomo de nitrógeno;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene
al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido
con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R^{2} es
un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
2,4,4-trimetilpentilo, un grupo
3-metoxi-2,2-dimetilpropilo,
un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo
2,2-dimetilciclopropilo, un grupo
ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
(1-metilciclopropil)metilo y un grupo
(1-metilciclopentil) metilo; y R^{3} es un grupo
arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo
o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
Una forma de realización de la invención
proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(trifluorometil)sulfonil]-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-bencimidazol;
2-[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]-N,N-dimetiletanamina;
y
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(fenilsulfonil)-1H-bencimidazol;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización de la invención
proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol;
4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol;
1-{[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol;
2-[2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N,N-dimetiletanamina;
2-[2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-terc-butil-5-[(isopropilsulfonil)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
1-{[2-terc-butil-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol;
y
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización de la invención
proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol;
1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-2-ol;
2-{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol;
1-{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropen-2-ol;
1-({2-terc-butil-5-[(2-hidroxi1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol;
2-({2-(2,2-dimetilpropil)1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropan-1-ol;
1-{[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-2-ol;
2-terc-butil-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazol[4,5-b]piridina;
2-terc-butil-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
4-{[2-terc-butil-5-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-ol;
y
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)1H-bencimidazol;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula (I) incluyen las de adición de ácidos
(incluidas las disales) de las mismas.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,
nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno
fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato,
tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Para un resumen sobre sales adecuadas, véase
"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and
Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim,
Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando
juntas las disoluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o
la base deseada, según sea adecuado. La sal puede precipitar desde
disolución y puede recogerse por filtración o puede recuperarse por
evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede
variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden existir
tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término
"solvato" se usa en este documento para describir un complejo
molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más
moléculas disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo,
etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es
el agua.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según
la invención incluyen los hidratos y solvatos en los que el
disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por
ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Dentro del ámbito de la invención se incluyen
los complejos tales como clatratos, los complejos de inclusión
fármaco-huésped en los que, en contraste con los
solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están
presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas.
También están incluidos los complejos del fármaco que contienen dos
o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en
cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos
resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no
ionizados. Para un resumen de tales complejos, véase J Pharm Sci 64
(8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto de 1975).
En adelante todas las referencias a compuestos
de fórmula (I) incluyen referencias a sales y complejos de los
mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
El término "compuesto de la invención" o
"compuestos de la invención" se refiere a, a menos que se
indique de otra manera, un compuesto de fórmula (I) según se
definió anteriormente en este documento, polimorfos, profármacos y
sus isómeros (incluidos isómeros ópticos, geométricos y
tautoméricos) según se definieron anteriormente en este documento y
a compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente.
También están dentro del ámbito de la invención
los llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I).
Por consiguiente ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que
en sí mismos pueden tener poca o no tener actividad farmacológica
pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en
compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por
ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan
"profármacos". Más información sobre el uso de profármacos
puede encontrarse en "Pro-drugs as Novel Delivery
Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)
y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press,
1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos según la invención pueden, por
ejemplo, producirse reemplazando funcionalidades presentes en los
compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los
expertos en la técnica como "pro-restos" según
se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H
Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos según
la invención incluyen:
(i) donde el compuesto de fórmula (I) contiene
una funcionalidad alcohol (-OH), uno de sus éteres, por ejemplo,
reemplazo del hidrógeno con
alcanoil(C_{1}-C_{6})oximetilo;
y
(ii) donde el compuesto de fórmula (I) contiene
una funcionalidad amina primaria o secundaria (-NH_{2}
o-NHR donde R \neq H), una de sus amidas, por
ejemplo, reemplazo de uno o ambos hidrógenos con alcanoílo
(C_{1}-C_{10}).
Otros ejemplos de grupos de reemplazo según los
ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden
encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente.
Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I)
pueden por sí mismos actuar como profármacos de otros compuestos de
fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno
o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más
estereoisómeros. Donde el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo
ceto u oxima o un resto aromático, puede presentarse isomerismo
tautomérico ("tautomerismo"). Por consiguiente un único
compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo.
Dentro del ámbito de la presente invención están
todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas
tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluidos los
compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de
uno o más de los mismos. También están incluidas las sales de
adición de ácidos en las que el contraión es ópticamente activo,
por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o
racémico, por ejemplo, DL-tartrato o
DL-arginina.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la
síntesis quiral a partir de un precursor puro ópticamente adecuado
o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo cromatografía líquida quiral de alta presión
(HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor
racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el
compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, un ácido
o una base tales como ácido tartárico o
1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica
resultante puede separarse por medio de cromatografía y/o
cristalización fraccional y uno o ambos de los diastereoisómeros
pueden convertirse en el(los) enantiómero(s)
puro(s) por medios muy conocidos por los expertos.
Pueden obtenerse compuestos quirales de la
invención (y precursores quirales de los mismos) en forma
enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente
HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil constituida por
un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, conteniendo desde 0
hasta 50% de isopropanol, típicamente desde 2 hasta 20%, y desde 0
hasta 5% de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La
concentración del eluato da la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden
separarse por medio de técnicas convencionales conocidas por los
expertos en la técnica - véase, por ejemplo,
"Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley,
Nueva York, 1994).
La presente invención incluye todos los
compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente farmacéuticamente
aceptables en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que
tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra
usualmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la
inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como
^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tales como ^{36}Cl, flúor,
tales como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I,
nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como
^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P y
azufre, tales como ^{35}S.
Ciertos compuestos de fórmula (I) isotópicamente
marcados, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo,
son útiles en los estudios de distribución tisular de fármacos y/o
sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H, y
carbono-14, es decir ^{14}C, son particularmente
útiles para este objeto en vista de su facilidad de incorporación y
los rápidos medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como el deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas como resultado de la mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, semivida aumentada in vivo o
requerimientos de dosificación reducidos, y por consiguiente pueden
resultar de preferencia en ciertas circunstan-
cias.
cias.
La sustitución con isótopos que emiten
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N,
puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones
(PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato.
Los compuestos de fórmula (I) marcados
isotópicamente pueden prepararse por lo general por medio de
técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o
por medio de procedimientos análogos a los descritos en los
Ejemplos y Preparaciones usando reactivos adecuados marcados
isotópicamente en lugar de los reactivos no marcados usados
anteriormente.
Todos los compuestos de la fórmula (I) pueden
prepararse por medio de procedimientos descritos en los
procedimientos generales que se presentan a continuación o por los
procedimientos específicos descritos en la sección de Ejemplos y la
sección de Preparaciones, o por medio de modificaciones de rutina de
los mismos. La presente invención también incluye cualquiera de
estos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I),
además de cualquier intermedio nuevo usado en los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por medio de una diversidad de procedimientos muy
conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por
ejemplo como se muestra en los siguientes Procedimientos A a E.
Los siguientes Procedimientos A y B ilustran la
preparación de compuestos de fórmula (I). Los Procedimientos C
hasta E ilustran la preparación de diversos intermedios.
A menos que se indique de otra manera, R^{1},
R^{2}, R^{3}, A y B en los siguientes Procedimientos son como
se definieron anteriormente. El término "grupo protector",
según se usa en adelante en este documento, significa un grupo
protector hidroxi, carboxi o amino. Los grupos protectores hidroxi,
carboxi o amino típicos se describen en Protective Groups in
Organic Synthesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley &
Sons, 1999). Todos los materiales de partida en las siguientes
síntesis generales pueden estar disponibles comercialmente o pueden
obtenerse por medio de procedimientos convencionales conocidos por
los expertos en la técnica, tales como Journal of Organic
Chemistry, 48(4), 604-605; 1983, Canadian
Journal of Chemistry, 62(8), 1544-1547;
1984, Chemical & Environmental Research, 11(1 & 2),
63-75; 2002, y Chemical & Pharmaceutical
Bulletin, 38(10), 2853-2858; 1990, cuyas
descripciones se incorporan en este documento por referencia.
\newpage
Procedimiento
A
Esto ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
A
En el Esquema de Reacción A, X es un grupo
hidroxi o un grupo saliente.
El término "grupo saliente" según se usa en
este documento, significa un grupo capaz de ser sustituido por
grupos nucleófilos, tales como un grupo hidroxi, aminas o
carboaniones y los ejemplos de tales grupos salientes incluyen
átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilo y un grupo
arilsulfonilo. De estos, son de preferencia un átomo de cloro, un
grupo metilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo y un grupo
4-metilfenilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IV) se
prepara por sustitución nucleófila (A1a) o por reacción de
condensación (A1b) del compuesto de fórmula (II), que puede
prepararse por medio del siguiente procedimiento C o D, con el
compuesto de fórmula (III), que está disponible comercialmente o
puede obtenerse fácilmente por procedimientos convencionales
conocidos por los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo normalmente y de
preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición
de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y ésteres, tales
como acetato de etilo y acetato de metilo. De estos disolventes,
son de preferencia los ésteres, el acetato de etilo es de más
preferencia.
La reacción puede tener lugar en una gran
variedad de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción de
preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente, y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura
desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 120ºC.
El tiempo necesario para la reacción puede también variar
ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la
temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida
y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se
lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas
anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde
aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo normalmente y de
preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición
de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo;
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres,
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico y tetrahidrofurano; y nitrilos, tales
como acetonitrilo y benzonitrilo. De estos disolventes, son de
preferencia los éteres; el tetrahidrofurano es de más
preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
agente condensador. Asimismo no hay restricción particular sobre la
naturaleza de los agentes condensadores usados, y cualquier agente
condensador usado comúnmente en reacciones de este tipo puede
usarse aquí de la misma manera. Los ejemplos de tales agentes
condensadores incluyen: éster dialquilo inferior del ácido
azodicarboxílico-trifenilfosfinas, tales como
azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina;
haluros de
2-halo-1-alquilo
inferior piridinio, tales como yoduro de
2-cloro-1-metil
piridinio; diarilfosforilazidas, tales como difenilfosforilazida
(DPPA); cloroformatos, tales como cloroformato de etilo y
cloroformato de isobutilo; cloruros de fosforilo, tales como cloruro
de dietilfosforilo; fosforocianuratos, tales como fosforocianurato
de dietilo (DEPC); derivados de imidazol, tales como
N,N'-carbonildiimidazol (CDI); derivados de
carbodiimida, tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDAPC); y derivados de cloruro de sulfonilo, tales como cloruro de
2,4,6-triisopropilbencenesulfonilo. De estos, EDAPC
es de preferencia.
Los reactivos, tales como
N-hidroxisuccinimida (HONSu),
3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benztriazina
(HOObt) y N-hidroxibenztriazol (HOBt), pueden
usarse para esta etapa. De estos, HOBt es de preferencia.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia
de base. Asimismo no hay restricción particular sobre la naturaleza
de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones
de este tipo puede usarse aquí de la misma manera. Los ejemplos de
tales bases incluyen: aminas, tales como
N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). De éstas, N-metilmorfolina es de
preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un
gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo
necesario para la reacción puede también variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes
utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo
bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será
usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (I)
deseado se prepara por medio del templado del compuesto de fórmula
(IV) preparado según se describe en la Etapa A1.
La reacción se realiza normalmente y de
preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición
de que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, tales como
acetonitrilo y benzonitrilo; y ésteres, tales como acetato de etilo
y acetato de metilo. De estos disolventes, son de preferencia los
alcoholes y los ésteres, el etanol y el acetato de etilo son de más
preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
ácido o una base. Asimismo, no hay restricción particular sobre la
naturaleza de los ácidos o bases usados, y puede usarse de la misma
manera cualquiera de los usados comúnmente en reacciones de este
tipo. Los ejemplos de tales ácidos y bases incluyen: ácidos tales
como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
p-toluensulfónico; e hidróxidos de metales
alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio. De estos, son de preferencia el ácido
p-toluensulfónico y el hidróxido de sodio.
La reacción puede tener lugar a través de un
gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
desde 0ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la
reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos
factores, en particular de la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados.
Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las
condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será
usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 24 horas.
En esta reacción, pueden usarse las microondas
para acelerar la reacción. En el caso de utilizar microondas, la
reacción a una temperatura puede ser desde aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 130ºC y usualmente será suficiente el tiempo de
reacción desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 12
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Esto ilustra la preparación compuestos de
fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
B
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (I)
deseado se prepara por oxidación del compuesto de fórmula (V), que
puede prepararse por medio del siguiente procedimiento E.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de
preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición
de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo;
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano;
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno. De estos disolventes, son de preferencia los
hidrocarburos halogenados; el diclorometano es de más
preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
agente oxidante. Asimismo, no hay restricción particular sobre la
naturaleza de los agentes oxidantes usados, y puede usarse de la
misma manera cualquier agente oxidante comúnmente usado en
reacciones de este tipo. Los ejemplos de agentes oxidantes incluyen:
agentes oxidantes de yodo de valencia alta, tales como NalO_{4} o
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona
(peryodinano de Dess-Martin); o perácidos, tales
como H_{2}O_{2}, CH_{3}COOOH o ácido
m-cloroperbenzoico (mCPBA). De estos, es de
preferencia el mCPBA.
La reacción puede tener lugar a través de un
gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo
necesario para la reacción puede también variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes
utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo
bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será
usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Esto ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
C
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C1
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (VII) por oxidación del compuesto de fórmula (VI), que está
disponible comercialmente o puede obtenerse por medio de
procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la
técnica. La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas
condiciones que las descritas en la Etapa
B1.
B1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C2
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (VIII) por nitración del compuesto de fórmula (VII)
preparado según se describe en la Etapa C1.
La reacción se realiza normalmente y de
preferencia en la mezcla de ácido nítrico concentrado y ácido
sulfúrico concentrado o la mezcla de nitrato de potasio y ácido
sulfúrico.
La reacción puede tener lugar a través de un
gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo
necesario para la reacción puede también variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes
utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo
bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será
usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C3
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (X) por reacción del compuesto de fórmula (VIII) preparado
según se describe en la Etapa C2 con el compuesto de fórmula (IX),
que está disponible comercialmente o se obtiene por medio de
procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la
técnica.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de
preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición
de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como
formamida, N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, tales como
acetonitrilo y benzonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de
dimetilo y sulfolano. De estos disolventes, son de preferencia los
alcoholes; el etanol es de más preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un
gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo
necesario para la reacción puede también variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes
utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo
bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será
usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 24 horas.
En esta reacción, pueden usarse las microondas
para acelerar la reacción. En el caso de utilizar microondas, la
reacción a una temperatura puede ser desde aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 130ºC y usualmente será suficiente el tiempo de
reacción desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 12
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C4
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (II) por reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula
(X) preparado según se describe en la Etapa C3.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de
preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición
de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno y tolueno; alcoholes, tales como
metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; y
ésteres, tales como acetato de etilo. De estos disolventes, son de
preferencia el metanol, el etanol y la mezcla de metanol y acetato
de etilo.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
agente reductor. Asimismo, no hay restricción particular sobre la
naturaleza de los agentes reductores usados, y aquí puede usarse
comúnmente de la misma manera cualquier agente reductor usado en
reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales agentes reductores
incluyen: combinaciones de gas hidrógeno y un catalizador tal como
paladio-carbono, platino y níquel Raney; y una
combinación de cinc y ácido clorhídrico. De estos, es de
preferencia el paladio-carbono. En el caso de
utilizar paladio-carbono, la presión del gas
hidrógeno varía de preferencia desde aproximadamente 1 átomo hasta
aproximadamente 4 átomos.
La reacción puede tener lugar a través de un
gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo
necesario para la reacción puede también variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes
utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo
bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será
usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
Esto ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
D
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema de Reacción D, X es como se
definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D1
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (XIII) por reacción del compuesto de fórmula (XI), que está
disponible comercialmente o se obtiene por medio de procedimientos
convencionales conocidos por los expertos en la técnica, con el
compuesto de fórmula (XII), que está disponible comercialmente.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de
preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición
de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas,
tales como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales
como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; y alcoholes, tales como
metanol, etanol e isopropanol. De estos, es de preferencia un
alcohol.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza
de las bases usadas, y aquí puede usarse de la misma manera
cualquiera de las bases usadas comúnmente en reacciones de este
tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: alcóxidos de metales
alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y
t-butóxido de potasio; hidróxido de metal alcalino
tal como hidróxido de potasio e hidróxido de sodio; y aminas, tales
como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). De estos, son de preferencia los hidróxidos de metales
alcalinos; el hidróxido de potasio es de más preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un
gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo
necesario para la reacción puede también variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes
utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo
bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será
usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 24 horas.
Las siguientes Etapas D2 y D3 son
intercambiables. Por consiguiente, según la naturaleza del
compuesto, puede usarse la oxidación de sulfuro tras la reacción
con el compuesto de la fórmula (IX).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D2
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (XIV) por oxidación del compuesto de fórmula (XIII)
preparado según se describe en la Etapa D1. La reacción puede
llevarse a cabo bajo las mismas condiciones descritas en la Etapa
B1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D3
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (X) por reacción del compuesto de fórmula (XIV) preparado
según se describe en la etapa D2 con el compuesto de fórmula (IX'),
que está disponible comercialmente.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de
preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición
de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, tales como
acetonitrilo y benzonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de
dimetilo y sulfolano. De estos disolventes, son de preferencia las
amidas; la N,N-dimetilformamida es de más
preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza
de las bases usadas, y aquí puede usarse de la misma manera
cualquiera de las bases usadas comúnmente en reacciones de este
tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: hidruros de metales
alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro
de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de
sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio;
alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio,
etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidróxido
de metal alcalino tal como hidróxido de potasio e hidróxido de
sodio; y aminas, tales como N-metilmorfolina,
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). De estos, son de preferencia los hidruros de metales
alcalinos; el hidruro de sodio es de más preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un
gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo
necesario para la reacción puede también variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes
utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo
bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será
usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D4
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (II) por reducción del compuesto de fórmula (X) preparado
según se describe en la Etapa D3. La reacción puede llevarse a cabo
bajo las mismas condiciones descritas en la Etapa C4.
\newpage
Procedimiento
E
Esto ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (V) en la que A es -CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema de Reacción E, Alk es un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, de preferencia metilo, y X
es como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E1 y
E2
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (XVII) por reacción del compuesto de fórmula (XV), que está
disponible comercialmente o se obtiene por medio de procedimientos
convencionales conocidos por los expertos en la técnica, con el
compuesto de fórmula (IX), que está disponible comercialmente y la
reducción del compuesto resultante. La reacción puede llevarse a
cabo bajo las mismas condiciones descritas en las Etapas C3 y
C4.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E3 y
E4
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (XX) por reacción del compuesto de fórmula (XVII) preparado
según se describe en la etapa E2 con el compuesto de fórmula (III),
que está disponible comercialmente y el templado del compuesto
resultante. La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas
condiciones descritas en las Etapas A1 y A2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E5
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (XXI) por reducción (E5a) del compuesto de fórmula (XX)
preparado según se describe en la Etapa E4 y sustitución nucleófila
(E5b) del compuesto resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo normalmente y de
preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición
de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; éteres,
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno. De estos disolventes, es de preferencia el
tetrahidrofurano.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
agente reductor. Asimismo, no hay restricción particular sobre la
naturaleza de los agentes reductores usados, y aquí puede usarse de
la misma manera cualquiera de los agentes reductores comúnmente en
reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales agentes reductores
incluyen: reactivos de boro, tales como el complejo
boro-tetrahidrofurano, el complejo
boro-sulfuro de dimetilo (BMS) y
9-borobiciclo[3,3,1]nonano
(9-BBN); y compuestos hidruro tales como hidruro de
litio y aluminio e hidruro de diisobutil alumino. De estos, el
hidruro de litio y aluminio es de preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un
gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo
necesario para la reacción puede también variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes
utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo
bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será
usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo en presencia del
reactivo. Asimismo, no hay restricción particular sobre la
naturaleza de los reactivos usados, y puede usarse de la misma
manera cualquiera de los reactivos usados comúnmente en reacciones
de este tipo. Los ejemplos de tales reactivos incluyen: cloruro de
metanosulfonilo -(MsCl), cloruro de
trifluorometanosulfonilo y cloruro de toluensulfonilo (TsCl). De
estos, es de preferencia el MsCl.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de
preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición
de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; y éteres, tales como
éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano. De
estos disolventes, el diclorometano es de preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza
de las bases usadas, y aquí puede usarse de la misma manera
cualquiera de las bases usadas comúnmente en reacciones de este
tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: aminas, tales como
N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). De éstas, la trietilamina es de preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un
gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo
necesario para la reacción puede también variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes
utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo
bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será
usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E6
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (Va) por reacción del compuesto de fórmula (XXI) preparado
según se describe en la Etapa E5 con el compuesto de fórmula (XXII),
que está disponible comercialmente.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de
preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición
de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como
formamida, N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, tales como
acetonitrilo y benzonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de
dimetilo y sulfolano. De estos disolventes, son de preferencia las
amidas; la N,N-dimetilformamida es de más
preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza
de las bases usadas, y aquí puede usarse de la misma manera
cualquiera de las bases usadas comúnmente en reacciones de este
tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: hidruros de metales
alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro
de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de
sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio;
alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio,
etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidróxido
de metal alcalino tal como hidróxido de potasio e hidróxido de
sodio; y aminas, tales como N-metilmorfolina,
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABGO)
y
1,6-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). De éstas, son de preferencia los hidruros de metales
alcalinos; el hidruro de sodio es de preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un
gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción
precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general,
resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de
desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo
necesario para la reacción puede también variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes
utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo
bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será
usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (I), y los intermedios
mencionados anteriormente en los procedimientos de preparación
pueden aislarse y purificarse por medio de procedimientos
convencionales, tales como la destilación, recristalización o
purificación cromatográfica.
Los compuestos de la invención proyectados para
uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o
amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos
o películas por medio de procedimientos tales como la
precipitación, cristalización, liofilizado, secado por vaporización
o secado por evaporación. Puede usarse secado por microondas o
radiofrecuencia para este objeto.
Pueden administrarse solos o en combinación con
otro u otros compuestos de la invención o en combinación con otro u
otros fármacos (o como cualquiera de sus combinaciones). Por lo
general, se administrarán como una composición farmacéutica o
formulación en asociación con uno o más vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables. El término "vehículo" o
"excipiente" se usa en este documento para describir cualquier
ingrediente diferente del(los) compuesto(s) de la
invención. La elección del vehículo o excipiente dependerá en gran
medida de factores tales como el modo de administración particular,
el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la
naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración de compuestos de la presente invención y los
procedimientos para su preparación resultarán fácilmente evidentes
para los expertos en la técnica. Tales composiciones y
procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo,
en "Remington's Pharmaceutical Sciences". 19º Edición (Mack
Publishing-Company, 1995).
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Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar
tragar, para que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal,
o puede usarse la administración bucal o sublingual por la que el
compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la
boca.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por ejemplo,
comprimidos, cápsulas conteniendo partículas, líquidos o polvos,
píldoras (incluidas rellenas de líquido), gomas de mascar, multi y
nanopartículas, geles, disolución sólida, liposoma, películas
(incluidas mucoadhesivas), óvulos, atomizadores y formulaciones
líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen, por
ejemplo, suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Tales
formulaciones pueden usarse como cargas en cápsulas blandas o duras
y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol,
polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite
adecuado, y uno o más agentes emulsivos y/o agentes de suspensión.
Las formulaciones líquidas pueden prepararse también por la
reconstitución de un sólido, por ejemplo, de una bolsa.
Los compuestos de la invención pueden usarse
también en formas de dosificación de disgregación rápida, de
disolución rápida como las descritas en Expert Opinion in
Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y
Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimidos,
según la dosis, el fármaco puede representar desde aproximadamente
1% en peso hasta aproximadamente 80% en peso de la forma de
dosificación, más típicamente desde aproximadamente 5% en peso
hasta aproximadamente 60% en peso de la forma de dosificación.
Además del fármaco, los comprimidos contienen por lo general un
desagregante. Los ejemplos de desagregantes incluyen glicolato de
almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa
cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,
metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa
sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y
alginato de sodio. Por lo general, el desagregante comprenderá desde
aproximadamente 1% en peso hasta aproximadamente 25% en peso, de
preferencia hasta aproximadamente 5% en peso hasta aproximadamente
20% en peso de la forma de dosificación.
Generalmente se usan ligantes para impartir
cualidades cohesivas a la formulación de comprimidos. Los ligantes
adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares,
polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa
e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos pueden contener
también diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato
secado por vaporización, anhidra y similares), manitol, xilitol,
dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y
fosfato de calcio dibásico dihidrato.
Los comprimidos pueden comprender opcionalmente
también agentes activos de superficie, tales como sulfato de
laurilo sodio y polisorbato 80, y glidantes tales como dióxido de
silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes activos de
superficie pueden comprender desde aproximadamente 0,2% en peso
hasta aproximadamente 5% en peso del comprimido, y los glidantes
pueden comprender desde aproximadamente 0,2% en peso hasta
aproximadamente 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos contienen también por lo general
lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearato de cinc, estearil fumarato de sodio, y mezclas de
estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes
comprenden generalmente desde aproximadamente 0,25% en peso hasta
aproximadamente 10% en peso, de preferencia desde aproximadamente
0,5% en peso hasta aproximadamente 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen agentes
antioxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes
para enmascarar el sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta
aproximadamente 80% de fármaco, desde aproximadamente 10% en peso
hasta aproximadamente 90% en peso de ligante, desde aproximadamente
0% en peso hasta aproximadamente 85% en peso de diluyente, desde
aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de
disgregante, y desde aproximadamente 0,25% en peso hasta
aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de los comprimidos pueden
comprimirse directamente o por rotación para formar los comprimidos.
Las mezclas de los comprimidos o porciones de mezclas pueden como
alternativa granularse húmedas, secas o fundidas, congelarse
fundidas, o extruirse previo a la compresión. La formulación final
puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no
recubierta; puede incluso estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se analiza en
"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H.
Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y, 1980 (ISBN
0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración
oral pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Las formulaciones de liberación modificada
adecuadas para los objetos de la invención se describen en la
Patente de EEUU Nº 6.106.864. Pueden encontrarse detalles de otras
tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta
energía y partículas osmóticas y recubiertas en Verma y col,
Pharmaceutical Technology On-line, 25(2),
1-14 (2001). El uso de goma de mascar para alcanzar
la liberación controlada se describe en el documento
WO 00/35298.
WO 00/35298.
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Los compuestos de la invención pueden
administrarse también directamente en el torrente sanguíneo, en el
músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la
administración parenteral incluyen las vías intravenosa,
intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular,
intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y
subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración
parenteral incluyen inyectores de aguja (incluidas microagujas),
inyectores sin agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente
disoluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos y agentes tamponadores (de preferencia hasta un
pH desde 3 hasta 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden
formularse adecuadamente como una disolución no acuosa o como una
forma seca para usar en combinación con un vehículo adecuado tal
como agua estéril, libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales
bajo condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede
realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales
muy conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I)
usados en la preparación de disoluciones parenterales puede
aumentarse por medio del uso de técnicas de formulación adecuadas,
tales como la incorporación de agentes que aumentan la
solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden formularse
como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para
administración como un depósito implantado que proporciona
liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales
formulaciones incluyen stents recubiertos con fármacos y
microesferas de PGLA.
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Los compuestos de la invención pueden
administrarse también por vía tópica a la piel o a las mucosas, es
decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas
para este objeto incluyen geles, hidrogeles, lociones,
disoluciones, cremas, ungüentos, polvos sueltos, apósitos, espumas,
películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras,
vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los
vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina
líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y
propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de penetración
- véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10),
955-958 por Finnin y Morgan (Octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
la administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis,
sonoforesis y la inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo
Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para administración tópica
pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
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Los compuestos de la invención pueden también
administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en
al forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo en una
mezcla seca con lactosa, o como una partícula de una mezcla de
componentes, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como la
fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como un
atomizado de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba,
vaporizador, atomizador (de preferencia un atomizador usando
electrohidrodinámica para producir un vapor fino), o nebulizador,
con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso
intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por
ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, vaporizador,
atomizador o nebulizador contiene una disolución o suspensión
del(los) compuesto(s) de la invención que comprende,
por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo
adecuado para dispersar, solubilizar o para liberar de manera
prolongada el compuesto activo, uno o más propulsores como
disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de
sorbitano, ácido oleico o ácido oligoláctico.
Previo al uso en una formulación de polvo seco o
suspensión, el producto del fármaco se microniza hasta un tamaño
adecuado para la administración por inhalación (típicamente inferior
a 5 micrómetros). Esto puede lograrse por medio de cualquier
procedimiento de trituración adecuado, tal como la trituración de
chorro espiral, trituración de chorro de lecho fluido, el
procesamiento supercrítico de fluidos para formar nanopartículas, la
homogeneización por alta presión, o secado por vaporización.
Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, de
gelatina o HPMC), ampollas y cartuchos para uso en un inhalador o
insuflador pueden formularse para contener una mezcla de polvo del
compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como
lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como
I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La
lactosa puede ser anhidra o puede estar en la forma de monohidrato,
de preferencia la última. Otros excipientes adecuados incluyen
dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y
trehalosa.
Una formulación de disolución adecuada para uso
en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir un vapor
fino puede contener desde aproximadamente 1 \mug hasta
aproximadamente 20 mg del compuesto de la invención por aplicación
y el volumen de aplicación puede variar desde aproximadamente 1
\mul hasta aproximadamente 100 \mul. Una formulación típica
puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua
estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos
que pueden usarse en lugar del propilenglicol incluyen glicerol y
polietilenglicol.
Pueden añadirse aromas adecuados, tales como
mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina
sódica, a las formulaciones de la invención proyectadas para
administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para
administración inhalada/intranasal pueden formularse para liberación
inmediata y/o modificada usando, por ejemplo ácido
poli(DL-láctico-coglicólico)
(PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen la
liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo
seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una
válvula que administra una cantidad medida. Las unidades según la
invención se fijan típicamente para administrar una dosis medida o
"puff" que contiene desde aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 100 \mug del compuesto de fórmula (I). La dosis
diaria total estará típicamente en el intervalo desde
aproximadamente 50 hasta aproximadamente 20 mg que puede
administrarse en una dosis única o, más usualmente, como dosis
divididas a lo largo del día.
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Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de
un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base
tradicional de supositorios, pero pueden usarse diversas
alternativas. Las formulaciones para administración rectal/vaginal
pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
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Los compuestos de la invención pueden también
administrarse directamente al ojo o al oído, típicamente en la
forma de gotas de una suspensión o disolución micronizada en
disolución salina estéril de pH ajustado. Otras formulaciones
adecuadas para administración ocular y aural incluyen ungüentos,
implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible,
colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas,
lentillas y sistemas particulados o vesiculares, tales como
niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido
poliacrílico reticulado, polivinilalcohol, ácido hialurónico, un
polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero de
heteropolisacáridos, por ejemplo, goma gelano, junto con un
conservante, tal como cloruro de benzalkonio. Tales formulaciones
pueden también administrarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración
ocular/aural pueden formularse para liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o
programada.
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Los compuestos de la invención pueden combinarse
con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y
sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol,
para mejorar su solubilidad, tasa de disolución, enmascaramiento
del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera
de los modos de administración anteriormente mencionados.
Se sabe que los complejos
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son por lo
general útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías
de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como
de no inclusión. Como una alternativa al complejado directo con el
fármaco, puede usarse la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es
decir como un vehículo, diluyente o solubilizador. Los más
comúnmente usados para estos objetos son alfa, beta y gama
ciclodextrinas, cuyos ejemplos pueden encontrarse en los documentos
WO91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
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En la medida en que pueda resultar deseable
administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo,
para el objeto de tratar una enfermedad o afección particular, está
dentro del ámbito de la presente invención la posibilidad de
combinar adecuadamente dos o más composiciones farmacéuticas, de las
cuales al menos una contiene un compuesto según la invención, en la
forma de un kit adecuado para la coadministración de las
composiciones.
Por consiguiente, el kit de la invención
comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, de las
cuales al menos una contiene un compuesto de fórmula (I) según la
invención, y medios para retener de manera separada dichas
composiciones, tales como un recipiente, una botella dividida o un
paquete de papel dividido. Un ejemplo de uno de tales kits es el
paquete familiar de ampollas usado para envasar comprimidos,
cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por
ejemplo, oral y parenteral, para administrar composiciones separadas
en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las
composiciones separadas unas con otras. Para ayudar al cumplimiento,
el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y
puede proporcionarse con un denominado ayuda memoria.
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Para la administración a pacientes seres
humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención
está típicamente en el intervalo desde aproximadamente 0,05 mg hasta
aproximadamente 100 mg según, por supuesto, del modo de
administración, de preferencia en el intervalo desde aproximadamente
0,1 mg hasta aproximadamente 50 mg y de más preferencia en el
intervalo desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 20 mg.
Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria
total de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 20 mg, mientras
que una dosis intravenosa puede requerir sólo desde aproximadamente
0,5 mg hasta aproximadamente 10 mg. La dosis diaria total puede
administrarse en dosis únicas o divididas.
Las dosificaciones se basan en un sujeto humano
promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg hasta
aproximadamente 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las
dosis para sujetos cuyo peso se encuentra fuera de este intervalo,
tales como niños y ancianos.
Como se analizó anteriormente, un compuesto de
la invención exhibe actividad agonista de CB2. Un agonista de CB2
de la presente invención puede combinarse de manera útil con otro
compuesto farmacológicamente activo, o con otros dos o más
compuestos farmacológicamente activos, en particular en el
tratamiento del cáncer, las enfermedades inflamatorias, las
enfermedades inmunomoduladoras y trastornos gastrointestinales. Por
ejemplo, un agonista de CB2, en particular un compuesto de la
fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según
se definió anteriormente, puede administrarse de manera simultánea,
secuencial o separada en combinación con uno o más agentes
seleccionados de:
(i) antagonistas de 5-HT_{3},
por ejemplo dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron y
ramosetron, mitrazapina, granisetron, tropisetron,
E-3620, ondansetron e indisetron;
(ii) agonistas de 5-HT_{4},
por ejemplo tegaserod, mosaprida, cinitaprida y oxtriptano;
(iii) analgésicos opioides, por ejemplo morfina,
heroína, hidromorfona, oximorfona, olevorfanol, levallorfanp,
metadona, meperidina, fentanil, cocaína, codeína, dihidrocodeína,
oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina,
naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina Modulon®
(malato de trimebutina), Imodium® (loperamida) y pentazocina;
(iv) antidepresivos tricíclicos, por ejemplo
imipramina, amitriptilina, clomipramina, amoxapina y
lofepramina;
(v) análogos de somatostatina, por ejemplo
octreotida, AN-238 y PTR-3173;
(vi) anticolinérgicos, por ejemplo diciclomina e
hiosciamina, bromuro de ipratropium, ipratropium, bromuro de
tiotropium;
(vii) laxantes, por ejemplo Trifyba®, Fybogel®,
Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®;
(viii) productos de fibra, por ejemplo
Metamucil®;
(ix) antispasmódicos, por ejemplo:
mebeverina;
(x) antagonistas de dopamina, por ejemplo
metoclopramida, domperidona y levosulpirida;
(xi) colinérgicos, por ejemplo neostigmina,
pilocarpina, carbacol;
(xii) bloqueantes de canales de calcio, por
ejemplo aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina,
clinidipina, lomerizina, diltiazem, gallopamil, efonidipina,
nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina,
isradipina, benidipina, verapamil, nitrendipina, barnidipina,
propafenona, manidipina, bepridil, nifedipina, nilvadipina,
nimodipina y fasudil;
(xiii) Activador de canales de Cl: por ejemplo
lubiprostona;
(xiv) inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina, por ejemplo sertralina, escitalopram, fluoxetina,
nefazodona, fluvoxamina, citalopram, milnacipran, paroxetina,
venlafaxina, tramadol, sibutramina, duloxetina, desvenlafaxina y
depoxetina;
(xv) agonistas de GABA, por ejemplo gabapentina,
topiramato, cinolazepam, clonazepam, progabida, brotizolam,
zopiclona, pregabalin y eszopiclona;
(xvi) antagonistas de receptores NK de
taquicinina, en particular antagonistas de NK-3,
NK-2 y NK-1, por ejemplo:
nepadutant, saredutant, talnetant,
(\alpha.R,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]d
iazocino[2,1-g][1,7]naftridin-6-13-diona
(TAK-637),
5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(MK-869), lanepitant, dapitant y
3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina
(2S, 3S).
(xvii) agonistas de \alpha2, por ejemplo
clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina,
guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina;
(xviii) agonistas de benzodiazepina, por ejemplo
diazepam, zaleplon, zolpidem, haloxazolam, clonazepam, prazepam,
quazepam, flutazolam, triazolam, lormetazepam, midazolam, tofisopam,
clobazam, flunitrazepam y flutoprazepam;
(xix) análogos de prostaglandina, por ejemplo
Prostaglandin, misoprostol, treprostinil, esoprostenol, latanoprost,
iloprost, beraprost, enprostil, ibudilast y ozagrel;
(xx) agonistas de receptores H3 de histamina,
por ejemplo R-alfa-metilhistamina y
BP-294;
(xxi) agentes antigástricos, por ejemplo vacuna
antigastrina, itriglumida y Z-360;
(xxii) fármacos antirreumáticos modificadores de
la enfermedad (DMARDs), por ejemplo metotrexato, leflunomida,
penicilamina aurotiopropanol sulfonato, sulfasalazina, mesalamina,
olsalazina, balsalazida, Hylan G-F 20, glucosamina,
sulfato de condroitina, hidroxicloroquina y diacereína.
(xxiii) Moduladores del Factor de Necrosis
Tumoral Alfa (TNF-\alpha), por ejemplo etanercept,
infliximab, adalimumab, CDP-870, pegsunercept,
ISIS-104838, RDP-58 y
talidomida;
(xxiv) terapias basadas en interleucina, por
ejemplo anakinra, atlizumab, RGN-303,
denileukindiftitox, ilodecakin, oprelvekin y mepolizumab;
(xxv) fármacos antiinflamatorios no esteroides
(AINEs), por ejemplo piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno,
diclofenaco, ketorolac, flurbiprofeno, aspirina, diflusinal,
etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, ketoprofeno, ácido
meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, oxaprozin,
fenilbutazona, sulindac, tolmetin y zomepirac;
(xxvi) Inhibidores selectivos de
COX-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,
etoricoxib, lumiracoxib y LAS-34475;
(xxvii) Analgésicos con actividad central, por
ejemplo tramadol y oximorfona ER;
(xxviii) inmunosupresores, por ejemplo
ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, azatioprina y micofenolato
mofetil;
(xxix) Tratamientos para la Esclerosis Múltiple
(EM), por ejemplo interferón \beta-1b, interferón
\beta-1a, acetato de glatiramer, mitoxantrona,
ciclofosfamida, MBP-8298, AG-284,
tiplimotida, BX-471, E-2007, factor
2 de crecimiento glial y natalizumab;
(xxx) Anticuerpos monoclonales, por ejemplo
natalizumab, daclizumab, alemtuzumab, omalizumab,
TNX-100 y SGN-40;
(xxxi) secretagogos de insulina, por ejemplo
gliburida, glipizida, repaglinida y glimiperida;
(xxxii) biguanidas, por ejemplo metformina;
(xxxiii) inhibidores de alfa glucosidasa, por
ejemplo acarbosa, voglibosa y miglitol;
(xxxiv) PPAR y agonistas, por ejemplo
pioglitazona y rosiglitazona;
(xxxv) antibióticos, por ejemplo sulfacetamida,
eritromicina, gentamicina, tobramicina, ciprofloxacina y
ofloxacina
(xxxvi) inhibidores de moléculas de adhesión
celular, por ejemplo alicaforsen, MLN-02, alefacept,
efalizumab, R-411 y IVL-745;
(xxxvii) fármacos antialérgicos, por ejemplo
levocabastina, olopatadina, cromolina, lodoxamida, feniramina,
ketotifeno, mizolastina y epinastina;
(xxxviii) antivirales oftalmológicos, por
ejemplo arabinósido de adenina e idoxuridina;
(xxxix) tratamientos del glaucoma, por ejemplo
timolol, metipranolol, carteolol, betaxolol, levobunolol,
brimonidina, iopidina, dorzolamida, epinefrina y dipivefrin;
(xl) agentes alquilantes antitumorales, por
ejemplo busulfan, carboplatino, clorambucilo, cisplatino,
ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, mecloretamina, melfalan,
procarbazina, tiotepa, y mostaza de uracilo;
(xli) nitrosoureas, por ejemplo carmustina,
lumustina y estreptozocina;
(xlii) antimetabolitos, por ejemplo
5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina,
capecitabina, arabinósido de citosina, floxuridina, fludarabina,
gemcitabina, metotrexato, tioguanina y azatioprina;
(xliii) bióticos antitumorales, por ejemplo
dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina,
mitomicina-C, y mitoxantrona;
(xliv) agentes antimicrotúbulos, por ejemplo
vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel y
docetaxel;
(xlv) derivados de vitaminas, por ejemplo,
calcipotriol y tacalcitol;
(xlvi) antagonistas de leucotrienos, por ejemplo
montelukast, zafirlukast y pranlukast;
(xlvii) Agonistas de \beta2, por ejemplo
albuterol, levalbuterol, salmeterol, formoterol y arformoterol;
(xlviii) corticosteroides, por ejemplo
prednisona, ciclesonida, budesonida, fluticasona, metilprednisolona,
hidrocortisona y BP-1011;
(xlix) metilxantinas, por ejemplo teofilina,
aminofilina y doxofilina;
(l) tratamientos del asma y/o EPOC, por ejemplo
roflumilast, tiotropium, israpafant,
N-acetilcisteína y
\alpha1-antitripsina;
(li) un agonista del receptor vainilloide (por
ejemplo resinferatoxin) o antagonista del receptor vainilloide (por
ejemplo capsazepina);
(lii) un ligando
alfa-2-delta tal como gabapentina,
pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido
(1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-amino-metil-biciclo
[3.2.0]hept-3-il)-acético,
ácido
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico,
(2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina,
(2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina,
ácido
[(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético,
3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,
C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina,
ácido
(3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético,
ácido
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico,
ácido
(3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico
y ácido
(3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico;
y
(liii) un antagonista de prostaglandina E2
subtipo 4 (EP4) tal como
N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilben-censulfonamida
o ácido
4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de unión al receptor CB2 y otras
actividades biológicas de los compuestos de esta invención se
determinan por medio de los siguientes procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron células esplénicas de rata en
tampón de preparación de tejido [Tris-HCl 5 mM (pH
7,4 a 25ºC) y EDTA 2 mM] y se homogeneizaron usando un disruptor
manual Polytron PT1200CL a 25.000 rpm durante 30 segundos en hielo,
posteriormente se mantuvieron sobre hielo durante 15 minutos. Se
centrifugaron los homogenados a 1.000 x g a 4ºC durante 10 minutos.
Se retomó el sobrenadante y se centrifugó a 40.000 x g a 4ºC durante
10 minutos. A continuación se resuspendieron los sedimentos en
Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25ºC). Esta suspensión se
centrifugó una vez más de la misma manera. El sedimento final se
resuspendió en tampón TME (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4),
MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, SAB al 0,5%), se separó en alícuotas y
se almacenó a -80ºC hasta en análisis. Se usó una
alícuota para determinar la concentración de proteínas usando un kit
de análisis de proteínas BCA^{TM} (PIERCE) y la medición se
realizó en un contador multietiquetas ARVOsx Wallac 1420 con SAB
como patrón.
Para los experimentos de unión, se incubaron 20
\mul de compuestos de prueba con 20 \mul de [^{3}H] CP55.940
(Perkin Elmer, final 1 nM) y 160 \mul de homogenado de membranas
(1 \mug proteína/tubo) durante 60 minutos a 37ºC. La unión no
específica se determinó por CP55.940 1 \muM (TOCRIS Cookson Inc) a
la concentración final. Se recogieron todas las incubaciones por
filtración en vacío a través de filtros de fibra GF/B aclarados
previamente en SAB al 5% en tampón TME usando un dispositivo de
recogida de células Uni-Filter (Packard). Se
aclararon los filtros con tampón de lavado (Tris-HCl
25 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM) y a continuación se
secó a 50ºC durante 30 minutos. La radiactividad se midió por conteo
de centelleo usando un Contador de Centelleo de Microplacas
Top-Count (Packard). También se determinaron las
afinidades de unión a CB1 de rata por medio de un procedimiento
similar al anterior usando cerebros enteros de rata.
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron
afinidad selectiva del receptor CB2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se establecieron células de ovario de cobaya
china K1 (CHO-K1) transfectadas con CB2 humano y se
cultivaron hasta confluencia del 60-80%. Las pastas
celulares recogidas se lavaron con PBS frío, se suspendieron en
Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25ºC) que contenía cóctel
inhibidor de proteasas y se homogeneizaron usando un disruptor
manual Polytron PT 1200 a 25.000 rpm durante 30 segundos en hielo.
Se centrifugaron los homogenados a 1.000 x g a 4ºC durante 10
minutos. Se retomó el sobrenadante y se centrifugó a 40.000 x g a
4ºC durante 10 minutos. A continuación se resuspendieron los
sedimentos en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25ºC). Esta
suspensión se centrifugó una vez más de la misma manera. El
sedimento final se resuspendió en tampón TME
(Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1
mM, SAB al 0,5%), se separó en alícuotas y se almacenó a
-80ºC hasta en análisis. Se usó una alícuota para la
determinar la concentración de proteínas usando un kit de análisis
de proteínas BCA^{TM} (PIERCE) y la medición se realizó en un
contador multietiquetas ARVOsx Wallac 1420 con SAB como patrón.
Para los experimentos de unión, se incubaron 20
\mul de compuestos de prueba con 20 \mul de [^{3}H] CP55.940
(Perkin Elmer, final 1 nM) y 160 \mul de homogenado de membranas
(1 \mug proteína/tubo) durante 60 minutos a 37ºC. La unión no
específica se determinó por CP55.940 1 \muM (TOCRIS Cookson Inc) a
la concentración final.
Se recogieron todas las incubaciones por
filtración en vacío a través de filtros de fibra GF/B aclarados
previamente en SAB al 5% en tampón TME usando un dispositivo de
recogida de células Uni-Filter (Packard). Se
aclararon los filtros con tampón de lavado
(Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1
mM) y a continuación se secó a 50ºC durante 30 minutos. La
radiactividad se midió por conteo de centelleo usando un Contador de
Centelleo de Microplacas Top-Count (Packard).
También se determinaron las afinidades de unión a CB1 humano por
medio de un procedimiento similar al anterior usando células de
ovario de cobaya china K1 (CHO-K1) transfectadas
con CB1 humano, [^{3}H]SR141716A (Amersham Bioscience) y
AM251(TOCRIS Cookson Inc).
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron
afinidad selectiva del receptor CB2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se establecieron células de ovario de cobaya
china K1 (CHO-K1) transfectadas con CB2 humano y se
cultivaron hasta confluencia del 60-80%. Se cambió
el medio a medio F-12 que contenía FBS dializado al
10%, y se incubaron las células durante la noche. El día del
ensayo, se recogieron las células con PBS/EDTA 1 mM, se centrifugó
y se lavó con PBS. Se resuspendieron los sedimentos celulares en el
tampón de incubación (medio F-12, HEPES 20 mM, IBMX
1 mM, Ro-20-17240,1 mM) a la
concentración de 1 x 10^{5} células/ml y se preincubaron durante
15 minutos a temperatura ambiente. Se diluyeron las muestras de
agonistas de la disolución patrón 10 mM en DMSO y se repartieron en
placas de media área de 96 pocillos (12,5 \mul/pocillo) con tampón
de ensayo (F-12, HEPES 20 mM). La reacción se
inició añadiendo las células (25 \mul/pocillo) en el pocillo que
contenía forskolin (12,5 \mul/pocillo, 5 \muM final) y los
compuestos diluidos. Tras la incubación durante 30 minutos a 37ºC,
se añadió el conjugado AMPc-XL665 y a continuación
el conjugado anti-AMPc-criptasa al
lisado (25 \mul/cada pocillo). Tras otra incubación durante 60
minutos a temperatura ambiente, se realizaron las mediciones en el
contador multietiqueta 1420 ARVOsx Wallac (Excitación 320 nm,
Emisión 665 nm/620 nm, tiempo de retraso 50 \mus, tiempo de
ventana 400 \mus). El análisis de los datos se realizó en base a
la proporción de intensidad de fluorescencia de cada pocillo a 620
nm y 665 nm. Se usó la ecuación "dosis-respuesta
sigmoidal" para la determinación de los valores CE_{50} y
Emáx.
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron
actividad agonista del receptor CB2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon células HEK293S transfectadas con
HERG humano y se cultivaron internamente. Se suspendieron las
células recogidas en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y
se homogeneizó usando un disruptor manual Polytron PT 1200 a
potencia máxima durante 20 segundos en hielo. Se centrifugaron los
homogenados a 48.000 x g a 4ºC durante 20 minutos. A continuación se
resuspendieron los sedimentos, se homogeneizó y centrifugó una vez
más de la misma manera. Los sedimentos finales se resuspendieron en
un volumen adecuado de Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM,
MgCl_{2} 1 mM (pH 7,4 a 4ºC), se homogeneizó, se separó en
alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta el uso. Se utilizó
una alícuota de fracciones de membranas para determinar la
concentración de proteínas usando un kit de ensayo de proteínas BCA
(PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac).
Los ensayos de unión se realizaron en un volumen
total de 200 \mul en placas de 96 pocillos. Se incubaron veinte
\mul de los compuestos de prueba con 20 \mul de
[^{3}H]-dofetilida (Amersham, 5 nM final) y 160
\mul de homogenado de membranas (25 \mug de proteína) durante 60
minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó
por medio de dofetilida 10 mM a la concentración final. La
incubación se detuvo por medio de filtración rápida en vacío a
través del filtro GF/B Betaplate preaclarado al 0,5% usando el
dispositivo de recogida de células Skatron con
Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4 a
4ºC. Se secaron los filtros, se colocaron en bolsas y se llenaron
con Betaplate Scint. Se realizó el conteo de radiactividad unida al
filtro con un contador Betaplate Wallac.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la permeabilidad de
Caco-2 según el procedimiento descrito en Shiyin
Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Se cultivaron células Caco-2 en
soportes de filtros (sistema de inserto multipocillo Falcon HTS)
durante 14 días. Se retiró el medio de cultivo de los
compartimentos apical y basolateral y se preincubaron las monocapas
con 0,3 ml de tampón apical precalentado y 1,0 ml de tampón
basolateral durante 0,5 horas a 37ºC en un baño de agua con
agitación a 50 ciclos/minuto. El tampón apical estaba constituido
por Disolución de Sal de Hanks Equilibrada,
D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón Biológico MES 20
mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 6,5). El tampón
basolateral estaba constituido por Disolución de Sal de Hanks
Equilibrada, D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón
Biológico HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH
7,4). Al final de la preincubación, se eliminó el medio y se añadió
la disolución del compuesto de prueba (10 \muM) en tampón al
compartimento apical. Se transfirieron los insertos a los pocillos
que contenían tampón basolateral fresco tras 1 hora. Se midió la
concentración del fármaco por análisis de CL/EM.
Se calculó la tasa de flujo (F, masa/tiempo) a
partir de la pendiente de aparición acumulada de sustrato en el
lado receptor y se calculó el coeficiente de permeabilidad aparente
(Papp) a partir de la siguiente ecuación.
Papp\
(cm/segundo) = (F\ *\ VD)/(SA\ *\
MD)
donde SA es el área de la
superficie para transporte (0,3 cm^{2}), VD es el volumen de
donante (0,3 ml), MD es la cantidad total de fármaco en el lado
donante en t = 0. Todos los datos representan la media de 2
insertos. La integridad de las monocapas se determinó mediante el
transporte de Lucifer
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubaron los compuestos de prueba (1 \muM)
con MgCl_{2} 3,3 mM y HLM 0,78 mg/ml (HL101) en tampón de fosfato
de potasio 100 mM (pH 7,4) a 37ºC en la placa de 96 pocillos
profundos. Se separó la mezcla de reacción en dos grupos, un grupo
sin P450 y un grupo P450. Se añadió NADPH sólo a la mezcla de
reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del
grupo P450 en los puntos temporales 0, 10, 30 y 60 minutos, donde
el tiempo 0 minutos indicaba el momento en el que se añadió NADPH en
la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota del
grupo sin P450 en los puntos temporales -10 y 65 minutos.
Las alícuotas recogidas se extrajeron con disolución de
acetonitrilo que contenía un patrón interno. Se centrifugó la
proteína precipitada en la centrífuga (2000 rpm, 15 minutos). Se
midió la concentración del compuesto en el sobrenadante por medio
del sistema de
CL/EM/EM.
CL/EM/EM.
El valor de semivida se obtuvo graficando el
logaritmo natural de la proporción del área máxima de los
compuestos/patrón interno versus tiempo. La pendiente de la
recta de mejor ajuste a través de los puntos da la tasa de
metabolismo (k). Ésta se convirtió en el valor de semivida usando
las siguientes ecuaciones:
Semivida = Ln\
2/k
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron ratas macho IGS
(Sprague-Dawley), de 240-270 g de
peso (7 semanas, Charles River, Japón). Las condiciones del
ambiente se controlan en un ciclo de 12 horas luz/oscuridad con
encendido de luces a las 07:00 y una temperatura ambiente de
23+/-2ºC. Las ratas se criaron bajo estas condiciones durante 4 días
antes de la cirugía. En cada grupo se usa un grupo de
6-8 ratas. Se deja las ratas en ayunas durante 24
horas antes del uso. Tras pesarlas y administrar el anestésico
(ketamina/xilazina), se coloca el animal en posición decúbito
dorsal. Se afeita el abdomen y se desinfecta con disolución de
yodopovidona al 10% (isodine). Se realiza una laparotomía de 2 cm
de longitud haciendo la incisión a 3 cm desde el esternón. A
continuación se encuentra el ciego, se agarra con los dedos, se
retira de la cavidad abdominal y se coloca en una compresa
previamente humedecida con disolución isotónica. Se inyecta TNBS
(Fluka; 50 mg/kg; 1,5 ml/kg en EtOH al 30%) en el colon proximal (1
cm desde el ciego). El grupo de animales de simulación se somete a
la misma cirugía pero no se inyecta TNBS. Tras la inyección, se
colocan los intestinos nuevamente en la cavidad abdominal. A
continuación se sutura la pared muscular con seda, usando dos
suturas cruzadas. Se sutura también la piel. Después de 7 días de la
cirugía, se inserta el balón (5 cm de longitud) a través del ano y
se mantiene en posición (la punta del balón está a 5 cm del ano)
pegando el catéter a la base de la cola. Los animales se colocaron
de manera individual sin contención en jaulas para una sesión de
distensión. Se infla progresivamente el balón por etapas de 5 mm
Hg, desde 0 hasta 70 mm Hg, con cada período de inflado de 30
segundos de duración. Se controla cada ciclo de distensión colónica
por medio de un barostato convencional (G&J Electronic Inc.
CANADÁ). El umbral de dolor corresponde con la presión que produjo
la primera contracción abdominal. La contracción abdominal
corresponde con las ondas de contracción de la musculatura oblicua
con flexión hacia adentro de la pata trasera, o a posición gibosa,
o aplastamiento del abdomen inferior contra el suelo (Wesselmann U y
col., (1998) Neurosci Lett 246: 73-76). Para
determinar el umbral colónico basal, se realizaron dos ciclos de
distensión en el mismo animal con un intervalo > 10 minutos
antes de la administración del compuesto. La primera distensión se
realiza para acostumbrar a la rata a la distensión colónica. El
estado basal se determina por medio de la segunda distensión. Se
investiga el efecto del compuesto de prueba sobre el umbral colónico
en X minutos postdosificación. De ser necesario, puede estudiarse
el efecto del compuesto de prueba en el transcurso del tiempo a
diferentes
tiempos.
tiempos.
\newpage
La distribución de los grupos de tratamiento es
la siguiente:
| Inyección de TNBS | Tratamiento | |
| Grupo de simulación control | No | Vesícula |
| Grupo TNBS control | Sí | Vehículo |
| Grupo de tratado | Sí | Compuesto de prueba |
Los datos se expresan como umbral medio (mm Hg)
necesario para inducir contracciones abdominales en cada grupo (las
barras verticales representan los cuartiles 1º y 3º). Los datos se
analizan usando la prueba de Kruskal-Wallis seguida
por la prueba U de Mann-Whitney.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se ilustra en los siguientes
ejemplos no limitantes en los que, a menos que se establezca de
otra manera: todos los reactivos están disponibles comercialmente,
todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es
decir, en el intervalo de aproximadamente 18-25ºC;
la evaporación de disolventes se llevó a cabo usando un evaporador
rotativo bajo presión reducida con una temperatura de baño de hasta
aproximadamente 60ºC; las reacciones se controlaron por medio de
cromatografía en capa fina (tlc) y los tiempos de reacción se dan
sólo para ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados no están
corregidos (en diferentes puntos de fusión puede haber
polimorfismo); la estructura y pureza de todos los compuestos
aislados se aseguraron por al menos una de las siguientes técnicas:
tlc (placas de TLC previamente recubiertas de gel de sílice 60 F254
Merck o placas de HPTLC previamente recubiertas NH_{2} F_{254s}
Merck), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear
(RMN), espectros de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis.
Los rendimientos se dan sólo para objeto ilustrativo. La
cromatografía en columna de resolución rápida se llevó a cabo usando
gel de sílice 60 Merck (tamiz ASTM 230-400) o Fuji
Silysia Chromatorex® DU3050 (Amino Type,
30-50 \mum). Los datos de espectros de masas de
baja resolución (IE) se obtuvieron en un espectrómetro de masas
Integrity (Waters) o en un espectrómetro de masas Automass 120
(JEOL). Los datos de espectros de masas de baja resolución (IEV) se
obtuvieron en un espectrómetro de masas ZMD2 (Waters) o en un
espectrómetro de masas Quattro II (Micromass). Los datos de RMN se
determinaron a 270 MHz (espectrómetro JNM-270 JEOL)
o 300 MHz (JNM-LA300 JEOL) usando cloroformo
deuterado (D 99,8%) o dimetilsulfóxido (D 99,9%) como disolvente a
menos que se indique de otra manera, comparado con tetrametilsilano
(TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las
abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t
= triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = ancho, etc. Los
espectros de IR se midieron por medio de un espectrómetro de
infrarrojos Shimazu (IR-470). Las rotaciones
ópticas se midieron usando un Polarímetro Digital
DIP-370 JASCO (Japan Spectroscopic Co., Ltd.). Los
símbolos químicos tienen su significado usual; p.e. (punto de
ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml
(mililitro(s)), g (gramo(s)), mg
(miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq.
(equivalente(s)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una disolución de disulfuro de
4,4'-diclorodifenilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., 1
g, 3,5 mmol) en etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), se le
añadió borohidruro de sodio (473 mg, 12,5 mmol) a 0ºC. Tras agitar
a 0ºC durante 30 minutos, se añadió 2-yodopropano
(833 \mul, 8,4 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30
minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (30
ml) y se extrajo la mezcla con hexano (30 ml x 3). Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para dar
el compuesto del título (1,3 g, 100%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,35-7,25 (m, 4H), 3,41-3,26 (m,
1H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
\newpage
Etapa
B
A una disolución de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno
(Etapa A, 0,6 g, 3,2 mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió
ácido m-cloroperbenzoico (1,6 g, 6,4 mmol) en
porciones a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se añadió
sulfuro de sodio (15 ml) y amoníaco acuoso (15 ml). La mezcla se
extrajo con diclorometano (15 ml x 2) y se lavó con amoníaco acuoso
(15 ml) y agua (15 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título
(679 mg, 97%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,85-7,80 (m, 2H), 7,57-7,53 (m,
2H), 3,24-3,14 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una disolución de
1-cloro-4-(isopropilsulfonil)benceno
(Etapa B, 679 mg, 3,1 mmol) en ácido sulfúrico (3 ml) se le añadió
nitrato de potasio (555 mg, 5,5 mmol) a 80ºC. Se agitó la mezcla a
90ºC durante 2 horas. Se añadió agua helada (5 ml) y se extrajo la
mezcla con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua (10 ml x 2)
y salmuera (10 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato
de sodio y se concentró para dar el compuesto del título (849 mg,
conteniendo acetato de etilo) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,37 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 3,33-3,20 (m, 1H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Una mezcla de
1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno
(Etapa C, 849 mg, 3,2 mmol) y ciclopropilmetilamina (333 \mul,
3,8 mmol) en etanol (15 ml) se agitó bajo reflujo durante 16 horas.
Tras eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo =
3/1 como eluyente) para dar el compuesto del título (521 mg, 55%)
como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 8,50 (s a, 1H), 7,82 (dd J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 6,93
(d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,25-3,13 (m, 3H), 1,31 (d, J
= 6,8 Hz, 6H), 1,27-1,16 (m, 1 H),
0,74-0,67 (m, 2H), 0,39-0,34 (m,
2H).
EM (IEV) 299 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Una mezcla de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina
(Etapa D, 521 mg, 1,8 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (52 mg)
en metanol (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas bajo hidrógeno. La mezcla se filtró a
través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró para
dar el compuesto del título (462 mg, 98%) como un amorfo marrón
rojizo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,33 (dd,
J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 4,10 (a, 1 H), 3,40 (s a, 2H), 3,20-3,05
(m, 1 H), 3,02 (dd, J = 6,9, 5,3 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H),
1,21-1,08 (m, 1H), 0,65-0,58 (m,
2H), 0,32-0,26 (m, 2H).
EM (IEV) 269(M + H)^{+}, 267 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una disolución de
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno
(Etapa E, 113 mg, 0,38 mmol) en acetato de etilo (3 ml) se le
añadió cloruro de terc-butilacetilo (58 \mul, 0,42
mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, se añadió
ácido p-toluenosulfónico monohidrato (72 mg, 0,38
mmol) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 3 horas. Se añadió
agua (5 ml) y amoníaco acuoso (0,5 ml) y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo (15 ml x 3) y se lavó con salmuera (5 ml). Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante pTLC (hexano : acetato
de etilo = 1 : 1, a continuación diclorometano : metanol = 10 : 1
como eluyente) para dar un aceite incoloro (74 mg), que se
recristalizó a partir de acetato de etilo y hexano para dar el
compuesto del título (28 mg, 21%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,29-3,19 (m,
1H), 2,85 (s, 2H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 6H),
1,25-1,16 (m, 1H), 1,11 (s, 9H),
0,67-0,61 (m, 2H), 0,42-0,37 (m,
2H).
EM (IEV) 349 (M + H)^{+}.
p.f. 139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 a partir de
disulfuro de 4,4'-diclorodifenilo y yoduro de
etilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,25 (s,
4H), 2,92 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
1-cloro-4-(etiltio)benceno
(Etapa A) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, J
= 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,12 (c, J = 7,4 Hz, 2H),
1,29 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1 usando
1-cloro-4-(etilsulfonil)benceno
(Etapa B) en lugar de
1-cloro-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 8,07-8,03 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 3,19 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1 usando
1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno
(Etapa C) en lugar de
1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,73 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 8,51 (s a, 1H), 7,85 (dd J = 9,1, 2,2 Hz, 1H). 6,94
(d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 7,1, 4,9 Hz, 2H), 3,11 (c, J =
7,4 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,26-1,17
(m, 1H), 0,74-0,68 (m, 2H),
0,39-0,34 (m, 2H).
EM (IEV) 285 (M + H)^{+}, 283 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
N-(ciclopropilmetil)-4-(etilsulfonil)-2-nitroanilina
(Etapa D) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,36 (dd,
J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 3,09-3,01 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz,
3H), 1,20-1,09 (m, 1H), 0,64-0,58
(m, 2H), 0,31-0,26 (m, 2H), no se observaron picos
de NH y NH_{2}.
EM (IEV) 255 (M + H)^{+}, 253 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(etilsulfonil)benceno
(Etapa E) en lugar de
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
El
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol
obtenido se disolvió en acetato de etilo y se añadió a la
disolución cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. Se recogió
el precipitado por filtración para dar el compuesto del título como
un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,65 (s a,
1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,80-7,77
(m, 1H), 4,32-4,29 (m, -2H), 3,27 (s, 2H),
3,23-3,17 (m, 2H), 1,32-1,23 (m,
4H), 1,20 (s, 9H), 0,82-0,76 (m, 2H),
0,53-0,47 (m, 2H).
EM (IEV) 335 (M + H)^{+}.
p.f. 191ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1 usando
1-cloro-2-nitro-4-[(trifluorometil)sulfonil)]benceno
(J. Org. Chem. 1960, 25, 60-65) en lugar de
1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,86 (d, J
= 2,3 Hz, 1H), 8,74 (s a, 1H), 7,92-7,88(m,
1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 7,1, 4,9 Hz, 2H),
1,30-1,15 (m, 1H), 1,30-1,15 (m,
1H), 0,75-0,70 (m, 2H), 0,41-0,35
(m, 2H).
EM (IEV) 323 (M -
H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
N-(ciclopropilmetil)-2-nitro-4-[(trifluorometil)sulfonil]anilina
en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,54-7,50 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 1
H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,54 (s a, 1H), 3,39 (s a, 2H),
3,09-3,05 (m, 2H), 1,22-1,09 (m,
1H), 0,68-0,59 (m, 2H), 0,34-0,27
(m, 2H).
EM (IEV) 295 (M + H)^{+}, 293 (M
- H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-[(trifluorometil)sulfonil]benceno
(Etapa B) en lugar de
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,46 (a,
1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,56 (d, J= 8,6 Hz, 1H),
4,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,22-1,07
(m, 10H), 0,70-0,64 (m, 2H),
0,44-0,39 (m, 2H).
EM (IEV) 375 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1 usando
1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenceno
(Acros Organics) en lugar de
1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,78 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 8,51 (s a, 1H), 7,89 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,95
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,06 (s,
3H), 1,29-1,16(m, 1H),
0,74-0,67 (m, 2H), 0,39-0,34 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
N-(ciclopropilmetil)-4-(metilsulfonil)-2-nitroanilina
(Etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (dd,
J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 4,11 (a, 1H), 3,43 (a, 2H), 3,05-3,00 (m,
5H), 1,23-1,07 (m, 1 H), 0,65-0,58
(m, 2H), 0,31-0,26 (m, 2H).
EM (IEV) 241 (M + H)+, 239 (M
- H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(metilsulfonil)benceno
en lugar de
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
El
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol
obtenido se disolvió en acetato de etilo y se añadió a la
disolución cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. Se recogió
el precipitado por filtración para dar el compuesto del título como
un sólido blanco.
\global\parskip0.980000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
8,22-8,21 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,93-7,89 (m, 1H), 4,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28
(s, 3H), 3,01 (s, 2H), 1,33-1,20 (m, 1 H), 1,07 (s,
9H), 0,53-0,49 (m, 4H).
EM (IEV) 321 (M + H)^{+}.
p.f. 217ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Etapa
A
Se sometió a microondas una mezcla de
1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno
(Etapa C del Ejemplo 1, 200 mg, 0,76 mmol) y
1-(2-aminoetil)pirrolidina (0,1 ml, 0,80
mmol) en etanol (1 ml) durante 15 minutos a 130ºC. Se extinguió la
reacción con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se
secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se
filtró. Se evaporó el filtrado bajo presión reducida. El residuo
era el producto bruto como un sólido amarillo.
EM-CL(ESI) 342.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se agitó una mezcla de
4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina
bruto (Etapa A), paladio sobre carbono al 10% (20 mg) y ácido
acético (0,2 ml) en acetato de etilo (5 ml) durante 2 horas a
temperatura ambiente bajo atmósfera de H_{2}, a continuación se
filtró la mezcla. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El
residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de
sílice recubierta con amina (hexano : acetato de etilo = 1 : 2 )
para dar el compuesto del título como un sólido naranja (122,9 mg,
52%, 2 etapas).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,32 (dd,
J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 4,65 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,53 (a, 2H),
3,28-3,22 (m, 2H), 3,12 (m, 1H),
2,83-2,78 (m, 2H), 2,58-2,52 (m,
4H), 1,82-1,77 (m, 4H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz,
6H).
LC-EM (IEV) 312
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una disolución de
2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidina-1-iletilamino)benceno
(122,9 mg, 0,39 mmol) en acetato de etilo (8 ml) se le añadió
cloruro de terc-butilacetilo (60 \mul, 0,43 mmol)
a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 hora a
temperatura ambiente. A continuación se añadió NaOH 2N (1 ml) y
etanol (3 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se
agitó durante 6 horas a 80ºC. Se extinguió la reacción con agua y
se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases
orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se
evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de
cromatografía en columna en gel de sílice recubierta con amina
(hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar el compuesto del
título como un sólido naranja (107,9 mg, 70%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J
= 1,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 4,33-4,39 (m, 2H), 3,28-3,20
(m, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,86-2,75 (m, 2H),
2,83-2,55 (m, 4H), 1,85-1,78 (m,
NH), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H).
LC-EM (IEV) 392
(M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando
4-(2-aminoetil)morfolina en lugar de
1-(2-aminoetil)pirrolidina.
LC-EM (IEV) 358
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 usando
4-(isopropilsulfonil)-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-nitroanilina
(Etapa A) en lugar de
4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,31 (dd,
J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H), 3,73 (a, 4H), 3,57 (a,
2H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,12 (m, J = 6,8 Hz, 1H),
2,73-269 (m, 2H), 2,50 (a, 4H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz,
6H).
LC-EM (IEV) 328
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 usando
2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-morfolin-4-iletilamino)benceno
(Etapa B) en lugar de
2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidin-1-il
etilamino)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J
= 1,7 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 7,0, 6,8 Hz, 2H), 3,68 (dd, J=4,7, 4,4 Hz,
4H), 3,24 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 2H), 2,68 (dd, J = 7,0, 6,8
Hz, 2H), 2,49 (dd, J = 4,7, 4,4 Hz, 4H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 6H),
1,12 (s, 9H).
LC-EM (IEV) 408
(M+H)^{+}.
p.f. 151ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando
N,N'-dimetiletilendiamina en lugar de
1-(2-aminoetil)pirrolidina.
LC-EM (IEV) 316
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 usando
N'-[4-(isopropilsulfonil)-2-nitrofenil]-N',N'-dimetiletano-1,2-diamina
(Etapa A) en lugar de
4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,31 (dd,
J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,4
Hz, 1 H), 4,86 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,60 (a, 2H),
3,24-3,18 (m, 2H), 3,12 (m, J = 7,0 Hz, 1H),
2,64-2,60 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,26 (d, J = 7,0
Hz, 6H).
LC-EM (IEV) 286
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 usando
N'-[2-(dimetilamino)etil]-4-(isopropilsulfonil)-1,2-diamina
(Etapa B) en lugar de
2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidin-1-iletilamino)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 4,31 (a, 2H), 3,23 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,85 (s, 2H), 2,62 (a,
2H), 2,33 (s, 6H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H).
LC-EM (IEV) 366
(M+H)^{+}.
p.f. 116ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando
1-(2-aminoetil)piperidina en lugar de
1-(2-aminoetil)pirrolidina.
LC-EM (IEV) 356
(M+H)^{+}, 354 (M -
H)^{+}.
\newpage
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 usando
4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-piperidin-1-iletil)anilina
(Etapa A) en lugar de
4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (dd,
J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 3,54 (a, -2H), 3,24-3,17 (m, 2H),
2,67-2,63 (m, 2H), 2,43 (a, 4H),
1,63-1,39 (m, 6H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
LC-EM (IEV) 326
(M+H)^{+}, 324 (M -
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 usando
-2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-piperidin-1-iletilamino)benceno
(Etapa B) en lugar de
2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidina-1-iletilamino)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J
= 1,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 7,3, 6,9 Hz, 2H), 3,23 (sep, J = 6,9 Hz, 1
H), 2,86 (s, 2H), 2,62 (dd, J = 7,3, 6,9 Hz, 2H),
2,47-2,42 (m, 4H), 1,62-1,54 (m,
4H), 1,50-1,41 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H),
1,12 (s, 9H).
LC-EM (IEV) 406
(M+H)^{+}.
p.f. 139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
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Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando
1-(2-aminoetil)pirrolidina en lugar de
1-(2-aminoetil)pirrolidina.
LC-EM (IEV) 301
(M+H)^{+}.
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Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 usando
4-(isopropilsulfonil)-N-(2-metoxietil)-2-nitroanilina
(Etapa A) en lugar de
4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,33 (dd,
J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 3,70-3,66 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,35 (a,
2H), 3,12 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
LC-EM (IEV) 273
(M+H)^{+}, 271 (M -
H)^{+}.
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Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 usando
2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-metoxietilamino)benceno
(Etapa B) en lugar de
2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidina-1-il
etilamino)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,40 (dd, J = 5,4 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 5,6, 5,4 Hz, 2H), 3,27
(s, 3H), 3,23 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,88 (s, 2H), 1,31 (d, J = 6,8
Hz, 6H), 1,11 (s, 9H).
LC-EM (IEV) 353
(M+H)^{+}.
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Ejemplo
10
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Etapa
A
Se agitó una mezcla de ácido ciclopropilacético
(100 mg) y cloruro de tionilo (1 ml) durante 2 horas a 80ºC, a
continuación se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó bajo
presión reducida. El residuo era el compuesto del título bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 a partir de
cloruro de ciclopropilacetilo (Etapa A) y
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno
(Etapa E del Ejemplo 1).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (a,
1H), 7,77 (a, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 6,6 Hz,
2H), 3,23 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,30 (d, J
= 6,8 Hz, 6H), 1,39-1,18 (m, 2H),
0,72-0,63 (m, 4H), 0,44-0,32 (m,
4H).
LC-EM (IEV) 333
(M+H)^{+}.
p.f. 107ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
A una disolución de
(1-metilciclopropil)metanol (500 mg, 5,8
mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,5
ml, 6,96 mmol) a -78ºC, y se agitó durante 1 hora a esa
temperatura. Se extinguió la reacción con disolución de NaHCO_{3}
acuosa saturada, y la mezcla se extrajo tres veces con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se
evaporó bajo presión reducida. El residuo era el compuesto del
título bruto como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se agitó una mezcla de
1-(clorometil)-1-metilciclopropano
(Etapa A) y cianuro de potasio en dimetilsulfóxido durante 1 día a
80ºC. Se extinguió la reacción con agua y NaOH 2N y se extrajo tres
veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se
evaporó bajo presión reducida. El residuo era el compuesto del
título bruto como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se sometió una mezcla de
(1-metilciclopropil)acetonitrilo (Etapa B,
256 mg, 2,7 mmol) y NaOH (1,08 g) en agua a reflujo durante 1 día.
Se extinguió la reacción con HCl 2N hasta pH 3-5. La
mezcla se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo
era el compuesto del título bruto.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,26 (s,
2H), 1,16 (s, 3H), 0,49-0,37 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 10 usando ácido
(1-metilciclopropil)acético (Etapa C) en
lugar de ácido ciclopropilacético.
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Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 a partir de
cloruro de (1-metilciclopropil)acetilo (Etapa
D) y
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno
(Etapa E del Ejemplo 1).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 4,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 2,99 (s,
2H), 1,36-1,19 (m, 1H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H),
1,19 (s, 3H), 0,70-0,39 (m, 8H).
LC-EM (IEV) 347
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 10 usando ácido
ciclopentilacético en lugar de ácido ciclopropilacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 a partir de
cloruro de ciclopentilacetilo (Etapa B) y
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno
(Etapa E del Ejemplo 1).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 4,08 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 2,93 (d, J
= 7,4 Hz, 2H), 2,60-2,48 (m, 1H),
1,98-1,86 (m, 2H), 1,76-1,56 (m,
4H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,38-1,17 (m, 3H),
0,70-0,62 (m, 2H), 0,44-0,39 (m,
2H).
LC-EM (IEV) 361
(M+H)^{+}.
p.f. 137ºC.
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Ejemplo
13
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Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 10 usando ácido
(1-metilciclopentil)acético (Chem. Ber.
100, 978-983, 1967) en lugar de ácido
ciclopropilacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 a partir de
cloruro de (1-metilciclopentil)acetilo (Etapa
A) y
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno
(Etapa E del Ejemplo 1).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (d, J
= 1,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 4,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,24 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 2,96 (s,
2H), 1,81-1,62 (m, 6H), 1,58-1,44
(m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H),1,33-1,15 (m, 1
H), 1,09 (s, 3H), 0,68-0,61 (m, 2H),
0,43-0,37 (m, 2H).
LC-EM (IEV) 375
(M+H)^{+}.
p.f. 122ºC.
\newpage
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
1-cloro-2-nitro-4-(fenilsulfonil)benceno
(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 991-998) y
ciclopropilmetilamina.
LC-EM (IEV) 333
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 usando
(ciclopropilmetil)[2-nitro-4-(fenilsulfonil)fenil]amina
(Etapa A) en lugar de
4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,92-7,86 (m, 2H), 7,53-7,41 (m,
4H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,98 (d, J
= 6,9 Hz, 1H), 1,20-1,04 (m, 1H),
0,61-0,55 (m, 2H), 0,28-0,22 (m,
2H).
LC-EM (IEV) 303
(M+H)^{+}, 301 (M -
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 usando
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(fenilsulfonil)benceno
(Etapa B) en lugar de
2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidin-1-il
etilamino)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
8,35-8,34 (m, 1H), 8,00-7,97 (m,
2H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,55-7,41
(m, 4H), 4,08 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (s, 2H),
1,18-1,08 (m, 1H), 1,08 (s, 9H),
0,64-0,56 (m, 2H), 0,39-0,33 (m,
2H).
EM-CL(ESI) 383
(M+H)^{+}.
p.f. 173ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1 usando
4-cloro-3-nitrobenzoato
de metilo (Lancaster Synthesis Ltd.) en lugar de
1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,43 (s a, 1H), 8,04 (dd J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 6,84
(d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H), 3,22(dd, J = 7,0, 4,9 Hz,
2H), 1,26-1,13 (m, 1H), 0,72-0,65
(m, 2H), 0,38-0,32 (m, 2H).
EM (IEV) 251 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
4-[(ciclopropilmetil)amino]-3-nitrobenzoato
de metilo (Etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,58 (dd,
J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 4,06 (s a, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,29 (s a, 2H),
3,04-3,00 (m, 2H), 1,20-1,09 (m,
1H), 0,83-0,56 (m, 2H), 0,31-0,25
(m, 2H).
EM (IEV) 221 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando
3-amino-4-[(ciclopropilmetil)amino]benzoato
de metilo (Etapa B) en lugar de
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)4-(isopropilsulfonil)
benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
8,47-8,46 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H),
7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H),
2,83 (s, 2H), 1,29-1,19 (m, 1H), 1,09 (s, 9H),
0,65-0,57 (m, 2H), 0,41-0,35 (m,
2H).
EM (IEV) 301 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(391 mg, 8,3 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió una
disolución de
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-carboxilato
de metilo (Etapa C, 990 mg, 3,3 mmol) en tetrahidrofurano a 0ºC. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. La mezcla se extinguió con
fluoruro de potasio y sulfato de sodio decahidrato y se filtró. El
filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de
etilo =1 : 2 como eluyente) para dar el compuesto del título (573
mg, 64%) como una goma roja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,71 (s,
1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,07 (d, J =
6,4 Hz, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,23-1,10 (m, 1H), 1,07
(s, 9H), 0,61-0,55 (m, 2H),
0,39-0,34 (m, 2H), no se observó un pico de OH.
EM (IEV) 273 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
A una disolución de
[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]metanol
(Etapa D, 200 mg, 0,73 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió
cloruro de metanosulfonilo (114 \mul, 1,5 mmol) y trietilamina
(226 \mul, 1,6 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1
hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (2
ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (10 mM x 2). Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentró para dar el compuesto del título como un aceite rojo
claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (s a,
1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,09 (d, J =
5,7 Hz, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,23-1,14 (m, 1H), 1,09
(s, 9H), 0,68-0,58 (m, 2H),
0,41-0,36 (m, 2H).
EM (IEV) 291 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una suspensión de hidruro de sodio (lavado con
hexano, 30 mg, 1,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (2
ml) se le añadió 2-propanotiol (117 \mul, 1,3
mmol) a 0ºC. Tras agitar durante 30 minutos, se añadió una
disolución de
5-(clorometil)-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol
(Etapa E) en N,N-dimetilformamida y la mezcla se
agitó a 100ºC durante 17,5 horas. Se añadió agua (5 ml) y se extrajo
la mezcla con acetato de etilo (15 ml x 2) y se lavó con salmuera
(5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y
se concentró. El residuo se purificó por medio de pTLC (hexano :
acetato de etilo = 3 : 1) para dar el compuesto del título (74 mg,
67% sobre 2 etapas) como aceite marrón claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (s a,
1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 4,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H),
3,87 (s, 2H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,26
(d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,24-1,13 (m, 1H), 1,08 (s,
9H), 0,62-0,56 (m, 2H), 0,39-0,34
(m, 2H).
EM (IEV) 331 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(isopropiltio)metil]-1H-bencimidazol(Etapa
F) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio) benceno. El
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(isopropilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol
obtenido se disolvió en acetato de etilo y a la disolución se le
añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. El precipitado
se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un
sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (s a,
1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,65-7,63
(m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,21 (2,2H),
3,15-3,06 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H),
1,33-1,21 (m, 1H), 1,18 (s, 9H),
0,80-0,73 (m, 2H), 0,50-0,45 (m,
2H).
EM (IEV) 363 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando cloruro
de pivaloílo en lugar cloruro de
terc-butilacetilo.
El
2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol
obtenido se disolvió en acetato de etilo y a la disolución se le
añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. El precipitado
se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un
sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
8,77-8,69 (m, 1H), 7,84-7,72 (m,
2H), 4,52 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,29-3,16 (m, 1H),
1,62 (s, 9H), 1,26-1,23 (m, 7H),
0,88-0,81 (m, 2H), 0,67-0,61 (m,
2H).
EM (IEV) 335 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno
(Etapa C del Ejemplo 2) y
4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific
Ltd.).
ESI-MS 329 (M+H)^{+},
327 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
4-(etilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
(Etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
ESI-MS 299 (M+H)^{+},
297 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una disolución de
4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina
(Etapa B) en acetato de etilo (16 ml) se le añadió cloruro de
terc-butilacetilo (0,1 ml, 0,8 mmol) a temperatura
ambiente. Tras agitar durante 2 horas, la mezcla se extinguió con
agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron las
fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se filtró. El
filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió
en etanol y disolución de hidróxido de sodio 2N. La mezcla se
sometió a microondas durante 30 minutos a 130ºC. La mezcla de
reacción se extinguió con agua y se extrajo tres veces con acetato
de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de
magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida.
El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel
de sílice recubierta con amina (hexano : acetato de etilo = 2 : 1
como eluyente) para dar el compuesto del título (103 mg, 34%) como
un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,93 (m, 2H),
3,35-3,25 (m, 2H), 3,17 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,84
(s, 2H), 2,15-2,02 (m, 1H),
1,49-1,39 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,10
(s, 9H).
ESI-MS 379
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno
(Etapa C del Ejemplo 2) y
1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina
(tetrahidrofurfurilamina disponible de Acros Organics).
ESI-MS 315 (M+H)^{+},
313 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
4-(etilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)anilina
(Etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsul-
fonil)-2-nitroanilina.
fonil)-2-nitroanilina.
ESI-MS 285
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando
4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)bencen-1,2-diamina
(Etapa B) en lugar de
4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,34-4,28 (m, 2H), 4,42-4,16
(m, 1H), 3,86-3,68 (m, 2H), 3,16 (c, J = 7,2 Hz,
2H), 2,9 (s, 2H), 2,10-1,81 (m, 4H), 1,29 (t, J =
7,9 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H).
ESI-MS 365
(M+H)^{+}.
p.f. 142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una mezcla de cianuro de trimetilsililo (6,8
ml, 51,0 mmol) y yoduro de cinc (100 mg, 0,31 mmol) en tolueno (50
ml) se le añadió
tetrahidro-4H-piran-4-ona
(5,0 g, 49,9 mmol) a 0ºC. Tras agitar durante 3 horas a temperatura
ambiente, se añadió la mezcla a una suspensión de hidruro de litio y
aluminio en tetrahidrofurano a 0ºC. La mezcla resultante se agitó
durante 4 horas a temperatura ambiente. Tras enfriar hasta 0ºC, la
mezcla se extinguió con fluoruro de potasio y sulfato de sodio
decahidrato y se filtró. Se concentró el filtrado y el residuo se
acidificó con cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. Tras la
evaporación, el precipitado obtenido se lavó con metanol y se
recogió por filtración para dar el compuesto del título (4,2 g,
25%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 8,06 (a, 3H), 3,61-3,60 (m, 4H),
2,79-2,77 (m, 2H), 1,61-1,47 (m,
4H).
\newpage
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno
(Etapa C del Ejemplo 1), clorhidrato de
4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol
(Etapa A del Ejemplo 19) y trietilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,75 (a,
1H), 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,04
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,85-3,79 (m, 4H), 3,40 (d, J =
5,3 Hz, 2H), 3,23-3,13 (m, 1H),
1,84-1,68 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H), no se
identificó un pico de OH.
EM (IEV) 359 (M + H)^{+}, 357 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
4-({[4-(isopropilsulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)tetrahidro-2H-piran-4-ol
(Etapa B) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,31-7,27 (m, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,39 (a, 1H), 3,84-3,80 (m,
4H), 3,43 (a, 2H), 3,18-3,07 (m, 3H),
1,86-1,67 (m, 4H), 1,26 (d, J=6,6 Hz, 6H), no se
identificó un pico de OH.
EM (IEV) 329 (M + H)^{+}, 327 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando
4-({[2-amino-4-(isopropilsulfonil)]amino}metil)tetrahidro-2H-piran-4-ol
(Etapa C) en lugar de
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,24 (s, 2H), 3,88-3,81 (m, 2H),
3,73-3,64 (m, 2H), 3,29-3,19 (m,
1H), 2,92 (s, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H),
1,47-1,42 (m, 2H), 1,32 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,08
(s, 9H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}.
p.f. 189ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno
(Etapa C del Ejemplo 2), clorhidrato de
1-(aminometil)ciclopentanol (J. Med. Chem. 1981, 24,
12-16) y trietilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,80 (a,
1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 (dd J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,03
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,12 (c, J = 7,3 Hz,
2H), 1,94-1,74 (m, 8H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 329 (M + H)^{+}, 327 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
1-({[4-(etilsulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)ciclopentanol
(Etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,35 (dd,
J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 4,45-4,40 (m, 1H),
3,50-3,45 (m, 2H), 3,24 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,06
(c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95-1,60 (m, 8H), 1,25 (d, J
= 7,6 Hz, 3H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 299 (M + H)^{+}, 297 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando
1-({[2-amino-4-(etilsulfonil)fenil]amino}metil)ciclopentanol
(Etapa B) en lugar de
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,38 (s, 2H), 3,16 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,95 (s, 2H),
1,92-1,63 (m, 8H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08
(s, 9H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
p.f. 172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Etapa
A
A una disolución de
5-bromo-2-(2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidin-1-il)piridina
(4 g, 12,7 mmol, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,
5499-5511) en tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió
n-butilitio a -78ºC bajo nitrógeno. Tras
2 horas, se añadió disulfuro de dietilo (1,7 ml, 12,7 mmol) y la
mezcla se agitó a -78ºC durante 3 horas. La temperatura
se elevó gradualmente hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla se vertió sobre hidrogenocarbonato de sodio acuoso helado.
La fase orgánica se separó y se extrajo con ácido clorhídrico 2N.
La fase acuosa se separó y se alcalinizó y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo (50 ml x 4). Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano :
acetato de etilo = 1 : 1 como eluyente) para dar el compuesto del
título (1,23 g, 63%) como un sólido marrón claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,16 (d, J
= 2,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 4,52 (a, 2H), 2,74 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,3
Hz, 3H).
EM (IEV) 155 (M + H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
Etapa
B
A una disolución de
5-(etiltio)piridin-2-amina
(Etapa A, 1,23 g, 7,96 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió
ácido trifluoroacético (1,2 ml, 15,9 mmol) y ácido
m-cloroperbenzoico (4,3 g, 17,5 mmol) a 0ºC. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió sulfito de sodio
acuoso (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml x 3)
y se lavó con hidrogencarbonato de sodio acuoso (15 ml x 2). Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentró para dar el compuesto del título (1,43 g, 97%) como un
sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (d, J
= 2,3 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,9
Hz, 1H), 5,21 (a, 2H), 3,10 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,3
Hz, 3H).
EM (IEV) 187 (M + H)^{+}, 185 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una disolución de
5-(etilsulfonil)piridin-2-amina
(Etapa B, 1,43 g, 7,7 mmol) se le añadió ácido nítrico (fumante,
3,2 ml, 77 mmol) a 90ºC y la mezcla se agitó durante 15 minutos.
Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en
agua helada. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo
(30 ml x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (15 ml x
2) y se concentró. El sólido residual se lavó con metanol y se
recogió por filtración para dar el compuesto del título (575 mg,
32%) como un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 8,62 (dd, J = 2,7, 0,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,7, 0,6 Hz,
1H), 3,38 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H), no se
identificó un pico de OH.
EM (IEV) 187 (M + H)^{+}, 185 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una disolución de
5-(etilsulfonil)-3-nitropiridin-2-ol
(Etapa C, 575 mg, 2,5 mmol) en cloruro de tionilo (7 ml) se le
añadió N,N-dimetilformamida (una gota). La mezcla se
agitó bajo reflujo durante 2 horas y se concentró para dar el
compuesto del título bruto como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 9,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,55
(c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
2-cloro-5-(etilsulfonil)-3-nitropiridina
(Etapa D) y 4-aminometiltetrahidropirano (Apollo
Scientific Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,86 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (a, 1H),
4,06-4,00 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
3,46-3,36 (m, 2H), 3,17 (c, J = 7,6 Hz, 2H),
2,02-1,90 (m, 1H), 1,74-1,69 (m,
2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,6 Hz,
3H).
EM (IEV) 330 (M + H)^{+}, 328 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
5-(etilsulfonil)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina
(Etapa E) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,95 (a, 1H),
4,03-3,98 (m, 2H), 3,51-3,36 (m,
4H), 3,28 (a, 2H), 3,08 (c, J = 7,3 Hz, 2H),
2,03-1,87 (m, 1H), 1,73-1,69 (m,
2H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz,
3H).
EM (IEV) 300 (M + H)^{+}, 298 (M
- H)^{-}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando
5-(etilsulfonil)-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2,3-diamina
(Etapa F) en lugar de
4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benceno-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,85 (d, J
= 2,3 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,01-3,93 (m, 2H), 3,36-3,27 (m,
2H), 3,20 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H),
2,35-2,16 (m, 1H), 1,50-1,42 (m,
4H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
EM (IEV) 380 (M + H)^{+}, 378 (M
- H)^{-}.
p.f. 191ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 21 usando disulfuro
de diisopropilo en lugar de disulfuro de dietilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (d, J
= 2,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,59 (a, 2H), 3,14-3,00 (m, 1H), 1,22 (d, J =
6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 169 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 21 usando
5-(isopropiltio)piridin-2-amina
(Etapa A) en lugar de
5-(etiltio)piridin-2-amina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (d, J
= 2,6 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 5,10 (a, 2H), 3,20-3,08 (m, 1H), 1,31 (d, J
= 6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 201 (M + H)^{+}, 199 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 21 usando
5-(isopropilsulfonil)piridin-2-amina
(Etapa B) en lugar de
5-(etilsulfonil)piridin-2-amina.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 8,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 2,6 Hz, 1H),
3,77-3,17 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H), no se
identificó un pico de OH.
EM (IEV) 247 (M + H)^{+}, 245 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 21 usando
5-(isopropilsulfonil)-3-nitropiridin-2-ol
(Etapa C) en lugar de
5-(etilsulfonil)-3-nitropiridin-2-ol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 9,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
3,70-3,41 (m, 1H), 1,22(d, J = 6,6 Hz,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
2-cloro-5-(isopropilsulfonil)-3-nitropiridina
(Etapa D), clorhidrato de
4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol
(Etapa A del Ejemplo 19) y trietilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,94 (a,
1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
3,85-3,78 (m, 6H), 3,27-3,17 (m,
1H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,66-1,61
(m, 2H), 1,36 (d, J = 7,6 Hz, 6H), no se identificó un pico de
OH.
EM (IEV) 360 (M + H)^{+}, 358 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
5-(iso-
propilsulfonil)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina (Etapa E) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-
4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
propilsulfonil)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina (Etapa E) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-
4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,31 (a, 1H), 4,77 (a,
1H), 3,83-3,79 (m, 4H), 3,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H),
3,39 (a, 2H), 3,18-3,08 (m, 1H),
1,74-1,64 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H), no se
identificó un pico de OH.
EM (IEV) 330 (M + H)^{+}, 328 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando
5-(isopropilsulfonil)-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2,3-diamina
(Etapa F) en lugar de
4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,77 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,38 (s,
2H), 3,85-3,71 (m, 4H), 3,32-3,22
(m, 1H), 2,92 (s, 2H), 1,83-1,71 (m, 2H),
1,44-1,40 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,12
(s, 9H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 410 (M + H)^{+}, 408 (M
- H)^{-}S.
p.f. 179ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
2-cloro-5-(isopropilsulfonil)-3-nitropiridina
(Etapa D del Ejemplo 22) y
N,N-dimetiletilendiamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,03 (a,
1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
3,79-3,72 (m, 2H), 3,26-3,16 (m,
1H), 2,61 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,35 (d, J = 7,3 Hz,
6H).
EM (IEV) 317 (M + H)^{+}, 315 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
N'-[5-(isopropilsulfonil)-3-nitropiridin-2-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
(Etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,16 (s,
1H), 7,14 (s, 1H), 5,63 (a, 1H), 3,65-3,50 (m, 4H),
3,18-3,08 (m, 1H), 2,71-2,67 (m,
2H), 2,36 (s, 6H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 287 (M + H)^{+}, 285 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando
N^{2}-[2-(dimetilamino)etil]-5-(isopropilsulfonil)piridin-2,3-diamina
(Etapa B) en lugar de
4-(etilsulfonil)-N'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,80 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
3,31-3,21 (m, 1 H), 2,89 (s, 2H), 2,70 (t, J = 7,3
Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,35 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,13 (s, 9H).
EM (IEV) 367 (M + H)^{+}.
p.f. 119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
2-cloro-5-(isopropilsulfonil)-3-nitropiridina
(Etapa D del Ejemplo 22) y
4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific
Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,83 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,75-8,70
(m, 1 H), 4,05-4,00 (m, 2H),
3,67-3,63 (m, 2H), 3,41 (dt, J = 11,9, 2,0 Hz, 2H),
3,27-3,17 (m, 1H), 2,08-1,90 (m,
1H), 1,74-1,70 (m, 2H), 1,51-1,40
(m, 2H), 1,36 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
EM (IEV) 344 (M + H)^{+}, 342 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
5-(isopro-
pilsulfonil)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-
(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
pilsulfonil)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-
(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,21 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,94 (a, 1H),
4,03-3,98 (m, 2H), 3,51-3,36 (m,
4H), 3,26 (a, 2H), 3,19-3,09 (m, 1H),
2,03-1,86 (m, 1H), 1,74-1,68 (m,
2H), 1,48-1,35 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7,3 Hz,
6H).
EM (IEV) 314 (M + H)^{+}, 312 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando
5-(Isopropilsulfonil)-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2,3-diamina
(Etapa B) en lugar de
4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina
(Etapa B del Ejemplo 17).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,81 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,00-3,94 (m, 2H), 3,37-3,25 (m,
3H), 2,87 (s, 2H), 2,32-2,14 (m, 1H),
1,51-1,43 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,13
(s, 9H).
EM (IEV) 394 (M + H)^{+}.
p.f. 201ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
4-cloro-3-nitrobenzoato
de metilo (Lancaster Synthesis Ltd.) y
4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific
Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 8,47 (a, 1H), 8,07 (dd J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,88
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,91 (s,
3H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,30-3,26
(m, 2H), 2,04-1,74 (m, 3H),
1,52-1,38 (m, 2H).
EM (IEV) 295 (M + H)^{+}, 293 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]benzoato
de metilo (etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropil-
sulfonil)-2-nitroanilina.
sulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,60 (dd,
J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 4,09-3,99 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,41 (dt,
J = 11,7, 2,2 Hz, 2H), 3,22 (a, 2H), 3,13-3,08 (m,
2H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,76-1,71
(m, 2H), 1,48-1,34 (m, 2H).
EM (IEV) 265 (M + H)^{+}, 263 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una disolución de
3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]benzoato
de metilo (etapa B, 527 mg, 1,93 mmol) en acetato de etilo (16 ml)
se le añadió cloruro de pivaloílo (256 mg, 2,12 mmol) a temperatura
ambiente. Tras agitar durante 14 horas a temperatura ambiente, la
mezcla se extinguió con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano. Se secaron las fases
orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo
presión reducida para dar el compuesto del título (455 mg, 71%) como
un sólido
blanco.
blanco.
EM (IEV) 349 (M + H)^{+}, 348 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Una mezcla de
3-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]benzoato
de metilo (etapa C, 455 mg, 1,31 mmol) y ácido piválico (2,20 g,
21,5 mmol) se agitó a 120ºC durante 12 horas. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano. Se lavó
la disolución con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de
sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1 como eluyente) para dar
el compuesto del título (327 mg, 76%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (s,
1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,23 (d,
J = 7,3 Hz, 2H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,93 (s, 3H),
3,36-3,28 (m, 2H), 2,36-2,24 (m,
1H), 1,58 (s, 9H), 1,55-1,46 (m, 4H).
EM (IEV) 331 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 15 usando
2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-carboxilato
de metilo (etapa D) en lugar de 1-(ciclopro-
pilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo.
pilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,72 (a,
1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,21 (d, J =
7,3 Hz, 2H), 4,01-3,93 (m, 2H),
3,35-3,27 (m, 2H), 2,37-2,22 (m,
1H), 1,83 (a, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,54-1,46 (m,
4H).
EM (IEV) 303 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 15 usando
[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]metanol
(etapa E) en lugar de
[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]metanol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,03 (a,
1H), 7,42 (a, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,28 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,07-3,94 (m, 2H), 3,37-3,28 (m,
2H), 2,37-2,22 (m, 1H), 1,64 (s, 9H),
1,60-1,47 (m, 4H).
EM (IEV) 321 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 15 usando
2-terc-butil-5-(clorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
(etapa F) en lugar de
5-(clorometil)-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
\newpage
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (a,
1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 4,19 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,03-3,94 (m, 2H), 3,85 (s, 2H),
3,36-3,28 (m, 2H), 2,81 (hepteto, J = 6,6 Hz, 1H),
2,38-2,22 (m, 1H), 1,56 (s, 9H),
1,53-1,49 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 361 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
2-terc-butil-5-[(isopropiltio)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
(etapa G) en lugar de
1-cloro-4-(isopro-
piltio)benceno.
piltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,71 (a,
1H), 7,36 (a, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,03-3,95 (m, 2H), 3,40-3,28 (m,
2H), 3,05 (hepteto, J = 6,6 Hz, 1H), 2,38-2,23 (m,
1H), 1,57 (s, 9H), 1,55-1,48(m, 4H), 1,37
(d, J = 6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 393 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 15 a partir de
2-terc-butil-5-(clorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
(etapa F del Ejemplo 25) y
2-metil-2-propanotiol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,69 (a,
1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 4,18 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,04-3,93 (m, 2H), 3,88 (s, 2H),
3,35-3,26 (m, 2H), 2,39-2,20 (m,
1H), 1,55 (s, 9H), 1,52-1,45 (m, 4H), 1,36 (s,
9H).
EM (IEV) 375 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
2-terc-butil-5-[(terc-butiltio)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
(etapa A) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,74 (a,
1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,20 (d, J =
7,3 Hz, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H),
3,36-3,28 (m, 2H), 2,37-2,22 (m,
1H), 1,56 (s, 9H), 1,53-1,49 (m, 4H), 1,44 (s,
9H).
EM (IEV) 407 (M + H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando cloruro
de pivaloílo en lugar de cloruro de
terc-butilacetilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (d, J
= 1,7 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,28-4,25 (m, 2H),
4,03-3,99 (m, 2H), 3,37-3,28 (m,
2H), 3,15 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,61-1,45 (m, 13H),
1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
ESI-MS 365
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una disolución de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
(Etapa A, 113 mg, 0,31 mmol) en acetato de etilo (3 ml) se le
añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (1 ml). La
mezcla se concentró y el residuo se recristalizó a partir de acetato
de etilo y de metanol para dar el compuesto del título (92,5 mg,
0,23 mmol, 74%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,73 (s,
1H), 7,88-7,85 (m, 1 H), 7,76-7,73
(m, 1H), 4,49-4,46 (m, 2H),
4,05-4,00 (m, 2H), 3,39-3,31 (m,
2H), 3,12 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,40-2,26 (m, 1H),
1,81 (s, 9H), 1,69-1,49 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,3
Hz, 3H).
ESI-MS 365
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando
4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific
Ltd.) en lugar de
1-(2-aminoetil)pirrolidina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,71 (d, J
= 2,3 Hz, 1H), 8,53 (a, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 6,97 (d,
J = 8,9 Hz, 1H), 4,08-4,02 (m, 2H),
3,49-3,39 (m, 2H), 3,32-3,27 (m,
2H), 3,25-3,14 (m, 1H), 2,07-1,93
(m, 1H), 1,80-1,75 (m, 2H),
1,54-1,38 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
IEV-EM 343 (M+H)^{+},
341 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
4-(isopropilsulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-nitroanilina
(Etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,36 (dd,
J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1
H), 4,12-4,00 (m, 3H), 3,51-3,38 (m,
2H), 3,32 (a, 2H), 3,18-3,09 (m, 3H),
2,01-1,81 (m, 1H), 1,77-1,72 (m,
2H), 1,50-1,35 (m, 2H), 1,28 (d, J = 7,3 Hz,
6H).
ESI-MS 313 (M+H)^{+},
311 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 a partir de
4-(isopropilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina
(Etapa B) y cloruro de pivaloílo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,28-4,25 (m, 2H), 4,04-3,96
(m, 2H), 3,38-3,17 (m, 3H),
2,39-2,20 (m, 1H), 1,60-1,50 (m,
13H), 1,30 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
ESI-MS 379
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando
2-terc-butil-5-(isopropilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
(Etapa C) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,65 (s, 1
H), 7,75 (s, 2H), 4,49 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,05-4,00 (m, 2H), 3,40-3,31 (m,
2H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,39-2,23
(m, 1H), 1,82 (s, 9H), 1,66-1,49 (m, 4H), 1,23 (d, J
= 6,6 Hz, 6H).
ESI-MS 379
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando
clorhidrato de 1-(aminometil)ciclopentanol (J. Med. Chem.
1981, 24, 12-16) y trietilamina en lugar de
1-(2-aminoetil)pirrolidina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,79 (a,
1H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,02
(d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H),
3,24-3,14 (m, 1 H), 1,93-1,61 (m,
9H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
EM (IEV) 343 (M + H)^{+}, 341 (4M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
1-({[4-(isopropilsulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)ciclopentanol
(Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)4-(isopro-
pilsulfonil)-2-nitroanilina.
pilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,32 (dd,
J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 4,43 (a, 1 H), 3,43 (a, 2H), 3,25 (d, J = 5,9 Hz, 2H),
3,17-3,08 (m, 1H), 1,90-1,65 (m,
8H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 313 (M + H)^{+}, 311 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 a partir de
1-({[2-amino-4-(isopropilsulfonil)fenil]amino}metil)ciclopentanol
(Etapa B) y cloruro de pivaloílo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,29 (a,
1H), 7,74 (a, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,21-3,17 (m, 1H),
1,88-1,70 (m, 8H), 1,58 (s, 9H), 1,30 (d, J = 7,3
Hz, 6H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando
1-{[2-terc-butil-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol
(Etapa C) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (a,
1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H),
4,78 (s, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H),
2,06-1,44 (m, 17H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H), no se
identificó un pico de OH.
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno
(Etapa C del Ejemplo 2), clorhidrato de
2-(trifluorometoxi)etanamina (J. Org. Chem. 2001,
66,1061-1063) y trietilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,77 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,62 (a, 1H), 7,92 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,01
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
3,79-3,73 (m, 2H), 3,13 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,31
(t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 343 (M + H)^{+}, 341 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
4-(etilsulfonil)-2-nitro-N-[2-(trifluorometoxi)etil]anilina
(Etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsul-
fonil)-2-nitroanilina.
fonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,39 (dd,
J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,24 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,59-3,47 (m,
3H), 3,44 (a, 2H), 3,07 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz,
3H).
EM (IEV) 313 (M + H)^{+}, 311 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando
4-(etilsulfonil)-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]bencen-1,2-diamina
(Etapa B) en lugar de
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (s,
1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
4,55 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,17 (c, J =
7,3 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,13 (s,
9H).
EM (IEV) 393 (M + H)^{+}.
p.f. 133ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una disolución de
4-(etilsulfonil)-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]bencen-1,2-diamina
(172 mg, 0,55 mmol, Etapa B del Ejemplo 30) en dicloroetano (12 ml)
se le añadió cloruro de pivaloílo (72 mg, 0,6 mmol) a temperatura
ambiente. Tras agitar durante 24 horas, la mezcla se extinguió con
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se
separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces con
diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre
sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión
reducida para dar el compuesto del título (187 mg, 86%) como un
sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,65-7,58 (m, 2H), 7,37 (a, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 4,21 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,08
(c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 (a, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,3
Hz, 3H).
EM (IEV) 397 (M + H)^{+}, 395 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disolvió
N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida
(187 mg, 0,47 mmol, etapa A) en etanol y disolución de hidróxido de
sodio 2N. La mezcla se sometió a microondas durante 30 minutos a
140ºC. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró.
El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante PTLC (hexano : acetona = 3 : 1 como eluyente)
para dar el compuesto del título (60 mg, 34%) as a aceite
amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,73 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,14 (c, J
= 7,3 Hz, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol
(Etapa B) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91
(dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,55 (t, J =
5,1 Hz, 2H), 3,36 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,09 (t, J =
7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se agitó una mezcla de
1,4-dibromo-2-nitrobenceno
(750 mg, 2,7 mmol) y ciclopropanometilamina (579 \mul, 6,7 mmol)
a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se purificó por medio de
cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo como
eluyente) para dar el compuesto del título (723 mg, 100%) como un
sólido naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (d, J
= 2,4 Hz, 1H), 8,11 (a, 1H), 7,49-7,46 (m,1H), 6,72
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,16-3,11 (m, 2H),
1,20-1,14 (m, 1H), 0,69-0,62 (m,
2H), 0,35-0,29 (m, 2H).
EM (IEV) 271 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se agitó una mezcla de
4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina
(Etapa A, 1,7 g, 6,2 mmol), hierro (1,7 g, 31,2 mmol) y cloruro de
amonio (33 mg, 0,62 mmol) en etanol (18 ml) y agua (6 ml) bajo
reflujo durante 4 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente,
la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Se disolvió el
residuo en acetato de etilo (40 ml) y la mezcla se lavó con agua que
contenía amoníaco acuoso. Se separó la fase orgánica, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título
(1,48 g, 98%) como un aceite marrón.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,88 (dd,
J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,4
Hz, 1 H), 3,41 (a, 3H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H),
1,19-1,06 (m, 1H), 0,60-0,54 (m,
2H), 0,27-0,22 (m, 2H).
EM (IEV) 241 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una disolución de
4-bromo-N^{1}-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina
(Etapa B, 1,48 g, 6,15 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se le
añadió cloruro de terc-butilacetilo (940 \mul,
6,77 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora se
añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,29 g,
6,77 mmol) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 9 horas. Se
añadió agua (20 ml) y amoníaco acuoso (10 ml) y se extrajo la mezcla
con acetato de etilo (30 ml x 2) y se lavó con salmuera (10 ml).
Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentró. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en
columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 como
eluyente) para dar
5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol
(965 mg, 49%) como un aceite marrón y
N-{5-Bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida
(761 mg, 36%) como un sólido
blanco.
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J
= 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz,
1 H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H),
1,19-1,10 (m, 1H), 1,07 (s, 9H),
0,63-0,57 (m, 2H), 0,38-0,33 (m,
2H).
EM (IEV) 321 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (a, 1H), 6,59
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,95 (a, 1H), 2,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,28
(s, 2H), 1,14-0,98 (m, 10H),
0,61-0,52 (m, 2H), 0,27-0,21
(m,
2H).
2H).
EM (IEV) 339 (M + H)^{+}, 337 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se agitó una mezcla de
N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida
(Etapa C, 761 mg, 2,24 mmol) y ácido
p-toluensulfónico monohidrato (426 mg, 2,24 mmol) en
tolueno (40 ml) bajo reflujo durante 23 horas con un aparato de
Dean-Stark. Se añadió agua (10 ml) y amoníaco acuoso
(5 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (20 ml x 2). Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentró. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en
columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 como
eluyente) para dar el compuesto del título (651 mg, 90%) como un
aceite marrón.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J
= 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H),
1,19-1,10 (m, 1H), 1,07 (s, 9H),
0,63-0,57 (m, 2H), 0,38-0,33 (m,
2H).
EM (IEV) 321 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
A una disolución de
5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol
(Etapa D, 1,40 g, 4,36 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml)
se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,52 ml, 8,72
mmol), mercaptoacetato de metilo (0,39 ml, 4,36 mmol), tris
(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (200 mg, 0,218 mmol)
y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(252 mg, 0,436 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 21
horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida dando un jarabe marrón oscuro. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice (hexano : acetato de etilo = 5 : 1 como eluyente) para dar el
compuesto del título (1,95 g, cuantitativo) como un jarabe
naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 4,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,81 (s,
2H), 1,22-1,13 (m, 1H), 1,08 (s, 9H),
0,63-0,57 (m, 2H), 0,39-0,34 (m,
2H).
\newpage
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato
de metilo (Etapa E) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{6}) \delta: 8,35 (s a,
1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,1
(s, 2H), 4,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,86 (s, 2H),
1,15-1,06 (m, 10H), 0,70-0,60 (m,
2H), 0,44-0,35 (m, 2H).
EM (IEV) 379 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
A una disolución de
{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato
de metilo (Etapa F, 990 mg, 2,61 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió hidruro de
sodio (230 mg, 5,75 mmol) y yoduro de metilo (350 \mul, 5,75
mmol) a 0ºC. Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la
mezcla se extinguió con agua y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de
sodio y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo
por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano :
acetato de etilo = 3 : 1 como eluyente) para dar el compuesto del
título (852 mg, 80%) como un aceite viscoso amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,26 (s a,
1H), 7,71 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,12
(d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 1,65 (s, 6H),
1,20-1,03 (m, 10H), 0,71-0,57 (m,
2H), 0,46-0,32 (m, 2H).
EM (IEV) 407 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(37 mg, 0,98 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió una
disolución de
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato
de metilo (Etapa G, 400 mg, 0,98 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a
0ºC. Tras agitar durante 3 horas a 0ºC, la mezcla se extinguió con
fluoruro de potasio (170 mg, 2,96 mmol) y sulfato de sodio
decahidrato (1,26 g, 3,92 mmol) a 0ºC, se filtró a través de una
almohadilla de celite y se concentró. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano
: acetato de etilo =1 : 1 como eluyente) para dar el compuesto del
título (345 mg, 93%) como un sólido amorfo blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,29 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,13 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J
= 6,6 Hz, 1H), 2,86 (s, 2H), 1,34 (s, 6H),
1,17-1,07 (m, 10H), 0,71-0,60 (m,
2H), 0,45-0,35 (m, 2H).
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsuflonil)-1H-bencimidazol
(Ejemplo 4, 67 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió
bis(trimetilsilil)amida de litio (1,06 M en hexano,
217 \mul, 0,23 mmol) a -40ºC bajo atmósfera de
nitrógeno. Tras agitar durante 5 minutos, se añadió la acetona en
exceso a -40ºC y se dejó calentar mezcla hasta
temperatura ambiente. Tras agitar durante 18 horas, la mezcla se
extinguió con disolución acuosa de cloruro de amonio saturado y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases
orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtró. Se
concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante PTLC
(hexano : acetato de etilo = 1:1, tres veces) para dar el compuesto
del título (6,4 mg, 8%) como un sólido amorfo blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d J = 8,8 Hz,
1H), 4,13 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,86 (s,
2H), 1,46 (s,6H), 1,28-1,19 (m, 1H), 1,10 (s, 9H),
0,68-0,59 (m, 2H), 0,43-0,35 (m,
2H).
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La mezcla de
2,5-dibromonitrobenceno (Tokyo Kasei Kogyo Co.,
Ltd., 5,4 g, 19,2 mmol), clorhidrato de
1-(aminometil)ciclopentanol (J. Med. Chem. 1981, 24,
12-16, 4,3 g, 28,4 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (8,4 ml, 48,1 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(32 ml) se sometió a microondas durante 30 minutos a 200ºC. Se
extinguió la reacción con agua y se extrajo tres veces con acetato
de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de
sodio y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el
residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice
(hexano : acetato de etilo = 5:1 como eluyente) para dar el
compuesto del título (2,6 g, 43%) como un sólido amorfo
naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (s a,
1H), 8,32 (d, J = 22 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,83
(d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,40 (d, J = 5,1 Hz, 2H),
1,96-1,67 (m, 8H), no se identificó un pico de
OH.
EM (IEV) 315 (M + H)+, 313 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 32 usando
1-{[(4-bromo-2-nitrofenil)amino]metil}ciclopentanol
(Etapa A) en lugar de
4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,89 (dd,
J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,1, 1
H), 3,50 (s a, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,95-1,62 (m, 8H),
no se identificaron picos de OH y NH.
EM (IEV) 285 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando
1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol
(Etapa B) en lugar de
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(iso-
propilsulfonil)benceno.
propilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (s a,
1H), 7,31 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,90 (s, 2H),
1,92-1,52 (m, 8H), 1,32 (s, 1 H), 1,05 (s, 9H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 usando
1-{[5-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol
(Etapa C) en lugar de
5-bromo-1-(ciclopro-
pilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
pilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (s a,
1H), 7,35 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,91
(s, 2H), 1,92-1,60 (m, 8H), 1,06 (s, 9H), no se
identificó un pico de OH.
EM (IEV) 391 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato
de metilo (Etapa D) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,37 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,96 (s, 2H),
1,91-1,60 (m, 8H), 1,08 (s, 9H), no se identificó
un pico de OH.
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}, 421(M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando
({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato
de metilo en lugar de
{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,25 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,37 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,95 (s, 2H),
1,94-1,60 (m, 8H), 1,65 (s, 6H), 1,38 (s, 1H), 1,08
(s, 9H).
EM (IEV) 451 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando
2-({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}
sulfonil)-2-metilpropanoato de
metilo (Etapa F) en lugar de
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,29 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 4,38 (s, 2H), 3,75 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,6 Hz,
2H), 2,96 (s, 2H), 1,89-1,60 (m, 8H), 1,34 (s, 6H),
1,33 (s, 1H), 1,09 (s, 9H).
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una disolución de
1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol
(Etapa B del Ejemplo 34, 1,3 g, 4,15 mmol) en acetato de etilo (100
ml) se le añadió cloruro de pivaloílo (511 mg, 4,15 mmol) a
temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 horas a temperatura
ambiente, la mezcla se extinguió con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de
sodio y se concentró. Se purificó el residuo por medio de
cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de
etilo = 5:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (1,3 g,
75%) como un sólido amorfo color
beige.
beige.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (d, J
= 2,2 Hz, 1 H), 7,31 (s a, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1 H),
6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,07 (s a, 1H), 3,17 (d, J = 3,7 Hz, 2H),
2,12 (s, 1H), 1,93-1,61 (m, 8H), 1,34 (s, 9H).
EM (IEV) 371 (M + H)^{+}, 369 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una disolución de
N-(5-bromo-2-{[(1-hidroxiciclopentil)metil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida
(Etapa A, 1,3 g, 3,41 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió ácido
p-toluensulfónico monohidrato (130 mg, 0,68 mmol) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 140ºC durante 23 horas.
Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido
p-toluensulfónico monohidrato (130 mg, 0,68 mmol), y
la mezcla se calentó hasta 140ºC. Tras agitar durante 26 horas a
140ºC, la mezcla se extinguió con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de
sodio y se concentró. Se purificó el residuo por medio de
cromatografía en columna en gel en sílice (hexano : acetato de
etilo : diclorometano = 5,5:1:0,5 como eluyente) para dar el
compuesto del título (453 mg, 38%) como un sólido amorfo
color
beige.
beige.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz,
1H), 4,55 (s, 2H), 1,88-1,69 (m, 8H), 1,57 (s, 9H),
1,22 (s, 1H).
EM (IEV) 353 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 usando
1-[(5-bromo-2-terc-butil-1H-bencimidazol-1-il)metil]ciclopentanol
(Etapa B) en lugar de
5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz,
1H), 4,55 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 2H),
1,89-1,70 (m, 8H), 157 (s, 9H), 124 (s, 1H).
EM (IEV) 377 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato
de metilo (Etapa C) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)
benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (s, 1
H), 7,78 (s a, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,72 (s, 3H),
1,90-1,70 (m, 8H), 1,60 (s, 9H), no se identificó un
pico de OH.
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}, 369 (M
- H)^{-}.
\newpage
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando
({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato
de metilo (Etapa D) en lugar de
{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato
de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,26 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz,
1 H), 4,62 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,88-1,70 (m, 8H),
1,63 (s, 6H), 1,60 (s, 9H), 1,35 (s, 1H).
EM (IEV) 437 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando
2-({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropanoato
de metilo (Etapa E) en lugar de
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metil-propanoato
de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,29 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz,
1H), 4,64 (s, 2H), 3,74 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,6 Hz,
2H), 1,87-1,70 (m, 8H), 1,60 (s, 9H), 1,34 (s, 1H),
1,33 (s, 6H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno
(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y
4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific
Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (d, J
= 2,6 Hz, 1H), 8,14 (a, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,77
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 2H), 3,42 (dt, J =
11,7, 2,3 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 6,9, 5,6 Hz, 2H),
2,02-1,87 (m, 1H), 1,78-1,72 (m,
2H), 1-51-1,35 (m, 2H).
EM (IEV) 315 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 32 usando
4-bromo-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
(Etapa A) en lugar de
4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,92 (dd,
J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,04-3,98 (m, 2H),
3,46-3,34 (m, 5H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H),
1,96-1,79 (m, 1H), 1,76-1,71 (m,
2H), 1,48-1,33 (m, 2H).
EM (IEV) 285 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando
4-bromo-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benceno-1,2-diamina
(Etapa B) en lugar de
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,99-3,93 (m,
2H), 3,33-3,24 (m, 2H), 2,79 (s, 2H),
2,12-1,98 (m, 1H), 1,46-1,38 (m,
4H), 1,07 (s, 9H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se sometió una mezcla de
5-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
(Etapa C, 300 mg, 0,82 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (286 \mul, 1,64 mmol),
mercaptoacetato de metilo (73 \mul, 0,82 mmol), tris
(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (37,5 mg, 0,041
mmol) y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(47,4 mg, 0,082 mmol) en 1,4-dioxano a microondas a
120ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de
celite. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo por medio
de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de
etilo = 3:2 a continuación 1:1 como eluyente) para dar el compuesto
del título (318 mg, 99%) como un aceite viscoso amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (d, J
= 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,98-3,93 (m,
2H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,34-3,25 (m, 2H),
2,79 (s, 2H), 2,16-2,00 (m, 1H),
1,65-1,63 (m, 2H), 1,47-1,39 (m,
2H), 1,08 (s, 9H).
EM (IEV) 391 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
{[2-(2,2-dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato
de metilo (Etapa D) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,17 (s, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H),
4,01-3,95 (m, 2H), 3,74 (s, 3H),
3,35-3,26 (m, 2H), 2,84 (s, 2H),
2,15-2,01 (m, 1H), 1,49-1,41 (m,
4H), 1,10 (s, 9H).
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando
{[2-(2,2-dimetilpropil)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato
de metilo (Etapa E) en lugar de
{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato
de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,26 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,09 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H),
3,73 (s, 3H), 3,36-3,24 (m, 2H), 2,84 (s, 2H),
2,16-2,02 (m, 1H), 1,65 (s, 6H),
1,52-1,42 (m, 4H), 1,11 (s, 9H).
EM (IEV) 451 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando
{[2-(2,2-dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato
de metilo (Etapa F) en lugar de
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato
de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz,
1 H), 4,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H),
3,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,36-3,26 (m, 2H), 2,84
(s, 2H), 2,19-2,04 (m, 1H),
1,50-1,42 (m, 4H), 1,35 (s, 6H), 1,12 (s, 9H), no se
identificó un pico de OH.
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando
{[2-(2,2-dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol
(Etapa G) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,69 (s, 1
H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1 H), 4,28 (d, J = 7,3 Hz,
2H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,79 (s, 2H),
3,38-3,28 (m, 2H), 3,24 (s, 2H),
2,30-2,05 (m, 1H), 1,55-1,45 (m,
4H), 1,35 (s, 6H), 1,20 (s, 9H), no se observó un pico de OH.
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 35 usando
4-bromo-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benceno-1,2-diamina
(Etapa B del Ejemplo 36) en lugar de
1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (d, J
= 2,9 Hz, 1H), 7,31 (a, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,65
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 12,5, 5,1 Hz, 2H), 3,89 (a, 1 H),
3,49 (ddd, J = 11,7, 11,7, 2,2 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
1,90-1,80 (m, 1H), 1,74-1,64 (m,
2H), 1,47-1,35 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
EM (IEV) 369 (M + H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 32 usando
N-{5-bromo-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida
(Etapa A) en lugar de
N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J
= 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 4,18 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H),
3,36-3,27 (m, 2H), 2,32-2,21 (m,
1H), 1,56 (s, 9H), 1,53-1,47 (m, 4H).
EM (IEV) 351(M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 usando
5-bromo-2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
(Etapa B) en lugar de
5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (d, J
= 1,3 Hz, 1H), 7,38-7,25 (m, 2H), 4,18 (d, J = 7,3
Hz, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s,
2H), 3,45-3,27 (m, 2H), 2,33-2,22
(m, 1H), 1,66-1,48 (m, 13H).
EM (IEV) 377 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
{[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato
de metilo (Etapa C) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (d, J
= 1,3 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,6,1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H),
4,06-3,95 (m, 2H), 3,72 (s, 3H),
3,37-3,27 (m, 2H), 2,37-2,22 (m,
1H), 1,68-1,49 (m, 13H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando
{[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato
de metilo (Etapa D) en lugar de
{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato
de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J
= 1,3 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,25 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,03-3,95 (m,
2H), 3,73 (s, 3H), 3,38-3,28 (m, 2H),
1,64-1,50 (m, 19H).
EM (IEV) 437 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando
{[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato
de metilo (Etapa E) en lugar de
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato
de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,27 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,04-3,96 (m,
2H), 3,76-3,74 (m, 2H), 3,38-3,29
(m, 2H), 3,05 (a, 1H), 2,38-2,21 (m, 1H),
1,18-1,50 (m, 13H), 1,33 (s, 6H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando
{[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol
(Etapa F) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,14 (a,
1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H),
4,46-4,43 (m, 2H), 3,85-3,81 (m,
2H), 3,52 (s, 2H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,22 (a, 1H),
1,58 (s, 9H), 1,55-1,39 (m, 4H), 1,21 (s, 6H).
EM (IEV) 409(M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
clorhidrato de 2-(trifluorometoxi)etanamina (J. Org. Chem.
2001, 66, 1061-1063),
4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno
(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y
N,N-diisopropiletilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 8,17 (a, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,79
(d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,1 Hz,
2H).
EM (IEV) 328 (M + H)^{+}, 326 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
4-bromo-2-nitro-N-{2-(trifluorometoxi)etil]anilina
(etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
6,92-6,86 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19
(t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,60-3,34 (m, 5H).
EM (IEV) 299 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una disolución de
4-bromo-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]bencen-1,2-diamina
(etapa B, 752 mg, 2,51 mmol) en acetato de etilo (22 ml) se le
añadió cloruro de terc-butilacetilo (355 mg, 2,64
mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 horas a
temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La
disolución orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el
residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice
(hexano : acetato de etilo = 4:1 como eluyente) para dar el
compuesto del título (728 mg, 73%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,50 (d, J
= 2,6 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,55 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H),
3,43-3,34 (a, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,12 (s, 9H).
EM (IEV) 397 (M + H)^{+}, 395 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se agitó una mezcla de
N-(5-bromo-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-3,3-dimetilbutanamida
(etapa C, 728 mg, 1,83 mmol) y ácido
p-toluensulfónico monohidrato (350 mg, 1,83 mmol) en
tolueno (20 ml) a 120ºC durante 8 horas. A continuación, se dejó
enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente durante la noche para
dar precipitados cristalinos. El precipitado se recogió por
filtración, y se disolvió en acetato de etilo y disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la fase orgánica,
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título
(555 mg, 80%) como un sólido
ámbar.
ámbar.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,47 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,80 (s,
2H), 1,09 (s, 9H).
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 usando
5-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol
(etapa D) en lugar de
5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,89 (d, J
= 1,5 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71
(s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,10 (s, 9H).
EM (IEV) 405 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato
de metilo (etapa E) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,38 (d, J
= 1,5 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,46(d, J =
8,8 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 5,1 Hz, 2H),
4,17 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 1,12 (s, 9H).
EM (IEV) 437 (M + H)^{+}, 435 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando
({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato
de metilo (etapa F) en lugar de
{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]
sulfonil}acetato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (a, 1
H), 7,55 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55
(t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,85
(s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,12 (s, 9H).
EM (IEV) 465 (M + H)^{+}.
\newpage
Etapa
H
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando
2-({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropanoato
de metilo (etapa G) en lugar de
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato
de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,55 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,76 (d, J
= 6,6 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,86 (s, 2H), 1,33 (s,
6H), 1,13 (s, 9H).
EM (IEV) 437 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno
(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), clorhidrato de
1-(aminometil)ciclohexanol (J. Med. Chem. 1981, 24,
7-12) y
N,N-diisopropiletilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (a,
1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,86
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 5,9 Hz, 2H),
1,13-1,19 (m, 2H).
EM (IEV) 329 (M + H)^{+}, 327 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 32 usando
1-{[(4-bromo-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanol
(Etapa A) en lugar de
4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,88 (dd,
J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 3,48 (a, 3H), 3,01 (s, 2H), 1,99-1,26 (m,
1H).
EM (IEV) 299 (M + H)^{+}, 297 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una disolución de
1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]etil}ciclohexanol
(Etapa B, 892 mg, 2,6 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadió cloruro
de pivaloílo (379 \mul, 3,1 mmol) a temperatura ambiente. Tras
agitar durante 15 minutos, se añadió ácido
p-toluensulfónico monohidrato (533 mg, 2,8 mmol) y
la mezcla se agitó bajo reflujo durante 17 horas con un aparato de
Dean-Stark. Se añadió agua (5 ml) y disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Los extractos orgánicos se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el
residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice
(hexano : acetato de etilo = 9:1 a continuación 4:1 como eluyente)
para dar el compuesto del título (215 mg, 21%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz,
1H), 4,38 (s, 2H),1,81-1,13 (m, 20H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 36 usando
1-[(5-bromo-2-terc-butil-1H-bencimidazol-1-il)metil]ciclohexanol
(Etapa C) en lugar de
5-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, J
= 1,7 Hz, 1 H), 7,58(d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,6,
1,7 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 2H),
1,72-1,43 (m, 20H).
EM (IEV) 391 (M + H)^{+}, 435 (M +
HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato
de metilo (Etapa D) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)
benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (d, J
= 1,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz. 1H), 7,76 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz,
1H), 4:45 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,72 (s, 3H),
1,76-1,46 m, 20H).
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}, 421 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando
({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato
de metilo (Etapa E) en lugar de
{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato
de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (d, J
= 1,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,2, 1,3 Hz,
1H), 4,44 (2, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,74-1,46 (m, 19H),
no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 451 (M +H)^{+}, 495(M +
HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando
({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropanoato
de metilo (Etapa F) en lugar de
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato
de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J
= 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 1,8
Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,74 (d, J = 6,6 Hz, 2H),
1,76-1,47 (m, 19H), 1,33 (s, 6H).
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}, 467 (M +
HCOO)^{-}.
\newpage
Etapa
H
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando
1-({2-terc-butil-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclohexanol
(Etapa G) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (d, J
= 8,1 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,53 (s,
2H), 3,52 (s, 2H), 1,62 (s, 9H), 1,57-1,37 (m, 10H),
1,22 (s, 6H).
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}, 467 (M +
HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 35 usando
4-bromo-N'-(ciclopropilmetil)benceno-1,2-diamina
(etapa B del Ejemplo 32) en lugar de
1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,56 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 7,40 (a, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,33
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,71 (a, 1H), 2,88 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,34
(s, 9H), 1,12-1,03 (m, 1H),
0,58-0,52 (m, 2H), 0,26-0,21 (m,
2H).
EM (IEV) 325 (M + H)^{+}, 323 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se agitó una mezcla de
N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida
(etapa A, 1,41 g, 4,34 mmol) y ácido
p-toluensulfónico monohidrato (825 mg, 4,34 mmol) en
tolueno (50 ml) a 120ºC durante 20 horas. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con disolución acuosa
de hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la fase orgánica. La fase
acuosa se extrajo con etilacetato. Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio
de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de
etilo = 10:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (1,40
g, rendimiento cuantitativo) como un aceite marrón claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,89 (d, J
= 2,0 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H),
1,21-1,11 (m, 1H), 0,71-0,64 (m,
2H), 0,50-0,44 (m, 2H).
EM (IEV) 307 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 usando
5-bromo-2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol
(etapa B) en lugar de
5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 4,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 1,57 (s,
9H), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,71-0,64
(m, 2H), 0,51-0,46 (m, 2H).
EM (IEV) 333 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato
de metilo (etapa C) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (d, J
= 1,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 4,31(d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,72 (s, 2H),
1,60 (s, 9H), 1,25-1,14 (m, 1H),
0,76-0,69 (m, 2H), 0,55-0,49 (m,
2H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}, 363 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando
{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato
de metilo (etapa D) en lugar de {[1-(ciclo-
propilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo.
propilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,30 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,60
(s, 9H), 1,25-1,13 (m, 1 H),
0,76-0,69 (m, 2H), 0,55-0,49 (m,
2H).
EM (IEV) 393 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando
2-{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato
de metilo (etapa E) en lugar de
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato
de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,32 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,08 (t, J
= 6,6 Hz, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,32 (s,6H), 1,28-1,14
(m, 1 H), 0,76-0,70(m, 2H),
0,55-0,50 (m, 2H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 31 usando
2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(metilsulfonil)benceno
(etapa B del Ejemplo 4) en lugar de
4-(etilsulfonil)-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]benceno-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,68-7,63 (m, 2H), 7,38 (a, 1H), 6,78 (d, J = 8,6
Hz, 1 H), 3,04 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,37 (s, 9H),
1,20-1,07 (m, 1H), 0,62-0,55 (m,
2H), 0,32-0,27 (m, 2H), no se identificó un pico de
NH.
EM (IEV) 325 (M + H)^{+}, 323 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 31 usando
N-[2-[(ciclopropilmetil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
(etapa A) en lugar de
N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,37 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,60 (s, 9H),
1,24-1,11 (m, 1 H), 0,75-0,68 (m,
2H), 0,55-0,49 (m,2H).
EM (IEV) 307 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en Ejemplo 33 usando
2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol
(Ejemplo 41) en lugar de
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,31 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 1 H), 3,34 (s, 2H), 1,60 (s,
9H), 1,43 (s, 6H), 1,25-1,12 (m, 1H),
0,75-0,68 (m, 2H), 0,54-0,49 (m,
2H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenceno
(Acros Organics) y clorhidrato de 1-(aminometil)ciclopentanol
(J. Med. Chem. 1981, 24, 7-12).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,79 (a,
1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,03
(d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H),
1,92-1,73 (m, 9H).
EM (IEV) 315 (M + H)^{+}, 313 (M
- H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
1-({[4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)ciclopentanol
(Etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsul-
fonil)2-nitroanilina.
fonil)2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (dd,
J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,44 (a, 1H), 3,46 (a, 2H), 3,25 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,00
(s, 3H), 1,95-1,65 (m, 9H).
EM (IEV) 285(M + H)^{+}, 283 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 31 usando
1-({[2-amino-4-(metilsulfonil)fenil]amino}metil)ciclopentanol
(Etapa B) en lugar de
4-(etilsulfonil)-N1-[2-(trifluorometoxi)etil]benceno-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,62 (dd,
J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (a, 1H), 6,75
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,79 (a, 1H), 3,28 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,01
(s, 3H), 1,93-1,63 (m, 9H), 1,36 (s, 9H).
EM (IEV) 369 (M + H)^{+}, 367 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 31 usando
N-[2-{[(1-hidroxiciclopentil)metil]amino}-5-(metilsulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
(Etapa C) en lugar de
N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (s,
1H), 7,76 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,05 (s, 3H),
1,91-1,69 (m, 8H), 159 (s, 9H), no se identificó un
pico de OH.
EM (IEV) 351 (M + H)^{+}, 395 (M +
HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en Ejemplo 33 usando
1-{[2-terc-butil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol
(Ejemplo 43) en lugar de
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (s
1H), 7,77 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,34 (s, 2H),
1,86-1,69 (m, 8H), 1,60 (s, 9H), 1,44 (s, 6H), no
se identificaron picos de OH.
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}, 453 (M +
HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B de los Ejemplos 27 usando
1-({2-terc-butil-5-[(2-hidroxi-2-metilpropil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol
(Etapa A) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 8,21 (s 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,9
Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,77-1,44 (m,
17H), 1,78 (s, 6H), no se identificaron picos de OH.
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}, 453 (M +
HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenceno
(Acros Organics Ltd.) y 4-aminometiltetrahidropirano
(Apollo Scientific Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,79 (d, J
= 2,2 Hz, 1 H), 8,54 (a, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 6,99
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,07-4,02 (m, 2H),
3,48-3,39(m, 2H), 3,32-3,28
(m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,07-1,92 (m, 1H),
1,81-1,72 (m, 2H), 1,52-1,39 (m,
2H).
EM (IEV) 315 (M + H)^{+}, 313 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1 usando
4-(metilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
(etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(iso-
propilsulfonil)-2-nitroanilina.
propilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (dd,
J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 4,12 (a, 1H), 4,05-3,99 (m, 2H),
3,46-3,37 (m, 2H), 3,36 (a, 2H), 3,11 (t, J = 6,6
Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,98-1,83 (m, 1H),
1,79-1,89 (m, 2H), 1,49-1,34 (m,
2H).
EM (IEV) 285 (M + H)^{+}, 283 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 31 usando
4-(metilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benceno-1,2-diamina
(etapa B) en lugar de
4-(etilsulfonil)-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]benceno-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (dd,
J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (a, 1H), 6,76
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,04-3,98 (m, 2H),
3,45-3,35 (m, 2H), 3,10 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,01
(s, 3H), 1,96-1,80 (m, 1H),
1,73-1,68 (m, 2H), 1,47-1,30 (m,
2H), 1,36 (s, 9H), no se identificó un pico de NH.
EM (IEV) 369 (M + H)^{+}, 367 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 31 usando
2,2-dimetil-N-{5-(metilsulfonil)-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}propanamida
(etapa C) en lugar de
N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H),
3,37-3,27 (m, 2H), 3,07 (s, 3H),
2,37-2,21 (m, 1H), 1,59 (s, 9H),
1,54-1,49 (m, 4H).
EM (IEV) 351 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en Ejemplo 33 usando
2-terc-butil-5-(metilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
(Ejemplo 45) en lugar de
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,05-3,94 (m, 2H),
3,81 (s, 1H), 3,36-3,27 (m, 2H), 3,34 (s, 2H),
2,37-2,20 (m, 1H), 1,59 (s, 9H),
1,53-1,48 (m, 4H), 1,44 (s, 6H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una disolución de
5-bromopiridin-2(1H)-ona
(Aldrich, 3,0 g, 17,2 mmol) en ácido sulfúrico (18 ml) se le añadió
ácido nítrico (al 60-61%, Wako Pure Chemical
Industries, Ltd., 6 ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se vertió
en agua helada y el precipitado obtenido se recogió mediante
filtración. Se lavó el sólido con agua y se secó en vacío para dar
el compuesto del título (2,5 g, 68%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 13,21 (a,
1H), 8,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
EM (IEV) 217 (M -
H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se agitó una mezcla de
5-bromo-3-nitropiridin-2(1H)-ona
(Etapa A, 2,5 g, 10,4 mmol), cloruro de fosforilo (25 ml) y
N,N-dimetilformamida (2,5 ml) bajo reflujo durante 3
horas. Tras eliminar el disolvente, se disolvió el residuo en agua
(20 ml) y dietiléter (20 ml) a 0ºC y se separó la disolución. La
fase orgánica se lavó con carbonato de sodio saturado, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del
título (2,5 g, 89%) como un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina
(Etapa B), 4-aminometiltetrahidropirano (Apollo
Scientific Ltd.) y trietilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,30 (s a, 1H),
4,04-3,96 (m, 2H), 354 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
3,45-3,34 (m, 2H),
2,02-1,85(m, 1H), 1,74-1,65
(m, 2H), 1,48-1,33 (m, 2H).
EM (IEV) 316 (M+H)^{+}, 314 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Una mezcla de
5-bromo-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina
(Etapa C, 792 mg, 2,51 mmol) y platino sobre sulfuro de carbono al
3% (N.E. CHEMCAT, 125 mg) en metanol (9 ml) y tetrahidrofurano (9
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo hidrógeno.
La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se
concentró el filtrado para dar el compuesto del título bruto (764
mg) como un aceite viscoso rojo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,76 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,19 (s a, 1H),
4,04-3,95 (m. 2H), 3,45-3,34 (m,
2H), 3,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 320 (s a, 2H),
1,97-1,83 (m, 1H), 1,75-1,66 (m,
2H), 1,46-1,30 (m, 2H).
EM (IEV) 286 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 35 usando
5-bromo-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridina-2,3-diamina
(Etapa D) en lugar de
1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (d, J
= 2,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (s a, 1H), 4,66 (s
a, 1H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,44-3,34
(m, 2H), 3,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,94-1,80 (m,
1H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,44-1,28
(m, 2H), 1,34 (s, 9H).
EM (IEV) 370 (M+H)^{+}, 368
(M- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 31 usando
N-{5-bromo-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}-2,2-dimetilpropanamida
(Etapa E) en lugar de
N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,01-3,92 (m, 2H), 3,38-3,27 (m,
2H), 2,65-2,47 (m, 1H), 1,56 (s, 9H),
1,54-1,38 (m, 4H).
EM (IEV) 352 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 a partir de
6-bromo-2-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Etapa F) y etanotiol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,37 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
4,01-3,93 (m, 2H), 3,39-3,28 (m,
2H), 2,88 (dd, J = 7,3 Hz, 2H), 2,68-2,52 (m, 1H),
1,57 (s, 9H), 1,61-1,42 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,3
Hz, 3H).
EM (IEV) 334 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
2-terc-butil-6-(etiltio)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Etapa G) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,82 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,02-3,94 (m, 2H), 3,39-3,29 (m,
2H), 3,18 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66-2,51 (m, 1 H),
1,59 (s, 9H), 1,62-1,39 (m, 4H), 1,31 (t, J =
7,3Hz, 3H).
EM (IEV) 366 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando
2-terc-butil-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina(Etapa
H) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,87 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,03-3,94 (m, 2H), 3,39-3,29 (m,
2H), 3,19 (c, J = 7,3Hz, 2H), 2,66-2,49-(m, 1H),
1,63 (s, 9H), 1,59-1,40 (m, 4H), 1,32 (t, J =
7,3Hz, 3H).
EM (IEV) 366 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 a partir de
6-bromo-2-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Etapa F del Ejemplo 47) y 2-propanotiol (TCI Tokyo
Kasei Kogyo Co., Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (s a,
1H), 8,11 (s a, 1H), 4,32 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,02-3,92 (m, 2H), 3,40-3,28 (m,
2H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,68-2,50
(m, 1 H), 1,57 (s, 9H), 1,56-1,40 (m, 4H), 1,26 (t,
J = 6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 348 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
2-terc-butil-6-(isopropiltio)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Etapa A) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)
benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,79 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
4,02-3,94 (m, 2H), 3,39-3,28 (m,
2H), 3,23 (c, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,67-2,51 (m, 1H),
1,59 (s, 9H), 1,58-1,40 (m, 4H), 1,33 (t, J = 7,3
Hz, 6H).
EM (IEV) 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando
2-terc-butil-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Etapa B) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,84 (s,
1H), 8,57 (s a, 1H), 4,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H),
4,03-3,94 (m, 2H), 3,41-3,19 (m,
3H), 2,66-2,49 (m, 1H), 1,64 (s, 9H),
1,60-1,40 (m, 4H), 1,34 (t, J = 5,9 Hz, 6H).
EM (IEV) 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina
(Etapa B del Ejemplo 47), en lugar de clorhidrato de
2-(trifluorometoxi)etanamina (J. Org. Chem. 2001,
66,1061-1063) y
N,N-diisopropiletilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,58 (d, J
= 2,6 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,33 (a, 1H), 4,20 (t, J
= 5,3 Hz, 2H), 3,99-3,93 (m, 2H).
EM (IEV) 330 (M + H)^{+}.
\newpage
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 47 usando
5-bromo-3-nitro-N-[2-(trifluorometoxi)etil]piridin-2-amina
(Etapa A) en lugar de
5-bromo-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 5,3 Hz, 2H),
3,82-3,71 (m, 2H), no se identificaron picos de
NH_{2} y NH.
EM (IEV) 300 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 35 a partir de
5-bromo-N^{2}-[2-(trifluorometoxi)etil]piridina-2,3-diamina
(Etapa B) y cloruro de terc-butilacetilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,60 (a, 1H), 6,77 (a, 1H), 4,92 (a, 1 H), 5,27 (t,
J = 5,3 Hz, 2H), 3,80-3,72 (m, 2H), 2,28 (s, 2H),
1,13 (s, 9H).
EM (IEV) 398 (M + H)^{+}, 396 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 32 usando
N-(5-bromo-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
(Etapa C) en lugar de
N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil)-3,3-dimetilbutanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (d, J
= 2,0 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,58 (t, J = 5,3 Hz,
2H), 4,36 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H),1,10 (s, 9H).
EM (IEV) 380 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 a partir de
6-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Etapa D) y etanotiol (Wako Pure-Chemical
Industries, Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
8,38-8,37 (m, 1H), 8,10-8,09 (m,
1H), 4,59 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,91 (d, J
= 7,3 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,11 (s,
9H).
EM (IEV) 362 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en Etapa B del Ejemplo 1 usando
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etiltio)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Etapa E) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,84-(d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,3 Hz, 2H),
4,40 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,21 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,91 (s, 2H),
1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H).
EM (IEV) 394 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Etapa F) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,07 (a, 1
H), 8,93 (a, 1H), 4,84 (a, 2H), 4,51 (a, 2H),
3,30-3,21 (m, 4H), 1,36 (a, 3H), 1,23 (s, 9H).
EM (IEV) 394 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 a partir de
6-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Etapa D del Ejemplo 49) y 2-propanotiol (TCl Tokyo
Kasei Kogyo Co., Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
8,40-8,39 (m, 1 H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,59
(t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 5,3 Hz, 2H),
3,32-3,19 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 1,28 (d, J = 6,6
Hz, 6H), 1,12 (s, 9H).
EM (IEV) 376 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropiltio)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Etapa A) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,81 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 5,3 Hz, 2H),
4,40 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,35-3,22 (m, 1H), 2,91
(2,2H), 1,36 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,14 (s, 9H).
EM (IEV) 408 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
Etapa
A
Se agitó una mezcla de
2-nitro-5-cloroanilina
(Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., 3 g, 17,4 mmol), cloruro de pivaloílo
(2,1 ml, 17,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,1
ml, 17,4 mmol) en diclorometano (80 ml) a temperatura ambiente
durante 20 horas. Se añadió 4-dimetilaminopiridina
(531 mg, 4,4 mmol) y se siguió agitando durante 3 días. La mezcla
se extinguió en agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con
diclorometano (30 ml). Tras eliminar el disolvente, se purificó el
residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice
(acetato de etilo : hexano = 1:20 como eluyente) para dar el
compuesto del título (1,54 g, 34%) como un sólido amarillo
claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 10,86 (a,
1H), 9,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,14 (dd,
J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H).
EM (IEV) 255 (M -
H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una mezcla de
N-(5-cloro-2-nitrofenil)-2,2-dimetilpropanamida
(Etapa A, 1,54 g, 6,0 mmol),
2-metil-2-propanotiol
(675 \mul, 6,0 mmol) y carbonato de potasio (993 mg, 7,2 mmol) en
N,N-dimetilformamida (25 ml) se agitó en un tubo
sellado a 100ºC durante 17 horas. Se añadió agua (20 ml) y se
recogió el precipitado mediante filtración y se secó en vacío a
50ºC para dar el compuesto del título (1,64 g, 88%) como un sólido
naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 10,79 (a,
1H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (dd,
J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).
EM (IEV) 309 (M -
H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
N-[5-(tertbutiltio)-2-nitrofenil]-2,2-dimetilpropanamida
(Etapa B) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,29 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 3,98 (a, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), no se observó un pico
de NH.
EM (IEV) 281 (M + H)^{+}, 279 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una suspensión de hidruro de sodio (134 mg,
0,86 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le
añadió una disolución de
N-[2-amino-5-(terc-butiltio)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
en N,N-dimetilformamida (Etapa C, 200 mg, 0,71
mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 30 minutos, se
añadió una disolución de
1,6-dioxaspiro[2,5]octano en
N,N-dimetilformamida (Phosphorus and Sulfur and the
Related Elements 1984, 19, 113-129, 98 mg, 0,86
mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y
a 100ºC durante 5 horas. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo la
mezcla con acetato de etilo (15 ml). El extracto orgánico se lavó
con agua (5 ml) y salmuera (5 ml) y se concentró. El residuo se
purificó mediante pTLC (acetato de etilo : hexano = 1:2 como
eluyente) para dar el compuesto del título como un aceite marrón
claro.
EM (IEV) 263 (M + H)^{+}, 261 (M
- H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
La mezcla del compuesto del títulos se preparó
según el procedimiento descrito en la Etapa D usando
2-terc-butil-5-(terc-butiltio)-1H-bencimidazol
(Etapa D) en lugar de
N-[2-amino-5-(terc-butiltio)fenil]-2,2-dimetilpropanamida.
EM (IEV) 377 (M + H)^{+}, 421 (M +
HCOO)^{-}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
La mezcla del compuesto del títulos se preparó
según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando
una mezcla de
4-{[2-terc-butil-5-(terc-butiltio)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
y
4-{[2-terc-butil-6-(terc-butiltio)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol-(Etapa
E) en lugar de
1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
La mezcla se purificó mediante HPLC (columna OD-H
CHIRALPAK®, hexano : etanol : dietilamina = 85:15:0,1 como
eluyente) para dar los compuestos del título.
4-{[2-terc-Butil-6-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
(fracción 1) tiempo de retención: 4,89 minutos
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (s,
1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 4,51
(s, 2H), 3,84-3,77 (m, 2H),
3,71-3,62 (m, 2H), 1,98-1,74 (m,
3H), 1,62 (s, 9H), 1,41-1,42 (m, 2H), 1,36 (s,
9H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}, 453 (M +
HCOO)^{-}.
4-{[2-terc-Butil-5-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
(fracción 2) tiempo de retención: 6,97 minutos
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (s, 1
H), 7,76-7,68 (m, 2H), 4,48 (s, 2H),
3,86-3,80 (m, 2H), 3,73-3,65 (m,
2H), 1,96-1,70 (m, 3H), 1,61 (s, 9H),
1,50-1,45 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}, 453 (M +
HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando
4-{[2-terc-butil-5-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
(Etapa F) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta; 8,17-8,05 (m, 2H),
7,81-7,73 (m, 1 H), 4,62-4,57 (m,
2H), 3,61-3,50 (m, 4H), 1,92-1,78
(m, 2H), 1:61 (s, 9H), 1,34-1,27 (m, 11 H), no se
observó un pico de OH.
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}. 453 (M +
HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de
1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno
(etapa C del Ejemplo 2),
2-aminometiltetrahidropirano (Sciences Chimiques
1972, 3,685-688) y
N,N-diisopropiletilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,73 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,69 (a, 1H), 7,84 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 6,98
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H),
3,68-3,29 (m, 4H), 3,12 (c, J = 7,3 Hz, 2H),
1,94-1,39 (m, 6H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 329 (M + H)^{+}, 327 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando
4-(etilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)anilina
(etapa A) en lugar de
N-(ciclopropilmetil)-4-(isopro-
pilsulfonil)-2-nitroanilina.
pilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,35 (dd,
J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4
Hz, 1 H), 4,42 (a, 1 H), 4,09-4,01 (m, 1H),
3,64-3,45 (m, 4H), 3,28-3,09 (m,
2H), 3,05 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,97-1,38 (m, 6H),
1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 299 (M + H)^{+}, 297 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 31 usando
4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)bencen-1,2-diamina
(etapa B) en lugar de
4-(etilsulfonil)-N^{1}-[2-(tri-
fluorometoxi)etil]bencen-1,2-diamina.
fluorometoxi)etil]bencen-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,66-7,63 (m, 2H), 7,08 (a, 1 H), 6,12 (d, J = 9,2
Hz, 1 H), 4,86-4,83 (m, 1H),
4,03-3,99 (m, 1H), 3,60-3,41 (m,
2H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,14-3,04
(m, 3H), 1,91-1,39 (m, 6H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (t,
J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 383 (M + H)^{+}, 381 (M
- H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa 8 del Ejemplo 31 usando
N-{5-(etilsulfonil)-2-[(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida
(etapa C) en lugar de
N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino]fenil)-2,2-dimetilpropanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,29 (d, J
= 1,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,6 Hz,
1H), 4,44-4,27 (m, 2H), 3,95-3,89
(m, 1H), 3,76-3,66 (m, 1H),
3,29-3,20 (m, 1H). 3,13 (c, J = 7,6 Hz, 2H),
1,73-1,41 (m, 15H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol
(Etapa D) en lugar de
2-terc-butil-5-(etilsul-
fonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
fonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,76 (a, 1
H), 7,87-7,78 (m, 2H), 4,65-4,48 (m,
2H), 3,89-3,69 (m, 2H), 3,21-3,11
(m, 3H), 2,05-1,44 (m, 15H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz,
3H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
Aunque la invención se ha descrito anteriormente
con referencia a las formas de realización descritas, los expertos
en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos
detallados son sólo ilustrativos de la invención. Por consiguiente,
la invención está limitada sólo por las siguientes
reivindicaciones.
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
A representa un enlace o
-C(R^{a})_{2}-, en la que cada R^{a}
representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4};
B representa un átomo de carbono o un átomo de
nitrógeno;
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un
grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un
grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un
grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo,
un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo
heterociclilo sustituido con hidroxi;
R^{2} representa un grupo cicloalquilo, un
grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{2}, estando dicho grupo
alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo
sustituido con alquilo; y
R^{3} representa un grupo arilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo y dicho
grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo
di(alquil C_{1}-C_{4})amino.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable, según se reivindica en la reivindicación 1, en el
que:
A es un enlace;
R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4},
un grupo amino, un grupo alquilamino
C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo,
un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo
sustituido con hidroxi; y
R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} sustituido con alquilo, un grupo
alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo
alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con
alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo.
3. El compuesto o su sal farmacéuticamente
aceptable, según se reivindica en la reivindicación 1, en el
que:
A es un enlace;
B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4},
un grupo amino, un grupo alquilamino
C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo,
un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo
sustituido con hidroxi;
R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo
alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo
alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con
alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y
R^{3} es un grupo fenilo, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, estando dicho grupo fenilo y dicho
grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un
grupo di(alquil
C_{1}-C_{4})amino.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que se
selecciona de:
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(trifluorometil)sulfonil]-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-bencimidazol;
2-[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]-N,N-dimetiletanamina;
y
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(fenilsulfonil)-1H-bencimidazol;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, que se
selecciona de:
2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol;
4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol;
1-{[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-8-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol;
2-[2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N,N-dimetiletanamina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-terc-butil-5-[(isopropilsulfonil)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
1-{[2-terc-butil-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1H-il]metil}ciclopentanol;
y
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, que se
selecciona de:
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol;
1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-2-ol;
2-{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol;
y
1-{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropen-2-ol;
1-({2-terc-butil-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol;
2-({2-(2,2-dimetilpropil)1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropan-1-ol;
1-{[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-2-ol;
2-terc-butil-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-terc-butil-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
4-{[2-terc-butil-5-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1H-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol;
y
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica según se
reivindica en la reivindicación 7 que además comprende otro agente
farmacológicamente activo.
9. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable, según
se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
afección mediada por la actividad del receptor CB2 en un sujeto
mamífero incluido un ser humano.
10. El uso según se reivindica en la
reivindicación 9, en el que dicha afección es el dolor inflamatorio,
el dolor nociceptivo, el dolor neuropático, la fibromialgia, el
dolor lumbar crónico, el dolor visceral, la isquemia cerebral
aguda, el dolor, el dolor crónico, el dolor agudo, la neuralgia
postherpética, las neuropatías, la neuralgia, la neuropatía
diabética, la neuropatía relacionada con VIH, la herida nerviosa, el
dolor de la artritis reumatoide, el dolor osteoartrítico, el dolor
de espalda, el dolor del cáncer, el dolor dental, la fibromialgia,
la neuritis, la ciática, la inflamación, la enfermedad
neurodegenerativa, la tos, la broncoconstricción, el síndrome de
intestino irritable (IBS), la enfermedad intestinal inflamatoria
(IBD), la colitis, la isquemia cerebrovascular, la emesis tal como
la emesis inducida por quimioterapia del cáncer, la artritis
reumatoide, el asma, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa,
el asma, la dermatitis, la rinitis alérgica estacional, la
enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), la constipación, la
diarrea, los trastornos gastrointestinales funcionales, el síndrome
de intestino irritable, el linfoma cutáneo de células T, la
esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, el lupus
eritematoso sistémico, la diabetes, el glaucoma, la osteoporosis,
la glomerulonefritis, la isquemia renal, la nefritis, la hepatitis,
el ictus cerebral, la vasculitis, el infarto de miocardio, la
isquemia cerebral, la obstrucción reversible de las vías aéreas, el
síndrome de la enfermedad respiratoria del adulto, la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la alveolitis criptogénica
fribrosante o la bronquitis.
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