ES2351063T3 - Derivados de sulfonilbenzimidazol. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que: A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R 2 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquilo C3-C10, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con alcoxi, estando dicho alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2-NRbRc o -NRaSO215 (alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1C4) aminocarbonilo o carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0,1 ó 2; o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a derivados de sulfonilbenzimidazol. Estos compuestos tienen actividad agonista del receptor (CB)2 de cannabinoides. La presente invención también se refiere

5 a una composición farmacéutica, a un procedimiento de tratamiento y uso, que comprende los anteriores derivados, para el tratamiento de afecciones de enfermedades mediadas por la actividad del receptor CB2, en particular por la actividad agonista del receptor CB2.

En general, se ha descubierto que los agonistas del receptor CB2 son útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluyendo el dolor inflamatorio, el dolor 10 nociceptivo, el dolor neuropático, la fibromialgia, el dolor lumbar crónico, el dolor visceral, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma, la dermatitis, la rinitis alérgica estacional, la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), el estreñimiento, la diarrea, el trastorno gastrointestinal funcional, el síndrome del intestino irritable, el linfoma de células T cutáneo, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, el lupus eritematoso 15 sistémico, la diabetes, el glaucoma, la osteoporosis, la glomerulonefritis, la isquemia renal, la nefritis, la hepatitis, el ictus cerebral, la vasculitis, el infarto de miocardio, la isquemia cerebral, la obstrucción de vías respiratorias reversible, el síndrome de enfermedad respiratoria de adultos, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), la alveolitis fibrosante criptogénica y la bronquitis (véase, J. Pharmacol. Exp. Ther., febrero 2004, 308(2):446-453; Proc. Natl. Acad.

20 Sci. USA, septiembre 2003, 100(18):10529-10533; Br. J. Pharmacol., agosto 2004, 142(8):1247-1254).

El documento WO02/85868 describe compuestos de sulfonilamida como agonistas del receptor CB2. En especial, los compuestos representados por la siguiente fórmula se describen en el ejemplo 68:

imagen1

Compuesto A

El documento WO 2006/048754 describe otros derivados de sulfonilbenzimidazol como

ligandos de CB2.

Son necesarios nuevos agonistas de CB2 que puedan ser un fármaco satisfactorio. En

particular, los compuestos preferidos deben unirse con fuerza al receptor CB2 pero mostrando poca afinidad por otros receptores, y deben mostrar actividad funcional como agonistas. Deben poder ser absorbidos satisfactoriamente desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se dirijan contra receptores en el sistema nervioso central deben poder atravesar la barrera hematoencefálica sin problemas. No deben ser tóxicos. Además, el candidato de fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y que pueda formularse con facilidad.

Sumario de la invención

En esta invención, se ha descubierto que una nueva clase de compuestos de benzimidazol que tienen un grupo alquilsulfonilo en la posición 5 y un grupo alifático en la posición 2 muestran actividad agonista de CB2 y propiedades favorables como candidatos de fármacos y, por tanto, son útiles para el tratamiento de las afecciones de enfermedad mediadas por la actividad CB2, como por ejemplo el dolor inflamatorio, el dolor nociceptivo, el dolor neuropático, la fibromialgia, el dolor lumbar crónico, el dolor visceral, la isquemia cerebral aguda, el dolor, el dolor crónico, el dolor agudo, la neuralgia postherpética, las neuropatías, la neuralgia, la neuropatía diabética, la neuropatía relacionada con VIH, las lesiones de nervios, el dolor artrítico reumatoide, el dolor osteoartrítico, el dolor de espalda, el dolor de cáncer, el dolor dental, la fibromialgia, la neuritis, la ciática, la inflamación, la enfermedad neurodegenerativa, la tos, la broncoconstricción, el síndrome del intestino irritable (IBS), la enfermedad del intestino inflamatoria (IBD), la colitis, la isquemia cerebrovascular, la emesis, tal como la emesis inducida por quimioterapia del cáncer, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma, la dermatitis, la rinitis alérgica estacional, la GERD, el estreñimiento, la diarrea, los trastornos gastrointestinales funcionales, el síndrome del intestino irritable, el linfoma de células T cutáneo, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes, el glaucoma, la osteoporosis, la glomerulonefritis, la isquemia renal, la nefritis, la hepatitis, el ictus cerebral, la vasculitis, el infarto de miocardio, la isquemia cerebral, la obstrucción de vías respiratorias reversible, el síndrome de enfermedad respiratoria de adultos, la COPD, la alveolitis fibrosante criptogénica y la bronquitis (en lo sucesivo se denominan “enfermedades de CB2”).

La presente invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula (I):

imagen1

en la que: A es carbono o nitrógeno; R1

es alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi;

R2

es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquilo C3-C10, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con alcoxi, estando dicho alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con alquilo;

R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2-NRbRc o -NRaSO2(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1C4)aminocarbonilo o carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros;

y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0,1 ó 2;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, cada uno como se describe en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad de receptor CB2, en particular por la actividad agonista de CB2.

Preferiblemente, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, cada uno como se describe en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de enfermedades de CB2.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, cada uno como se describe en la presente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, cada uno como se describe en la presente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto y otro agente farmacológicamente activo.

Los ejemplos de afecciones mediadas por la actividad del receptor CB2 incluyen, pero no se limitan a enfermedades de CB2.

Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, menor afinidad de unión a proteínas distintas del receptor CB2, menos interacción fármaco-fármaco, y buena estabilidad metabólica. Descripción detallada de la invención

En los compuesos de la presente invención, cuando R1 es alquilo C1-C4 sustituido, o R4, R5, Ra, Rb o Rc es alquilo C1-C4, o uno o más sustituyentes de R1 son alquilo C1-C4, este grupo alquilo C1-C4 puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero no limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butyl. De estos, se prefieren metilo y etilo para R1 y Ra; se prefiere isopropilo para el sustituyente de R1.

Cuando R2 es alquilo C9-C10, éste puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, 2,3,3-trimetilbutilo, octilo, 5,5-dimetilhexilo, 2,4,4-trimetilpentilo, nonilo, 6,6-dimetilheptilo, 2,5,5-trimetilhexilo, decilo, 7,7-dimetiloctilo y 2,6,6-trimetilheptilo. De estos, se prefiere alquilo C4-C8 ramificado; se prefieren más terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2dimetilbutilo y 2,4,4-trimetilpentilo; y los más preferidos son terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo.

Cuando R4, R5 o uno o más sustituyentes de R1 son alcoxi C1-C4, el resto alquilo C1-C4 de dicho alcoxi puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de dichos alcoxi C1-C4 incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y tercbutiloxi. De éstos, se prefiere metoxi.

Cuando Ra, Rb o Rc, o uno o más sustituyentes de R1 son (alquil C1-C4)amino, el resto alquilo C1-C4 de dicho alquilamino puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de dichos grupos (alquil C1-C4)amino incluyen, pero no se limitan a metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino y terc-butilamino. De éstos, se prefiere (alquil C1-C2)amino; se prefiere más metilamino.

Cuando Ra, Rb o Rc, o uno o más sustituyentes de R1 son di(alquil C1-C4)amino, los restos alquilo C1-C4 de dicho di(alquil C1-C4)amino pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos de dicho di(alquil C1-C4)amino incluyen, pero no se limitan a dimetilamino, N-metil-Netilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, y N,N-di(1metilpropil)amino. De éstos, se prefiere di(alquil C1-C3)amino; se prefieren más dimetilamino y dietilamino.

Cuando Ra, Rb o Rc son (alquil C1-C4)aminocarbonilo, el resto alquilo C1-C4 de dicho alquilaminocarbonilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de dicho (alquil C1C4)aminocarbonilo incluyen, pero no se limitan a metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, secbutilaminocarbonilo y terc-butilaminocarbonilo. De éstos, se prefiere (alquil C1C2)aminocarbonilo; se prefiere más metilaminocarbonilo.

Cuando Ra, Rb o Rc son di(alquil C1-C4)aminocarbonilo, los restos alquilo C1-C4 de dicho di(alquil C1-C4)aminocarbonilo pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos de dicho di(alquil C1-C4)aminocarbonilo incluyen, pero no se limitan a dimetilaminocarbonilo, N-metil-Netilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, diisopropilaminocarbonilo, dibutilaminocarbonilo, diisobutilaminocarbonilo, y N,N-di(1-metilpropol)aminocarbonilo. De éstos, se prefiere di(alquil C1-C3)aminocarbonilo; se prefieren más dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo.

Cuando R2 es alquilo C3-C10 sustituido con alcoxi, este alquilo C3-C10 sustituido con alcoxi representa alquilo C3-C10 sustituido con alcoxi C1-C4, y los grupos alcoxi C1-C4 y alquilo C3-C10 son como se describió anteriormente. Los ejemplos de un grupo alquilo C3-C10 sustituido con alcoxi incluyen, pero no se limitan a 3-metoxipropilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 4-metoxibutilo, 3-metoxi-2-metilpropilo, 3-etoxi-2-metilpropilo, 5-metoxipentilo, 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, 3etoxi-2,2-dimetilpropilo, 6-metoxihexilo, 4-metoxi-3,3-dimetilbutilo, 3-metoxi-1,2,2-trimetilpropilo, 7-metoxiheptilo, 5-metoxi-4,4-dimetilpentilo, 4-metoxi-2,3,3-trimetilbutilo, 6-metoxi-5,5dimetilhexilo, 5-metoxi-2,4,4-trimetilpentilo, 5-etoxi-2,4,4-trimetilpentilo, 7-metoxi-6,6dimetilheptilo, 6-metoxi-2,5,5-trimetilhexilo, 8-metoxi-7,7-dimetiloctilo y 7-metoxi-2,6,6trimetilheptilo. De éstos, se prefiere alquilo C4-C8 ramificado sustituido con alcoxi; se prefieren más 3-metoxi-2-metilpropilo, 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo y 5-metoxi-2,4,4-trimetilpentilo; el más preferido es 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo.

Cuando R2 o uno o más de los sustituyentes de R1 o uno o más de los sustituyentes de

R2

son cicloalquilo, éstos representan cicloalquilo C3-C7. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. De éstos, se prefiere cicloalquilo C3-C5; se prefiere más ciclopropilo.

Cuando R2, uno o más sustituyentes de R1 o uno o más sustituyentes de R2 son cicloalquilo sustituido con alquilo, este cicloalquilo sustituido con alquilo representa un grupo cicloalquilo C3-C7 sustituido con alquilo C1-C4, y este grupo alquilo C1-C4 es como se describió anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo incluyen, pero no se limitan a 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 2,2,3,3tetrametilciclopropilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclopentilo, 1-metilciclohexilo y 1metilcicloheptilo. De éstos, se prefiere cicloalquilo C3-C5 sustituido con alquilo; se prefieren más

R2

2,2,3,3-tetrametilciclopropilo y 2,2-dimetilciclopropilo para ; se prefieren más 1metilciclopropilo y 1-metilciclopentilo para R1 y el sustituyente de R2. Cuando uno o más sustituyentes de R1 son cicloalquilo sustituido con hidroxi, este cicloalquilo sustituido con hidroxi represente cicloalquilo C3-C7 sustituido con hidroxi. Los

ejemplos

de cicloalquilo sustituido con hidroxi incluyen, pero no se limitan a 1

hidroxiciclopropilo,

2-hidroxiciclopropilo, 1-hidroxiciclobutilo, 2-hidroxiciclobutilo, 3

hidroxiciclobutilo,

1-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 1

hidroxiciclohexilo,

2-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1

hidroxicicloheptilo, 2-hidroxicicloheptilo, 3-hidroxicicloheptilo y 4-hidroxicicloheptilo. De éstos, se prefiere cicloalquilo C5-C6 sustituido con hidroxi; se prefieren más 1-hidroxiciclopentilo y 1hidroxiciclohexilo.

Cuando uno o más sustituyentes de R1 son cicloalquilo sustituido con amino, este cicloalquilo sustituido con amino representa cicloalquilo C3-C7 sustituido con amino. Los ejemplos de cicloalquilo sustituido con amino incluyen, pero no se limitan a 1-aminociclopropilo, 2-aminociclopropilo, 1-aminociclobutilo, 2-aminociclobutilo, 3-aminociclobutilo, 1aminociclopentilo, 2-aminociclopentilo, 3-aminociclopentilo, 1-aminociclohexilo, 2aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 1-aminocicloheptilo, 2aminocicloheptilo, 3-aminocicloheptilo y 4-aminocicloheptilo. De éstos, se prefiere cicloalquilo C5-C6 sustituido con amino; se prefieren más 1-aminociclopentilo y 1-aminociclohexilo.

Cuando uno o más sustituyentes de R1 son heterociclilo, éste representa un anillo de 3 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a oxiranilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2tetrahidrofuranilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 1-piperazinilo, 2-tetrahidropiranilo, 4tetrahidropiranilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 2-tienilo, 2-furilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazilo y 2-pirimidinilo. De éstos, se prefiere los grupos heterociclilo que contienen al menos un átomo de nitrógeno; se prefieren más 1-pirrolidinilo, 1piperidinilo y 4-morfolinilo.

Cuando uno o más sustituyentes de R1 son heterociclilo sustituido con alquilo, este grupo heterociclilo sustituido con alquilo representa un grupo heterociclilo sustituido con C1-C4, y los restos heterociclilo y alquilo C1-C4 son como se describió anteriormente. Los ejemplos de heterociclilo sustituido con alquilo incluyen, pero no se limitan a 2-metiloxiranilo, 3-metil-1pirrolidinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 1-etil-2-pirrolidinilo, 4-metil-1-imidazolidinilo, 3-metil-2tetrahidrofuranilo, 2-metil-1-piperidinilo, 1-metil-2-piperidinilo, 1-etil-2-piperidinilo, 4-metil-1piperazinilo, 2-metil-1-piperazinilo, 4-metil-4-tetrahidropiranilo, 3-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4tiomorfolinilo, 3-metil-2-tienilo, 3-metil-2-furilo, 4-metil-2-tiazolilo, 4-metil-2-oxazolilo, 3-metil-2piridilo, 2-metil-3-piridilo, 2-metil-4-piridilo, 3-metil-2-pirazilo y 4-metil-2-pirimidinilo. De éstos, se prefieren los grupos heterociclilo sustituidos con alquilo que contienen al menos un átomo de nitrógeno; se prefieren más 1-metil-2-pirrolidinilo y 1-metil-2-piperidinilo.

Cuando uno o más sustituyentes de R1 son heterociclilo sustituido con hidroxi, este heterociclilo es como se describió anteriormente, y los ejemplos de heterociclilo sustituido con hidroxi incluyen, pero no se limitan a 3-hidroxi-1-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 3-hidroxi-2tetrahidrofuranilo, 4-hidroxi-2-tetrahidrofuranilo, 3-hidroxi-3-tetrahidrofuranilo, 4-hidroxi-3tetrahidrofuranilo, 3-hidroxi-2-tetrahidropiranilo, 4-hidroxi-2-tetrahidropiranilo, 5-hidroxi-2tetrahidropiranilo, 3-hidroxi-3-tetrahidropiranilo, 4-hidroxi-3-tetrahidropiranilo, 5-hidroxi-3tetrahidropiranilo, 3-hidroxi-4-tetrahidropiranilo, 4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo, 3-hidroxi-2pirrolidinilo, 3-hidroxi-3-pirrolidinilo, 4-hidroxi-3-pirrolidinilo, 3-hidroxi-1-piperidinilo, 3-hidroxi-2piperidinilo, 3-hidroxi-3-piperidinilo, 3-hidroxi-4-piperidinilo, 5-hidroxi-3-piperidinilo, 5-hidroxi-2piperidinilo, 4-hidroxi-1-piperidinilo, 4-hidroxi-2-piperidinilo, 4-hidroxi-3-piperidinilo, 4-hidroxi-4piperidinilo, 3-hidroxi-2-tienilo, 4-hidroxi-2-tienilo, 5-hidroxi-2-tienilo, 3-hidroxi-2-furilo, 4-hidroxi2-furilo, 5-hidroxi-2-furilo, 4-hidroxi-2-tiazolilo, 5-hidroxi-2-tiazolilo, 4-hidroxi-2-oxazolilo, 5hidroxi-2-oxazolilo, 3-hidroxi-2-piridilo, 4-hidroxi-2-piridilo, 5-hidroxi-2-piridilo, 6-hidroxi-2-piridilo, 2-hidroxi-3-piridilo, 4-hidroxi-3-piridilo, 5-hidroxi-3-piridilo, 6-hidroxi-3-piridilo, 2-hidroxi-4-piridilo, 3-hidroxi-4-piridilo, 3-hidroxi-2-pirazilo, 5-hidroxi-2-pirazilo, 6-hidroxi-2-pirazilo, 4-hidroxi-2pirimidinilo y 5-hidroxi-2-pirimidinilo. De éstos, se prefieren los grupos heterociclilo sustituido con hidroxi que contienen al menos un átomo de oxígeno en el grupo heterociclilo; se prefiere más 4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo.

Cuando R4 o R5 es halógeno, este halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. De éstos, se prefieren flúor y cloro.

Cuando R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros, este anillo de 3 a 6 miembros representa un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los ejemplos de dichos anillos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y tetrahidropiranilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y tetrahidropiranilo, y lo más preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y tetrahidropiranilo.

Cuando Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros, este anillo de 5 a 6 miembros representa un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los ejemplos de dicho anillos incluyen, pero no se limitan a 1pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, 1-pirazolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo y 4tiomorfolinilo. De éstos, se prefiere 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo y 4-tiomorfolinilo; y se prefiere más 4-morfolinilo.

Los términos “tratar” y “tratamiento”, tal como se emplean en la presente, se refieren al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, incluyendo revertir, aliviar, inhibir el avance o prevenir el trastorno o la afección al cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección.

Tal como se emplea en la presente, el artículo “un” o “una” se refiere a la forma singular y plural del objeto al cual se refiere, a menos que se indique lo contrario.

Las clases de compuestos de la presente invención preferidas son los compuestos de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, cada uno como se describe en la presente, en que:

(a) A es carbono; R1

(b)

es alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi;

R1

(c)

es alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con alquilo;

(d)

R1 es alquilo C1-C2 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en isopropilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, dimetilamino, ciclopropilo, 1hidroxiciclopentilo, 1-aminociclopentilo, 2-tetrahidrofuranilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-hidroxi-4tetrahidropiranilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo, y 1-metil-2piperidinilo;

(e)

R2 es cicloalquilo C3-C6 sustituido con alquilo, alquilo C4-C8, alquilo C4-C8 sustituido con alcoxi, o metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C5 y cicloalquilo C3-C5 sustituido con alquilo;

(f)

R2 es terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,4,4-trimetilpentilo, 3-metoxi2,2-dimetilpropilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, (1-metilciclopropil)metilo o (1-metilciclopentil)metilo;

(g) R2 es terc-butilo o 2,2-dimetilpropilo;

(h)

R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2-NRbRc o NRaSO2-(alquilo C1-C4), en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno

o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1C4)aminocarbonilo o carboxi;

(i)

R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4) o -CO-NRbRc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo o carboxi;

(j)

R3 es -CO-NRbRc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo o carboxi;

(k)

R3 es -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONH(CH2)2OH, -CONH(CH2)2NH2, CONH(CH2)2N(CH3)2, -CONHCH2CONH2, -CONHCH2CON(CH3)2 o -CONHCH2COOH;

(l)

R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto al átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros;

(m)

R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; seleccionándose dicho anillo de 3 a 6 miembros del grupo que consiste en ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano y tetrahidro-2H-pirano;

(n)

R4 y R5 son ambos metilo; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; seleccionándose dicho anillo de 3 a 6 miembros del grupo que consiste en ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano y tetrahidro-2H-pirano;

(o) m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1. De estas clases de compuestos, también se prefiere cualquier combinación de (a) a (n). Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son los

compuestos de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, en que:

(A)

A es carbono; R1 es alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R2 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquilo C3-C10, alquilo C3-C10 o alquilo C1-C2 sustitudo con alcoxi, estando dicho alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2NRbRc o -NRaSO2-(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo or carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, y alcoxi C1C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1;

(B)

A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R2 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquilo C3-C10, alquilo C3-C10 o alquilo C1-C2 sustituido con alcoxi, estando dicho alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, NRaSO2-NRbRc o -NRaSO2-(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo o carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros; R4 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1;

(C)

A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R2 es cicloalquilo C3-C8 sustituido con alquilo, alquilo C4-C8, alquilo C4-C8 sustituido con alcoxi, o metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilo C3-C5 sustituido con alquilo; R9 es -NRaCO-NRbRc, -NRa-CO(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2-NRbRc o -NRaSO2-(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo o carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1;

(D)

A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R2 es cicloalquilo C3-C6 sustituido con alquilo, alquilo C4-C8, alquilo C4-C8 sustituido con alcoxi, o metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C5 y cicloalquilo C3-C5 sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRa-CO(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2-NRbRc o -NRaSO2-(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo o carboxi; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1C4, y alcoxi C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1;

(E)

A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi,

trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R2 es cicloalquilo C3-C6 sustituido con alquilo, alquilo C4-C8, alquilo C4-C8 sustituido con alcoxi, o metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C5 y cicloalquilo C3-C5 sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRa-CO(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2-NRbRc o -NRaSO2-(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo o carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1;

(F)

A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R2 es cicloalquilo C3-C6 sustituido con alquilo, alquilo C4-C8, alquilo C4-C8 sustituido con alcoxi, o metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C5 y cicloalquilo C3-C5 sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRa-CO(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2-NRbRc o -NRaSO2-(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo o carboxi; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1;

(G)

A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C2 sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con alquilo; R2 es terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,4,4trimetilpentilo, 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, (1-metilciclopropil)metilo o (1-metilciclopentil)metilo; R3 es

CO-NRbRc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1C4)aminocarbonilo o carboxi; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1;

(H)

A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C2 sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en isopropilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, dimetilamino, ciclopropilo, 1-hidroxiciclopentilo, 1-aminociclopentilo, 2-tetrahidrofuranilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo y 1-metil-2-piperidinilo; R2 es un grupo terc-butilo o un grupo 2,2-dimetilpropilo; R3 es -CONH2, CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONH(CH2)2OH, -CONH(CH2)2NH2, -CONH(CH2)2N(CH3)2, CONHCH2CONH2, -CONHCH2CON(CH3)2, -CONHCH2COOH, -NHSO2NH2, -NHSO2NHCH3, NHSO2N(CH3)2 o -NHSO2CH3; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo; o, como alternativa, R4 y R6, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; seleccionándose dicho anillo de 3 a 6 miembros del grupo que consiste en ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano y tetrahidro-2H-pirano; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1;

R1

(I)

A es carbon o nitrógeno; es alquilo C1-C2 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en isopropilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, dimetilamino, ciclopropilo, 1-hidroxiciclopentilo, 1-aminociclopentilo, 2-tetrahidrofuranilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo y 1-metil-2-piperidinilo; R2 es un grupo terc-butilo o un grupo 2,2-dimetilpropilo; R3 es -CONH2, CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONH(CH2)2OH, -CONH(CH2)2NH2, -CONH(CH2)2N(CH3)2, CONHCH2CONH2, -CONHCH2CON(CH3)2, -CONHCH2COOH, -NHSO2NH2, -NHSO2NHCH3, NHSO2N(CH3)2 o -NHSO2CH3; R4 y R5 son ambos metilo; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; seleccionándose dicho anillo de 3 a 6 miembros del grupo que consiste en ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano y tetrahidro-2H-pirano; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1.

Una realización de la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropanamida;

1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclopropancarboxamida;

1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclobutancarboxamida;

4-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}tetrahidro-2Hpiran-4-carboxamida; y

2-{[3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}-2metilpropanamida;

o su sal farmacéuticamente aceptable. Una realización de la invención proporcona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N,N,2trimetilpropanamida; 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-(2hidroxietil)-2-metilpropanamida; N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)metansulfonamida; N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)-N’-metilurea; y N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)urea; o su sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácidos (incluyendo las disales).

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/bifosfato/dibifosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Para un informe sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse con facilidad mezclando disoluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseados, según corresponda. La sal puede precipitar de la disolución y recogerse mediante filtración, o puede recuperarse mediante la evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada o casi no ionizada.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma solvatada y no solvatada. El término “solvato” se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen los hidratos y los solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Dentro del alcance de la invención se incluyen los complejos, tales como clatratos, complejos de inclusión del fármaco en el receptor en los que, en contacto con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el receptor están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contengan dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para un informe acerca de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (agosto 1975).

En lo sucesivo, todas las referencias a un compuesto de fórmula (I) incluyen las referencias a sus sales y sus complejos, y a los solvatos y complejos de sus sales.

Las expresiones “compuesto de la invención” o “compuestos de la invención”, a menos que se indique lo contrario, se refieren a un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente en la presente, sus polimorfos, profármacos e isómeros (incluyendo los isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos), como se define a continuación en la presente, y los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I).

Tambien dentro del alcance de la invención están los llamados “profármacos” de los compuestos de fórmula (I). Así, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I), que en sí mismos pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica, cuando se administran al cuerpo o sobre el cuerpo pueden convertirse en los compuestos de fórmula (I) que tengan la actividad deseada, por ejemplo, mediante ruptura hidrolítica. Estos derivados se denominan “profármacos”. Puede encontrarse más información acerca del uso de profármacos en “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella), y “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Los profármacos según la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como “prorrestos” como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", de H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos según la invención incluyen:

(i)

cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), su éter, por ejemplo, la sustitución del hidrógeno por (alcanoil C1-C6)oximetilo; y

(ii)

cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primario o secundario (-NH2 o -NHR, en que R * H), su amida, por ejemplo la sustitución de uno o ambos hidrógenos por alcanoílo C1-C10.

Otros ejemplos de grupos de sustitución según los anteriores ejemplos y los ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente.

Por último, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar en sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede producirse una isomería tautomérica (“tautomerismo”). De lo cual se deduce que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.

Dentro del alcance de la invención se incluyen todos los estereoisómeros, los isómeros geométricos y las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que muestren más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de éstos. También se incluyen las sales de adición de ácidos en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo DL-tartrato o DL-arginina.

Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro o la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, una cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC).

Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo un alcohol o, en el caso en que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido o una base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereómera resultante puede separarse mediante una cromatografía y/o una cristalización fraccionaria, y uno o ambos diastereómeros pueden convertirse en el correspondiente enantiómero o enantiómeros puros por medios muy conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida utilizando una cromatografía, de forma típica HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consista en un hidrocarburo, de forma típica heptano o hexano, que contengan isopropanol del 0% al 50%, de forma típica del 2% al 20%, y del 0% al 5% de una alquilamina, de forma típica dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.

Los conglomerados estereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds", de E.L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).

La presente invención incluye todos los compuestos de fórmula (I) farmacéuticamente aceptables e isotópicamente marcados, en los que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza.

Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.

Ciertos compuestos isotópicamente marcados de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este objetivo en vista de su facilidad de incorporación y de unos medios de detección fáciles.

La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o unos requisitos de dosificación menores y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F,15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para estudiar la ocupación de receptores de sustratos.

Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse, en general, mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

Todos los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en los métodos generales presentados a continuación, o mediante los métodos específicos descritos en la sección de ejemplos y en la sección de preparaciones, o mediante sus modificaciones rutinarias. La presente invención también incluye uno cualquiera o más de estos procesos para preparar los compuestos de fórmula (I), además de cualquier intermedio nuevo utilizado en éstos. Síntesis general

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una diversidad de procesos muy conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo como se muestra en los siguentes procedimientos A a E.

Los siguientes procedimientos A y C ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I).

A menos que se indique lo contrario, R1, R2, R3, R4, R5, A, m y n en los siguientes procedimientos son como se describió anteriormente. La expresión “grupo protector”, tal como se emplea en la presente en lo sucesivo, significa un grupo protector de hidroxi, carboxi o amino. Los grupos protectores de hidroxi, carboxi o amino típicos se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, editado por T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999). Todos los materiales de partida en las siguientes síntesis generales están disponibles en el mercado

o pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como Journal of Organic Chemistry, 48(4), 604-605, 1983; Canadian Journal of Chemistry, 62(8), 1544-1547, 1984; Chemical & Environmental Research, 11(1 y 2), 83-75, 2002: y Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 38(10), 2853-2858, 1990.

Procedimiento A

Ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I), en la que R3 es -CO-NRbRc.

Esquema de reacción A

imagen1

En el esquema de reacción A, A, R1, R2, R4, R5, Rb, Rc, m y n son como se definió anteriormente. X1, X2 y X3 son un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo para X1, flúor o cloro para X2, y cloro para X3. p es igual a m+n+1. Alq es alquilo C1-C4, preferiblemente

5 metilo.

Etapa A1

En esta etapa, el compuesto de fórmula (IV) se prepara mediante la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III). Ambos compuestos de fórmula (II) y fórmula (III) están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante procedimientos

10 convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados

15 incluyen amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes; el etanol es el más preferido.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.

En esta reacción, pueden emplearse microondas para acelerar la reacción. En el caso de emplear microondas, normalmente será suficiente una temperatura de reacción de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 160 ºC, y un tiempo de reacción de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 12 horas. Etapa A2

En esta etapa, el compuesto de fórmula (V) se prepara mediante la reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula (IV).

La reacción normal y preferiblemente se realiza en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y butanol; y ésteres, tales como acetato de etilo. De estos disolventes, se prefieren el metanol y el etanol.

La reacción se realiza en presencia de un agente reductor. De manera similar, no hay restricciones concretas acerca de la naturaleza de los agentes reductores utilizados, y cualquier agente reductor que se emplee habitualmente en reacciones de este tipo también puede utilizarse en este caso. Los ejemplos de dichos agentes reductores incluyen una combinación de hidrógeno gaseoso y un catalizador, tal como paladio-carbono, platino sobre sulfuro-carbono, y níquel-Raney; una combinación de hierro y cloruro de amonio, y una combinación de cinc y ácido clorhídrico. En el caso de emplear platino sobre sulfuro-carbono, la presión del hidrógeno gaseoso varía preferiblemente de aproximadamente 1 átomo a aproximadamente 4 átomos. De éstos, se prefiere una combinación de hierro y cloruro de amonio.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas. Etapa A3

En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (VII) mediante la amidación del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI), que está disponible en el mercado.

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de metilo. De estos disolventes, se prefieren los ésteres; se prefiere más el acetato de etilo.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.

Etapa A4

En esta etapa, se prepara el compuesto deseado de fórmula (VIII) mediante la ciclación del compuesto de fórmula (VII).

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de metilo. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes y los hidrocarburos aromáticos; se prefieren más el metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol y tolueno.

La reacción se realiza en presencia de un ácido o una base. De manera similar, no hay restricciones concretas acerca de la naturaleza de los ácidos o las bases utilizados, y cualquiera de éstos que se emplee habitualmente en reacciones de este tipo también puede utilizarse en este caso. Los ejemplos de dichos ácidos o bases incluyen ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico; e hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. De éstos, se prefieren el ácido p-toluensulfónico y el hidróxido de sodio.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.

En esta reacción, pueden emplearse microondas para acelerar la reacción. En el caso de emplear microondas, normalmente será suficiente una temperatura de reacción de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 130 ºC, y un tiempo de reacción de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 12 horas.

Etapa A5

En esta etapa, se prepara el compuesto deseado de fórmula (X) mediante una reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (VIII) con el compuesto de fórmula (IX) en presencia de un catalizador de paladio. El compuesto de fórmula (IX) está disponible en el mercado o puede obtenerse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; y cetonas, tales como acetona y dietil cetona. De estos disolventes, se prefieren los éteres; se prefieren más el dioxano.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas. Etapa A6

En esta etapa, se prepara el compuesto deseado de fórmula (XI) mediante la oxidación del compuesto de fórmula (X), seguido de una alquilación. Oxidación

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2dicloroetano; e hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos aromáticos; se prefiere más el diclorometano.

La reacción se realiza en presencia de un agente oxidante. De manera similar, no hay restricciones concretas acerca de la naturaleza de los agentes oxidantes utilizados, y cualquier agente oxidante que se emplee habitualmente en reacciones de este tipo también puede utilizarse en este caso. Los ejemplos de dichos agentes oxidantes incluyen agentes oxidantes de yodo de valencia elevada, tales como NaIO4 o 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin); o perácidos, tales como H2O2, CH3COOH o ácido mcloroperbenzoico (mCPBA). De éstos, se prefiere el mCPBA.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas. Alquilación

Opcionalmente, puede realizarse una alquilación en la etapa A6 para introducir R4 y R5, utilizando el compuesto de R4-X y/o R5-X, o X-(CH2)q-Q-(CH2)r-X, en la que X es halógeno, Q es carbono u oxígeno, q y r son independientemente 0, 1 ó 2, con la condición de que q más r es 1, 2, 3 ó 4.

Esta reacción se realiza en presencia de una base. De manera similar, no hay restricciones concretas acerca de la naturaleza de las bases utilizadas, y cualquier base que se emplee habitualmente en reacciones de este tipo también puede utilizarse en este caso. Los ejemplos de dichas bases incluyen hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de bario; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4pirrolidinopiridina, picolina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinoleína, N,N-dimetilanilina, N,Ndietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina y colidina; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio, diisopropilamida de potasio, diisopropilamida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. De éstas, se prefieren los hidruros de metales alcalinos. Se prefiere el hidruro de sodio.

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) y sulfolano; y cetonas, tales como acetona y dietil cetona. De estos disolventes, se prefieren las amidas, y se prefiere más la DMF.

Esta reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 150 ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 70 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas.

Etapa A7

En esta etapa, se prepara el compuesto deseado de fórmula (Ia) mediante la hidrólisis del éster del compuesto de fórmula (XI), seguido de una amidación con el compuesto de fórmula (XII). Hidrólisis del éster

La hidrólisis del éster se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) y dioxano; y alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol. De estos disolventes, se prefieren el THF y el metanol.

La hidrólisis del éster se realiza en presencia de una base. De manera similar, no hay restricciones concretas acerca de la naturaleza de las bases utilizadas, y cualquier base que se emplee habitualmente en reacciones de este tipo también puede utilizarse en este caso. Los ejemplos de dichas bases incluyen hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de bario. De éstas, se prefieren el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio.

La hidrólisis del éster puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 120 ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 100 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas. Amidación

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de metilo. De estos disolventes, se prefieren los

5 nitrilos; se prefiere más el acetonitrilo.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de

10 aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a

15 aproximadamente 24 horas.

Procedimiento B

Ilustra la preparación de los compuestos de fórmula (Ib).

Esquema de reacción B

imagen1

20 En el esquema de reacción B, A, R1, R2, R4, R5, Ra, m y n son como se definió anteriormente. X4 es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro. Gs es un grupo saliente. Alq es alquilo C1-C4, preferiblemente metilo.

La expresión “grupo saliente”, tal como se emplea en la presente, significa un grupo capaz de ser sustituido por grupos nucleófilos, tales como un grupo hidroxi, aminas o carboaniones, y los ejemplos de dichos grupos salientes incluyen átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilo y un grupo arilsulfonilo. De éstos, se prefieren un átomo de cloro, un grupo metilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo, y un grupo 4-metilfenilsulfonilo. Etapa B1

En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (XIII) mediante la reducción del éster del compuesto de fórmula (XI), que puede prepararse como se describió en la etapa A6.

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; e hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno. De estos disolventes, se prefiere el tetrahidrofurano.

La reacción se realiza en presencia de un agente reductor. De manera similar, no hay restricciones concretas acerca de la naturaleza de los agentes reductores utilizados, y cualquier agente reductor que se emplee habitualmente en reacciones de este tipo también puede utilizarse en este caso. Los ejemplos de dichos agentes reductores incluyen reactivos de borano, tales como complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo (BMS) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN); y compuestos de hidruro, tales como hidruro de litio y aluminio, e hidruro de diisobutilaluminio. De éstos, se prefiere el hidruro de litio y aluminio.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.

Etapa B2

En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (XIV) mediante sustitución nucleófila.

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; amidas, tales como formamida, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitritos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano. De estos disolventes, se prefieren las amidas; se prefiere más la N,N-dimetilformamida.

Esta reacción se realiza en presencia de una base. De manera similar, no hay restricciones concretas acerca de la naturaleza de las bases utilizadas, y cualquier base que se emplee habitualmente en reacciones de este tipo también puede utilizarse en este caso. Los ejemplos de dichas bases incluyen hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de bario; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4pirrolidinopiridina, picolina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinoleína, N,N-dimetilanilina, N,Ndietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina y colidina; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio, diisopropilamida de potasio, diisopropilamida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. De éstas, se prefieren las aminas; se prefiere la trietilamina.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.

Etapa B3

En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (XV) mediante sustitución nucleófila del compuesto de fórmula (XIV) con una azida, tal como azida de sodio.

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; y cetonas, tales como acetona y dietil cetona. De estos disolventes, se prefieren las amidas; se prefiere más la N,N-dimetilformamida.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas. Etapa B4

En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (XVI) mediante la reducción de la azida del compuesto de fórmula (XV).

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; y cetonas, tales como acetona y dietil cetona. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes; se prefiere más el metanol.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas. Etapa B5

En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (Ib) mediante la amidación del compuesto de fórmula (XVI) con el compuesto de fórmula (XVII) utilizando la condición similar descrita en la etapa A3.

Opcionalmente, Ra puede introducirse mediante alquilación, que es muy conocida por los expertos en la técnica.

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,

5 tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; y cetonas, tales como acetona y dietil cetona. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos halogenados; se prefiere más el diclorometano.

10 La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción

15 también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.

20 Procedimiento C

Ilustra la preparación de los compuestos de fórmula (Ic).

Esquema de reacción C

imagen1

En el esquema de reacción C, A, R1, R2, R4, R5, Ra, Rb, Rc, m y n son como se definió 25 anteriormente.

Etapa C1

En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (Ic) mediante una reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (XVI), que puede prepararse como se describe en la etapa B4, con el compuesto de fórmula (XVII) o el compuesto de fórmul (XVIII), estando ambos disponibles en el mercado o pudiéndose obtener mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay restricciones concretas acerca de la naturaleza del disolvente que se va a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver reactivos al menos hasta cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; y cetonas, tales como acetona y dietil cetona. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos halogenados; se prefiere más el diclorometano.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 120 ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice bajo las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.

Los compuestos de fórmula (I) y los intermedios de los procedimientos de preparación mencionados anteriormente pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como destilación, recristalización o purificación cromatográfica.

Los compuestos de la invención previstos para un uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como lechos cortos sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilizado, secado por pulverización, o secado evaporativo. Para este objetivo puede utilizarse un secado con microondas o con frecuencias de radio.

Pueden administrarse por sí solos o en combinación con uno o más compuestos de la invención, o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de éstos). En general, se administrarán como una formulación o composición farmacéutica en asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “vehículo” o “excipiente” se emplea en la presente para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del vehículo o excipiente dependerá, en gran medida, de factores tales como la vía de administración concreta, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán evidentes para los expertos en la técnica. Estas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 19ª edición (Mack Publishing Company, 1995). ADMINISTRACIÓN ORAL

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse una administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas, como por ejemplo comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo las que están rellenas de líquido), masticables, multipartículas y nanopartículas, geles, disolución sólida, liposomas, películas (incluyendo mucoadhesivas), óvulos, pulverizados y formulaciones líquidas.

Las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Estas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y comprenden, de forma típica, un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulgentes y/o agentes suspensores. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo procedente de un sobre.

Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en formas de dosificación de disolución rápida y de disgregación rápica, tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, de Liang y Chen (2001).

Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede formar de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 80% en peso de la forma de dosificación, de forma más típica de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen en general un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 25% en peso, preferiblemente de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 20% en peso de la forma de dosificación.

Los ligantes se emplean en general para impartir propiedades cohesivas a una formulación en comprimido. Los ligantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidrato.

Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de aproximadamente 0,2% en peso a aproximadamente 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de aproximadamente 0,2% en peso a aproximadamente 1% en peso del comprimido.

Los comprimidos también contienen en general lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes comprenden en general de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 3% en peso del comprimido.

Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.

Los ejemplos de comprimidos contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de ligante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante.

Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de las mezclas también pueden granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, congelarse en estado fundido o extrusionarse antes de la formación del comprimido. La formulación final puede comprender una o más capas, y puede estar revestida o no revestida, incluso puede estar encapsulada.

La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918X).

Las formulaciones sólidas para la administración oral pueden formularse para que tengan una liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen una liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los objetivos de la invención se describen en la patente de EEUU nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuentran en Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de una goma de mascar para lograr una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. ADMINISTRACIÓN PARENTERAL

Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente a la corriente sanguínea, hacia el músculo, o hacia un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

Las formulaciones parenterales son, de forma típica, disoluciones acuosas que pueden contener excipientes, tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de modo más adecuado como una disolución no acuosa estéril o como una forma secada para ser utilizada junto con un vehículo adecuado, tal como agua estéril apirógena.

La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo mediante liofilización, puede realizarse con facilidad utilizando técnicas farmacéuticas convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica.

La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) utilizados en la preparación de disoluciones parenterales puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.

Las formulaciones para la administración parenteral pueden formularse para una liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen una liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por tanto, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, un semisólido o un líquido tixotróprico para la administración en forma de un depot implantado que proporcione la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen implantes de estenosis revestidos con fármaco y microesferas de PGLA. ADMINISTRACIÓN TÓPICA

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica a la piel o mucosas, es decir, por vía dérmica o intradérmica. Las formulaciones típicas para este objetivo incluyen geles, hidrogeles, lociones, disoluciones, cremas, ungüentos, espolvoreados, vendas, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden utilizarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración; véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre 1999).

Otros medios de administración tópica incluyen la administración mediante electroporación, iontoforesis, fosnoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).

Las formulaciones para la administración tópica pueden formularse para una liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen una liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. ADMINISTRACIÓN INHALADA/INTRANASAL

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o mediante inhalación, de manera típica en forma de un polvo seco (por sí solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como un pulverizado en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que emplee la electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosano o ciclodextrina.

El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una disolución o una suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente adecuado alternativo para dispersar, solubilizar o extender la liberación del compuesto activo, un propelente o propelentes como disolvente, y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.

Antes de ser utilizado en una formulación de polvo seco o en suspensión, el producto de fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración mediante inhalación (de forma típica, menos que 5 micrómetros). Esto puede lograrse mediante un procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda de chorro espiral, molienda de chorro de lecho fluido, procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización.

Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, a partir de gelatina o HPMC), los blísteres y los cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla de polvos del compuesto de la invención, una base de polvos adecuada, tal como lactosa o almidón, y un modificador de la actuación, tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferiblemente esto último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación en disolución adecuada para su uso en un atomizador empleando la electrodinámica para producir una niebla fina puede contener de aproximadamente 1 µga aproximadamente 20 mg del compuesto de la invención por actuación, y el volumen de actuación puede variar de aproximadamente 1 µl a aproximadamente 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Otros disolventes que pueden utilizarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

Pueden añadirse aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sodio, a las formulaciones de la invención previstas para la administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para la administración inhalada/intranasal pueden formularse para la liberación inmediata y/o modificada utilizando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen una liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que administra una cantidad dosificada. Las unidades según la invención se ajustan, de modo típico, para que administren una dosis dosificada o “nube” que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 µg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria global estará, de forma típica, en el intervalo de aproximadamente 50 µga aproximadamente 20 mg, que puede administrarse en una única dosis o, de forma más habitual, como dosis divididas a lo largo del día. ADMINISTRACIÓN RECTAL/INTRAVAGINAL

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo en forma de un supositorio, un pesario o un enema. La mantequilla de cacao es una base supositorio tradicional, pero pueden utilizarse diversas alternativas según corresponda.

Las formulaciones para la administración rectal/vaginal pueden formularse para una liberación y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen una liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. ADMINISTRACIÓN OCULAR/AURAL

Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al ojo u oído, de manera típica en forma de gotas de una suspensión micronizada o una disolución en disolución salina estéril isotónica con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administación ocular y aural incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentillas y sistemas en partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero, tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacáridos, por ejemplo goma de gelano, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones también pueden administrarse mediante iontoforesis.

Las formulaciones para la administración ocular/aural pueden formularse para una liberación y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen una liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. OTRAS TECNOLOGÍAS

Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados, o polímeros que contengan polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, su velocidad de disolución, para enmascarar el sabor, para mejorar la biodisponibilidad y/o la estabilidad para su uso en cualquiera de las vías de administración mencionadas anteriormente.

Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, en general son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden utilizarse complejos de inclusión y no inclusión. Como alternativa a una complejación directa con el fármaco puede utilizarse ciclodextrina como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizante. Para este objetivo, lo utilizado de modo más habitual son las alfa-, beta-y gammaciclodextrinas, cuyos ejemplos pueden encontrarse en los documento WO 91/11172, WO 94/02578 y WO 98/55148. KIT DE PARTES

En la medida en que puede ser deseable administrar una composición de compuestos activos, por ejemplo, para tratar una enfermedad o afección concreta, se encuentra dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto según la invención, puedan combinarse de modo conveniente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.

Por tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) según la invención, y un medio para alojar por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, una botella dividida o un paquete de láminas dividido. Un ejemplo de dicho kit es el paquete de blísteres conocido empleado para envasar comprimidos, cápsulas y similares.

El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar entre sí las composiciones separadas. Para ayudar al cumplimiento, el kit comprende de modo típico instrucciones para la administración y puede suministrarse con una denominada ayuda para la memoria. DOSIFICACIÓN

Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está, de modo típico, en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 100 mg dependiendo, por supuesto, de la vía de administración, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir sólo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una dosis única o dividida.

Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tenga un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El médico puede determinar con facilidad las dosis para sujetos cuyo peso no esté dentro de este intervalo, tales como niños y ancianos.

Tal como se analizó anteriormente, un compuesto de la invención muestra actividad agonista de CB2. Un agonista de CB2 de la presente invención puede combinarse, de modo útil, con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos, en particular para el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y trastornos gastrointestinales. Por ejemplo, un agonista de CB2, en particular un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, según se definió anteriormente, puede administrarse de modo simultáneo, secuencial o por separado en combinación con uno o más agentes seleccionados de:

(i) antagonistas de 5-HT3, por ejemplo, dolasetrón, palonosetrón, alosetrón, azasetrón y ramosetrón, mitrazapina, granisetrón, tropisetrón, E-3620, ondansetrón e indisetrón;

(ii) agonistas de 5-HT4, por ejemplo, tegaserod, mosaprida, cinitaprida y oxtriptano;

(iii) analgésicos opioides, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina Modulon® (malato de trimebutina), Imodium® (loperamida) y pentazocina;

(iv)

antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, imipramina, amitriptilina, clomipramina, amoxapina y lofepramina;

(v) análogos de somatostatina, por ejemplo, octreotida, AN-238 y PTR-3173;

(vi)

anticolinérgicos, por ejemplo, diciclomina e hiosciamina, bromuro de ipratropio, ipratropio, bromuro de tiotropio;

(vii) laxantes, por ejemplo, Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®;

(viii) productos de fibras, por ejemplo, Metamucil®;

(ix) antiespasmódicos, por ejemplo, mebeverina;

(x) antagonistas de dopamina, por ejemplo, metoclopramida, domperidona y levosulpirida;

(xi) colinérgicos, por ejemplo, neostigmina, pilocarpina, carbacol;

(xii) bloqueantes del canal de calcio, por ejemplo, aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, galopamilo, efonidipina, nisoldipina, amiodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamilo, nitrendipina, barnidipina, propafenona, manidipina, bepridilo, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasudilo;

(xiii) activadores del canal de CI, por ejemplo, lubiprostona;

(xiv) inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos, por ejemplo, sertralina, escitalopram, fluoxetina, nefazodona, fluvoxamina, citalopram, milnaciprán, paroxetina, venlafaxina, tramadol, sibutramina, duloxetina, desvenlafaxina y depoxetina;

(xv) agonistas de GABA, por ejemplo, gabapentina, topiramato, cinolazepam, clonazepam, progabida, brotizolam, zopiclona, pregabalina y eszopiclona;

(xvi) antagonistas de taquiquinina (NK), en particular antagonistas de NK-3, NK-2 y NK1 antagonists, por ejemplo, nepadutant, saredutant, talnetant, (αR,9R)-7-[3,5bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]d-lazocino[2,1g][1,7]naftridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);

(xvii) α2-agonistas, por ejemplo, clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina;

(xviii) agonistas de benzodiazepina, por ejemplo, diazepam, zaleplón, zolpidem, haloxazolam, clonazepam, prazepam, quazepam, flutazolam, triazolam, lormetazepam, midazolam, tofisopam, clobazam, flunitrazepam y flutoprazepam;

(xix) análogos de prostaglandina, por ejemplo, prostaglandina, misoprostol, treprostinil, esoprostenol, latanoprost, iloprost, beraprost, enprostil, ibudilast y ozagrel;

(xx) agonistas de histamina H3, por ejemplo, R-alfa-metilhistamina y BP-294;

(xxi) agentes antigástricos, por ejemplo, vacuna antigastrina, itriglumida y Z-360;

(xxii) fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (DMARD), por ejemplo, metotrexato, leflunomida, sulfonato de aurotiopropanol penicilina, sulfasalazina, mesalamina, olsalazina, balsalazida, Hylan G-F 20, glucosamina, sulfato de condroitina, hidroxicloroquina y diacereína;

(xxiii) moduladores del factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), por ejemplo, etanercept, infliximab, adalimumab, CDP-870, pegsunercept, ISIS-104838, RDP-58 y talidomida;

(xxiv) terapias basadas en interleuquina, por ejemplo, anakinra, atlizumab, RGN-303, denileukindiftitox, ilodecakin, oprelvekin y mepolizumab;

(xxv) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), por ejemplo, piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, cetorolaco, flurbiprofeno, aspirina, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, cetoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, oxaprozina, fenilbutazona, sulindaco, tolmetina y zomepiraco;

(xxvi) inhibidores de COX-2 selectivos, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib y LAS-34475;

(xxvii) analgésicos de acción central, por ejemplo, tramadol y oximorfona ER;

(xxviii) inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, azatioprina y micofenolato mofetilo;

(xxix) tratamientos de la esclerosis múltiple (MS), por ejemplo, interferón β-1b, interferón β-1a, acetato de glatirámero, mitoxantrona, ciclofosfamida, MBP-8298, AG-284, tiplimotida, BX-471, E-2007, factor del crecimiento glial-2 recombinante y natallzumab;

(xxx) anticuerpos monoclonales, por ejemplo, natalizumab, daclizumab, alemtuzumab,

omalizumab, TNX-100 y SGN-40;

(xxxi) secretagogos de la insulina, por ejemplo, gliburida, glipizida, repaglinida y glimiperida;

(xxxii) biguanidas, por ejemplo, metformina;

(xxxiii) inhibidores de alfa-glucosidasa, por ejemplo, acarbosa, voglibosa y miglitol;

(xxxiv) agonistas de PPARγ, por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona;

(xxxv) antibióticos, por ejemplo, sulfacetamida, eritromicina, gentamicina, tobramicina, ciprofloxacina y ofloxacina;

(xxxvi) inhibidores de la molécula de adhesión celular, por ejemplo, alicaforseno, MLN02, alefacept, efalizumab, R-411 y IVL-745;

(xxxvii) fármacos antialérgicos, por ejemplo, levocabastina, olopatadina, cromolina, lodoxamida , feniramina, cetotifeno, mizolastina y epinastina;

(xxxviii) antivíricos oftalmológicos, por ejemplo, adenina arabinósido e idoxuridina;

(xxxix) tratamientos del glaucoma, por ejemplo, timolol, metipranolol, carteolol, betaxolol, levobunolol, brimonidina, iopidina, dorzolamida, epinefrina y dipivefrina;

(xI) agentes antitumorales alquilantes, por ejemplo, busulfano, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, mecloretamina, melfalano, procarbazina, tiotepa, y mostaza de uracilo;

(xIi) nitrosoureas, por ejemplo, carmustina, lumustina y estreptozocina;

(xIii) antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, capecitabina, citosina arabinósido, floxuridina, fludarabina, gemcitabina, metotrexato, tioguanina y azatioprina;

(xIiii) bióticos antitumorales, por ejemplo, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, y mitoxantrona;

(xliv) agentes antimicrotúbulos, por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorrelbina, paclitaxel y docetaxel;

(xlv) derivados de vitaminas, por ejemplo, calcipotriol y tacalcitol;

(xlvi) antagonistas de leucotrienos, por ejemplo, montelukast, zafirlukast y pranlukast;

(xlvii) β2-agonistas, por ejemplo, albuterol, levalbuterol, salmeterol, formotero y arformoterol;

(xlviii) corticosteroides, por ejemplo, prednisona, ciclesonida, budesonida, fluticasona, metilprednisolona, hidrocortisona y BP-1011;

(xlix) metilxantinas, por ejemplo, teofilina, aminofilina y doxofilina;

(l)

tratamiento del asma y/o COPD, por ejemplo, roflumilast, tiotropium, israpafant, Nacetilcisteína y α1-antitripsina;

(li)

un agonista (por ejemplo, resinferatoxina) o un antagonista (por ejemplo, capsazepina) del receptor de vanilloides;

(lii) un ligando de alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1α,3α,5α)-(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5metiloctanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3R,4R,5R)3-amino-4,5-dimetilheptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico; y

(liii) un antagonista de prostaglandinas E2 de subtipo 4 (EP4), tal como N-[({2-[4-(2-etil4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencensulfonamida, o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico. Procedimiento para evaluar actividades biológicas

Se determinó la afinidad de unión al receptor CB2 y otras actividades biológicas de los compuestos de esta invención mediante los siguientes procedimientos. Unión a CB2 de rata

Se colocaron células de bazo de rata en tampón de preparación de tejidos [Tris-HCl 5 mM (pH 7,4 a 25 ºC) y EDTA 2 mM] y se homogeneizaron utilizando un lisador PT1200CL Polytron de mano ajustado a 25.000 rpm durante 30 segundos en hielo, y después se mantuvo en hielo durante 15 min. Los homogeneizados se centrifugaron a 1.000 x g a 4 ºC durante 10 min. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 40.000 x g a 4 ºC durante 10 min. Los sedimentos entonces se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25 ºC). Esta suspensión se centrifugó una vez más de la misma manera. El sedimento final se resuspendió en tampón TME (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,5%), se dividió en partes alícuotas y se almacenó a -80 ºC hasta el ensayo. Se empleó una parte alícuota para la determinación de la concentración de proteína utilizando un kit de ensayo de proteína BCA™ (PIERCE), y la medición se realizó en un contador de multimarcadores Wallac 1420 ARVOsx, con BSA como patrón.

Para los experimentos de unión, se incubaron 20 µl de compuestos de ensayo con 20 µl de [3H]CP55.940 (Perkin Elmer, 1 nM final) y 160 µl de homogeneizado de membranas (1 µg de proteína/tubo) durante 60 minutos a 37 ºC. Se determinó la unión no específica con CP55.940 (TOCRIS Cookson Inc.) a una concentración final de 1 µM. Todas las incubaciones se recolectaron mediante filtración al vacío a través de filtros de fibra GF/B preempapados en BSA al 5% en tampón TME utilizando un recolector de células Uni-Filter (Packard). Los filtros se enjuagaron con tampón de lavado (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM) y después se secaron a 50 ºC durante 30 min. La radiactividad se midió mediante recuento de centelleo utilizando un contador de centelleo de microplacas Top-Count (Packard). También se determinaron las afinidades de unión a CB1 de rata mediante un procedimiento similar al anterior utilizando cerebros completos de rata.

Todos los compuestos de los ejemplos mostraron afinidad por el receptor CB2 selectiva. Unión a CB2 humano

Se establecieron células de ovario de hámster chino K1 (CHO-K1) transfectadas con CB2 humano y se cultivaron hasta una confluencia de 60-80%. Las pastas celulares recolectadas se lavaron con PBS frío, se suspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25 ºC) que contenía un cóctel de inhibidor de proteasas y se homogeneizaron utilizando un lisador PT 1200 Polytron de mano ajustado a 25.000 rpm durante 30 segundos en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 1.000 x g a 4 ºC durante 10 min. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 40.000 x g a 4 ºC durante 10 min. Los sedimentos entonces se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25 ºC). Esta suspensión se centrifugó una vez más de la misma manera. El sedimento final se resuspendió en tampón TME (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,5%), se dividió en partes alícuotas y se almacenó a -80 ºC hasta el ensayo. Se empleó una parte alícuota para la determinación de la concentración de proteína utilizando un kit de ensayo de proteína BCA™ (PIERCE), y la medición se realizó en un contador de multimarcadores Wallac 1420 ARVOsx, con BSA como patrón.

Para los experimentos de unión, se incubaron 20 µl de compuestos de ensayo con 20 µl de [3H]CP55.940 (Perkin Elmer, 1 nM final) y 160 µl de homogeneizado de membranas (1 µg de proteína/tubo) durante 60 minutos a 37 ºC. Se determinó la unión no específica con CP55.940 (TOCRIS Cookson Inc.) a una concentración final de 1 µM.

Todas las incubaciones se recolectaron mediante filtración al vacío a través de filtros de fibra GF/B preempapados en BSA al 5% en tampón TME utilizando un recolector de células Uni-Filter (Packard). Los filtros se enjuagaron con tampón de lavado (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM) y después se secaron a 50 ºC durante 30 min. La radiactividad se midió mediante recuento de centelleo utilizando un contador de centelleo de microplacas Top-Count (Packard). También se determinaron las afinidades de unión a CB1 humano mediante un procedimiento similar al anterior utilizando células de ovario de hámster chino K1 (CHO-K1)

transfectadas con CB1 humano, [3H]SR141716A (Amersham Bioscience) y AM251 (TOCRIS Crookson Inc.). Todos los compuestos de los ejemplos mostraron afinidad por el receptor CB2 selectiva.

5 Cambios en AMPc inducidos por agonistas en células CHO-K1 transfectadas con CB2 humano

Se establecieron células de ovario de hámster chino K1 (CHO-K1) transfectadas con CB2 humano y se cultivaron hasta una confluencia de 60-80%. El medio se cambió a medio F12 que contenía FBS dializado al 10%, y las células se incubaron durante la noche. En el día

10 del ensayo, las células se recolectaron con PBS/EDTA 1 mM, se centrifugaron y se lavaron con PBS. Los sedimentos celulares se resuspendieron en tampón de incubación (medio F-12, HEPES 20 mM, IBMX 1 mM, Ro-20-1724 0,1 mM) a una concentración de 1 x 1065 células/ml y se preincubaron durante 15 min a temperatura ambiente. Las muestras de agonistas se diluyeron a partir de una disolución madre 10 mM en DMSO y se dispensaron en placas de

15 semiárea de 96 pocillos (12,5 µl/pocillo) con tampón de ensayo (F-12, HEPES 20 mM). La reacción se inició añadiendo las células (25 µl/pocillo) en el pocillo que contenía forskolina (12,5 µl/pocillo, 5 µM final) y compuestos diluidos. Después de una incubación durante 30 minutos a 37 ºC, se añadió el conjugado AMPc-XL665 y después el conjugado anti-AMPccriptasa al lisado (25 µl/pocillo cada uno). Después de otra incubación durante 60 minutos a

20 temperatura ambiente se realizaron las mediciones en un contador de multimarcadores Wallac 1420 ARVOsx (excitación 320 nm, emisión 665 nm/620 nm, tiempo de retraso 50 µs, tiempo de ventana 400 µs). El análisis de los datos se realizó basándose en la proporción de intensidad de fluorescencia de cada pocillo a 620 nm y 665 nm. Se empleó la ecuación “dosis-respuesta sigmoidea” para la determinación de los valores de EC50 y Emax.

25 Los resultados aparecen en la tabla 1. Todos los compuestos de los ejemplos mostraron actividad agonista del receptor CB2, tal como se muestra en la siguiente tabla.

Tabla 1

Ejemplo nº

EC50 (nM) Emax (%) Ejemplo nº EC50 (nM) Emax (%)

1

0,91 118 11 13,7 117

2

0,15 160 12 5,34 133

3

0,45 121 13 5,24 113

4

1,31 114 14 1,59 120

5

5,53 118 15 8,31 113

6

2,96 136 16 1,22 109

5

10

15

20

25

30

47

7

1,34 141 17 1,98 120

8

6,68 129 18 26,4 109

9

1,13 127 19 3,77 110

10

3,64 109

Unión de dofetilida humana

Se prepararon células HEK293S transfectadas con HERG humano y se cultivaron en el laboratorio. Las células recolectadas se suspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4 ºC) y se homogeneizaron utilizando un lisador PT 1200 Polytron de mano ajustado a la máxima potencia durante 20 segundos en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 48.000 x g a 4 ºC durante 20 min. Los sedimentos entonces se resuspendieron, se homogeneizaron y se centrifugaron una vez más de la misma manera. Los sedimentos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl2 1 mM (pH 7,4 a 4 ºC), se homogeneizaron, se dividieron en partes alícuotas y se conservaron a -80 ºC hasta su uso. Se empleó una parte alícuota de las fracciones de las membranas para la determinación de la concentración de proteínas utilizando el kit de ensayo de proteínas BCA (PIERCE) y el lector de placas ARVOsx (Wallac).

Se realizaron ensayos de unión en un volumen total de 200 µl en placas de 96 pocillos. Se incubaron 20 µl de compuestos de ensayo con 20 µl de [3H]-dofetilida (Amersham, 5 nM final) y 160 µl de homogeneizado de membranas (25 µg de proteína) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se determinó la unión no específica con dofetilida a una concentración final de 10 µM. La incubación se terminó mediante una filtración al vacío rápida en un filtro BF/B Betaplate preempapado al 0,5% utilizando un recolector de células Skatron con Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4 a 4 ºC. Los filtros se secaron, se colocaron en bolsas de muestras y se rellenaron con líquido de centelleo Betaplate. Se contó la radiactividad unidad al filtro con un contador Wallac Betaplate. Permeabilidad de Caco-2

Se midió la permeabilidad de Caco-2 según el procedimiento descrito en Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).

Se cultivaron células Caco-2 en soportes de filtros (sistema de inserción de múltiples pocillos Falcon HTS) durante 14 días. El medio de cultivo se retiró de los compartimentos apicales y basolaterales, y las monocapas se preincubaron con 0,3 ml de tampón apical y 1,0 ml de tampón basolateral precalentados durante 0,5 horas a 37 ºC en un agitador de baño de agua a 50 ciclos/min. El tampón apical consiste en disolución salina equilibrada de Hank, D-glucosa monohidrato 25 mM, tampón biológico MES 20 mM, CaCl2 1,25 mM, y MgCl2 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral consiste en disolución salina equilibrada de Hank, D-glucosa monohidrato 25 mM, tampón biológico HEPES 20 mM, CaCl2 1,25 mM, y MgCl2 0,5 mM (pH 7,4). Al final de la preincubación se retiró el medio y se añadió una disolución del compuesto de ensayo (10 µM) en tampón al compartimento apical. Las inserciones se movieron a pocillos que contenían tampón basolateral fresco en 1 h. Se midió la concentración de fármaco en el tampón mediante un análisis de LC/MS.

Se calculó la velocidad de flujo (F, masa/tiempo) a partir de la pendiente de aparición acumulativa de sustrato en el lado receptor, y se calculó el coeficiente de permeabilidad aparente (Pap) a partir de la siguiente ecuación:

Pap (cm/sg) = (F * VD)/(SE * MD)

en la que SE es la superficie específica para el transporte (0,3 cm2), VD el volumen donante (0,3 ml), MD es la cantidad total de fármaco en el lado donante a t = 0. Todos los datos representan la media de 2 inserciones. Se determinó la integridad de la monocapa mediante transporte de amarillo lucifer.

Semivida en microsomas de hígado humanos (HLM)

Se incubaron los compuestos de ensayo (1 µM) con MgCl2 3,3 mM y HLM 0,78 mg/ml (HL101) en tampón fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4) a 37 ºC en una placa de 96 pocillos profunda. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo no P450 y un grupo P450. El NADPH se añadió sólo a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogieron partes alícuotas de muestras del grupo P450 en los momentos 0, 10, 30 y 60 min, en que el momento 0 min indica el momento en que se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogieron partes alícuotas de muestras del grupo no P450 en los momentos -10 y 65 min. Las partes alícuotas recogidas se extrajeron con una disolución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se centrifugó en una centrífuga (2000 rpm, 15 min). La concentración del compuesto en el sobrenadante se midió mediante un sistema LC/MS/MS.

Se obtuvo el valor de la semivida representando gráficamente el logaritmo natural de la proporción del área de los picos de los compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la línea del mejor ajuste a través de los puntos produce la velocidad de metabolismo (k). Ésta se convirtió en un valor de semivida utilizando la siguiente ecuación:

Semivida = ln 2/k

Alodinia colónica crónica inducida por TNBS en ratas

Se emplearon ratas macho IGS (Sprague-Dawley) de 240-270 g (7 semanas, Charles River, Japón). Las condiciones del entorno se controlaron con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h, encendiéndose las luces a las 07:00 y con una temperatura ambiente de 23 ± 2 ºC. Las ratas se alojaron bajo estas condiciones durante 4 días antes de la cirugía. Cada grupo está compuesto de 6-8 ratas. Las ratas se dejaron en ayunas durante 24 horas antes del uso. Después de pesar y administrar el anestésico (quetamina/xilazina), el animal se coloca en la posición decúbito dorsal. El abdomen se afeita y se desinfecta con una disolución de yodopovidona al 10% (isodina). Se realiza una laparotomía mediana de 2 cm de longitud realizando una incisión a 3 cm del esternón. Entonces se busca el ciego, se coge con los dedos, se retira de la cavidad abdominal y se coloca en una compresa que había sido previamente humedecida con disolución salina isotónica. Se inyecta TNBS (Fluka, 50 mg/kg, 1,5 ml/kg en EtOH al 30%) en el colon proximal (a 1 cm del ciego). Los animales del grupo de simulación se someten a la misma cirugía pero no se inyecta TNBS. Después de la inyección, los intestinos se vuelven a colocar en la cavidad abdominal. Entonces se sutura la pared muscular con seda, utilizando dos puntadas de punto de cruz. La piel también se sutura. Después de 7 días de la cirugía se inserta un balón (5 cm de longitud) a través del ano y se mantiene en posición (la punta del balón está a 5 cm del ano) fijando el catéter con cinta adhesiva a la base de la cola. Los animales se colocan individualmente sin contenciones en jaulas para la sesión de distensión. El balón se infla progresivamene en etapas de 5 mm Hg, desde 0 a 70 mm Hg, y cada etapa de inflado dura 30 sg. Cada ciclo de distensión colónica se controla mediante un barostato convencional (G&J Electronic Inc., Canadá). El umbral de dolor se corresponde con la presión que produce la primera contracción abdominal. La contracción abdominal se corresponde con ondas de contracción de la musculatura oblicua con el giro hacia el interior de la pata trasera, o hacia una posición jorobada o al aplastamiento del abdomen inferior contra el suelo (Wesselmann U. et al. (1998), Neurosci. Lett., 246: 73-76). Para determinar el umbral colónico basal se realizan dos ciclos de distensión en el mismo animal, con un intervalo de >10 min antes de la administración del compuesto. La primera distensión se realiza para aclimatar a la rata a la distensión colónica. La línea de base se determina mediante la segunda distensión. El efecto de un compuesto de ensayo sobre el umbral colónico se investiga en el min X después de la dosificación. Si es necesario puede estudiarse el curso en el tiempo del efecto de un compuesto de ensayo en momentos diferentes.

La distribución de los grupos de tratamiento es la siguiente:

5

10

15

20

25

30

50

Inyección de TNBS

Tratamiento

Grupo control de simulación

No Vehículo

Grupo control de TNBS

Sí Vehículo

Grupo tratado

Sí Compuesto de ensayo

Los datos se expresan como la mediana del umbral (mm Hg) requerido para inducir contracciones abdominales en cada grupo (las barras verticales representan el primer y el tercer cuartil). Los datos se analizan utilizando un ensayo de Kruskal-Wallis, seguido de un ensayo de la U de Mann-Whitney. Ejemplos

La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se indique lo contrario, todos los reactivos están disponibles en el mercado, todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de aproximadamente 18-25 ºC; la evaporación del disolvente se realizó utilizando un evaporador rotatorio a presión reducida con una temperatura del baño de hasta aproximadamente 60 ºC; las reacciones se controlaron mediante cromatografía en capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se ofrecen sólo como ilustración; los puntos de fusión (p.f.) mostrados están sin corregir (puede producirse polimorfismo en diferentes puntos de fusión); se aseguró la estructura y la pureza de todos los compuestos aislados mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC prerrevestidas de gel de sílice Merck 60 F254 o placas de HPTLC prerrevestidas de Merck NH2 F254s), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se ofrecen sólo con objetivos ilustrativos. La cromatografía en columna de resolución rápida se realizó utilizando gel de sílice Merck 60 (malla ASTM 230-400) o Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (tipo amino, 30-50 µm). Los datos espectrales de masas de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Integrity (Waters) o en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos espectrales de masas de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas ZMD2 (Waters) o en un espectrómetro de masas Quattro II (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o a 300 MHz (JEOL JNM-LA 300) utilizando cloroformo deuterado (99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) como disolvente, a menos que se indique lo contrario, con relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales utilizadas son: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho, etc. Los espectros de IR se midieron con un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Las rotaciones ópticas se midieron

5

10

15

20

25

51

utilizando un polarímetro digital JASCO DIP-370 (Japan Spectroscopic Co., Ltd.). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales: p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro o litros), ml (mililitro o mililitros), g (gramo o gramos), mg (miligramo o miligramos), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente o equivalentes). Ejemplo 1 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanamida

imagen1

Etapa A. 4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina

Una mezcla de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (10,3 g, 46,9 mmol), ciclopropanmetilamina (5,0 g, 70,3 mmol) y N,N’-diisopropiletilamina (15,1 g, 117 mmol) en etanol (116 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 15 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo como eluyente) para producir el compuesto del título (12,7 g, cuant.) como un sólido naranja. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,32 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,11 (a, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 6,72 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,16-3,11 (m, 2H), 1,20-1,14 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,35-0,29 (m, 2H). MS (ESI) 271 (M + H)+. Etapa B. 4-bromo-N1-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina

Una mezcla de 4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina (etapa A, 12,7 g, 47,0 mmol), hierro (13,1 g, 470 mmol) y cloruro de amonio (250 mg, 4,70 mmol) en etanol (126 ml) y agua (42 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 3 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir el compuesto del título (11,3 g, 99%) como un aceite marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 6,88 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,41 (a, 3H), 2,90 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 1,19-1,06 (m, 1H), 0,60-0,54 (m, 2H), 0,27-0,22 (m, 2H). MS (ESI) 241 (M + H)+. Etapa C. N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida

A una disolución de 4-bromo-N1-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina (etapa B, 11,3 g, 46,9 mmol) y N,N’-diisopropiletilamina (6,06 g, 46,9 mmol) en acetato de etilo (88 ml) se le añadió cloruro de terc-butilacetilo (6,31 g, 46,9 mmol) a 0 ºC y se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (100 ml x 2), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto del título (11,2 g, 70%) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (a, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,95 (a, 1H), 2,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,14-0,98 (m, 10H), 0,61-0,52 (m, 2H), 0,27-0,21 (m, 2H). MS (ESI) 339 (M + H)+, 337 (M -H)-. Etapa D. 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol

Una mezcla de N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida (etapa C, 11,2 g, 33,0 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (6,29 g, 33,0 mmol) en tolueno (240 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 20 h con un aparato Dean-Stark. La mezcla se enfrió hasta 0 ºC y se formó un precipitado. El precipitado se recogió mediante filtración, lavando con acetato de etilo. El precipitado se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (100 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (10,1 g, 95%) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,88 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,05 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,19-1,10 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,63-0,57 (m, 2H), 0,38-0,33 (m, 2H). MS (ESI) 321 (M + H)+. Etapa E. {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]tio}acetato de metilo

A una disolución de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol (etapa D, 4,0 g, 12,5 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se le añadió N,N’-diisopropiletilamina (4,4 ml, 25 mmol), mercaptoacetato de metilo (1,1 ml, 12,5 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (284 mg, 0,31 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (362 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 24 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una

cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (4,75 g, cuant.) como un aceite amarillo pálido. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,88 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,22-1,13 (m, 1H), 1,08 (s, 9H), 0,63-0,57 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H). MS (ESI) 347 (M + H)+. Etapa F. {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo

A una disolución de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]tio}acetato de metilo (etapa E, 4,75 g, 12,5 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (6,75 g, 27,4 mmol) de modo discontinuo a 0 ºC. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se extinguió con una disolución acuosa de sulfito de sodio y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = de 2:1 a 1:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (4,33 g, 91%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,35 (sa, 1H), 7,83 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,12 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 1,15-1,06 (m, 10H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,44-0,35 (m, 2H). MS (ESI) 379 (M+H)+. Etapa G. 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropanoato de metilo

A una disolución de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}acetato de metilo (etapa F, 1,0 g, 2,64 mmol) en N,N’-dimetilformamida (11,5 ml) se le añadió hidruro de sodio (233 mg, 5,81 mmol) y yoduro de metilo (825 mg, 5,81 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se extinguió con agua (120 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 4). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (50 ml x 4), salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (1,12 g, cuant.) como un aceite amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,26 (sa, 1H), 7,71 (dd, J= 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,12 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,20-1,03 (m, 10H), 0,71-0,57 (m, 2H), 0,46-0,32 (m, 2H).

MS (ESI) 407 (M+H)+. Etapa H. Ácido 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropanoico

A una disolución de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo (etapa G, 1,07 g, 2,64 mmol) en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se hizo ácida con ácido clorhídrico 2 N (pH aproximadamente 4) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y diclorometano (50 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (920 mg, 89%) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,56 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,10 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), 1,72 (s, 6H), 1,22-1,11 (m, 1H), 0,98 (s, 9H), 0,66-0,60 (m, 2H), 0,41-0,36 (m, 2H), no se observó un pico de COOH. MS (ESI) 393 (M + H)+, 391 (M -H)-. Etapa I. 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropanamida

A una suspensión de ácido 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol5-il]sulfonil}-2-metilpropanoico (etapa H, 200 mg, 0,51 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (145 mg, 0,66 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió bicarbonato de amonio (48 mg, 0,61 mmol) y piridina (48 mg, 0,61 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y diclorometano (30 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (30 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:3 como eluyente) para producir el compuesto del título (200 g, cuant.) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,31 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,20 (a, 1H), 5,59 (a, 1H), 4,11 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,281,12 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,43-0,37 (m, 2H). MS (ESI) 392 (M + H)+, 390 (M -H)-. Ejemplo 2 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclopropancarboxamida Etapa A. 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclopropancarboxilato de metilo

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A una disolución de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}acetato de metilo (ejemplo 1, etapa F, 620 mg, 1,64 mmol) en N,N’-dimetilformamida (6,0 ml) se le añadió carbonato de potasio (680 mg, 4,91 mmol) y 1,2-dibromoetano (170 µl, 1,97 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 h. La mezcla se extinguió con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2 como eluyente) para producir el compuesto del título (533 mg, 80%) como un amorfo blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,33 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,25-1,17 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,69-0,60 (m, 2H), 0,44-0,36 (m, 2H). MS (ESI) 405 (M+H)+. Etapa B. Ácido 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclopropancarboxílico

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa H del ejemplo 1, utilizando 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclopropancarboxilato de metilo (etapa A) en lugar de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,17 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 2H), 1,07 (s, 9H), 1,10-1,02 (m, 1H), 0,53-0,39 (m, 4H), no se observó un pico de COOH. MS (ESI) 391 (M + H)+, 389 (M -H)-. Etapa C. 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclopropancarboxamida

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa I del ejemplo 1, utilizando ácido 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5

il]sulfonil}ciclopropancarboxílico (etapa B) en lugar de ácido 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoico. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,32 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,89 (sa, 1H), 7,75 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,60 (sa, 1H), 4,12 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H), 1,22-1,13 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,70-0,61 (m, 2H), 0,44-0,35 (m, 2H). MS (ESI) 390 (M + H)+. Ejemplo 3 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclobutancarboxamida

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10 Etapa A. 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclobutancarboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa G del ejemplo 1, utilizando 1,3-dibromopropano en lugar de yoduro de metilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,24 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,6

15 Hz, 1H), 4,10 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,06-2,95 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,21-2,07 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,26-1,14 (m, 1H), 1,09 (s, 9H), 0,67-0,60 (m, 2H), 0,42-0,36 (m, 2H). MS (ESI) 419 (M+H)+. Etapa B. Ácido 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5

20 il]sulfonil}ciclobutancarboxílico

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa H del ejemplo 1, utilizando 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}ciclobutancarboxilato de metilo (etapa A) en lugar de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo.

25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,52 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,08 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,15-3,02 (m, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,26-1,99 (m, 2H), 1,21-1,09 (m, 1H), 0,98 (s, 9H), 0,67-0,59 (m, 2H), 0,42-0,36 (m, 2H), no se observó un pico de COOH. MS (ESI) 405 (M + H)+, 403 (M -H)-.

Etapa C. 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}ciclobutancarboxamida El compuesto del título se preparó según el procedimiento descritoen la etapa I del ejemplo 1, utilizando ácido 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5

5 il]sulfonil}ciclobutancarboxílico (etapa B) en lugar de ácido 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoico. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,28 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,89 (a, 1H), 5,50 (a, 1H), 4,09 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,18-1,96 (m, 2H), 1,26-1,14 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,42

10 0,36 (m, 2H). MS (ESI) 404 (M + H)+. Ejemplo 4 4-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4carboxamida

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15 Etapa A. 4-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}tetrahidro-2Hpiran-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa G del ejemplo 1, utilizando 2-bromometil éter (Aldrich Chemical Company, Inc.) en lugar de yoduro de metilo.

20 RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,21 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,31-3,22 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,35-2,18 (m, 4H), 1,26-1,15 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,43-0,37 (m, 2H). MS (ESI) 449 (M+H)+. Etapa B. Ácido 4-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5

25 il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa H del ejemplo 1, utilizando 4-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (etapa A) en lugar de 2-{[1(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo.

5

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25

30

58

RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,94 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 4,24 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 3,94-3,90 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,11-1,94 (m, 4H), 1,28-1,13 (m, 1H), 1,08 (s, 9H), 0,53-0,41 (m, 4H), no se observó un pico de COOH. MS (ESI) 435 (M+H)+. Etapa C. 4-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}tetrahidro-2Hpiran-4-carboxamida

Una mezcla de ácido 4-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (etapa B, 288 mg, 0,66 mmol), cloruro de tionilo y N,N-dimetilformamida (unas pocas gotas) se agitó a reflujo durante 3 h. Después de la concentración, el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió amoniaco acuoso (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante pTLC (hexano:acetato de etilo = 1:10 como eluyente) para producir el compuesto del título (264 mg, 92%) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,26 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,89 (a, 1H), 5,69 (a, 1H), 4,10 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,56-3,46 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,35-2,12 (m, 4H), 1,26-1,16 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,70-0,63 (m, 2H), 0,430,37 (m, 2H). MS (ESI) 434 (M+H)+. Ejemplo 5 2-{[3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}-2metilpropanamida

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Etapa A. 5-bromo-3-nitropiridin-2(1H)-ona

A una disolución de 5-bromopiridin-2(1H)-ona (Aldrich, 10 g, 57,5 mmol) en ácido sulfúrico (60 ml) se le añadió ácido nítrico (al 60-61%, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 20 ml) a 0 ºC. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4,5 h. La mezcla se vertió en agua helada y el precipitado obtenido se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título (7,2 g, 57%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 13,21 (a, 1H), 8,55 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 2,6 Hz, 1H).

MS (ESI) 217 (M -H)-. Etapa B. 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina

Una mezcla de 5-bromo-3-nitropiridin-2(1H)-ona (etapa A, 7,2 g, 32,9 mmol), cloruro de fosforilo (72 ml) y N,N-dimetilformamida (7,2 ml) se agitó a reflujo durante 2 h. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en agua (100 ml) y acetato de etilo (30 ml) y la disolución se separó. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto del título (6,97 g, 89%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,70 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 1,7 Hz, 1H). Etapa C. 5-bromo-N-(ciclopropilmetil)-3-nitropiridin-2-amina

Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (etapa B, 5,0 g, 21,1 mmol), ciclopropanmetilamina (2,8 ml, 31,7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5,5 ml, 31,7 mmol) en etanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo como eluyente) para producir el compuesto del título (5,5 g, 96%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,55 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 3,47 (dd, J= 6,6, 5,3 Hz, 2H), 1,20-1,11 (m, 1H), 0,64-0,57 (m, 2H), 0,35-0,29 (m, 2H). MS (ESI) 272 (M + H)+. Etapa D. 5-bromo-N2-(ciclopropilmetil)piridin-2,3-diamina

Una mezcla de 5-bromo-N-(ciclopropilmetil)-3-nitropiridin-2-amina (etapa C, 5,5 g, 20,3 mmol) y platino al 3% sobre sulfuro-carbono (N.E.CHEMCAT, 1 g) en metanol (250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (4,9 g, 100%) como un aceite negro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,76 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,25 (a, 1H), 3,29 (sa, 2H), 3,23 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 1,18-1,07 (m, 1H), 0,58-0,51 (m, 2H), 0,29-0,23 (m, 2H). MS (ESI) 242(M + H)+. Etapa E. N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-3-il}-3,3-dimetilbutanamida

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 1, utilizando 5-bromo-N2-(ciclopropilmetil)piridin-2,3-diamina (etapa D) en lugar de 4bromo-N1-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,08 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,74 (a, 1H), 4,67 (a, 1H), 3,22 (dd, J= 6,9, 4,9 Hz, 2H), 2,29 (s, 2H), 1,15 (s, 9H), 1,11-1,01 (m, 1H), 0,57-0,50 (m, 2H), 0,28-0,22 (m, 2H).

MS (ESI) 340 (M + H)+, 338 (M -H)-. Etapa F. 6-bromo-3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Una mezcla de N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-3-il}-3,3-dimetilbutanamida (5,04 g, 14,8 mmol, etapa E) y una disolución de hidróxido de sodio 2 N (10 ml) en etanol (90 ml) se agitó a reflujo durante 21 h. Después de una concentración, el residuo se disolvió en agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (3,9 g, 82%) como un sólido rosa pálido. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,34 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,17 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,33-1,19 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,57-0,43 (m, 4H). MS (ESI) 322 (M + H)+. Etapa G. {[3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]tio}acetato de metilo

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa E del ejemplo 1, utilizando 6-bromo-3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa F) en lugar de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,43 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,18 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,31-1,19 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,58-0,50 (m, 2H), 0,50-0,46 (m, 2H). MS (ESI) 348 (M + H)+. Etapa H. {[3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}acetato de metilo

A una disolución de {[3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6il]tio}acetato de metilo (etapa G, 1,64 g, 4,72 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,7 ml, 9,44 mmol) y ácido m-cloroperbenzoico (2,4 g, 14,2 mmol) de modo discontinuo a 0 ºC. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se extinguió con una disolución acuosa de sulfito de sodio y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (1,54 g, 86%) como un aceite viscoso naranja. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,85 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,25 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,30-1,21 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 0,62-0,47 (m, 4H).

MS (ESI) 380 (M + H)+, 378 (M -H)-. Etapa I. 2-{[3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}-2metilpropanoato de metilo

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa G del ejemplo 1, utilizando {[3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6il]sulfonil}acetato de metilo (etapa H) en lugar de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1Hbenzimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,72 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 4,24 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,67 (s, 6H), 1,30-1,22 (m, 1H), 1,14 (s, 9H), 0,63-0,47 (m, 4H). MS (ESI) 408 (M+H)+. Etapa J. Ácido 2-{[3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}2-metilpropanoico

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa H del ejemplo 1, utilizando 2-{[3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo (etapa I) en lugar de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,92 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,89 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,25 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,73 (s, 6H), 1,26-1,19 (m, 1H), 1,05 (s, 9H), 0,61-0,45 (m, 4H), no se observó un pico de COOH. MS (ESI) 394 (M + H)+. Etapa K. 2-{[3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}-2metilpropanamida

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa I del ejemplo 1, utilizando ácido 2-{[3-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin6-il]sulfonil}-2-metilpropanoico (etapa J) en lugar de ácido 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoico. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,78 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (sa, 1H), 5,60 (sa, 1H), 4,23 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,29-1,21 (m, 1H), 1,14 (s, 9H), 0,640,46 (m, 4H). MS (ESI) 393 (M + H)+. Ejemplo 6 1-(ciclopropilmetil)-5-[(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpropil)-1Hbenzimidazol

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A una disolución de ácido 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol5-il]sulfonil}-2-metilpropanoico (ejemplo 1, etapa H, 180 mg, 0,46 mmol), morfolina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 48 mg, 0,55 mmol), N,N’-diisopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) en N,N’-dimetilformamida (3 ml) se le añadió cianofosfonato de dietilo (Aldrich, 90 mg, 0,55 mmol)

5 a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:4 como eluyente) para producir el compuesto del título (102 mg, 48%) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6

10 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,96-3,76 (m, 8H), 2,85 (s, 2H), 1,69 (s, 6H), 1,27-1,14 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,68-061 (m, 2H), 0,43-0,37 (m, 2H). MS (ESI) m/z 462 (M+H)+. Ejemplo 7 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N,N,2

15 trimetilpropanamida

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Etapa A. Hidrocloruro del cloruro de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1Hbenzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoílo Una mezcla de ácido 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-2-metilpropanoico (etapa H del ejemplo 1, 150 mg, 0,38 mmol) y cloruro de tionilo (4

20 ml) se agitó a temperatura de reflujo. Después de 3 h, la mezcla se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (175 mg, cuant.). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8,60 (s, 1H), 8,00 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,26-4,40 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 1,78 (s, 6H), 1,41-1,10 (m, 1H), 1,21 (s, 9H), 0,92-0,75 (m, 2H), 0,66-0,40 (m, 2H).

25 Etapa B. 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N,N,2

trimetilpropanamida

A una disolución de dimetilamina (disolución en tetrahidrofurano 2 mol/l, 0,950 ml, 1,90 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió hidrocloruro del cloruro de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoílo (etapa A, 175 mg, 0,380 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a la misma

5 temperatura durante 1,5 h, la mezcla se diluyó con diclorometano. Todo se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC (ODS, gradiente de elución con acetonitrilo/NH3 ac. al 0,01% = de 4:96 a 96:4 en volumen; caudal, 40 ml/min) para producir el compuesto del título (75 mg, 47%) como un amorfo.

10 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,24 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,06 (a, 6H), 2,86 (s, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,28-1,14 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,54-0,42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 420 (M + H)+. Ejemplo 8

15 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N,2dimetilpropanamida

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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 7, utilizando metilamina (disolución acuosa al 40%) en lugar de dimetilamina. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8,24 (s, 1H), 7,68 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 9,0 Hz, 1H),

20 7,21 (a, 1H), 4,11 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,90 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 2,85 (s, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,341,04 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,73-0,57 (m, 2H), 0,48-0,32 (m, 2H). MS (ESI) m/z 406 (M + H)+. Ejemplo 9 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-(2-hidroxietil)-2

25 metilpropanamida

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A una mezcla de etanolamina (54 mg, 0,886 mmol), trietilamina (0,184 ml, 1,32 mmol) y diclorometano (3 ml) se le añadió una disolución de hidrocloruro del cloruro de 2-{[1(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoílo (etapa A del ejemplo 7, 198 mg, 0,443 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente. Después

5 de agitar a la misma temperatura durante 1 h, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC (ODS, gradiente de elución con acetonitrilo/NH3 ac. al 0,01% = de 4:96 a 96:4 en volumen; caudal, 40 ml/min) para producir el compuesto del título (105 mg, 55%) como un amorfo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8,43 (s, 1H), 7,74 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,59 (a, 1H), 7,48 (d, J=

10 7,5 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,59-3,41 (m, 2H), 3,17 (a, 1H), 2,84 (s, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,29-1,05 (m, 1H), 1,09 (s, 9H), 0,75-0,59 (m, 2H), 0,48-0,32 (m, 2H). MS (ESI) m/z 436 (M + H)+. Ejemplo 10 N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}

15 N-(2-hidroxietil)-2-metilpropanamida

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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, utilizando hidrocloruro de 2-aminoacetamida en lugar de etanolamina. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8,27 (s, 1H), 7,74 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,50 (a, 1H), 5,52 (a, 1H), 4,12 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,06 (d, J= 6,0 Hz,

20 2H), 2,86 (s, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,26-0,97 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,74-0,58 (m, 2H), 0,48-0,31 (m, 2H). MS (ESI), m/z 449 (M + H)+, 447 (M -H)-. Ejemplo 11 N-(2-aminoetil)-2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2

25 metilpropanamida

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Etapa A. {2-[(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropanoil)amino]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, utilizando N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo en lugar de etanolamina. MS (ESI) m/z 535 (M + H)+. Etapa B. N-(2-aminoetil)-2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-2-metilpropanamida

Una mezcla de {2-[(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-2-metilpropanoil)amino]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (etapa A, 217 mg, 0,406 mmol) y ácido trifluoroacético (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de concentrar la mezcla a presión reducida, el residuo se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC (ODS, gradiente de elución con acetonitrilo/NH3 ac. al 0,01% = de 4:96 a 96:4 en volumen; caudal, 40 ml/min) para producir el compuesto del título (127 mg, 71%) como un amorfo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8,30 (s, 1H), 7,73 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,48 (a, 1H), 7,47 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,11 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 3,38 (dt, J= 6,0, 6,0 Hz, 2H), 2,92 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,42-1,02 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,76-0,58 (m, 2H), 0,47-0,33 (m, 2H), no se identificó un pico de NH2. MS (ESI) m/z 435 (M + H)+. Ejemplo 12 2-({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropanamida

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Etapa A. 1-{[(4-bromo-2-nitrofenil)amino]metil}ciclopentanol

Una mezcla de 2,4-dibromonitrobenceno (Tokyo Kasel Kogyo Co., Ltd., 5,4 g, 19,2 mmol), hidrocloruro de 1-(aminometil)ciclopentanol (J. Med. Chem., 1981, 24, 12-16, 4,3 g, 28,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (8,4 ml, 48,1 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (32 ml) se sometió a un horno de microondas durante 30 min a 200 ºC. La reacción se extinguió con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una

cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (2,6 g, 43%) como un amorfo naranja. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,36 (sa, 1H), 8,32 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 3,40 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 1,96-1,67 (m, 8H), no se identificó un pico de OH. MS (ESI) 315 (M + H)+, 313 (M -H)-. Etapa B. 1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 1, utilizando 1-{[(4-bromo-2-nitrofenil)amino]metil}ciclopentanol (etapa A) en lugar de 4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2 nitroanilina. RMN de 1H (CDCl3) δ: 6,89 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,1, 1H), 3,50 (sa, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,95-1,62 (m, 8H), no se identificaron picos de OH y NH. MS (ESI) 285 (M + H)+. Etapa C. N-(5-bromo-2-{[(1-hidroxiciclopentill)metil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida

A una disolución de 1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol (etapa B, 1,3 g, 4,15 mmol) en acetato de etilo (100 ml) se le añadió cloruro de pivaloílo (511 mg, 4,15 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (1,3 g, 75%) como un amorfo beige. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,43 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,31 (sa, 1H), 7,22 (dd, J= 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,07 (sa, 1H), 3,17 (d, J= 3,7 Hz, 2H), 2,12 (s, 1H), 1,93-1,61 (m, 8H), 1,34 (s, 9H). MS (ESI) 371 (M + H)+, 369 (M -H)-. Etapa D. 1-[(5-bromo-2-terc-butil-1H-benzimidazol-1-il)metil]ciclopentanol

A una disolución de N-(5-bromo-2-{[(1-hidroxiciclopentill)metil]amino}fenil)-2,2dimetilpropanamida (etapa C, 1,3 g, 3,41 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió ácido ptoluensulfónico monohidrato (130 mg, 0,68 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 140 ºC durante 23 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió ácido ptoluensulfónico monohidrato (130 mg, 0,68 mmol) y la mezcla se calentó a 140 ºC. Después de agitar durante 26 h a 140 ºC, la mezcla se extinguió con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante una

cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo:diclorometano = 5,5:1:0,5 como eluyente) para producir el compuesto del título (453 mg, 38%) como un amorfo beige. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,88 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 1,88-1,69 (m, 8H), 1,57 (s, 9H), 1,22 (s, 1H). MS (ESI) 353 (M + H)+. Etapa E. ({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}tio)acetato de metilo

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa E del ejemplo 1, utilizando 1-[(5-bromo-2-terc-butil-1H-benzimidazol-1-il)metil]ciclopentanol (etapa D) en lugar de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,86 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,89-1,70 (m, 8H), 1,57 (s, 9H), 1,24 (s, 1H). MS (ESI) 377 (M + H)+. Etapa F. ({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)acetato de metilo

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa F del ejemplo 1, utilizando ({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}tio)acetato de metilo (etapa E) en lugar de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]tio}acetato de metilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,35 (s, 1H), 7,78 (sa, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,901,70 (m, 8H), 1,60 (s, 9H), no se identificó un pico de OH. MS (ESI) 409 (M + H)+, 369 (M -H)-. Etapa G. 2-({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-2metilpropanoato de metilo

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa G del ejemplo 1, utilizando ({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-benzimidazol-5il}sulfonil)acetato de metilo (etapa F) en lugar de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1Hbenzimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,26 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,88-1,70 (m, 8H), 1,63 (s, 6H), 1,60 (s, 9H), 1,35 (s, 1H). MS (ESI) 437 (M + H)+. Etapa H. Ácido 2-({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-2metilpropancarboxílico

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa H del ejemplo 1, utilizando 2-({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)

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2-metilpropanoato de metilo (etapa G) en lugar de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+. Etapa I. 2-({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}sulfonil)-2metilpropanamida

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa I del ejemplo 1, utilizando ácido 2-({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-benzimidazol-5il}sulfonil)-2-metilpropancarboxílico (etapa A) en lugar de ácido 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoico. RMN de 1H (300 MHz, COCl3) δ: 8,30 (s, 1H), 7,83-7,58 (m, 2H), 7,19 (a, 1H), 5,60 (a, 1H), 4,62 (s, 2H), 1,96-1,49 (m, 8H), 1,61 (s, 6H), 1,59 (s, 9H), 1,38 (a, 1H). MS (ESI) m/z 422 (M + H)+. Ejemplo 13 N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)acetamida

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Etapa A. 4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina

Una mezcla de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (10,3 g, 46,9 mmol), ciclopropanmetilamida (5,0 g, 70,3 mmol) y N,N’-diisopropiletilamina (15,1 g, 117 mmol) en etanol (116 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 15 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo como eluyente) para producir el compuesto del título (12,7 g, cuant.) como un sólido naranja. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,32 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,11 (a, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 6,72 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,16-3,11 (m, 2H), 1,20-1,14 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,35-0,29 (m, 2H). MS (ESI) 271 (M + H)+. Etapa B. 4-bromo-N1-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina

Una mezcla de 4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina (etapa A, 12,7 g, 47,0 mmol), polvo de hierro (13,1 g, 470 mmol) y cloruro de amonio (250 mg, 4,70 mmol) en etanol (126 ml) y agua (42 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 3 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir el compuesto del título (11,3 g, 99%) como un aceite marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 6,88 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,41 (a, 3H), 2,90 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 1,19-1,06 (m, 1H), 0,60-0,54 (m, 2H), 0,27-0,22 (m, 2H). MS (ESI) 241 (M + H)+. Etapa C. N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida

A una disolución de 4-bromo-N1-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina (etapa B, 11,3 g, 46,9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6,06 g, 46,9 mmol) en acetato de etilo (88 ml) se le añadió cloruro de terc-butilacetilo (6,31 g, 46,9 mmol) a 0 ºC y se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (100 ml x 2), y salmuera (50 ml). La disolución de acetato de etilo resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto del título (11,2 g, 70%) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (a, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,95 (a, 1H), 2,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,14-0,98 (m, 10H), 0,61-0,52 (m, 2H), 0,27-0,21 (m, 2H). MS (ESI) 339 (M + H)+, 337 (M -H)-. Etapa D. 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol

Una mezcla de N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida (etapa C, 11,2 g, 33,0 mmol), ácido p-toluensulfónico monohidrato (6,29 g, 33,0 mmol) y tolueno (240 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 20 h con un aparato Dean-Stark. La mezcla se enfrió hasta 0 ºC. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y lavado con una pequeña cantidad de acetato de etilo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml). Todo se extrajo con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (10,1 g, 95%) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,88 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,05 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,19-1,10 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,63-0,57 (m, 2H), 0,38-0,33 (m, 2H). MS (ESI) 321 (M + H)+.

Etapa E. {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]tio}acetato de metilo

A una disolución de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol (etapa D, 4,0 g, 12,5 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se le añadió N,N’-diisopropiletilamina (4,4 ml, 25 mmol), mercaptoacetato de metilo (1,1 ml, 12,5 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (284 mg, 0,31 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (362 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 24 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (4,75 g, cuant.) como un aceite amarillo pálido. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,88 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,22-1,13 (m, 1H), 1,08 (s, 9H), 0,63-0,57 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H). MS (ESI) 347 (M + H)+. Etapa F. {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo

A una disolución de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]tio}acetato de metilo (etapa E, 4,75 g, 12,5 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió a ácido m-cloroperbenzoico (6,75 g, 27,4 mmol) de modo discontinuo a 0 ºC. La mezcla se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se extinguió con una disolución acuosa de sulfito de sodio y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = de 2:1 a 1:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (4,33 g, 91%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,35 (sa, 1H), 7,83 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,12 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 1,15-1,06 (m, 10H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,44-0,35 (m, 2H). MS (ESI) 379 (M+H)+. Etapa G. 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropanoato de metilo

A una disolución de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}acetato de metilo (etapa F, 1,0 g, 2,64 mmol) en N,N’-dimetilformamida (11,5 ml) se le añadió hidruro de sodio (233 mg, 5,81 mmol) y yoduro de metilo (825 mg, 5,81 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se extinguió con agua

(120 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 4). La capa orgánica se avó con agua (50 ml x 4), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (1,12 g, cuant.) como un aceite amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,26 (sa, 1H), 7,71 (dd, J= 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,12 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,20-1,03 (m, 10H), 0,71-0,57 (m, 2H), 0,46-0,32 (m, 2H). MS (ESI) 407 (M+H)+. Etapa H. 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropan-1-ol

A una suspensión de hidruro de aluminio y litio (46 mg, 1,22 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió un disolución de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1Hbenzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo (etapa G, 452 mg, 1,11 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 ºC. Después de agitar durante 3 h a 0 ºC, la mezcla se extinguió con fluoruro de potasio (210 mg, 3,66 mmol) y sulfato de sodio decahidrato (1,57 g, 4,88 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se filtró a través de un lecho corto de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (388 mg, 92%) como un amorfo blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,29 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,76 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 2,86 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,17-1,07 (m, 10H), 0,71-0,60 (m, 2H), 0,45-0,35 (m, 2H). MS (ESI) 379 (M + H)+. Etapa I. Metansulfonato de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-2-metilpropilo

A una disolución de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol (etapa H, 356 mg, 0,94 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadió trietilamina (157 µl, 1,13 mmol) y cloruro de metansulfonilo (87 µl, 1,13 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). La capa orgánica reunida se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título bruto (411 mg) como un aceite amarillo.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,35 (da, 1H), 7,79 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,16 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,26-1,19 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 0,72-0,64 (m, 2H), 0,46-0,39 (m, 2H). MS (ESI) 457 (M + H)+. Etapa J. 5-[(2-azido-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1Hbenzimidazol

A una disolución de azida de sodio (176 mg, 2,70 mmol) en N,N’-dimetilformamida (5 ml) se le añadió metansulfonato de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1Hbenzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropilo (etapa I, 411 mg, 0,90 mmol) en N,N’-dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 160 ºC durante 24 h. La mezcla se lavó con acetato de etilo (20 ml x 3) y agua (30 ml). La capa orgánica reunida se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:2 como eluyente) para producir el compuesto del título (265 mg) como un amorfo blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,27 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,27-1,17 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,70-0,62 (m, 2H), 0,45-0,37 (m, 2H) . MS (ESI) 404 (M + H)+. Etapa K. 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropan-1-amina

Una mezcla de 5-[(2-azido-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2dimetilpropil)-1H-benzimidazol (etapa J, 265 mg, 0,66 mmol), paladio al 10%-carbono (30 mg) y metanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 15:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (199 mg, 80%) como un sólido marrón-blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,28 (a, 1H), 7,75 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,12 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,23-1,15 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,44-0,36 (m, 2H), no se identificó un pico de NH2. MS (ESI) 378 (M + H)+. Etapa L. N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)acetamida

A una disolución de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-2-metilpropan-1-amina (etapa K, 132 mg, 0,350 mmol) y trietilamina (98 µl, 0,700 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,03 ml, 0,420 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC (ODS, gradiente de elución con acetonitrilo/NH3 ac. al 0,01% = de 4:96 a 96:4 en volumen; caudal, 40 ml/min) para producir el

5 compuesto del título (113 mg, 77%) como un amorfo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,67 (a, 1H), 4,13 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,60 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,32 (s, 6H),1,25-1,06 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,72-0,59 (m, 2H), 0,48-0,32 (m, 2H). MS (ESI) m/z 420 (M + H)+, 418 (M -H)-.

10 Ejemplo 14 N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)metansulfonamida

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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el etapa L del ejemplo 13, utilizando cloruro de metansulfonilo en lugar de cloruro de acetilo.

15 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8,26 (s, 1H), 7,73 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,56 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,47 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,28-1,07 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,74-0,56 (m, 2H), 0,49-0,35 (m, 2H). MS (ESI) m/z 456 (M + H)+, 454 (M -H)-. Ejemplo 15

20 N’-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropil)-N,Ndimetilurea

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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el etapa L del ejemplo 13, utilizando cloruro de dimetilcarbamoílo en lugar de cloruro de acetilo.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8,27 (s, 1H), 7,72 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,79 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,57 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,86 (s, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,30-1,15 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,72-0,58 (m, 2H), 0,50-0,31 (m, 2H). MS (ESI) m/z 449 (M + H)+, 447 (M -H)-. Ejemplo 16 N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropil)-N’metilurea

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A una disolución de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-2-metilpropan-1-amina (etapa K del ejemplo 13, 177 mg, 0,469 mmol) y trietilamina 10 (131 µl, 0,938 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió cloroformiato de p-nitrofenilo (104 mg, 0,516 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, se añadió metilamina (disolución acuosa al 40%, 3 ml) a la mezcla y todo se agitó durante 2 h. A la mezcla resultante se le añadió acetato de etilo y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El

15 residuo se purificó mediante HPLC (ODS, gradiente de elución con acetonitrilo/NH3 ac. al 0,01% = de 4:96 a 96:4 en volumen; caudal, 40 ml/min) para producir el compuesto del título (34 mg, 17%) como un amorfo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,49 (d J= 9,0 Hz, 1H), 5,52 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,34 (a, 1H), 4,13 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,57 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,86 (s,

20 2H), 2,83 (d, J= 3,0 Hz, 3H), 1,32 (s, 6H), 1,28-1,08 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,74-0,55 (m, 2H), 0,46-0,33 (m, 2H). MS (ESI) m/z 435 (M + H)+, 433 (M -H)-. Ejemplo 17 N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropil)urea

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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 16, utilizando amoniaco (disolución acuosa al 25%) en lugar de metilamina.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d J= 9,0 Hz, 1H), 5,69 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,41 (a, 2H), 4,13 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,56 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,27-1,02 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,74-0,57 (m, 2H), 0,46-0,32 (m, 2H). MS (ESI) m/z 421 (M + H)+, 419 (M -H)-. Ejemplo 18 N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-1,1-dimetiletil)urea

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Etapa A. N-(ciclopropilmetil)-4-(metilsulfonil)-2-nitroanilina Una mezcla de 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenceno (7,5 g, 34,2 mmol, Across Organics), ciclopropanmetilamina (4,5 ml, 51,3 mmol) y N,N’-diisopropiletilamina (9,0 ml, 51,3

10 mmol) se agitó a 90 ºC durante 18 h. La mezcla se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo como eluyente) para producir el compuesto del título (9,32 g, 100%) como un sólido naranja. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,51 (sa, 1H), 7,89 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,29-1,16 (m, 1H), 0,74-0,67 (m, 2H),

15 0,39-0,34 (m, 2H). Etapa B. 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(metilsulfonil)benceno

Una mezcla de N-(ciclopropilmetil)-4-(metilsulfonil)-2-nitroanilina (etapa A, 9,32 g, 34,2 mmol), paladio al 10%-carbono (950 mg), metanol (250 ml) y tetrahidrofurano (250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se

20 filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentró para producir el producto bruto (9,16 g) como un aceite viscoso marrón. RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,40 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,11 (a, 1H), 3,43 (a, 2H), 3,05-3,00 (m, 5H), 1,23-1,07 (m, 1H), 0,65-0,58 (m, 2H), 0,31-0,26 (m, 2H).

25 MS (ESI) 241 (M + H)+, 239 (M -H)-. Etapa C. N-[2-[(ciclopropilmetil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil]-3,3-dimetilbutanamida

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 1, utilizando 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(metilsulfonil)benceno (etapa B) en lugar de 4-bromo-N1-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,65 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,15 (sa, 1H), 6,69 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,80 (a, 1H), 3,06-2,96 (m, 5H), 2,32 (s, 2H), 1,15 (s, 9H), 1,20-1,05 (m, 1H), 0,64-0,54 (m, 2H), 0,32-0,25 (m, 2H). MS (ESI) 339 (M + H)+, 337 (M -H)-. Etapa D. 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-benzimidazol

El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa D del ejemplo 1, utilizando N-[2-[(ciclopropilmetil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil]-3,3-dimetilbutanamida (etapa C) en lugar de N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,35 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,86 (s,2H), 1,26-1,13 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,69-0,58 (m, 2H), 0,44-0,34 (m, 2H). MS (ESI) 321 (M + H)+. Etapa E. 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-3metilpropan-2-ol

A una disolución de 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1Hbenzimidazol (etapa D, 8,22 g, 25,7 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1,07 M en hexano, 28,8 ml, 30,8 mmol) a -40 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 min se añadió acetona (20 ml) a -40 ºC y se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 h, la mezcla se extinguió con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2 como eluyente) para producir el compuesto del título (4,68 g, 48%) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,33 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d J= 8,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,28-1,19 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,68-0,59 (m, 2H), 0,43-0,35 (m, 2H). MS (ESI) 379 (M + H)+. Etapa F. N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-1,1dimetiletil)formamida

A una mezcla de 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-3-metilpropan-2-ol (etapa E, 996 mg, 2,63 mmol) y cianuro de trimetilsililo (1,4 ml, 10,5 mmol) se le añadió ácido sulfúrico (3 ml) a -30 ºC. Todo se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua a 0 ºC y se agitó durante 1 h. Entonces, la mezcla resultante se vertió sobre una disolución acuosa de carbonato

de potasio (20 ml) a 0 ºC y se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). La capa orgánica reunida se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto del título (330 g, 31%) como un amorfo blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,33 (a, 1H), 7,97 (sa, 1H), 7,78 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,01 (sa, 1H), 4,13 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,27-1,15 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,68-0,59 (m, 2H), 0,43-0,35 (m, 2H). MS (ESI) 406 (M + H)+. Etapa G. 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropan-2-amina

Una disolución de N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-1,1-dimetiletil)formamida (etapa F, 330 mg, 0,814 mmol) en reactivo 10 de metanol y cloruro de hidrógeno (TCI Co.: 4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). La capa orgánica reunida se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (20 ml). La disolución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 15:1 como eluyente) para producir el compuesto del título (199 mg, 65%) como un amorfo blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,32 (da, 1H), 7,81 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz; 1H), 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,33 (sa, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,23-1,14 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,67-0,59 (m, 2H), 0,43-0,35 (m, 2H). MS (ESI) 378 (M + H)+. Etapa H. N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-1,1dimetiletil)urea

A una disolución de 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-2-metilpropan-2-amina (etapa G, 38 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (1,6 ml) se le añadió trietilamina (28 µl, 0,2 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (24 mg, 0,12 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una disolución de hidróxido de amonio (al 26% en agua, 20 µl, 0,12 mmol) y se continuó la agitación durante 20 h. La reacción se extinguió mediante la adición de una disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (10 ml x 2). La capa orgánica reunida se lavó con agua (20 ml x 4), salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una TLC en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (10/1) para producir 18 mg (38%) del compuesto del título.

RMN de 1H (270 MHz, CDCl3) δ: 8,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,13 (sa, 1H), 4,27 (sa, 2H), 4,12 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,22-1,12 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,88-0,59 (m, 2H), 0,41-0,35 (m, 2H). MS (ESI) m/z 421 (M+H)+. Ejemplo 19 N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-1,1dimetiletil)acetamida

imagen1

A una disolución de 1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5il]sulfonil}-2-metilpropan-2-amina (etapa G del ejemplo 18, 39 mg, 0,1 mmol) en diclorometano 10 (0,5 ml) se le añadió piridina (0,016 ml, 0,2 mmol) y anhídrido acético (0,012 ml, 0,12 mmol) a temperatura ambiente. Después de 4 h, la reacción se extinguió mediante la adición de agua (10 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 2) y la capa orgánica reunida se lavó con agua (10 ml), salmuera (5 ml) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC en gel de sílice, eluyendo

15 con hexano/acetato de etilo (1/5) para producir 33 mg (78%) del compuesto del título. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 8,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,71 (sa, 1H), 4,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,23-1,14 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,66-0,59 (m, 2H), 0,41-0,35 (m, 2H). MS (ESI) m/z 420 (M + H)+.

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Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1.-Un compuesto de fórmula (I):

   imagen1

   en la que: A es carbono o nitrógeno; R1

   5 es alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi;

   R2

   10 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquilo C3-C10, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con alcoxi, estando dicho alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2-NRbRc o -NRaSO2

   15 (alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1C4)aminocarbonilo o carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros;

   20 R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0,1 ó 2;

   o su sal farmacéuticamente aceptable. 25 2.-El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que:

   A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R2 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquilo C3-C10, alquilo C3-C10 o alquilo C1-C2 sustituido con alcoxi, estando dicho alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc o NRaSO2-(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo o carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, y alcoxi C1C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1.
2. 3.-El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que:

   A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R2 es cicloalquilo C3-C6 sustituido con alquilo, alquilo C4-C8, alquilo C4-C8 sustituido con alcoxi, o metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C5 y cicloalquilo C3-C5 sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRa-CO(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc o -NRaSO2-(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil

   R4 R5

   C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo o carboxi; y se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1,
3. 4.-El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de:

   2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropanamida;

   1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclopropancarboxamida;

   1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclobutancarboxamida;

   4-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}tetrahidro-2Hpiran-4-carboxamida; y

   2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropanamida;

   o su sal farmacéuticamente aceptable. 5.-El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de: 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N,N,2

   trimetilpropanamida; 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-(2hidroxietil)-2-metilpropanamida; N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)metansulfonamida; N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)-N’-metilurea; y N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)urea;

   o su sal farmacéuticamente aceptable.
4. 6.-Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. 7.-La composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende además otro agente farmacológicamente activo.
6. 8.-Un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CB2.
7. 9.-El uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CB2.
8. 10.-El uso según la reivindicación 9, en el que dicha afección es el dolor inflamatorio, el dolor nociceptivo, el dolor neuropático, la fibromialgia, el dolor lumbar crónico, el dolor visceral, la isquemia cerebral aguda, el dolor, el dolor crónico, el dolor agudo, la neuralgia postherpética, las

   neuropatías, la neuralgia, la neuropatía diabética, la neuropatía relacionada con VIH, las lesiones de nervios, el dolor artrítico reumatoide, el dolor osteoartrítico, el dolor de espalda, el dolor de cáncer, el dolor dental, la fibromialgia, la neuritis, la ciática, la inflamación, la enfermedad neurodegenerativa, la tos, la broncoconstricción, el síndrome del intestino irritable (IBS), la 5 enfermedad del intestino inflamatoria (IBD), la colitis, la isquemia cerebrovascular, la emesis, tal como la emesis inducida por quimioterapia del cáncer, la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma, la dermatitis, la rinitis alérgica estacional, la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), el estreñimiento, la diarrea, los trastornos gastrointestinales funcionales, el síndrome del intestino irritable, el linfoma de células T cutáneo,

   10 la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes, el glaucoma, la osteoporosis, la glomerulonefritis, la isquemia renal, la nefritis, la hepatitis, el ictus cerebral, la vasculitis, el infarto de miocardio, la isquemia cerebral, la obstrucción de vías respiratorias reversible, el síndrome de enfermedad respiratoria de adultos, la enfermedad pulmonar obstructivo crónica (COPD), la alveolitis fibrosante criptogénica o la bronquitis.

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