ES2332534T3 - Derivados de bencimidazol sustituidos con cromano como antagonistas de la bomba de acidos. - Google Patents
Derivados de bencimidazol sustituidos con cromano como antagonistas de la bomba de acidos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que es un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde -A-B- es -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- o -CH2-S-; X es O o NH; R1 y R2 son independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alcoxi C1-4; R3, R4 son independientemente H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4 y cicloalquilo C3-7; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, acilo C1-4 e hidroxialquilo C1-4. R5-R8 son, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 y R9 es H, hidroxi o alcoxi C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de bencimidazol sustituidos con
cromano como antagonistas de la bomba de ácidos.
Esta invención se refiere a derivados de
bencimidazol sustituidos con cromano. Estos compuestos tienen una
actividad inhibitoria selectiva de la bomba de ácidos. La presente
invención también se refiere a una composición farmacéutica, un
procedimiento de tratamiento y su uso, que comprende los derivados
anteriores para el tratamiento de enfermedades mediadas por la
actividad moduladora de la bomba de ácidos; en particular, por la
actividad inhibitoria de la bomba de ácidos.
Está bien establecido que los inhibidores de la
bomba de protones (IBP) son profármacos que sufren un reordenamiento
químico catalizado por ácido que permite inhibir la
ATPasa-H^{+}/K^{+} mediante la unión covalente a
sus restos cisteína (Sachs, G. y col., Digestive Diseases and
Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs y col.,
Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35,
277-305.). Sin embargo, a diferencias de los IBP,
los antagonistas de la bomba de ácidos inhiben la secreción de
ácido a través de la inhibición reversible competitiva con potasio
de la ATPasa-H^{+}/K^{+}. El SCH28080 es uno de
estos inhibidores reversibles que se ha estudiado exhaustivamente.
Otros agentes más novedosos (revaprazán, soraprazán,
AZD-0865 y CS-526) se han usado en
ensayos clínicos que confirman su eficacia en humanos (Pope, A.;
Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993, 14,
323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and
Therapeutics, 2004, 19, 1041 4049). En general, se ha encontrado
que los antagonistas de la bomba de ácidos son útiles para el
tratamiento de diversas enfermedades, como enfermedad
gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad por reflujo
gastroesofágico (ERGE), úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera
duodenal, úlceras inducidas por fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE), gastritis, infección por Helicobacter
pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de
Zollinger-Ellison, enfermedad por reflujo no
erosiva (ERNE), dolor visceral, pirosis, náuseas, esofagitis,
disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías respiratorias o
asma (Kiljander, Toni O., American Journal of Medicine, 2003,
115 (Supl. 3A), 65S-71S).
En el documento WO04/054894 se describen
compuestos conocidos como antagonistas de la bomba de ácidos. En el
documento se hace referencia a determinados compuestos que tienen
una estructura de bencimidazol.
Existe la necesidad de proporcionar nuevos
antagonistas de la bomba de ácidos que sean buenos candidatos
farmacológicos y aborden las necesidades no cubiertas por los IBP
para el tratamiento de enfermedades. En particular, los compuestos
preferidos deben unirse potentemente a la bomba de ácidos mostrando,
al mismo tiempo, poca afinidad por otros receptores y mostrando
actividad funcional como inhibidores de la secreción de ácido en el
estómago. Deben absorberse bien en el tubo digestivo, ser
metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas
favorables. No deben ser tóxicos. Asimismo, el candidato
farmacológico ideal existirá en una forma física que sea estable, no
higroscópica y de fácil formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta invención, se ha encontrado ahora que la
nueva clase de compuestos que tienen un resto cromano muestran
actividad inhibitoria de la bomba de ácidos y propiedades favorables
como candidatos farmacológicos y son, por tanto, útiles para el
tratamiento de enfermedades mediadas por las actividad inhibitoria
de la bomba de ácidos, como enfermedad gastrointestinal, enfermedad
gastroesofágica, ERGE, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera
duodenal, úlceras inducidas por AINE, gastritis, infección por
Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional,
síndrome de Zollinger-Ellison, ERNE, dolor visceral,
pirosis, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos
de las vías respiratorias o asma (en lo sucesivo "enfermedades
APA").
La presente invención proporciona un compuesto
con la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde
-A-B- es
-O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-,
-CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-;
X es un O o NH;
R^{1}, R^{2} son independientemente alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con
1-2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre hidroxi y alcoxi C_{1-4};
R^{3}, R^{4} son independientemente H,
alquilo C_{1-4} o cicloalquilo
C_{3-7}, cada uno opcionalmente sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y
cicloalquilo C_{3-7};
o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a
6 miembros sustituido opcionalmente con 1-3
sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo
C_{1-4}, acilo C_{1-4} e
hidroxialquilo C_{1-4}.
R^{5}-R^{8} son
independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} y
R^{9} es H, hidroxi o alcoxi
C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones preferidas de este compuesto
son las que se definen en las reivindicaciones 2 a 4 adjuntas.
Aún más, la presente invención proporciona el
uso del compuesto anterior o de la sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una afección mediada por la actividad inhibitoria de la bomba de
ácidos.
Asimismo, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende el compuesto anterior o la
sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención proporciona el compuesto
anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso
en un procedimiento para el tratamiento de una afección mediada por
la actividad inhibitoria de la bomba de ácidos en un sujeto mamífero
incluso en humanos.
Ejemplos de afecciones mediadas por la actividad
inhibitoria de la bomba de ácidos incluyen, pero sin limitaciones,
las enfermedades APA.
Los compuestos de la presente invención pueden
mostrar buena biodisponibilidad, menos toxicidad, buena absorción,
distribución, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas
aparte de la bomba de ácidos, menos interacción con otros fármacos y
buena estabilidad farmacológica.
En los compuestos de la presente invención:
Donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son el grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, este grupo alquilo
C_{1}-C_{4} puede ser un grupo de cadena recta o
ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, y cuyos
ejemplos incluyen, pero sin limitaciones, un grupo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
tert-butilo. De estos, se prefiere un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, siendo más preferido un grupo
alquilo C_{1}-C_{2} y especialmente preferido un
grupo metilo.
Donde R^{3} y R^{4} y el sustituyente de
R^{3} y R^{4} son el grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, esto representa un grupo
cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, y cuyos
ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo. De estos, se prefiere el grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{5}, siendo más preferido
un grupo ciclopropilo.
Donde R^{3} y R^{4} junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a
6 miembros, este grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros representa un
grupo heterocíclico saturado con tres a cinco miembros en el anillo
seleccionados entre átomo de carbono, átomo de nitrógeno, átomo de
azufre y átomo de oxígeno, aparte de dicho átomo de nitrógeno, y
cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitaciones, un grupo
pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolino, tiomorfolino y acetidinilo. De estos, los
más preferidos son los grupos pirrolidinilo, acetidinilo y
piperazinilo.
Donde el sustituyente del grupo heterocíclico de
4 a 6 miembros es el grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, esto representa dicho grupo
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con un grupo
hidroxi, y cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitaciones, un grupo
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
2-hidroxibutilo,
3-hidroxi-2-metilpropilo
y
3-hidroxi-1-metilpropilo.
De estos, se prefiere un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}, siendo el grupo hidroximetilo el
más preferido.
Donde el sustituyente del grupo heterocíclico de
4 a 6 miembros es el grupo acilo C_{1}-C_{4},
esto representa un grupo carbonilo sustituido con dicho grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, y cuyos ejemplos incluyen,
pero sin limitaciones, un grupo formilo, acetilo, propionilo y
butirilo. De estos, se prefiere un grupo acetilo.
Donde R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9} y los sustituyentes de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son el grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, esto representa
un átomo de oxígeno sustituido con dicho grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, y cuyo ejemplos incluyen, pero sin
limitaciones, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi. De estos, se
prefiere el grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, siendo más
preferido un grupo metoxi.
Donde R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y el
sustituyente de R^{3} y R^{4} son el átomo de halógeno, este
puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De estos, se
prefiere un átomo de flúor.
Donde -A-B- es
-O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-, -A- se
corresponde con -O- o -S- y -B- se corresponde con -CH_{2}-.
Donde -A-B- es
-CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-, -A- se
corresponde con -CH_{2}- y -B- se corresponde con -O- o -S-.
Los términos "tratando" y
"tratamiento", como se usan en este documento, se
refieren al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico,
incluido la reversión, alivio, inhibición del proceso o la
prevención del trastorno o afección al cual se aplica dicho
término, o uno o más síntomas de dicho desorden o afección.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en
este documento, en la que:
(A) -A-B- es
-O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-,
-CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-; X es un
átomo de oxígeno; R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, sustituido o no sustituido
con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}; R^{3} y R^{4} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, estando dicho grupo alquilo
C_{1}-C_{4} y dicho grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} sustituidos o no sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}; o R^{3} y R^{4}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo acetidinilo,
un grupo pirrolidinilo o un grupo piperazinilo, estando dicho grupo
acetidinilo, dicho grupo pirrolidinilo y dicho grupo piperazinilo
sustituidos o no sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo acilo
C_{1}-C_{4} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}; R^{5} y R^{7} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un
grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; y R^{6}, R^{8} y
R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno.
(B) -A-B- es
-O-CH_{2}- o -CH_{2}-O-; X es un
átomo de oxígeno; R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{2}; R^{3} y R^{4} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} que está sustituido o no sustituido
con un grupo hidroxi; o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo acetidinilo, un grupo
pirrolidinilo o un grupo piperazinilo, estando dicho grupo
acetidinilo, dicho grupo pirrolidinilo y dicho grupo piperazinilo
sustituidos o no sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1}-C_{2}, un grupo acilo
C_{1}-C_{2} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}; R^{5} y R^{7} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{2}; y R^{6}, R^{8} y
R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno.
(C) -A-B- es
-O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-,
-CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-; X es un
átomo de oxígeno; R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} y R^{4} son
independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, que está sustituido o no sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}; o R^{3} y R^{4}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
pirrolidinilo, un grupo acetidinilo o un grupo piperazinilo, estando
dicho grupo pirrolidinilo, dicho grupo acetidinilo y dicho grupo
piperazinilo sustituidos o no sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por un grupo hidroxi, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo acilo
C_{1}-C_{4} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}; R^{5} y R^{7} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un
grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; y R^{6}, R^{8} y
R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno.
(D) -A-B- es
-O-CH_{2}- o -CH_{2}-O-; X es un
átomo de oxígeno; R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} y R^{4} son
independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
que está sustituido o no sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por un
grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman un grupo pirrolidinilo, que está sustituido o no
sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo
constituido por un grupo hidroxi y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}; R^{5} y R^{7} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o
un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; y R^{6}, R^{8}
y R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno.
(E) -A-B- es
-O-CH_{2}- o -CH_{2}-O-; X es un
átomo de oxígeno; R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{2}; R^{3} y R^{4} son
independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{3},
que está sustituido o no sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por un
grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}; o
R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman un grupo pirrolidinilo, que está sustituido o no
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo
compuesto por un grupo hidroxi y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}; R^{5} y R^{7} son,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}; y
R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno.
(F) -A-B- es
-CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-; X es un
átomo de oxígeno; R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{2}, que está sustituido o no
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{2}; R^{3} y R^{4} son
independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman un grupo pirrolidinilo que está sustituido o no
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo
compuesto por un grupo hidroxi y un grupo
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{2};
R^{5} y R^{7} son, independientemente, un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo
C_{1}-C_{2}; y R^{6}, R^{8} y R^{9} son
cada uno un átomo de hidrógeno.
(G) -A-B- es
-O-CH_{2}- o -CH_{2}-O-; X es un
átomo de oxígeno; R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, que está sustituido o no
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}; R^{3} y R^{4} son,
independientemente, un grupo alquilo
C_{1}-C_{2}, que está sustituido o no sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}; R^{5} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; y R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno.
(H) -A-B- es
-O-CH_{2}- o -CH_{2}-O-; X es un
átomo de oxígeno; R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} y R^{4} son
independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
que está sustituido o no sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}; R^{5} es un átomo de hidrógeno o
un átomo de halógeno; R^{7} es un átomo de halógeno; y R^{6},
R^{8} y R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno.
(I) -A-B- es
-O-CH_{2}- o -CH_{2}-O-; X es un
átomo de oxígeno; R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo
alquilo C_{1}-C2; R^{3} y R^{4} so,
independientemente un grupo alquilo C_{1}-C3, que
está sustituido o no sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por un
grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{2};
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{7} es
un átomo de halógeno; y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada uno un
átomo de hidrógeno.
(J) -A-B- es
-CH_{2}-O-; X es un átomo de oxígeno; R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno un grupo metilo; R^{5} y
R^{7} son, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo metilo; y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada
uno un átomo de hidrógeno.
(K) -A-B- es
-CH_{2}-O-; X es un átomo de oxígeno; R^{1} y
R^{2} son cada uno un grupo metilo; R^{3} y R^{4} son cada
uno un grupo metilo; o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
acetidin-1-ilo, un grupo
pirrolidin-1-ilo, un grupo
3-hidroxipirrolidin-1-ilo
o un grupo
4-acetilpiperazin-1-ilo;
R^{5} y R^{7} son, independientemente, un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo metilo; y R^{6}, R^{8} y R^{9}
son cada uno un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Las clases preferidas del compuesto de la
presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en
este documento, en el que:
(a) -A-B- es
-O-CH_{2}- o -CH_{2}-O-;
(b) R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
(c) R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2};
(d) R^{1} es un grupo metilo;
(e) R^{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
(f) R^{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2};
(g) R^{2} es un grupo metilo;
(h) R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, que está sustituido o no sustituido
con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4};
(i) R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, que está sustituido o no sustituido
con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo
compuesto por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{2};
(j) R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, que está sustituido o no sustituido
con 1 ó 2 grupos hidroxi;
(k) R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, que está sustituido o no sustituido
con un grupo hidroxi;
(l) R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, que está sustituido o no sustituido
con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{2};
(m) R^{3} es un grupo metilo o un grupo
2-hidroxietilo;
(n) R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4};
(o) R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
(p) R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2};
(q) R^{4} es un grupo metilo;
(r) R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a
6 miembros opcionalmente con un átomo de nitrógeno adicional,
estando dicho grupo heterocíclico sustituido o no sustituido con 1
a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por un
grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un
grupo acilo C_{1}-C_{4} y un grupo
hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
(s) R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, un
grupo acetidinilo o un grupo piperazinilo, estando dicho grupo
pirrolidinilo, dicho grupo acetidinilo o dicho grupo piperazinilo
sustituidos o no sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1}-C_{2}, un grupo acilo
C_{1}-C_{2} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}.
(t) R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, un
grupo acetidinilo o un grupo piperazinilo, estando dicho grupo
pirrolidinilo, dicho grupo acetidinilo o dicho grupo piperazinilo
sustituidos o no sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1}-C_{2}, un grupo acilo
C_{1}-C_{2} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}.
(u) R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, que
está sustituido o no sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por un grupo hidroxi y un
grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{2}.
(v) R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, que
está sustituido o no sustituido con un sustituyente seleccionado
entre el grupo compuesto por un grupo hidroxi y un grupo
2-hidroxietilo.
(w) R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
acetidin-1-ilo, un grupo
3-hidroxi-3-metilacetidin-1-ilo,
un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
un grupo
2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo,
un grupo
4-acetilpiperazin-1-ilo
o un grupo
4-metilpiperazin-1-ilo;
(x) R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo
acetidin-1-ilo, un grupo
3-hidroxipirrolidin-1-ilo
o un grupo
4-acetilpiperazin-1-ilo;
(y) R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{2};
(z) R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno o un grupo metilo;
(aa) R^{5} es un grupo hidroxi, un grupo
alquilo C_{1}-C_{2} o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{2};
(bb) R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo
de cloro o un átomo de flúor;
(cc) R^{5} es un átomo de hidrógeno o un átomo
de flúor;
(dd) R^{5} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2};
(ee) R^{5} es un grupo metilo;
(ff) R^{7} es un átomo de hidrógeno o un átomo
de halógeno;
(gg) R^{7} es un átomo de hidrógeno;
(hh) R^{7} es un átomo de cloro o un átomo de
flúor;
(ii) R^{7} es un átomo de flúor;
(jj) R^{6} y R^{8} son, independientemente,
un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
(kk) R^{6} y R^{8} son cada uno un átomo de
hidrógeno;
(ll) R^{9} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{2};
(mm) R^{9} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
De estas clases de compuestos, también se
prefiere cualquier combinación entre (a) y (mm).
Una realización de la invención proporciona un
compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por
4-[(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
N,N,1,2-tetrametil-4-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula (I) son las sales de adición de ácidos y las
sales de base (incluido disales) del mismo.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de los ácidos que forman sales no tóxicas. Entre
los ejemplos se encuentran las sales de acetato, adipato, aspartato,
benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato,
borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisalato, esilato, formato,
fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato,
hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro,
yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato,
mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato,
nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, piroglutamato,
sacarato, estarato, succinato, tanato, tartrato, tosilato,
trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir
de aquellas formas de sales no tóxicas. Entre los ejemplos se
encuentran las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio,
colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio,
meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión sobre las sales adecuadas,
véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection,
and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim,
Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando entre
sí soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base
deseados, según lo apropiado. La sal puede precipitarse a partir de
la solución y recogerse mediante filtración o puede recuperarse
mediante evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal
puede variar de completamente ionizada a prácticamente no
ionizada.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen formas tanto solvatadas como no
solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para
describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la
invención y uno o más moléculas de solvente farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea
cuando dicho disolvente es agua.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el
solvente de cristalización puede ser sustituido isotópicamente, por
ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona y
d_{6}-DMSO.
La expresión "compuesto de la invención" o
"compuestos de la invención", a menos que se indique lo
contrario, se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define
anteriormente, isómeros de los mismos (como isómeros ópticos,
geométricos y tautoméricos) como se define más adelante en este
documento y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I).
Los compuestos de formula (I) que contienen uno
o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más
esteroisómeros. Cuando el compuesto contiene un resto ceto, se puede
producir un isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Se deduce
que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de
isomerismo.
Dentro del alcance de la presente invención se
incluyen todos los esteroisómeros, isómeros geométricos y formas
tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), como compuestos que
muestran más de un tipo de isomerismo y mezclas de uno o más de
ellos. También se incluyen las sales de adición de ácidos o de bases
en las que el contraión es óptimamente activo, por ejemplo,
D-lactato o L-lisina o racémico, por
ejemplo, DL-tartrato o
DL-arginina.
La presente invención incluye todos los
compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente farmacéuticamente
aceptables en los que se han sustituido uno o más átomos por otros
que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico que encuentra
normalmente en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión
en los compuestos de la invención son isótopos de hidrógeno, como
^{2}H y ^{3}H, carbono, como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C,
cloro, como ^{36}Cl, flúor, como ^{18}F, yodo, como ^{123}I y
^{125}I, nitrógeno, como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, como
^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, como ^{32}P y azufre, como
^{35}S.
\newpage
Determinados compuestos de fórmula (I) marcados
isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo
radioactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de
fármacos y/o sustratos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir
^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, son
particularmente útiles para este fin en vista de su fácil
incorporación y los medios de detección disponibles.
La sustitución con isótopos más pesados como
deuterio, es decir, ^{2}H, pueden ofrecer ciertas ventajas
metabólico como consecuencia de la mayor estabilidad terapéutica,
por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de
las necesidades de dosis y, por tanto, pueden ser preferibles en
algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de
positrones, como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, pueden ser
útiles en los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET)
para analizar la ocupación del receptor sustrato.
Los compuestos de fórmula (I) marcados
isotópicamente pueden prepararse, en general, mediante técnicas
convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante
procesos análogos a los descritos en los ejemplos que acompañan y
preparaciones que usan un reactivo apropiado marcado isotópicamente
en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Todos los compuestos de fórmula (I) pueden
prepararse mediante los procedimientos descritos en los métodos
generales presentados a continuación, mediante los procedimientos
específicos descritos en la sección de ejemplos y la sección de
preparaciones o mediante modificaciones habituales de los mismos. La
presente invención también abarca uno o más de estos procesos para
la preparación de los compuestos de fórmula (I), además de cualquier
producto intermedio nuevo usado en los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante diversos procesos bien conocidos para la
preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se muestra
a continuación en los procedimientos A a D.
Todas las materias primas de las síntesis
generales siguientes pueden estar disponibles en el mercado u
obtenerse mediante los procedimientos E a G siguientes o mediante
procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la
materia, como los recogidos en los documentos WO 2000078751 y WO
2004054984 y cuyas descripciones se incorporan en el presente
documento por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Este muestra la preparación de compuestos de
fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
A
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema de reacción A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, A, B
y X son cada uno como se define anteriormente; Lv es un grupo
saliente; R^{1a} es R^{1} según se define anteriormente o
R^{1} donde el grupo hidroxi está protegido por un grupo
protector de hidroxi; R^{2a} es R^{2} según se define
anteriormente o R^{2} donde el grupo hidroxi está protegido por
un grupo protector de hidroxi; R^{3a} es R^{3} según se define
anteriormente o R^{3} donde el grupo hidroxi está protegido por un
grupo protector de hidroxi; R^{4a} es R^{4} según se define
anteriormente o R^{4} donde el grupo hidroxi está protegido por un
grupo protector de hidroxi; R^{5a} es R^{5} según se define
anteriormente o R^{5} donde el grupo hidroxi está protegido por
un grupo protector de hidroxi; R^{6a} es R^{6} según se define
anteriormente o R^{6} donde el grupo hidroxi está protegido por
un grupo protector de hidroxi; R^{7a} es R^{7} según se define
anteriormente o R^{7} donde el grupo hidroxi está protegido por
un grupo protector de hidroxi; R^{8a} es R^{8} según se define
anteriormente o R^{8} donde el grupo hidroxi está protegido por un
grupo protector de hidroxi; y R^{9a} es R^{9} según se define
anteriormente o R^{9} donde el grupo hidroxi está protegido por un
grupo protector de hidroxi; y lo mismo se aplicará en lo
sucesivo.
La expresión "grupo saliente", según se usa
en este documento, significa un grupo capaz de ser sustituido por
grupos nucleófilos, como un grupo hidroxi o aminas; ejemplos de
dichos grupos salientes son un átomo de halógeno, un grupo
alquilsulfoniloxi, un grupo halogenoalquilsulfoniloxi y un grupo
fenilsulfoniloxi. De estos, se prefieren un átomo de bromo, un átomo
de cloro, un grupo metilsulfoniloxi, un grupo
trifluorometilsulfoniloxi y un grupo
4-metilfenilsulfoniloxi.
La expresión "grupos protectores de
hidroxi", según se usa en este documento, significa un grupo
protector capaz de ser escindido por diversos medios para producir
un grupo hidroxi, como por hidrogenolisis, hidrólisis, electrólisis
o fotólisis; dichos grupos protectores de hidroxi se describen en
Protective Groups in Organic Síntesis, editado por T. W. Greene y
col. (John Wiley & Sons, 1999). Como por ejemplo, grupos
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{4}, trialquilsililo
C_{1}-C_{4} o trialquilarilsililo
C_{1}-C_{4}, y grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}. Los grupos protectores de hidroxi
adecuados son acetilo y tert-butildimetilsililo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A1
En la etapa A1 el compuesto de fórmula (I) se
prepara mediante sustitución nucleófila con Lv del compuesto de
fórmula (III), que está disponible en el mercado o puede preparase
mediante el procedimiento descrito en los documentos WO 2000078751
y US 20050038032 o el compuesto de fórmula (II) mediante los
procedimientos E a F siguientes, que está disponible en el mercado
o puede prepararse mediante los procedimientos descritos en el
documento WO 2004054984.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos halogenados,
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; aminas, como N-metilmorfolina,
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina,
N,N-dimetilanilina y
N,N-dietilanilina; alcoholes, como metanol, etanol,
propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, como
acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y
sulfolano; cetonas, como acetona y dietilcetona; o mezcla de estos
solventes. De estos solventes, se prefiere tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida o etanol.
La reacción tiene lugar en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de
litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales
alcalinos, como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro
potásico; alcóxidos de metales alcalinos, como metóxido sódico,
etóxido sódico y tert-butóxido sódico; carbonatos de metales
alcalinos, como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato
potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, como
hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e
hidrogenocarbonato potásico; aminas, como
N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU); amidas de metales alcalinos, como amida de litio, amida
sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida
potásica, diisopropilamida sódica, bis (trimetilsilil)amida
de litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De estos,
se prefiere hidruro sódico, carbonato potásico o
tert-butóxido potásico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del solvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del solvente empleado. Sin embargo, siempre que la
reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 48 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa de
desprotección
En el caso en que R^{la}, R^{2a}, R^{3a},
R^{4a}, R^{5a}, R^{6a}, R^{7a}, R^{8a} o R^{9a} tengan
un grupo hidroxi protegido, seguirá la reacción de desprotección
para obtener un grupo hidroxi. Esta reacción se describe en detalle
en T. W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis,
369-453, (1999), cuyas descripciones se incorporar
a este documento por referencia. A continuación se incluye un
ejemplo de reacción típica que implica al grupo protector
tert-butildimetilsililo.
La desprotección de los grupos hidroxilo se
realiza con un ácido, como ácido acético, fluoruro de hidrógeno,
complejo fluoruro de hidrógeno-piridina o ión
fluoruro, como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
La reacción de desprotección se realiza normal y
preferiblemente en presencia de solvente. No existe una restricción
especial sobre la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta un determinado
grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero sin
limitación: alcohol, como metanol, etanol o mezclas de los
mismos.
La reacción de desprotección puede tener lugar
en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de
la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de
reacción preferida dependerá de factores como la naturaleza del
solvente y las materias primas. Sin embargo, en general, es
conveniente realizar la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo necesario
para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de
muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la
naturaleza de las materias primas y del solvente empleado. Sin
embargo, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones
preferidas señaladas anteriormente, normalmente será suficiente un
periodo de entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 24
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Este muestra la preparación de compuestos de
fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
B
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema de reacción B, R^{a} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (V) se
prepara mediante sustitución nucleófila con Lv del compuesto de
fórmula (III) que está disponible en el mercado o puede prepararse
mediante el procedimiento descrito en el documento WO 2000078751 o
mediante los procedimientos E a F siguientes, con el compuesto de
fórmula (IV), que está disponible en el mercado o puede prepararse
mediante los procedimientos descritos en el documento WO
2004054984. La reacción puede realizarse en las mismas condiciones
descritas en la etapa A1 del procedimiento A.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B2
En esta etapa, el compuesto (VI) se prepara
mediante hidrólisis del grupo éster del compuesto de fórmula (V) con
una base o un ácido.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: éteres, como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; alcoholes, como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, como acetonitrilo y
benzonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y sulfolano; agua o
mezclas de estos solventes. De estos solventes, se prefiere metanol,
etanol o tetrahidrofurano.
La reacción puede realizarse en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de
litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; carbonatos de metales
alcalinos, como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato
potásico. De estos, se prefiere el hidróxido de litio o el hidróxido
sódico.
La reacción puede realizarse en presencia de un
ácido. Así mismo, no existe restricción especial sobre la
naturaleza de los ácidos utilizados y puede usarse aquí igualmente
cualquier ácido utilizado normalmente en reacciones de este tipo.
Ejemplos de estos ácidos son: ácidos carboxílicos, como ácido
acético o ácido propiónico; ácidos, como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido bromhídrico. De estos, se prefiere el ácido
clorhídrico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del disolvente empleado. Sin embargo, siempre que
la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (I) se
prepara mediante amidación del compuesto de fórmula (VI) con el
compuesto de fórmula (VII), que está disponible en el mercado. Si el
compuesto de fórmula (VI) o (VII) tiene grupos protectores de
hidroxi, la reacción de desprotección descrita en el procedimiento A
se aplicará en una etapa apropiada.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos halogenados,
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, como
benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; nitrilos, como acetonitrilo y benzonitrilo;
sulfóxidos, como dimetil sulfóxido y sulfolano o mezclas de estos
solventes. De estos, se prefiere el
N,N-dimetilformamida.
La reacción tiene lugar en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: aminas, como N-metilmorfolina,
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU. De estos, se
prefiere trietilamina o diisopropiletilamina.
La reacción tiene lugar en presencia de un
agente de enlace. Asimismo, no existe restricción especial sobre la
naturaleza de los agentes de enlace usados y puede usarse aquí
igualmente cualquier agente de enlace utilizado normalmente en
reacciones de este tipo. Ejemplos de estos agentes de enlace son:
haluros de
2-halo-1-alquilo
inferior piridinio, como yoduro de
2-cloro-l-metilpiridinio
y tetrafluoroborato de
2-bromo-1-etilpiridinio
(BEP); diarilfosforilazidas, como difenilfosforilazida (DPPA);
cloroformatos, como cloroformato de etilo y cloroformato de
isobutilo; fosforocianidatos, como fosforocianidato de dietilo
(DEPC); derivados de imidazol, como N,N'-carbonildiimidazol
(CDI); derivados de carbodiimida, como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI); sales de iminio, como hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU) y hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio (TFFH) y
sales de fosfonio, como hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) y hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidin-fosfonio
(PyBrop). De estos, se prefiere EDCI o HBTU.
Para esta etapa pueden emplearse reactivos como
4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP) y
1-hidroxibenztriazol (HOBt). De estos, se prefiere
HOBt.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del disolvente empleado. Sin embargo, siempre que
la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 48 horas.
\newpage
Procedimiento
C
Este muestra la preparación de compuestos de
fórmula (Ia), donde X es un átomo de oxígeno.
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Esquema de reacción
C
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Etapa
C1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (Ia) se
prepara mediante la reacción de formación de éter del compuesto de
fórmula (IIa), que está disponible en el mercado o puede prepararse
mediante los procedimientos descritos en el documento WO
2004054984, con el compuesto de fórmula (VIII), que está disponible
en el mercado o puede prepararse mediante el procedimiento descrito
en los procedimientos E a F siguientes. Si el compuesto de fórmula
(IIa) o (VIII) tiene un grupo protector de hidroxi, se aplicara la
reacción de desprotección descrita en el procedimiento A.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos halogenados,
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; nitrilos, como acetonitrilo y benzonitrilo o
mezcla de estos solventes. De estos, se prefiere el tetrahidrofurano
o el tolueno.
La reacción tiene lugar en presencia de un
agente de enlace. Asimismo, no existe restricción especial sobre la
naturaleza de los agentes de enlace usados y puede usarse aquí
igualmente cualquier agente de enlace utilizado normalmente en
reacciones de este tipo. Ejemplos de estos agentes de enlace son:
ésteres dialquilo inferior del ácido azodicarboxílico, como
azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo
(DIAD) y azodicarboxilato de
di-tert-butilo (DTAD);
azodicarboxamidas, como
N,N,N',N'-tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA),
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) y
N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD);
fosforanos, como (cianometilen)tributilfosforano (CMBP) y
(cianometilen)trimetilfosforano (CMMP). De estos, se prefiere
el DIAD.
Para esta etapa pueden emplearse reactivos
fosfina, como trifenilfosfina y tributilfosfina. De estos, se
prefiere el trifenilfosfina.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperature de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y de los disolventes empleados. Sin embargo, siempre
que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 48 horas.
\newpage
Procedimiento
D
En este se muestra la preparación de compuestos
de fórmula (Ib), donde R^{9} es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}.
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Esquema de reacción
D
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En el esquema de reacción D, Hal es un átomo de
halógeno, R^{b} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9b} es un grupo hidroxi o
Rb-O-.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (Ib) se
prepara mediante la reacción de apertura del grupo epoxi
(D1-a) del compuesto de fórmula (II), que está
disponible en el mercado o puede prepararse mediante los
procedimientos descritos en el documento WO 2004054984, con el
compuesto de fórmula (IX), que está disponible en el mercado o
puede prepararse mediante el procedimiento G siguiente. Después de
esta reacción puede seguir la alquilación del grupo hidroxi
(D1-b) con el compuesto de fórmula (X). Si el
compuesto de fórmula (II) o (IX) tiene grupos protectores de
hidroxi, se aplicará la reacción de desprotección descrita en el
procedimiento A.
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La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: éteres, como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; alcoholes, como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, como acetonitrilo y
benzonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y sulfolano;
cetonas, como acetona y dietilcetona; agua o mezclas de estos
solventes. De estos, se prefiere etanol incorporado con agua.
La reacción tiene lugar en presencia de una
base. Asimismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de
litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; carbonatos de metales
alcalinos, como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato
potásico; aminas, como N-metilmorfolina,
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU. De estos, se
prefiere la trietilamina.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del disolvente empleado. Sin embargo, siempre que
la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 48 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: éteres, como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; alcoholes, como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, como acetonitrilo y
benzonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y sulfolano o
mezclas de estos solventes. De estos, se prefiere el
N,N-dimetilformamida.
La reacción tiene lugar en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de
litio hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales
alcalinos, como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro
potásico; alcóxidos de metales alcalinos, como metóxido sódico,
etóxido sódico y tert-butóxido potásico; amidas de metales
alcalinos, como amida de litio, amida sódica, amida potásica,
diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica,
diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de
litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De estos, se
prefiere el hidruro sódico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del solvente empleado. Sin embargo, siempre que la
reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anterior-
mente, normalmente será suficiente un periodo de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 48 horas.
mente, normalmente será suficiente un periodo de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 48 horas.
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Procedimiento
E
En este se muestra la preparación de compuestos
de fórmula (IIIa), donde A es CH_{2}.
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Esquema de reacción
E
En el esquema de reacción E, Hal es un átomo de
halógeno y el mismo se aplicará en lo sucesivo.
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Etapa
E1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XIV) se
prepara mediante la reacción de Michael (E1-a) del
compuesto de fórmula (XI) con el compuesto de fórmula (XII) o
mediante reacción de alquilación (E1-b) del
compuesto de fórmula (XI) con el compuesto de fórmula (XIII). Los
compuestos de fórmulas (XI), (XII) y (XIII) están disponibles en el
mercado.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia o ausencia de solvente. No existe una restricción
especial sobre la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta un determinado
grado. Ejemplos de solventes adecuados son: éteres, como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas,
como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; alcoholes, como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, como acetonitrilo y
benzonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y sulfolano o
mezclas de estos solventes. De estas, se prefiere la reacción en
ausencia de solvente.
La reacción tiene lugar en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de
litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales
alcalinos, como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro
potásico; alcóxidos de metales alcalinos, como metóxido sódico,
etóxido sódico y tert-butóxido sódico; carbonatos de metales
alcalinos, como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato
potásico; aminas, como N-metilmorfolina,
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, DBN, DABCO, DBU e hidróxido de
benciltrimetilamonio; amidas de metales alcalinos, como amida de
litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio,
diisopropilamida potásica, diisopropilamida sódica,
bis(trimetilsilil)amida de litio
y bis(trimetilsilil)amida potásica. De estos, se prefiere el hidróxido de benciltrimetilamonio o el metóxido sódico.
y bis(trimetilsilil)amida potásica. De estos, se prefiere el hidróxido de benciltrimetilamonio o el metóxido sódico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del disolvente empleado. Sin embargo, siempre que
la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anterior-
mente, normalmente será suficiente un periodo de entre aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 48 horas.
mente, normalmente será suficiente un periodo de entre aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 48 horas.
Después del procedimiento anterior, la
hidrólisis se realiza añadiendo un ácido en un solvente para
producir el compuesto de fórmula (XIV) y puede realizarse en
condiciones de hidrólisis habituales. El ácido puede incluir, por
ejemplo, ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico y ácido sulfúrico. Preferiblemente se usa el ácido
clorhídrico. El solvente puede incluir, por ejemplo, agua; alcoholes
como metanol, etanol, propanol y tert-butanol; éteres como
éter dietílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dietoximetano y
dioxano o mezclas de estos solventes. Se prefiere el uso de agua. La
temperatura de reacción varía dependiendo de la materia prima, la
reacción y el solvente; no obstante, habitualmente es de 20ºC a la
temperatura de reflujo. El tiempo de reacción varía dependiendo de
la materia prima, el reactivo, el solvente y la temperatura de
reacción; no obstante, habitualmente es de 60 minutos a 24
horas.
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La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: éteres, como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; alcoholes, como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; nitrilos, como acetonitrilo y
benzonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y sulfolano;
cetonas, como acetona y dietilcetona; agua o mezclas de estos
solventes. De estos, se prefiere agua.
La reacción tiene lugar en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de
litio hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales
alcalinos, como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro
potásico; alcóxidos de metales alcalinos, como metóxido sódico,
etóxido sódico y tert-butóxido sódico; carbonatos de metales
alcalinos, como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato
potásico; amidas de metales alcalinos, como amida de litio, amida
sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida
potásica, diisopropilamida sódica,
bis(trimetilsilil)amida de litio y
bis(trimetilsilil)amida potásica. De estos, se
prefiere el hidróxido sódico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del disolvente empleado. Sin embargo, siempre que
la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anterior-
mente, normalmente será suficiente un periodo de entre aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 24 horas.
mente, normalmente será suficiente un periodo de entre aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 24 horas.
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En el caso del compuesto de fórmula (IIIa) con
un grupo hidroxi, si es necesario, la reacción puede realizarse
mediante la protección del grupo hidroxi.
La introducción del grupo protector de hidroxi
se puede realizar en una etapa apropiada antes de la reacción a la
que afecta el grupo hidroxi.
Esta reacción se describe en detalle en T. W.
Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis,
369-453, (1999), cuyas descripciones se incorporar
a este documento por referencia. A continuación se incluye un
ejemplo de reacción típica que implica al grupo protector
tert-butildimetilsililo.
Por ejemplo, cuando el grupo protector de
hidroxi es un "tert-butildimetilsililo", esta etapa se
realiza mediante la reacción con un grupo protector de hidroxi
haluro deseado en un solvente inerte en presencia de una base.
Ejemplos de solventes adecuados son:
hidrocarburos halogenados, como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres,
como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano; hidrocarburos aromáticos, como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico o mezclas de estos solventes. De estos, se
prefiere tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi
haluros que pueden usarse en la reacción anterior son cloruro de
trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, cloruro de
tert-butildimetilsililo, bromuro de
tert-butildimetilsililo, cloruro de
acetilo.
acetilo.
Ejemplos de la base son hidróxidos de metales
alcalinos, como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido
potásico; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de litio,
carbonato sódico y carbonato potásico y aminas orgánicas como
trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina,
piridina, imidazol, 4-dimetilaminopiridina,
picolina, lutidina, colidina, DBN y DBU. De entre estos se prefiere
trietilamina, imidazol o piridina. Tras el uso de una amina orgánica
en forma líquida, también sirve como solvente cuando se usa en gran
exceso.
Aunque la temperatura de reacción difiere con la
naturaleza de la materia prima, el haluro y el solvente,
habitualmente oscila de 0ºC a 80ºC (preferiblemente de 0º a 30ºC).
Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción
o similares, oscila de 10 minutos a 2 días (preferiblemente de 30
minutos a 1 día).
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Etapa
E2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVa) se
prepara mediante la reacción de Friedel Crafts
(E2-a) después de la halogenación
(E2-b) o mediante ciclación (E2-c)
del compuesto de fórmula (XIV).
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La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia o ausencia de solvente. No existe una restricción
especial sobre la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta un determinado
grado. Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos
halogenados, como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, 1,1,2,2-tetracloroetano y
1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, como
benceno, tolueno y nitrobenceno; disulfuro de carbono o mezclas de
estos solventes. De estos, se prefiere diclorometano o disulfuro de
carbono.
La reacción tiene lugar en presencia de un
ácido. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de los ácidos utilizados y puede usarse aquí igualmente cualquier
ácido utilizado normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estos ácidos son: ácidos de Lewis, como BF_{3}, AlCl_{3},
AlBr_{3}, FeCl_{3}, AgCl, Znl_{2}, ZnCl_{2},
Fe(NO_{3})_{3},
CF_{3}SO_{3}Si(CH_{3})_{3}, Yb(CF_{3}
SO_{3})_{3} y SnCl_{4}. De estos, se prefiere
AlCl_{3}.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la
temperatura de la reacción y la naturaleza de las materias primas y
del disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se
efectúe en las condiciones preferidas señaladas anteriormente,
normalmente será suficiente un periodo de entre aproximadamente 30
minutos y aproximadamente 24 horas.
\newpage
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos halogenados,
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; aminas como nitrilos, como acetonitrilo y
benzonitrilo o mezcla de estos solventes. De estos, se prefiere
1,2-dicloroetano o diclorometano.
La reacción tiene lugar en presencia de un
agente de halogenación. Así mismo, no existe restricción especial
sobre la naturaleza de los agentes de halogenación utilizados y
puede usarse aquí igualmente cualquier agente de halogenación
utilizado normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de estos
agentes de halogenación son: cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo
y oxicloruro de fósforo. De estos, se prefiere el cloruro de
tionilo.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del disolvente empleado. Sin embargo, siempre que
la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 8 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia o ausencia de solvente. No existe una restricción
especial sobre la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta un determinado
grado. Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos
halogenados, como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono
y 1,2-dicloroetano; éteres, como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico o mezcla de estos solventes. De estos, se
prefiere el diclorometano o la ausencia de solvente.
La reacción tiene lugar en presencia de un
ácido. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de los ácidos utilizados y puede usarse aquí igualmente cualquier
ácido utilizado normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estos ácidos son: ácidos, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o
ácido bromhídrico; ácidos como ácido trifluoroacético o ácido
polifosfórico. De estos, se prefiere el ácido polifosfórico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del disolvente empleado. Sin embargo, siempre que
la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E3
En esta etapa, el compuesto (XVIa) se prepara
mediante reducción del grupo carbonilo del compuesto de fórmula
(XVa).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos halogenados,
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; sulfóxidos, como
dimetilsulfóxido y sulfolano; alcoholes, como metanol, etanol,
propanol, 2-propanol y butanol o mezcla de estos
solventes. De estos, se prefiere metanol o tetrahidrofurano.
La reacción tiene lugar en presencia de un
agente reductor. Asimismo, no existe restricción especial sobre la
naturaleza de los agentes reductores usados y puede usarse aquí
igualmente cualquier agente reductor utilizado normalmente en
reacciones de este tipo. Ejemplos de estos agentes reductores son:
borohidruros de metales, como borohidruro sódico, borohidruro de
lítio y cianoborohidruro sódico; compuestos hidruro, como hidruro de
aluminio y litio e hidruro diisobutilo de aluminio. De estos, se
prefiere el borohidruro sódico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del disolvente empleado. Sin embargo, siempre que
la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 8 horas.
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Etapa
E4
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IIIa) se
prepara mediante la halogenación del grupo hidroxi del compuesto de
fórmula (XVIa).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia o ausencia de solvente. No existe una restricción
especial sobre la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no
tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados
y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta un determinado
grado. Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos
halogenados, como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono
y 1,2-dicloroetano; éteres, como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; aminas, como N-metilmorfolina,
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina,
N,N-dimetilanilina y
N,N-dietilanilina; nitrilos, como acetonitrilo y
benzonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y sulfolano o mezcla
de estos solventes. De estos, se prefiere éter dietílico o
tetrahidrofurano.
La reacción puede realizarse en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: aminas, como N-metilmorfolina,
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU. De estos, se
prefiere la piridina.
La reacción tiene lugar en presencia de un
agente de halogenación. Así mismo, no existe restricción especial
sobre la naturaleza de los agentes de halogenación utilizados y
puede usarse aquí igualmente cualquier agente de halogenación
utilizado normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de estos
agentes de halogenación son: cloruro de tionilo, cloruro de
oxalilo, pentacloruro de fósforo y oxicloruro de fósforo. De estos,
se prefiere el cloruro de tionilo.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del solvente empleado. Sin embargo, siempre que la
reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 8 horas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Procedimiento
F
En este se muestra la preparación de compuestos
de fórmula (IIIb), donde B es CH_{2}.
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Esquema de reacción
F
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En el esquema de reacción F, R^{c} y R^{d}
representan independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}.
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Etapa
F1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVIII)
se prepara mediante halogenación del grupo metilo del compuesto de
fórmula (XVII).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos halogenados,
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; nitrilos, como
acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y
sulfolano o mezcla de estos solventes. De estos, se prefiere
tetracloruro de carbono o 1,2-dicloroetano.
La reacción tiene lugar en presencia de un
agente de halogenación. Así mismo, no existe restricción especial
sobre la naturaleza de los agentes de halogenación utilizados y
puede usarse aquí igualmente cualquier agente de halogenación
utilizado normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de estos
agentes de halogenación son: succinimidas, como
N-bromosuccinimida (NBS),
N-clorosuccinimida (NCS) y bromo. De estos, se
prefiere la NBS.
Para esta etapa pueden emplearse reactivos, como
el peróxido de benzoilo y el
2,2'-azobis(isobutironitrilo) (AIBN). De
estos, se prefiere el peróxido de benzonilo.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperature de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del solvente empleado. Sin embargo, siempre que la
reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 24 horas.
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Etapa
F2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XX) se
prepara mediante una reacción de formación de un éter del compuesto
de fórmula (XVIII) con el compuesto de fórmula (XIX), que está
disponible en el mercado.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: éteres, como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; nitrilos, como acetonitrilo y benzonitrilo;
sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y sulfolano o mezclas de estos
solventes. De estos, se prefiere
N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano.
La reacción tiene lugar en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de
litio hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales
alcalinos, como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro
potásico; alcóxidos de metales alcalinos, como metóxido sódico,
etóxido sódico y tert-butóxido sódico; amidas de metales
alcalinos, como amida de litio, amida sódica, amida potásica,
diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica,
diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de
litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De estos se
prefiere hidruro sódico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y del disolvente empleado. Sin embargo, siempre que
la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 48 horas.
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Etapa
F3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXI) se
prepara mediante ciclación (condensación de Dieckmann) del compuesto
de fórmula (XX).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: éteres como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; alcoholes, como
metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol o
mezclas de estos solventes. De estos, se prefiere el tolueno.
La reacción tiene lugar en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: metal alcalino, como lítio y sodio; hidruros de
metal alcalino, como hidruro de lítio, hidruro sódico e hidruro
potásico; amidas de metal alcalino, como amida de lítio, amida
sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida
potásica, diisopropilamida sódica,
bis(trimetilsilil)amida de litio y
bis(trimetilsilil)amida potásico. De estos, se
prefiere el sodio.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC
y aproximadamente 150ºC. El tiempo necesario para la reacción
también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y de los disolventes empleados. Sin embargo, siempre
que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F4
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVb) se
prepara mediante descarboxilación del compuesto de fórmula
(XXI).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: éteres, como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; alcoholes, como metanol, etanol, propanol,
2-propanol, etilénglicol y butanol; nitrilos, como
acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y
sulfolano; agua o mezclas de estos solventes. De estos, se prefiere
el etanol.
La reacción puede realizarse en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de
lítio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; carbonatos de metales
alcalinos, como carbonato de lítio, carbonato sódico y carbonato
potásico. De estos, se prefiere el hidróxido sódico.
La reacción puede realizarse en presencia de un
ácido. Así mismo, no existe restricción especial sobre la
naturaleza de los ácidos utilizados y puede usarse aquí igualmente
cualquier ácido utilizado normalmente en reacciones de este tipo.
Ejemplos de estos ácidos son: ácidos carboxílicos, como ácido
acético o ácido propiónico; ácidos, como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido bromhídrico. De estos, se prefiere el ácido
clorhídrico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y de los disolventes empleados. Sin embargo,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
señaladas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de
entre aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 48 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F5
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVIb) se
prepara mediante reducción del compuesto de fórmula (XVb). La
reacción puede realizarse en las mismas condiciones descritas en la
Etapa E3 del Procedimiento E.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F6
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IIIb) se
prepara mediante halogenación del compuesto de fórmula (XVIb). La
reacción puede realizarse en las mismas condiciones descritas en la
Etapa E4 del Procedimiento E. Si el compuesto de fórmula (IIIb)
tiene grupos hidroxi, se aplicará la reacción para introducir el
grupo protector de hidroxi descrito en el Procedimiento E en una
etapa apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F7
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXIV) se
prepara mediante una reacción de formación de un éter del compuesto
de fórmula (XXII) con el compuesto de fórmula (XXIII), que está
disponible en el mercado. La reacción puede realizarse en las mismas
condiciones descritas en la Etapa F2 del Procedimiento F.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F8
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXV) se
prepara mediante hidrólisis del compuesto de fórmula (XXIV). La
reacción puede realizarse en las mismas condiciones descritas en la
Etapa B2 del Procedimiento B.
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Etapa
F9
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVb) se
prepara mediante ciclación (F9-a) del compuesto de
fórmula (XXIV) o mediante la formación de un haluro de ácido
(F9-b) seguido de una reacción de Friedel Crafts
(F9-c) del compuesto de fórmula (XXV). La reacción
puede realizarse en las mismas condiciones descritas el la Etapa E2
del Procedimiento E.
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Procedimiento
G
En este se muestra la preparación de compuestos
de fórmula (IX).
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Esquema de la reacción
G
Etapa
G1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXVII)
se prepara mediante deshidratación intermolecular del compuesto de
fórmula (XXVI), que está disponible en el mercado o puede prepararse
por los procedimientos E o F mencionados previamente.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: éteres, como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; nitrilos, como acetonitrilo y benzonitrilo;
sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y sulfolano o mezclas de estos
solventes. De estos, se prefiere el tolueno.
La reacción tiene lugar en presencia de un
ácido. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de los ácidos utilizados y puede usarse aquí igualmente cualquier
ácido utilizado normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estos ácidos son: ácidos carboxílicos, como ácido acético, ácido
trifluoroacético o ácido propiónico; ácidos, como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
p-toluensulfónico; ácidos de Lewis, como BF_{3},
AlCl_{3}, FeCl_{3}, AgCl, ZnI_{2},
Fe(NO_{3})_{3},
CF_{3}SO_{3}Si(CH_{3})_{3},
Yb(CF_{3}SO_{3})_{3} y SnCl_{4}. De estos, se
prefiere el ácido p-toluensulfónico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 150ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y de los disolventes empleados. Sin embargo,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
señaladas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de
entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IX) se
prepara mediante epoxidación del compuesto de fórmula (XXVII).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos halogenados,
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; nitrilos, como acetonitrilo y benzonitrilo;
sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y sulfolano; cetonas, como
acetona y dietilcetona; agua o mezcla de estos solventes. De estos,
se prefiere el diclorometano.
La reacción tiene lugar en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de
lítio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; carbonatos de metales
alcalinos, como carbonato de lítio, carbonato sódico y carbonato
potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, como
hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato sódico e
hidrogenocarbonato potásico; aminas, como
N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamina)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolona, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU. De estos, se
prefiere el hidrogenocarbonato sódico.
La reacción tiene lugar en presencia de un
agente oxidante. Así mismo, no existe restricción especial sobre la
naturaleza de los agentes oxidantes utilizados y puede usarse aquí
igualmente cualquier agente oxidante utilizado normalmente en
reacciones de este tipo. Ejemplos de estos agentes oxidantes son:
peroxiácidos, como ácido 3-cloroperbenzóico
(MCPBA), ácido perbenzóico, ácido peracético y ácido
trifluoroperacético; peróxidos, como peroxido de hidrógeno e
hidroperóxido de tert-butilo. De estos, se prefiere el
MCPBA.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y de los disolventes empleados. Sin embargo, siempre
que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXVIII)
se prepara mediante la adición electrófila del compuesto de fórmula
(XXVII).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos halogenados,
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; nitrilos, como acetonitrilo y benzonitrilo;
sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y sulfolano; cetonas, como
acetona y dietilcetona; agua o mezclas de estos solventes. De estos,
se prefiere el dimetilsulfóxido.
La reacción tiene lugar en presencia de un
agente de halogenación. Así mismo, no existe restricción especial
sobre la naturaleza de los agentes de halogenación utilizados y
puede usarse aquí igualmente cualquier agente de halogenación
utilizado normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de estos
agentes de halogenación son: succinimidas, como NBS o NCS; bromo. De
estos, se prefiere la NBS.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y de los disolventes empleados. Sin embargo,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
señaladas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de
entre aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G4
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IX) se
prepara mediante epoxidación del compuesto de fórmula (XXVIII).
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia del solvente. No existe una restricción especial sobre
la naturaleza del solvente utilizado, siempre que no tenga efectos
adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos hasta un determinado grado.
Ejemplos de solventes adecuados son: hidrocarburos halogenados,
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido
hexametilfosfórico; aminas, como N-metilmorfolina,
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina,
N,N-dimetilanilina y
N,N-dietilanilina; alcoholes, como metanol, etanol,
propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, como
acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido y
sulfolano o mezclas de estos solventes. De estos, se prefiere el
éter dietílico.
La reacción tiene lugar en presencia de una
base. Así mismo, no existe restricción especial sobre la naturaleza
de las bases utilizadas y puede usarse aquí igualmente cualquier
base utilizada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de
estas bases son: hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de
lítio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; carbonatos de metales
alcalinos, como carbonato de lítio, carbonato sódico y carbonato
potásico; hidrogencarbonatos de metales alcalinos, como
hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato sódico e
hidrogenocarbonato potásico; aminas, como
N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamina)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolona, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU. De estos, se
prefiere el hidróxido potásico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción
no es crítica para la invención. La temperatura de reacción
preferida dependerá de factores como la naturaleza del disolvente y
las materias primas. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo necesario para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las
materias primas y de los disolventes empleados. Sin embargo, siempre
que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas señaladas
anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de entre
aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 48 horas.
Los compuestos de fórmula (I), y los productos
intermedios en los procedimientos de preparación mencionados
anteriormente, pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos
convencionales, como destilación, recristalización o purificación
por cromatografía.
Los compuestos de la presente invención
diseñados para su uso farmacéutico pueden administrarse como
productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo,
como parches sólidos, polvos o láminas mediante procedimientos como
precipitación, cristalización, liofilización, secado por
pulverización o secado por evaporación. Para este fin puede usarse
secado por microondas o por radiofrecuencia.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen
síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro
o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
quiral.
Alternativamente, puede seleccionarse
apropiadamente un procedimiento de resolución óptica de un racemato
(o de un precursor racémico) a partir de procedimientos
convencionales, por ejemplo, cristalización preferencial, o
resolución de sales diastereoméricas entre un resto básico del
compuesto de fórmula (I) y un ácido ópticamente activo disponible,
cómo ácido tartárico.
Los compuestos de la invención diseñados para su
uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o
amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como parches sólidos, polvos
o láminas mediante procedimientos como precipitación,
cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por
evaporación. Para este fin puede usarse secado por microondas o por
radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o en combinación con
uno o más componentes distintos de la invención o en combinación
con uno o más fármacos distintos (o como una combinación de los
mismos). Generalmente, se administrarán como una composición o
formulación farmacéutica asociada con uno o más vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables. El término
"vehículo" o "excipiente" se utiliza en este documento
para describir cualquier ingrediente distinto al compuesto o
compuestos de la invención. La elección del vehículo o excipiente
dependerá en un grado amplio de factores como el modo de
administración en particular, el efecto del excipiente sobre la
solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de
dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración de compuestos de la presente invención y los
procedimientos para su preparación estarán fácilmente disponibles
para los expertos en la materia. Estas composiciones y
procedimientos para sus preparación pueden encontrarse, por ejemplo,
en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª edición (Mack
Publishing Company, 1995).
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Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral. La administración oral puede suponer
tener que tragar, de modo que el compuesto entra en el tubo
digestivo, o puede emplearse administración yugal o sublingual con
lo que el compuesto entra en el torrente circulatorio directamente a
través de la boca.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral incluyen formulaciones sólidas como, por
ejemplo, comprimidos, cápsulas que contienen material particulado,
líquidos o polvos, pastillas (incluyendo rellenas de líquido),
chicles, multi y nanoparticulados, geles, solución sólida,
liposomas, láminas mucoadhesivas, óvulos, nebulizadores y
formulaciones líquidas.
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Las formulaciones líquidas incluyen, por
ejemplo, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Estas
formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o
duras y, típicamente, incluyen un vehículo, por ejemplo, agua,
etanol, polietilénglicol, propilénglicol, metilcelulosa, o un aceite
adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes
dispersantes. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse
mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un
sello.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en formas de dosificación que se disuelven y desintegran
rápidamente, como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic
Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen
(2001).
Para las formas de dosificación en comprimidos,
dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de
aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 80% en peso de
la forma de dosificación, más típicamente de aproximadamente el 5%
en peso a aproximadamente el 60% en peso de la forma de
dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen
generalmente un agente desintegrante. Ejemplos de agentes
desintegrantes son glicolato sódico de almidón,
carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica,
croscarmellosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,
metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa
sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y
alginato sódico. Generalmente, el agente desintegrante comprenderá
de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 25% en peso,
preferiblemente de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente
el 20% en peso de la forma de dosificación.
Generalmente se utilizan aglutinantes para
administrar propiedades cohesivas a la formulación del comprimido.
Los aglutinantes adecuados son celulosa microcristalina, gelatina,
azúcares, polietilénglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa
e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden
contener diluyentes, como lactosa (monohidrato, monohidrato seca por
pulverización, anhídrido y similares), manitol, xilitol, dextrosa,
sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato
cálcico dibásico dihidratado.
Opcionalmente, los comprimidos también pueden
contener agentes tensioactivos, como dodecil sulfato sódico y
polisorbato 80, y agentes deslizantes, como dióxido de silicio y
talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden
comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el
5% en peso del comprimido y los deslizantes pueden comprender de
aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 1% en peso del
comprimido.
Generalmente, también los comprimidos contienen
lubricantes como estearato de magnesio, estearato cálcico,
estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato
de magnesio con dodecil sulfato sódico. Generalmente, los
lubricantes comprenden de aproximadamente el 0,25% en peso a
aproximadamente el 10% en peso, preferiblemente de aproximadamente
el 0,5% en peso a aproximadamente el 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes son antioxidantes,
colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes para
enmascarar el sabor.
Ejemplos de comprimidos contienen hasta
aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso
a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente
el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de
aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% de
desintegrante y de aproximadamente el 0,25% en peso a
aproximadamente el 10% de lubricante.
Las mezclas del comprimido pueden comprimirse
directamente o mediante un rodillo para formar los comprimidos.
Alternativamente, las mezclas o porciones de las mezclas del
comprimido pueden ser granuladas en húmedo, en seco o por fusión,
por fusión y congelación o extruidas antes de formar los
comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y
puede estar recubierta o sin recubrir; incluso puede estar
encapsulada.
La formulación de los comprimidos se describe en
"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1" de H. Lieberman
y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN
0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración
oral pueden estar formuladas para una liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Las formulaciones de liberación modificada
adecuadas para los fines de la invención se describen en la patente
de EE.UU. Nº 6.106.864. Los detalles sobre otras tecnologías de
liberación mantenida, como dispersiones de alta energía y
partículas osmóticas y recubiertas pueden encontrarse en Verma y
col., Pharmaceutical Thechnology On-line,
25(2), 1-14 (2001). En el documento WO
00/35298 se describe el uso de chicles para conseguir una liberación
controlada.
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Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente dentro del torrente circulatorio, dentro
del músculo o dentro de un órgano interno. Los medios adecuados para
la administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,
intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los
dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen
inyectores con aguja (incluso microagujas), inyectores sin aguja y
técnicas de infusión.
Típicamente, las formulaciones parenterales son
soluciones acuosas que pueden contener excipientes como sales,
hidratos de carbono y agentes tamponadores (preferiblemente a pH de
aproximadamente 3 a aproximadamente 9) aunque, para algunas
aplicaciones pueden formularse de manera más apropiada como una
solución no acuosa estéril o una forma seca para usar junto con un
vehículo adecuado, como agua estéril sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, pueden
conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas por los expertos en la materia.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I)
utilizada en la preparación de soluciones parenterales puede
aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas,
como la incorporación de agentes que potencian la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden estar formuladas para una liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada. Por tanto, los compuestos de la invención pueden
formularse como un líquido sólido, semisólido y tixotrópico para su
administración como una forma de liberación lenta implantada que
proporciona una liberación modificada del principio activo. Ejemplos
de estas formulaciones son las endoprótesis recubiertas de fármacos
y las microesferas de PGLA.
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Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía tópica sobre la piel o la mucosa, es decir,
por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este
fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas,
pomadas, polvos medicinales de uso externo, apósitos, espumas,
películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras,
vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los
vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, parafina
líquida, parafina blanca, glicerina, polietilénglicol y
propilénglicol. Pueden incorporarse agentes potenciadores de la
penetración (véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10),
955-958 de Finnin y Morgan (octubre 1999)).
Otros medios de administración tópica incluyen
administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis,
sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (p. ej.,
Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para administración tópica
pueden estar formuladas para una liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
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Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente
en forma de polvo seco (sólo o como mezcla, por ejemplo, en una
mezcla en seco con lactosa, o como partículas de mezclas de
componentes, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, como
fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como un
pulverizado aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba,
pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que utiliza
la electrohidrodinámica para producir un vapor fino), o un
nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, como
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para su uso
intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por
ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador,
atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del
compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo,
etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para
dispersar, solubilizar o extender la liberación del principio
activo, un propulsor o propulsores como solvente y un tensioactivo
opcional, como trioleato de sorbitán, ácido oléico o un ácido
oligoláctico.
Antes de su uso en una formulación en polvo seco
o en suspensión, el producto farmacéutico se microniza hasta un
tamaño adecuado para su administración mediante inhalación
(normalmente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse
mediante cualquier procedimiento de triturado, como con molino de
chorro en espiral, molino de chorro de lecho fluidizado,
procesamiento de fluido supercrítico para forma nanopartículas,
homogenización a alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o
HPMC), blísteres y cartuchos para su uso en un inhalador o
insuflador pueden formulares para contener una mezcla de polvo del
compuesto de la invención, una base de polvo adecuado, como lactosa
o almidón y un modificador de rendimiento como l-leucina,
manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidro o en
forma de monohidrato, preferiblemente esta última. Otros excipientes
adecuados son dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol,
fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para su uso
en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir un vapor
fino puede contener de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 20
mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de
actuación puede variar de aproximadamente 1 \mul a aproximadamente
100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de
fórmula (I), propilénglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico.
Los solventes alternativos que pueden usarse en lugar de
propilénglicol son glicerol y polietilénglicol.
A aquellas formulaciones de la invención
diseñadas para su administración para inhalación/intranasal pueden
añadirse sabores adecuados, como mentol y levomentol, o
edulcorantes, como sacarina o sacarina sódica. Las formulaciones
para administración por inhalación/intranasal pueden formularse para
que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por
ejemplo, ácido
poli(DL-láctico-coglicólico)
(PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo
seco, la unidad de dosis se determina mediante una válvula que
suministra una cantidad regulada. Las unidades según la invención,
típicamente se disponen para administrar una dosis regulada o
"inhalación" que contiene de aproximadamente 1 a
aproximadamente 100 \mug del compuesto de fórmula (I).
Típicamente, la dosis diaria total estará en el intervalo de
aproximadamente 50 \mug a aproximadamente 20 mg que pueden
administrarse en una única dosis o, más normalmente, en dosis
divididas a los largo del día.
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Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de
supositorio, óvulo vaginal o enema. La manteca de cacao es una base
tradicional para supositorios, aunque pueden usarse varias
alternativas apropiadas.
Las formulaciones para administración
rectal/vaginal pueden estar formuladas para una liberación inmediata
y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
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Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente en el ojo o en el oído, típicamente en
forma de gotas de una suspensión micronizada o solución en solución
salina estéril, isotónica y con pH ajustado. Otras formulaciones
adecuadas para la administración ocular y ótica son pomadas,
implantes biodegradables (p. ej., esponjas de gel absorbible o
colágeno) y no biodegradables (p. ej., silicona), obleas, lentes o
sistemas particulados o vesiculares, como niosomas o liposomas.
Puede incorporarse un polímero, como ácido poliacrílico
entrecruzado, polivinilalcohol, ácido hialurónico, un polímero de
celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero
heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, junto con un
conservante como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones también
pueden administrarse mediante iontoforesis.
Las formulaciones para administración
ocular/ótica pueden estar formuladas para una liberación inmediata
y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
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Los compuestos de la invención pueden combinarse
con entidades macromoleculares solubles, como ciclodextrina y
derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen
polietilénglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de
disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o
estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración
mencionados anteriormente.
Por ejemplo, se ha encontrado que los complejos
fármaco-ciclodextrina generalmente son útiles para
la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración.
Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión.
Como alternativa para dirigir la formación del complejo con el
fármaco, puede usarse la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es
decir, como vehículo, diluyente o solubilizador.
Los compuestos utilizados más frecuentemente
para estos fines son ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de
las cuales pueden encontrarse en los documentos WO 91/11172, WO
94/02518 y WO 98/55148.
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Puesto que puede ser deseable administrar una
combinación de principios activos, por ejemplo, con el fin de
tratar una enfermedad o afección en particular, está dentro del
alcance de la presente invención que dos o más composiciones
farmacéuticas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto según
la invención, pueden combinarse convenientemente en forma de un kit
adecuado para la administración conjunta de las composiciones.
Por tanto, el kit de la invención contiene dos o
más composiciones farmacéuticas independientes, conteniendo al
menos una de ellas un compuesto de fórmula (I) según la invención, y
medios para mantener dichos composiciones independientes, como un
recipiente, botella dividida o envoltorio dividido. Un ejemplo de
kit es el paquete blister familiar utilizado para empaquetar
comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es especialmente adecuado
para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo,
oral y parenteral, para administrar las composiciones independientes
a intervalos de dosis diferentes o para valorar las composiciones
independientes una frente a la otra. Para ayudar al cumplimiento de
la medicación, el kit típicamente comprende instrucciones para su
administración y puede proporcionarse con la denominada tarjeta de
registro.
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Para la administración a pacientes humanos, la
dosis total diaria de los compuestos de la invención típicamente
está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente
100 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración,
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 50 mg y, más preferiblemente, en el intervalo de
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, la
administración oral puede requerir una dosis diaria total de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, mientras que una
dosis intravenosa puede que sólo requiera de aproximadamente 0,5 mg
a aproximadamente 10 mg. La dosis diaria total puede administrarse
en una dosis única o dividida en dosis.
Estas dosis se basan en un sujeto humano
promedio con un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70
kg. El médico será capaz de determinar fácilmente las dosis para los
sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, como niños y
ancianos.
Un antagonista de la bomba de ácidos de la
presente invención puede combinarse de forma útil con otro compuesto
farmacológicamente activo o con dos o más compuestos
farmacológicamente activos diferentes, especialmente en el
tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico. Por
ejemplo, un antagonista de la bomba de ácidos, especialmente un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, como se define anteriormente, puede administrarse de forma
simultánea, secuencial o por separado en combinación con uno o más
agentes seleccionados entre:
(i) antagonistas del receptor H_{2} de
histamina, p. ej., ranitidina, lafutidina, nizatidina, cimetidina,
famotidina y roxatidina;
(ii) inhibidores de la bomba de protones, p.
ej., omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol,
ilaprazol y lansoprazol;
(iii) mezclas de antiácidos orales, p. ej.
Maalox®, Aludrox® y Gaviscon®;
(iv) agentes protectores de la mucosa, p. ej.,
polaprecinc, ecabet sódico, rebamipida, teprenona, cetraxato,
sucralfato, clorofilina de cobre y plaunotol;
(v) agentes antigástricos; p. ej., vacuna
antigástrica, itriglumida y Z-360;
(vi) antagonistas de receptores
5-HT_{3}, p. ej., dolasetrón, palonosetrón,
alosetrón, azasetrón, ramosetrón, mirtazapina, granisetrón,
tropisetrón, E-3620, ondansetrón e indisetrón;
(vii) agonistas de receptores
5-HT_{4}, p. ej., tegaserod, mosaprida,
cinitaprida y oxtriptano;
(viii) laxantes, p. ej. Trifyba®, Fybogel®,
Konsyl®, Isogele, Regulan®, Celevac® y Normacol®;
(ix) agonistas de receptores GABA_{B}, p. ej.,
baclofeno y AZD-3355;
(x) antagonistas de receptores GABA_{B}, p.
ej. GAS-360 y SGS-742;
(xi) bloqueantes de canales de calcio, p. ej.,
aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina,
lomerizina, diltiazem, gallopamilo, efonidipina, nisoldipina,
amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina,
benidipina, verapamilo, nitrendipina, barnidipina, propafenona,
manidipina, bepridilo, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y
fasudilo;
(xii) antagonistas de dopamina, p. ej.,
metoclopramida, domperidona y levosulpirida;
(xiii) antagonistas de receptores de taquikinina
(NK), especialmente antagonistas de NK-3,
NK-2 y NK-1, p. ej.: nepadutant,
saredutant, talnetant,
(\alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,i1-tetrahidro-9-metil-5(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftridin-6-13-diona
(TAK-637),
5-[[(2R,3S)-2[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(MK-869), lanepitant, dapitant y
3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina
(2S,3S);
(xiv) agentes de infección por Helicobacter
pylori, p. ej., claritromicina, roxitromicina, rokitamicina,
fluritromicina, telitromicina, amoxicilina, ampicilina, temocilina,
becampicilina, aspoxicilina, sultamicilina, piperacilina,
lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bismuto y
subsalicilato de bismuto;
(xv) inhibidores de la enzima óxido nítrico
sintetasa, p. ej., GW-274150, tilarginina, P54,
guanidioetildisulfuro y nitroflurbiprofeno.
(xvi) antagonistas del receptor vanilloide 1, p.
ej., AMG-517 y GW-705498;
(xvii) antagonistas del receptor muscarínico, p.
ej., trospio, solifenacina, tolterodina, tiotropio, cimetropio,
oxitropio, ipratropio, tiquizio, dalifenacina e imidafenacina;
(xviii) antagonistas de calmodulina, p. ej.,
escualamina y DY-9760;
(xix) agonistas de canales de potasio, p. ej.,
pinacidilo, tilisolol, nicorandilo, NS-8 y
retigabina;
(xx) agonistas de receptores
beta-1, p. ej., dobutamina, denopamina, xamoterol,
denopamina, docarpamina y xamoterol;
(xxi) agonistas de receptores
beta-2, p. ej., salbutamol; terbutalina,
arformoterol, meluadrina, mabuterol, ritodrina, fenoterol,
clenbuterol, formoterol, procaterol, tulobuterol, pirbuterol,
bambuterol, tulobuterol, dopexamina y levosalbutamol;
(xxii) agonistas de receptores beta, p. ej.,
isoproterenol y terbutalina;
(xxiii) agonistas de receptores alfa 2, p. ej.,
clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina,
guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina;
(xxiv) antagonistas de endtelina A, p. ej.,
bonsetan, atrasentan, ambrisentan, clazosentan, sitaxsetan,
fandosentan y darusentan;
(xxv) agonistas de receptores \mu opiáceos, p.
ej., morfina, fentanilo y loperamida;
(xxvi) antagonistas de receptores \mu
opiáceos, p. ej., naloxona, buprenorfina y alvimopan;
(xxvii) agonistas de motilina, p. ej.,
eritromicina, mitemcinal, SLV-305 y atilmotina;
(xxviii) agonistas de ghrelina, p. ej.,
capromorelina y TZP-101;
(xxix) estimulantes de la liberación de AchE, p.
ej., Z-338 y KW-5092;
(xxx) antagonistas del CCK-B, p.
ej., itriglumida, YF-476 y
S-0509;
(xxxi) antagonistas de glucagón, p. ej.,
NN-2501 y A-770077.
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La actividad inhibidora de la bomba de ácidos y
otras actividades biológicas de los compuestos de esta invención se
determinaron mediante los siguientes procedimientos.
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Las vesículas gástricas porcinas para los
ensayos de inhibición de la H^{+}/K^{+}-ATPasa
gástrica porcina se prepararon a partir de la membrana mucosa de
estómagos porcinos recién obtenidos mediante homogeneización con un
homogeneizador de politetrafluoroetileno ajustado (Teflone®) en
sacarosa 0,25 M a 4ºC. El sedimento sin procesar se eliminó
mediante centrifugación a 20.000 g durante 30 min. A continuación,
el sobrenadante se centrifugó a 100.000 g durante 30 min. El
sedimento resultante se resuspendió en sacarosa 0,25 M y, a
continuación, se sometió a centrifugación en gradiente de densidad
a 132.000 g durante 90 min. Las vesículas gástricas se recogieron a
partir de interfase sobre la capa de sacarosa 0,25 M que contenía
Ficoll^{TM} al 7% PM400 (Amersham Biosciences). Este procedimiento
se realizó en una habitación fría.
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de pérdida de iones de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica porcina se midió
según el procedimiento modificado descrito en Biochemical
Pharmacology, 1988, 37, 2231-2236.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las vesículas aisladas se liofilizaron y, a
continuación, se mantuvieron en un congelador a baja temperatura
hasta su uso. Para el ensayo enzimático, las vesículas liofilizadas
se reconstituyeron con MgSO_{4} 3 mM que contenía
Bis-tris 40 mM (pH 6,4 a 37ºC).
La reacción enzimática se realizó incubando KCl
5 mM, ATP-Na_{2} 3 mM, MgSO_{4} 3 mM y 1,0
\mug de vesículas reconstituidas durante 30 minutos a 37ºC en una
mezcla de reacción final de 60 \mul (Bis-tris 40
mM, pH 6,4) con o sin el compuesto de prueba. La reacción
enzimática se detuvo añadiendo dodecil sulfato sódico (SDS) al 10%.
El fosfato orgánico liberado del ATP se detectó mediante la
incubación con una mezcla de 1 parte de molibdato de amonio
tetrahidrato 35 mM en acetato de cinc hidratado 15 mM y 4 partes de
ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), dando lugar a fosfomolibdato, que
presenta densidad óptica a 750 nm. Todos los compuestos ejemplo
mostraron una potente actividad inhibidora.
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de la retención de iones de la
ATPasa-H^{+}/K^{+} gástrica porcina se midió
según el procedimiento modificado descrito en Biochemical
Pharmacology, 1988, 37, 2231-2236.
Las vesículas aisladas se mantuvieron en un
congelador a baja temperatura hasta su uso. Para el ensayo
enzimático, las vesículas se diluyeron con MgSO_{4} 3 mM que
contenía Bis-tris 5 mM (pH 7,4 a 37ºC).
La reacción enzimática se realizó incubando KCl
150 mM, Na_{2}ATP 3 mM, MgSO_{4} 3 mM, valinomicina 15 \muM y
3,0 \mug de vesículas durante 30 minutos a 37ºC en una mezcla de
reacción final de 60 \mul (Tris 5 mM, pH 7,4) con o sin el
compuesto de prueba. La reacción enzimática se detuvo añadiendo SDS
al 10%. El fosfato orgánico liberado del ATP se detectó mediante la
incubación con una mezcla de 1 parte de molibdato de amonio
tetrahidratado 35 mM en acetato de cinc hidratado 15 mM y 4 partes
de ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), dando lugar a fosfomolibdato,
que presenta densidad óptica a 750 nm.
En la Tabla 1 se muestran los resultados de los
valores IC_{50} de la actividad inhibitoria para los compuestos de
los ejemplos siguientes
Todos los compuestos probados mostraron
actividad antagonista a la bomba de ácidos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La ATPasa-Na^{+}/K^{+} de
riñón canino en polvo (Sigma) se reconstituyó con MgSO_{4} 3 mM
que contenía Tris 40 mM (pH 7,4 a 37ºC). La reacción enzimática se
realizó incubando NaCl 100 mM, KCl 2 mM, Na_{2}ATP 3 mM,
MgSO_{4} 3 mM y 12 \mug de enzima durante 30 minutos a 37ºC en
una mezcla de reacción final de 60 \mul (Tris 40 mM, pH 7,4) con
o sin el compuesto de prueba. La reacción enzimática se detuvo
añadiendo SDS al 10%. El fosfato orgánico liberado del ATP se
detectó mediante la incubación con una mezcla de 1 parte de
molibdato de amonio tetrahidratado 35 mM en acetato de cinc
hidratado 15 mM y 4 partes de ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), dando
lugar a fosfomolibdato, que presenta densidad óptica de 750 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
La secreción ácida en ratas perfundidas en la
luz gástrica se midió según Watanabe y col. [Watanabe K y col.,
J. Physiol. (Paris) 2000; 94:
111-116].
Ratas macho Sprague-Dawley, de 8
semanas de edad, privadas de comida durante 18 horas antes del
experimento con acceso libre al agua, se anestesiaron con uretano
(1,4 g/kg i.p.) y se traqueotomizaron. Después de una incisión
abdominal media, se insertó una cánula doble de polietileno en el
preestómago y el estómago se perfundió con solución salina (37ºC,
pH 5,0) a una velocidad de 1 ml/min. La salida de ácido en el
perfundido se determinó a intervalos de 5 minutos mediante la
valoración con NaOH 0,02 N a pH 5,0. Después de la determinación de
la secreción de ácido basal durante 30 min, la secreción ácida se
estimuló mediante una infusión intravenosa continua de
pentagastrina (16 \mug/kg/h). Los compuestos de prueba se
administraron mediante una inyección en bolo intravenoso o
administración intraduodenal después de que la secreción de ácido
estimulada alcance una fase de meseta. La secreción ácida se
monitorizó después de la administración.
La actividad se evaluó mediante la inhibición de
secreción ácida total de las 0 horas a las 1,5 ó 3,5 horas después
de la administración o la inhibición máxima después de la
administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron perros macho de la raza Beagle que
pesaban de 7 a 15 kg con bolsa de Heidenhain [Heidenhain R: Arch.
Gas Physiol. 1879; 19: 148-167]. Se permitió
que los animales se recuperaran de la cirugía durante al menos tres
semanas antes de los experimentos. Los animales se mantuvieron en
jaulas separadas con un ciclo de luz-oscuridad de
12 horas. Recibieron alimentación convencional una vez al día a las
11:00 a.m. y agua corriente a discreción, y ayunaron durante la
noche previa al experimento, con acceso libre al agua. Se recogieron
muestras de jugos gástricos durante el experimento mediante drenaje
por gravedad cada 15 min. La acidez del jugo gástrico se midió
mediante valoración hasta el punto final de pH 7,0. La secreción
ácida se estimuló mediante una perfusión continua de histamina (80
\mug/kg/h). La administración de bolos orales o intravenosos de
los compuestos de prueba se realizó 90 minutos después del inicio de
la perfusión de histamina. La secreción de ácido se monitorizó
después de la administración. La actividad se evaluó mediante la
inhibición máxima relativa al valor control correspondiente.
El compuesto del Ejemplo 6 mostraba una buena
actividad inhibitoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon células HEK293S transfectadas con
el gen humano relacionado con el gen
éter-a-go-go (HERG)
y se crecieron en el laboratorio. La pasta celular de las células
HEK-293 que expresan el producto HERG puede
suspenderse en 10 volúmenes de tampón Tris 50 mM ajustado a pH 7,5 a
25ºC con HCl 2M que contiene MgCl_{2} 1 mM y KCl 10 mM. Las
células se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron (a la
potencia máxima durante 20 segundos) y se centrifugaron a 48.000 g
durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento se resuspendió, homogeneizó
y centrifugó una vez más de la misma forma. El sobrenadante
resultante se desechó y se resuspendió el sedimento final (10
volúmenes de tampón Tris 50 mM) y se homogeneizó a la potencia
máxima durante 20 segundos. El homogeneizado de membrana se dividió
en alícuotas y se conservó a -80ºC hasta su uso. Se usó una
alícuota para determinar la concentración de proteína usando un kit
rápido de determinación de proteínas (Wako) y un lector de placas
Spectra max (Wallac). Toda la manipulación, la solución madre y el
equipo se mantuvieron en hielo durante todo el tiempo. Para los
ensayos de saturación, los experimentos se realizaron en un volumen
total de 200 \mul. La saturación se determinó incubando 36 \mul
de [^{3}H]-dofetilida y 160 \mul de
homogeneizado de membrana (20-30 \mug de proteína
por pocillo) durante 60 minutos a temperatura ambiente en presencia
o ausencia de dofetilida 10 \muM a concentraciones finales (4
\mul) para unión total o inespecífica, respectivamente. Todas las
incubaciones se terminaron mediante una filtración rápida al vacío
sobre papeles de filtro de lana de vidrio PEI empapados usando un
colector de células Skatron seguido de dos lavados con tampón Tris
50 mM (pH 7,4 a 25ºC). La radioactividad unida al receptor se
cuantificó mediante recuento con líquido de centelleo usando un
contador Packard LS.
Para el ensayo de competición, los compuestos se
diluyeron en placas de polipropileno de 96 pocillos como diluciones
de 4 puntos en formato semilogarítmico. Todas las diluciones se
realizaron primero en DMSO y, a continuación, se transfirieron a
tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 25ºC) que contenía MgCl_{2} 1 M, KCl
10 mM, de modo que la concentración final de DMSO fuera igual al
1%. Los compuestos se dispensaron por triplicado en las placas de
ensayo (4 \mul). Los pocillos de unión total y unión no específica
se dispusieron en 6 pocillos como vehículo y dofetilida 10 \muM a
concentración final, respectivamente. El radioligando se preparó a
una concentración final 5,6x y esta solución se añadió a cada
pocillo (36 \mul). El ensayo se inició mediante la adición perlas
YSi poli-L-lisina SPA (50 \mul, 1
mg/pocillo) y membranas (110 \mul, 20 \mug/pocillo) La
incubación se continuó durante 60 minutos a temperatura ambiente.
Las placas se incubaron durante 3 horas mas a temperatura ambiente
hasta que las perlas se estabilizaron. La radioactividad unida al
receptor se cuantificó mediante recuento en un contador de placas
Wallac MicroBeta.
\vskip1.000000\baselineskip
La permeabilidad de Caco-2 se
midió según el procedimiento descrito en Shiyin Yee,
Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Las células Caco-2 se crecieron
sobre soportes de filtro (sistema de inserción de multipocillo
Falcon HTS) durante 14 días. El medio de cultivo se retiró de los
compartimentos apical y basolateral y las monocapas se preincubaron
con 0,3 ml de tampón apical previamente atemperado y 1,0 ml de
tampón basolateral durante 0,5 horas a 37ºC en un baño de agua con
agitación a 50 ciclos/min. El tampón apical estaba compuesto por
solución salina balanceada de Hank, D-glucosa
monohidrato 25 mM, tampón biológico ácido
2-morfolinoetanosulfónico (MES) 20 mM, CaCl_{2}
1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral estaba
compuesto por solución salina balanceada de Hank,
D-glucosa monohidrato 25 mM, tampón biológico ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico
(HEPES), CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 7,4). Al final
de la preincubación, los medios se retiraron y se añadió una
solución del compuesto de prueba (10 \muM) en tampón al
compartimento apical. Las inserciones se movieron a los pocillos
que contenían tampón basolateral después de 1 hora. La concentración
de fármaco en el tampón de midió mediante análisis CL/EM.
El flujo (F, masa/tiempo) se calculó a partir de
la curva de apariencia acumulada del sustrato en el lado receptor y
el coeficiente de permeabilidad aparente (P_{ap}) se calculó a
partir de la ecuación siguiente.
P_{ap} (cm/s)
= (F * VD) / (AS *
MD)
donde AS es el área superficial
para transporte (0,3 cm^{2}), VD es el volumen donador (0,3 ml),
MD es la cantidad total de fármaco en el sitio donador a t = 0.
Todos los datos representan la media de 2 inserciones. La integridad
de la monocapa se determinó mediante el transporte de amarillo
lucifer.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de prueba (1 \muM) se incubaron
con MgCl_{2} 3,3 mM y MHM a 0,78 mg/ml (HL101) en tampón fosfato
potásico 100 mM (pH 7,4) a 37ºC sobre la placa de 96 pocillos
profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo
de P450 y un grupo sin P450. Sólo se añadió NADPH a la mezcla de
reacción del grupo con P450. Se recogió una alícuota de muestras
del grupo con P450 a los puntos temporales de 0, 10, 30 y 60
minutos, donde el punto temporal de 0 minutos indicaba el tiempo al
cual se añadió la NADPH a la mezcla de reacción del grupo con P450.
Se recogió una alícuota de las muestras del grupo sin P450 a puntos
temporales de -10 y 65 minutos. Las alícuotas recogidas se
extrajeron con solución de acetonitrilo que tenía un control
interno. La proteína precipitada se recogió mediante centrifugación
(2.000 rpm, 15 min). La concentración del compuesto en el
sobrenadante se midió mediante un sistema CL/EM/EM.
El valor de semivida se obtuvo representando el
logaritmo natural de la relación del área del pico de los
compuestos/control interno frente al tiempo. La pendiente de la
línea de mejor ajuste a lo largo de los puntos da lugar a la
velocidad de metabolismo (k). Esta se convierte en un valor de
semivida usando la siguiente ecuación:
Semivida =ln 2/
k
CYP1A2 Los compuestos de prueba (3
\muM) se incubaron previamente con CYP1A2 recombinante
(Baculosoma, lote nº 21198 de Invitrogen, P450 50 pmol/ml) en
tampón fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda azul Vivid 1A2
(Invitrogen) 10 \muM como sustrato durante 5 minutos a 30ºC. La
reacción se inició añadiendo una solución de sistema de
regeneración de NADPH A atemperada, que estaba compuesta por NAPD
0,50 mM y MgCl_{2} 10 mM, ácido DL-isocítrico 6,2
mM y 0,5 U/ml de deshidrogenasa de isocítrico (DIC). Las placas se
colocaron en el lector de placas a 30ºC y se tomaron lecturas cada
1,5 minutos, con agitación de 10 segundos entre cada lectura
durante 15 ciclos. Las longitudes de excitación/emisión fueron
408/465 nm, respectivamente.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
CY2C9 Los compuestos de prueba (3 \muM)
se incubaron previamente con CYP2C9 recombinante (Baculosoma, lote
nº 20967 de Invitrogen, P450 50 pmol/ml) en tampón fosfato K^{+}
100 mM (pH 7,4) y sonda MFC (Gentest) 30 \muM como sustrato
durante 5 minutos a 37ºC. La reacción se inició mediante la adición
de una solución del sistema de regeneración de NADPH A atemperada.
Las placas se colocaron en el lector de placa a 37ºC y se tomaron
lecturas cada 2 minutos, con agitación de 10 segundos entre cada
lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de excitación/emisión
fueron 408/535 nm, respectivamente.
CYP2C19 Los compuestos de prueba (3
\muM) se incubaron previamente con CYP2C19 recombinante
(Baculosoma, lote nº 20795 de Invitrogen, P450 5 pmol/ml) en tampón
fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda azul Vivid 2C19
(Invitrogen) 10 \muM como sustrato durante 5 minutos a 37ºC. La
reacción se inició mediante la adición de una solución del sistema
de regeneración A-NADPH atemperado. Las placas se
colocaron en el lector de placa a 37ºC y se tomaron lecturas cada
1,5 minutos, con agitación de 10 segundos entre cada lectura durante
15 ciclos. Las longitudes de excitación/emisión fueron 408/465 nm,
respectivamente.
CYP2D6 Los compuestos de prueba (3
\muM) se incubaron previamente con CYP2D6 recombinante
(Baculosoma, lote nº 21248 de Invitrogen, P450 20 pmol/ml) en
tampón fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda
3-[2-(N,N-dietil-N-metilamonio)etil]-7-metoxi-4-metilcoumarina
(AMMC) 1 \muM (Gentest) como sustrato durante 5 minutos a 37ºC.
La reacción se inició añadiendo una solución de sistema de
regeneración de HADPH B atemperada, que estaba compuesta por NAPD
0,03 mM y MgCl_{2} 10 mM, ácido DL-isocítrico 6,2
mM y 0,5 U/ml de DIC. Las placas se colocaron en el lector de placas
a 37ºC y se tomaron lecturas cada 2,0 minutos, con agitación de 10
segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de
excitación/emisión fueron 400/465 nm, respectivamente.
CYP3A4 Los compuestos de prueba (3
\muM) se incubaron previamente con CYP3A4 recombinante
(Baculosoma, lote nº 20814 de Invitrogen, P450 5 pmol/ml) en tampón
fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda azul Vivid (Invitrogen) 2
\muM como sustrato durante 5 minutos a 30ºC. La reacción se inició
mediante la adición de una solución del sistema de regeneración de
NADPH A atemperada. Las placas se colocaron en el lector de placa a
30ºC y se tomaron lecturas a intervalos mínimos, con agitación de 10
segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de
excitación/emisión fueron 530/595 nm, respectivamente.
La interacción con otros fármacos se evaluó
mediante la velocidad de formación de metabolitos calculada con una
pendiente (tiempo frente a unidades de fluorescencia) en la región
lineal o el porcentaje de inhibición por los compuestos de prueba
calculado mediante la siguiente ecuación.
% de inhibición
=
{(v_{0}-v_{i})/v_{0}}*100,
donde V_{0} es la velocidad de la
reacción control (compuestos no de prueba) y v_{i} es la velocidad
de la reacción en presencia del compuesto de
prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon células HEK293 transfectadas con
el gen humano relacionado con el gen
éter-a-go-go (HERG)
y se crecieron en el laboratorio. La metodología para una
transfección estable de este canal en células HEK puede encontrarse
en otro lugar (Z. Zhou y col., 1998, Biophysical Journal, 74,
230-241) El día del experimento, las células se
transfirieron a frascas de cultivo y se mantuvieron en suspensión en
una solución convencional externa (véase su composición a
continuación), a temperatura ambiente de 23ºC. Las células se
estudiaron entre 0,5-5 horas después de la
recogida.
Los HERG actuales se estudiaron usando una
técnica de pinzamiento zonal convencional del modo célula completa.
Durante el experimento, las células se superfusionaron con una
solución convencional externa con la siguiente composición; (mM)
NaCl, 130; KCl, 4; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; glucosa, 10; HEPES,
5; pH 7,4 con NaOH. Los registros de célula completa se hacen
usando un amplificador de pinzamiento zonal y pipetas de pinzamiento
que tienen una resistencia de 1-3 MOhm cuando se
llenan con la solución convencional interna con la siguiente
composición; (mM); KCl, 130; ATP-Mg, 5; MgCl_{2},
1; HEPES, 10; EGTA, 5; pH 7,2 con KOH. Sólo se aceptan para
experimentos posteriores aquellas células con resistencias de acceso
inferiores a 10 MOhm y resistencias de sellado por encima de 1
GOhm. La compensación de resistencias en serie se aplica hasta a un
máximo del 80% sin ninguna sustracción de perdidas. Después de
conseguir la configuración de célula completa y esperar el tiempo
suficiente para la diálisis de la célula con la solución de la
pipeta (>5 min), la membrana se despolarizó desde un potencial
basal de -80 mV a +30 mV durante 1.000 ms seguido de una rampa de
voltaje descendiente (velocidad de 0,5 mV.ms^{-1}) de vuelta al
potencial basal. Esta despolarización y rampa se aplican a las
células de forma continua cada 4 segundos (0,25 Hz). Se mide la
amplitud de la corriente pico producida aproximadamente a -40 mV
durante la rampa. Una vez que se obtienen en la solución externa
respuestas de corriente evocadas estables de cambios mínimos de
amplitud, el compuesto de prueba se aplica durante
10-20 minutos a dosis múltiples en una única
célula. Las células también se exponen a dosis altas de dofetilida
(5 \muM), un bloqueante específico de IKr, para evaluar la
corriente endógena no sensible.
Todos los experimentos se realizaron a
23\pm1ºC. Las corrientes evocadas de membrana se registran online
en un ordenador, se filtran a 500-1.000 Hz (Bessel
-3edB) y se toman muestras a 1-2 KHz. Se examinarán
la osmolaridad y los cambios de pH inducidos por el compuesto de
prueba en la solución externa a la concentración más alta.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se calcula la media aritmética de estos diez
valores de la corriente pico en condiciones control y en presencia
del fármaco La disminución del porcentaje de I_{N} en cada
experimento se obtiene mediante el valor de corriente normalizado
usando la siguiente fórmula: I_{N} = (I_{C} - I_{D})/( I_{C}
- I_{dof})x100, donde I_{C} es el valor medio de
corriente en condiciones control, I_{D} es el valor medio de
corriente en presencia del compuesto de prueba e I_{dof} es le
valor medio de corriente tras la aplicación de dofetilida. Se
realizan experimentos independientes y se define como resultado del
estudio la media aritmética de cada experimento.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la capacidad de los compuestos
para inhibir el canal hERG, se usó el equivalente clonado que
inactiva rápidamente la corriente de potasio de rectificación tardía
(IKr).
Células HEK293 que expresaban de forma estable
el canal hERG se usaron en estudios electrofisiológicos de
pinzamiento zonal de célula completa a temperatura ambiente
(26,5-28,5ºC). La metodología para una transfección
estable de este canal en células HEK293 puede encontrarse en otra
fuente (Zhou y col., 1998, Biophysical Journal, 74,
230-241) Las soluciones utilizadas para los
experimentos eran soluciones extracelulares convencionales con la
siguiente composición (mM); NaCl, 137; KCl, 4; CaCl_{2}, 1,8;
MgCl_{2}, 1; glucosa, 10; HEPES, 10; pH 7,4 \pm 0,05 con
NaOH/HCl; y la solución intracelular convencional con la siguiente
composición (mM); KCl, 130; MgCl_{2}, 1; HEPES, 10; EGTA, 5;
ATP-Mg, 5; pH 7,2 \pm 0,05 con KOH. El protocolo
de voltaje aplicado se diseñó para activar el canal de hERG y se
permitió la medida del bloqueo del fármaco del canal como sigue. En
primer lugar, el potencial de membrana se escaló desde un potencial
inicial de -80 mV a +30 mV durante 1 s. Esto fue seguido de una
rampa de voltaje descendiente a una velocidad de 0,5 mV/ms hasta el
potencial inicial de -80 mV y se midió el pico de corriente de
salida observado durante la rampa de repolarización. Este protocolo
se evocó repetidamente cada 4 segundos (0,25 Hz). Después de la
estabilización de un periodo inicial estable en presencia del
vehículo (DMSO al 0,1% v/v), se aplicaron entonces en un baño de
forma secuencial cuatro concentraciones crecientes del compuesto de
prueba hasta que la respuesta alcanzó el estado de equilibrio o
hasta 10 minutos (lo que ocurriera antes). Al final de cada
experimento se usaron 10 micromoles/l de dofetilida como control
interno positivo y para definir el bloque máximo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron ratas adultas de la cepa
Sprague-Dawley. Uno a dos días antes de los
experimentos se prepararon ratas enfermas mediante canulación de la
vena yugular derecha con anestesia. La cánula se exteriorizó en la
nuca del cuello. Se obtuvieron muestras de sangre
(0,2-0,3 ml) de la vena yugular a intervalos de
hasta 24 horas después de las administraciones intravenosa u oral
del compuesto de prueba. Las muestras se congelaron hasta su
análisis. La biodisponibilidad se estudió calculando el cociente
entre el área bajo la curva de concentración de plasma (AUC) tras
la administración oral o la administración intravenosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron perros Beagle adultos. Se obtuvieron
muestras de sangre (0,2-0,5 ml) de la vena cefálica
a intervalos de hasta 24 horas después de las administraciones
intravenosa u oral del compuesto de prueba. Las muestras se
congelaron hasta su análisis. La biodisponibilidad se estudió
calculando el cociente entre el área bajo la curva de concentración
de plasma (AUC) tras la administración oral o la administración
intravenosa.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión a proteínas plasmáticas del compuesto
de prueba (1 \muM) se determinó mediante el método de equilibrio
de diálisis usando un equipo del tipo de placas de 96 pocillos. Las
membranas de celulosa regeneradas Spectra-Por®
(peso molecular de corte 12.000-14.000, 22 mm x 120
mm) se empaparon durante toda la noche en agua destilada, después
durante 20 minutos en etanol al 30% y, finalmente, durante 15
minutos en tampón de diálisis (solución salina tamponada de
Dulbecco, pH 7,4). Se usaron muestras de plasma congelado humano, de
ratas Sprague-Dawley y de perros Beagle. Se montó
el equipo de diálisis y se añadieron 150 \mul de plasma reforzado
con el compuesto en un lado de cada pocillo y 150 \mul de tampón
de diálisis en el otro lado de cada pocillo Después de 4 horas de
incubación a 37ºC y 150 rpm., se tomaron alícuotas de plasma y
tampón. El compuesto en plasma y el tampón se extrajeron con 300
\mul de acetonitrilo que contenía compuestos convencionales
internos para su análisis. La concentración del compuesto se
determinó con análisis CL/EM/EM.
La fracción de compuesto no unido (nu) se
calculó mediante la siguiente ecuación:
fnu =
1-{([plasma]_{eq} - [tampón]_{eq}) / (
[plasma]_{eq})}
donde [plasma]_{eq} y
[tampón]_{eq} son las concentraciones del compuesto en el
plasma y en el tampón,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La solubilidad acuosa en los medios (a)-(c) se
determinó mediante el procedimiento siguiente:
Cámaras mini-UniPrep de Whatman
(Clifton, NJ, EE.UU.) que contenían más de 0,5 mg de compuesto y 0,5
ml de cada medio se agitaron durante una noche (aproximadamente 8
horas) a temperatura ambiente. Todas las muestras se filtraron a
través de una membrana de difluoruro de polivinilideno (PVDF) de
0,45 \mum en un émbolo mini-UniPrep de Whatman
antes de su análisis. Los filtrados se analizaron mediante HPLC.
<medio> (a) fluido gástrico simulado sin
enzima (GSS) a pH 1,2: se disuelven 2,0 g de NaCl en 7,0 ml de HCl
10 M y agua suficiente para completar 1.000 ml; (b) tampón fosfato
sódico (PBS) a pH 6,5: se disuelven 6,35 g de KH_{2}PO_{4}, 2,8
g de Na_{2}HPO_{4} y 5,50 g de NaCl en agua suficiente para
completar 1.000 ml ajustando el pH a 6,5; (c) 3,94 mg de
taurocolato sódico (NATC) y 1,06 mg de
1-palmitoil-2-oleil-L-fosfatidilcolina
(POPC) en 1 ml de PBS (pH 6,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos ensayados (1 \muM) se incubaron
estáticamente con hepatocitos de humanos a 37ºC en aire al
95%/CO_{2} 5% con una densidad de células diana de 0,5 x 10^{6}
células/ml y un volumen total de 50 \mul. La incubación se detuvo
en cada punto temporal mediante la adición de acetonitrilo enfriado
en hielo (ACN). Se mezclaron alícuotas de muestras con ACN al 10%
que contenían un control interno para análisis de CL/EM/EM.
Después, las muestras se sonicaron durante 10 minutos, las muestras
se centrifugaron a 2.000 rpm durante 15 minutos y, a continuación,
el sobrenadante se transfirió a otras placas para su análisis. Las
concentraciones del compuesto en el sobrenadante se midieron
mediante un sistema CL/EM/EM.
Las velocidades de desaparición de los
compuestos probados se obtuvieron dibujando el logaritmo normal de
la relación del área del pico de los compuestos/control interno
frente al tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a lo
largo de los puntos daba lugar a la velocidad de metabolismo
(k_{e}). Este valor se aumentó para tener en cuenta la
hepatocelularidad, peso del hígado y corporal para obtener un valor
de aclaramiento intrínseco (CL_{int}) en ml/min/kg como se muestra
en la Ecuación 1.
El aclaramiento hepático (CL_{h}) se predijo a
partir de este valor de aclaramiento intrínseco usando el modelo de
tubo paralelo como se muestra en la Ecuación 2. El aclaramiento
predicho dividido por el flujo sanguíneo hepático (Qh) proporcionaba
la tasa de extracción (Eh) (Ecuación 3).
- Ecuación 1:
- K_{e}x(peso del hígado en g/peso corporal en kg) x (ml incubación/número de células en incubación) x (células/peso del hígado en g)
- Ecuación 2:
- CL_{h} = Q_{h} x {1 - exp (-CL_{int}/ Q_{h})}
- Ecuación 3:
- E_{h} = CL_{h} / Q_{h}
donde, "peso del hígado en g/peso corporal en
kg" es 21, "células/peso del hígado en g" es 1,2x10^{8},
"ml de incubación/número de células en incubación" en
2,0x10^{-6} y Qh es 20 ml/min/kg.
Suponiendo que el metabolismo hepático es la vía
principal de eliminación del fármaco, la exposición sistémica
(AUC_{po}) después de la administración oral se calcula usando la
Ecuación 4.
- Ecuación 4:
- AUC_{PO} = Dosis x (1-E_{h})/CL_{h}
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La invención se ilustra en los siguientes
ejemplos no limitantes en los que, a menos que se establezca otra
cosa: todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es
decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación
del solvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión
reducida con una temperatura del baño de hasta 60ºC; las reacciones
se controlaron por cromatografía en capa fina (TLC) y los tiempos de
reacción se dan sólo como ejemplo; los puntos de fusión (pf) se dan
sin corregir (el polimorfismo puede dar lugar a puntos de fusión
diferentes); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados
se confirmó mediante, al menos, una de las siguientes técnicas: TLC
(placas de TLC precubiertas de gel de sílice 60 F_{254} de Merck
o placas de TLC precubiertas de gel de NH_{2} (un gel de sílice
recubierto de amina) F_{254} de Merck, espectrometría de masas,
espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), espectro de
absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se
proporcionan sólo con fines ilustrativos. La prueba con una columna
de intercambio catiónico se realizó usando cartuchos SCX (Varian
BondElute), que se acondicionó previamente con metanol. La
cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando gel de
sílice 60 (63-200 \mum) de Merck, gel de sílice
300HG (40-60 \mum) de Wako, gel NH Silyasia (un
gel de sílice recubierto de amina) (30-50 \mum)
de Fuji, KP-SIL (32-63 \mum) de
Biotage o AMINOSILICE (un gel de sílice recubierta de amina)
(40-75 \mum) de Biotage. La TLC preparativa se
realizó usando placas de TLC previamente recubiertas de sílica gel
60 F_{254} de Merck (espesor de 0,5 o 1,0 mm). Los datos de
espectros de masa de baja resolución (EI) se obtuvieron en un
espectrómetro de masas Integrity (Waters). Los datos de espectros
de masa de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro
de masas ZMD^{TM} o ZQ^{TM} (Waters). Los datos de RMN se
determinaron a 270 MHz (espectrómetro JNM-LA 270 de
JEOL), 300 MHz (espectrómetro JNM-LA300 de JEOL) o
600 MHz (espectrómetro AVANCE 600 de Bruker) usando cloroformo
deuterado (99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) como solvente, a
menos que se indique otra cosa, en relación con tetrametilsilano
(TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las
abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t
= triplete, c = cuadruplete, quint = quintuplete, m = multiplete, s
a = singlete ancho etc., Los espectros IR se midieron mediante un
espectrofotómetro de infrarrojos por transformada de Fourier
(Shimazu FTIR-8300). Las rotaciones ópticas se
midieron usando un polarímetro digital JASCO DIP-370
(Japan Spectroscopic CO, Ltd.). Los símbolos químicos tienen sus
significados normales; pe (punto de ebullición), pf (punto de
fusión), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g
(gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol
(milimoles), eq. (equivalente(s)), cuant (rendimiento
cuantitativo), mm (milímetro(s)), min (minuto(s)).
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A una suspensión en agitación de
4-hidroxi-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(50 mg, 0,21 mmoles, documento WO 2204054984) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 11 mg, 0,27 mmol) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, se
añadió una solución de 4-clorocromano (71 mg, 0,42
mmoles, documento WO 2000078751) en N,N-dimetilformamida (1
ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC
y se agitó durante 6 horas a la misma temperatura. La mezcla de
reacción se inactivó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Los extractos
combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en una columna de gel de sílice (acetato de
etilo:metanol = 10:1 como eluyente) para obtener el compuesto del
título como un sólido blanco (40 mg, 52%):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,34-7,27 (m, 1H); 7,25-7,16 (m,
1H); 7,11 (s, 1H); 6,91-6,80 (m, 3H); 5,99 (t,
J = 3,3 Hz, 1H); 4,52-4,40 (m, 1H);
4,32-4,22 (m, 1H); 3,73 (s, 3H);
3,20-2,90 (m, 6H); 2,62 (s, 3H);
2,43-2,13 (m, 2H) ppm;
EM (ESI): 366 (M+H)^{+}, 364
(M-H)^{-}.
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\newpage
Etapa
1
A una solución de
7-fluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
(6,25 g, 37,6 mmoles, documento US 20050038032) en metanol (60 ml)
se añadió borohidruro sódico (1,57 g, 41,4 mmoles) a 0ºC. La mezcla
de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se
evaporó para eliminar el metanol. El residuo se inactivó con agua y
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de
sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 como eluyente) para obtener
el compuesto del título como un sólido de color gris
pálido(4,70 g, 74%):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,35-7,22(m, 1H);
6,70-6,50(m, 2H);
4,83-4,72(m, 1H); 4,27 (dd, J = 7,3,
3,7 Hz, 2H); 2,18-1,90 (m, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de
7-fluorocroman-4-ol
(1,80 g, 10,7 mmoles, Etapa 1) y piridina (0,35 ml) en éter
dietílico (14 ml) se añadió cloruro de tionilo (3,9 ml, 53,5
mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a la misma
temperatura durante 3 horas y se evaporó para eliminar el exceso de
cloruro de tionilo. El residuo se inactivó con agua, y se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para obtener el
compuesto del título como un sólido de color marrón pálido (2,0 g,
cuant.):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,24 (dd,
J = 8,6, 5,9 Hz, 1H); 6,68-6,58 (m, 1H); 6,53
(dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H); 5,25-5,18 (m, 1H);
4,56-4,28 (m, 2H); 2,55-2,39 (m,
1H); 2,34-2,24 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 45% (0,96 g) a partir de
4-hidroxi-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(1,3 g, 5,5 mmoles, documento WO 2004054984) y
4-cloro-7-fluorocromano
(2,0 g, 11 mmol, Etapa 2) de la misma forma que en la Etapa 1 del
Ejemplo 1:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,33-7,23 (m, 1H); 7,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H);
6,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H); 6,62-6,52 (m, 2H);
5,98 (t, J = 3,3 Hz, 1H); 4,52-4,39 (m, 1H);
4,32-4,22 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,11 (s, 3H); 3,02
(s, 3H); 2,62 (s, 3H); 2,42-2,30 (m, 1H);
2,25-2,10 (m, 1H) ppm;
EM (ESI): 384 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
y
La fracción 1 (337 mg) y la fracción 2 (372 mg)
se prepararon a partir de
4-[(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi)-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(960 mg, Etapa 3 del Ejemplo 2) mediante HPLC como sigue:
Condiciones de aislamiento
Columna: CHIRALCEL OJ-H (20 mm x
250 mm, DAICEL)
Fase móvil: n-hexano/etanol/dietilamina
(85/15/0,1)
Flujo: 18,9 ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a
los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
= -129,4º (C = 1,11, metanol)
Tiempo de retención: 16,7 min
\vskip1.000000\baselineskip
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a
los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
= +124,0º (C = 1,07, metanol)
Tiempo de retención: 21,0 min
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 68% (9,6 g) a partir de
5,7-difluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
(14 g, 77 mmol, documento US 20050038032) de la misma forma que en
la Etapa 1 del Ejemplo 2:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
6,47-6,36 (m, 2H); 5,05-4,97 (m,
1H); 4,36-4,20 (m, 2H); 2,16-1,92
(m, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como un
aceite verde con un rendimiento del 94% (9,0 g) a partir de
5,7-difluorocroman-4-ol
(8,6 g, 46 mmol, Etapa 1) de la misma forma que en la Etapa 2 del
Ejemplo 2:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
6,47-6,35 (m, 2H); 5,36-5,31 (m,
1H); 4,56-4,36 (m, 2H); 2,48-2,23
(m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 49% (0,12 g) a partir de
4-hidroxi-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(0,14 g, 0,61 mmoles, documento WO 2004054984) y
4-cloro-5,7-difluorocromano
(0,15 g, 0,73 mmoles, Etapa 2) de la misma forma que en la Etapa 1
del Ejemplo 1:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,08 (s, 1H);
6,90 (s, 1H); 6,48-6,32 (m, 2H);
6,08-6,00 (m, 1H); 4,55-4,42 (m,
1H); 4,35-4,24 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,09 (s, 6H);
2,60 (s, 3H); 2,45-2,33 (m, 1H);
2,17-1,97(m, 1H) ppm;
EM (ESI): 402 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
y
La fracción 1 (1,13 g) y la fracción 2 (1,09 g)
se prepararon a partir de
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi)-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
racémica (3,05 g, Etapa 3 del Ejemplo 2) mediante HPLC como
sigue:
Condiciones de aislamiento
Columna : CHIRALPAK AD-H (20 mm
x 250 mm, DAICEL)
Fase móvil: n-hexano/etanol/dietilamina
(80/20/0,1)
Flujo: 18,9 ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a
los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
= -119,3º (C = 1,00, metanol)
Tiempo de retención: 9,4 min
\vskip1.000000\baselineskip
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a
los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
=+116,7º (C = 1,00, metanol) Tiempo de retención: 21,1 min
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 99% (4,9 g) a partir de
5-metil-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
(4,9 g, 30 mmol, Synth. Commun., 2004, 1691) de la
misma forma que en la Etapa 1 del Ejemplo 2:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,12 (t,
J = 7,9 Hz, 1H); 6,81-6,69 (m, 2H);
4,91-4,83 (m, 1H); 4,36-4,12 (m,
2H); 2,43 (s, 3H); 2,16-1,98 (m, 2H); 1,75 (d,
J = 5,3 Hz, 1H) ppm.
\newpage
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como un
aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo (2,2 g) a partir de
5-metilcroman-4-ol
(1,86 g, 11 mmol, Etapa 1) de la misma forma que en la Etapa 2 del
Ejemplo 2:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,18-7,09 (m, 1H); 6,80-6,62 (m,
2H); 5,36-5,22 (m, 1H); 4,61-4,32
(m, 2H); 2,51-2,28 (m, 2H); 2,41 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 50% (116 mg) a partir de
4-hidroxi-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(100 mg, 0,61 mmoles, documento WO 2004054984) y
4-cloro-5-metilcromano
(191 mg, 1 mmol, Etapa 2) de la misma forma que en la Etapa 1 del
Ejemplo 1:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,14 (t,
J = 8,1 Hz, 1H); 7,08 (s, 1H); 6,91 (s, 1H);
6,78-6,73 (m, 2H); 6,02-5,95 (m,
1H); 4,42-4,30 (m, 1H); 4,27-4,17
(m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,25-2,98 (m, 6H); 2,60 (s,
3H); 2,40-2,35 (m, 1H); 2,31 (s, 3H);
2,20-2,07 (m, 1 H) ppm;
EM (ESI): 380 (M+H)^{+}.
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Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
aceite negro con un rendimiento cuantitativo (0,9 g) a partir de
5-fluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
(0,9 g, 5 mmol, documento GB 2355264) de la misma forma que en la
Etapa 1 del Ejemplo 2:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
7,25-7,11 (m, 1H); 6,75-6,60 (m,
2H); 5,13-5,02 (m, 1H); 4,40-4,18
(m, 2H); 2,25-1,95 (m, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como un
aceite negro con un rendimiento del 90% (0,92 g) a partir de
5-fluorocroman-4-ol
(0,92 g, 5,5 mmoles, Etapa 1) de la misma forma que en la Etapa 2
del Ejemplo 2:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
7,24-7,13 (m, 1H); 6,70-6,59 (m,
2H); 5,45-5,36 (m, 1H); 4,56-4,34
(m, 2H); 2,50-2,24 (m, 2H) ppm.
\newpage
Etapa
3
El compuesto del título se preparó como un
sólido de color marrón pálido con un rendimiento del 35% (69 mg) a
partir de
4-hidroxi-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(120 mg, 0,51 mmoles, documento WO 2004054984) y
4-cloro-5-fluorocromano
(100 mg, 0,54 mmoles, Etapa 2) de la misma forma que en la Etapa 1
del Ejemplo 1:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,25-7,14 (m, 1H); 7,08 (d, J = 1,3 Hz, 1H);
6,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H);
6,60 (t, J = 8,6 Hz, 1H); 6,10-6,03 (m, 1H);
4,55-4,41 (m, 1H); 4,34-4,24 (m,
1H); 3,71 (s, 3H); 3,11 (s, 3H); 3,07 (s, 3H); 2,59 (s, 3H);
2,45-2,33 (m, 1H); 2,18-2,02 (m, 1H)
ppm;
EM (ESI): 384 (M+H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
aceite amarillo con un rendimiento del 99% (6,6 g) a partir de
3,4-dihidro-1H-isocromen-4-ol
(5,9 g, 39 mmoles, documento WO 2004024081) de la misma forma que en
la Etapa 2 del Ejemplo 2:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,54-7,42 (m, 1H); 7,35-7,22 (m,
2H); 7,08-6,97 (m, 1H); 5,18-5,08
(m, 1H); 4,91 (d, J=15,0 Hz, 1H); 4,78 (d, J = 15,2
Hz, 1H); 4,27-4,08 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 12% (38 mg) a partir de
4-hidroxi-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
(0,20 g, 0,85 mmoles, documento WO 2004054984) y
4-cloro-3,4-dihidro-1H-isocromeno
(0,20 g, 1,2 mmoles, Etapa 1) de la misma forma que en la Etapa 1
del Ejemplo 1:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,50 (d,
J = 7,3 Hz, 1H); 7,34-7,17 (m, 2H); 7,14 (s,
1H); 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 6,88 (s, 1H);
6,09-6,00 (m, 1H); 4,91 (d, J = 15,1 Hz, 1H);
4,77 (d, J = 15,1 Hz, 1H); 4,32 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz,
1H); 4,11 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,09 (s,
3H); 3,02 (s, 3H); 2,61 (s, 3H) ppm;
EM (ESI): 366 (M+H)^{+}, 364
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión
al 60% en aceite mineral, 0,71 g, 18 mmoles) en
N,N-dimetilforma-
mida (40 ml) se añadió una suspensión de metil 4-hidroxi-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxilato (3,0 g, 14 mmoles, documento WO 2004054984) en N,N-dimetilformamida (40 ml) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno a temperature ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió una solución de 4-clorocromano (4,6 g, 0,27 mmoles, documento WO 2000078751) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2,5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, una solución acuosa de cloruro amónico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El sólido resultante se resuspendió con acetato de etilo y éter dietílico y se recogió por filtración para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (2,95 g, 61%).
mida (40 ml) se añadió una suspensión de metil 4-hidroxi-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxilato (3,0 g, 14 mmoles, documento WO 2004054984) en N,N-dimetilformamida (40 ml) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno a temperature ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió una solución de 4-clorocromano (4,6 g, 0,27 mmoles, documento WO 2000078751) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2,5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, una solución acuosa de cloruro amónico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El sólido resultante se resuspendió con acetato de etilo y éter dietílico y se recogió por filtración para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (2,95 g, 61%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (s, 1H);
7,55 (s, 1H); 7,36 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H);
7,27-7,15 (m, 1H); 6,90-6,80 (m,
2H); 5,96-5,90 (m, 1H); 4,52-4,40
(m, 1H); 4,32-4,25 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,77 (s,
3H); 2,63 (s, 3H); 2,42-2,20 (m, 2H) ppm;
EM (ESI): 353 (M+H)^{+}.
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Etapa
2
A una solución en agitación de metil
4-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-iloxi)1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxilato
(1 g, 2,8 mmoles, Etapa 1) en metanol (20 moles) y tetrahidrofurano
(30 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de lítio (4 ml,
16 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas
a 60ºC, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se
disolvió con agua y se acidificó (pH = 3) con ácido clorhídrico 2M.
El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para obtener
el compuesto del título como un sólido blanco (0,85 g, 89%):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,81 (s, 1H);
7,62 (s, 1H); 7,38-7,34 (m, 1H);
7,27-7,18 (m, 1H); 6,90-6,83 (m,
2H); 5,93-5,90 (m, 1H); 4,53-4,50
(m, 1H); 4,32-4,26 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,68 (s,
3H); 2,40-2,10 (m, 2H) ppm (no se observó el radical
-OH);
EM (ESI): 339 (M+H)^{+}, 337
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una mezcla en agitación de ácido
4-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-iloxi-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(70 mg, 0,21 mmoles, Etapa 2) y 2-(metilamino)etanol (31 mg,
0,41 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) se añadieron clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) (67 mg, 0,35 mmoles) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (60 mg, 0,41 mmoles) a
temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 18 horas, la mezcla de reacción se inactivó con una
solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (5 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (50 ml x 2). Los extractos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre sílica gel (acetato de etilo: metanol = 10:1
como eluyentes). El residuo se resuspendió con éter dietílico y se
recogió por filtración para obtener el compuesto del título como un
sólido blanco (24 mg, 24%):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,30-7,16 (m, 3H); 6,92-6,82 (m,
3H); 6,02-5,97 (m, 1H); 4,50-4,43
(m, 1H); 4,33-4,23 (m, 1H);
3,95-3,88 (m, 2H); 3,75-3,50 (m,
2H); 3,73 (s, 3H); 3,07 (s, 3H); 2,62 (s, 3H);
2,40-2,34 (m, 1H); 2,28-2,18 (m, 1H)
ppm (no se observó el radical -OH);
EM (ESI): 396 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 25% (30 mg) a partir de ácido
4-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-iloxi)-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(100 mg, 0,30 mmoles, Etapa 2 del Ejemplo 11) y
(S)-(+)-3-pirrolidinol (77 mg, 0,63
mmoles) de la misma forma que en la Etapa 3 del Ejemplo 11:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,28-7,18 (m, 3H); 6,98-6,82 (m,
3H); 6,02-5,91 (m, 1H); 4,62-4,58
(m, 1H); 4,49-4,40 (m, 1H);
4,33-4,24 (m, 1H); 3,90-3,62 (m,
2H); 3,72 (s, 3H); 3,60-3,31 (m, 2H); 2,62 (s, 3H);
2,44-2,30 (m, 1H); 2,30-2,12 (m,
1H); 2,11-1,85 (m, 2H) ppm (no se observó el radical
-OH);
EM (ESI): 408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 23% (19 mg) a partir de ácido
4-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-iloxi)-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(70 mg, 0,21 mmoles, Etapa 2 del Ejemplo 11) y
(R)-(-)-3-pirrolidinol (77 mg, 0,63
mmoles) de la misma forma que en la Etapa 3 del Ejemplo 11:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,33-7,17 (m, 3H); 7,01-6,80 (m,
3H); 6,04-5,93 (m, 1H); 4,63-4,58
(m, 1H); 4,51-4,37 (m, 1H);
4,32-4,21 (m, 1H); 3,93-3,32 (m,
4H); 3,73 (m, 3H); 2,62 (s, 3H); 2,44-2,30 (m, 1H);
2,30-1,91 (m, 3H); 1,85-1,70 (m, 1H)
ppm;
EM (ESI): 408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 57% (50 mg) a partir de ácido
4-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-iloxi)-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(70 mg, 0,21 mmoles, Etapa 2 del Ejemplo 11) y
(R)-(-)-2-pirrolidinmetanol
(41 mg, 0,42 mmoles) de la misma forma que en la Etapa 3 del Ejemplo
11:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,32-7,18 (m, 3H); 6,96-6,80 (m,
3H); 6,08-5,99 (m, 1H); 5,10-4,94
(m, 1H); 4,53-4,35 (m, 2H);
4,82-4,25 (m, 1H); 3,89-3,69 (m,
2H); 3,74 (s, 3H); 3,65-3,33 (m, 2H); 2,63 (s, 3H);
2,46-2,31 (m, 1H); 2,30-2,11 (m,
2H); 1,94-1,60 (m, 3H) ppm;
EM (ESI): 422 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 34% (30 mg) a partir de ácido
4-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-iloxi)-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(70 mg, 0,21 mmoles, Etapa 2 del Ejemplo 11) y
1-metilpiperazina (41 mg, 0,42 mmoles) de la misma
forma que en la Etapa 3 del Ejemplo 11:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,27-7,20 (m, 2H); 7,10 (s, 1H);
6,89-6,80 (m, 3H); 6,05-6,00 (m,
1H); 4,45-4,43 (m, 1H); 4,32-4,25
(m, 1H); 3,80-3,55 (m, 2H); 3,74 (s, 3H);
3,52-3,45 (m, 2H); 2,62 (s, 3H);
2,45-2,21 (m, 6H); 2,32 (s, 3H) ppm.
EM (ESI): 421 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 38% (35 mg) a partir de ácido
4-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-iloxi)-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(70 mg, 0,21 mmoles, Etapa 2 en el Ejemplo 11) y
1-acetilpiperazina (53 mg, 0,42 mmoles) de la misma
manera que en la Etapa 3 del Ejemplo 11:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,31-7,23 (m, 2H); 7,21 (s, 1H);
6,89-6,77 (m, 3H); 6,50-6,00 (m,
1H); 4,50-4,40 (m, 1H); 4,27-4,32
(m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,80-3,36 (m, 8H); 2,64 (s,
3H); 2,40-2,19 (m, 2H); 2,13 (s, 3H) ppm;
EM (ESI): 449 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
y
La fracción 1 (315 mg) y la fracción 2 (307 mg)
se prepararon a partir de
4-{[5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]oxi}-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
racémica (750 mg, Etapa 3 del Ejemplo 9) mediante HPLC como
sigue.
Condiciones de aislamiento
Columna: CHIRALCEL OJ-H (20 mm x
250 mm, DAICEL)
Fase móvil: n-hexano/etanol/dietilamina
(85/15/0,1)
Flujo: 18,9 ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a
los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{21}
= -124,3º (C = 1,00, metanol)
Tiempo de retención: 18 min
\vskip1.000000\baselineskip
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a
los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{21}
= +125,8º (C = 1,01, metanol)
Tiempo de retención: 23 min
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 59% (3,2 g) a partir de metil
4-hidroxi-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxilato
(3,0 g, 14 mmoles, documento WO 2004054984) y
4-cloro-5,7-difluorocromano
(4,7 g, 21 mmoles, Etapa 2 del Ejemplo 5) de la misma forma que en
la Etapa 1 del Ejemplo 11.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,74 (s, 1H);
7,57 (s, 1H); 6,46-6,33 (m, 2H);
6,01-6,04 (m, 1H); 4,55-4,44 (m,
1H); 4,33-4,24 (m, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,76 (s, 3H);
2,62 (s, 3H); 2,44-2,36 (m, 1H);
2,19-2,04 (m, 1H) ppm;
EM (ESI): 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como un
sólido blanco con un rendimiento del 88% (2,7 g) a partir de metil
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxilato
(3,2 g, 8,2 mmoles, Etapa 1) de la misma forma que en la Etapa 2 del
Ejemplo 11:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,8
(s a, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 6,86-6,80 (m,
1H); 6,73-6,68 (m, 1H); 6,16-6,14
(m, 1H); 4,40-4,19 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 2,50 (s,
3H); 2,27-2,00 (m, 2H) ppm;
EM (ESI): 375 (M+H)^{+}, 373
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó como un
compuesto amorfo incoloro con un rendimiento del 96% (0,99 g) a
partir de ácido
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(1,0 g, 2,7 mmoles, Etapa 2) y clorhidrato de metanamina (0,54 g,
8,0 mmoles) de la misma forma que en la Etapa 3 del Ejemplo 11:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (d,
J = 1,5 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H);
6,47-6,32 (m, 3H); 6,10-6,05 (m,
1H); 4,52-4,40 (m, 1H); 4,34-4,24
(m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,04 (d, J = 5,1 Hz, 3H); 2,58 (s,
3H); 2,43-2,33 (m, 1H); 2,15-2,00
(m, 1H) ppm;
EM (ESI): 388 (M+H)^{+}, 386
(M-H)^{-}.
\newpage
y
La fracción 1 (0,42 g) y la fracción 2 (0,43 g)
se prepararon a partir de
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi)-N,1,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
racémica (0,99 g, Etapa 3 del Ejemplo 19) mediante HPLC como
sigue.
Condiciones de aislamiento
Columna: CHIRALPAK AD-H (20 mm x
250 mm, DAICEL)
Fase móvil: n-hexano/etanol/dietilamina
(85/15/0,1)
Flujo: 18,9 ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a
los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
= -111,9º (C = 0,50, metanol)
Tiempo de retención: 10 min
\vskip1.000000\baselineskip
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a
los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24}
= +110,7º (C = 0,50, metanol)
Tiempo de retención: 14 min
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como un
compuesto amorfo incoloro con un rendimiento del 80% (1,4 g) a
partir de ácido
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(1,6 g, 4,2 mmoles, Etapa 2 del Ejemplo 19) y clorhidrato de
acetidina (0,79 g, 8,4 mmoles) de la misma forma que en la Etapa 3
del Ejemplo 11:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,33 (d,
J = 1,5 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H);
6,48-6,32 (m, 2H); 6,03-5,98 (m,
1H); 4,56-4,42 (m, 1H); 4,41-4,20
(m, 5H); 3,72 (s, 3H); 2,60 (s, 3H); 2,46-2,30 (m,
3H); 2,16-2,01 (m, 1H) ppm;
EM (ESI): 414 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
y
La fracción 1 (0,48 g) y la fracción 2 (0,48 g)
se prepararon a partir de
6-(acetidin-1-ilcarbonil)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-1,2-dimetil-1H-bencimidazol
racémica (1,4 g, Ejemplo 22) mediante HPLC como sigue.
Condiciones de aislamiento
Columna: CHIRALPAK AD-H (20 mm x
250 mm, DAICEL)
Fase móvil: n-hexano/etanol/dietilamina
(80/20/0,1)
Flujo: 20 ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a
los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{21}
= -113,6º (C = 0,48, metanol)
Tiempo de retención: 15 min
\vskip1.000000\baselineskip
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a
los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{22}
= +119,8º (C = 0,49, metanol)
Tiempo de retención: 26 min
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como un
compuesto amorfo incoloro con un rendimiento del 39% (45 mg) a
partir de ácido
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxílico(100
mg, 0,27 mmoles, Etapa 2 del Ejemplo 19) y pirrolidina (38 mg, 0,53
mmoles) de la misma forma que en la Etapa 3 del Ejemplo 11:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,20 (s, 1H);
7,01 (s, 1H); 6,48-6,32 (m, 2H);
6,07-6,00 (m, 1H); 4,55-4,42 (m,
1H); 4,35-4,25 (m, 1H); 3,78-3,63
(m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,55-3,42 (m, 2H); 2,60 (s,
3H); 2,45-2,34 (m, 1H); 2,15-1,80
(m, 5H) ppm;
EM (ESI): 428 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se agitaron
1-(cifenilmetil)-3-metilacetidin-3-ol
(0,48 g, 1,9 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono activado (0,20
g) en metanol (4 ml) bajo atmósfera de gas hidrógeno (4 atmósferas)
durante 10 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una
almohadilla de Celita. Se añadió cloruro de hidrógeno 4M en dioxano
(1 ml) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío para obtener el
compuesto del título como un aceite sin elaborar (0,38 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como un
compuesto amorfo incoloro con un rendimiento del 76% (71 mg) a
partir de ácido
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(80 mg, 0,21 mmoles, Etapa 2 del Ejemplo 21) y clorhidrato de
3-metilacetidin-3-ol
(135 mg sin elaborar, Etapa 1) de la misma forma que en la Etapa 3
del Ejemplo 11.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,25-7,15 (m, 1H); 7,11 (s a, 1H);
6,48-6,33 (m, 2H); 6,05-5,98 (m,
1H); 4,53-4,41 (m, 1H); 4,35-4,13
(m, 5H); 3,67 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 2,43-2,32 (m,
1H); 2,16-2,02 (m, 1H); 1,56 (s, 3H) ppm (no se
observó el radical -OH);
EM (ESI): 444 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las publicaciones incluyendo, pero sin
limitaciones, patentes presentadas, solicitudes de patentes y
artículos de revistas citadas en esta solicitud se incorporan cada
una en su totalidad por referencia.
Aunque la invención se ha descrito anteriormente
en referencia a las realizaciones descritas, los expertos en la
materia apreciarán fácilmente que los experimentos específicos
detallados son sólo ilustrativos de la invención. Debe entenderse
que pueden realizarse diversas modificaciones sin alejarse del
espíritu de la invención. Por consiguiente, la invención está
limitada sólo por las reivindicaciones siguientes.
Claims (10)
1. Un compuesto que es un compuesto de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
-A-B- es
-O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-,
-CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-;
X es O o NH;
R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con
1-2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre hidroxi y alcoxi C_{1-4};
R^{3}, R^{4} son independientemente H,
alquilo C_{1-4} o cicloalquilo
C_{3-7}, cada uno opcionalmente sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y
cicloalquilo C_{3-7};
o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a
6 miembros sustituido opcionalmente con 1-3
sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo
C_{1-4}, acilo C_{1-4} e
hidroxialquilo C_{1-4}.
R^{5}-R^{8} son,
independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} y
R^{9} es H, hidroxi o alcoxi
C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la
fórmula (I-a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde, si R^{3} y R^{4}, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; el grupo
heterocíclico es acetidinilo, pirrolidonilo o
piperazinilo.
\newpage
3. El compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la
fórmula (I-b):
donde
R^{3}, R^{4} son ambos metilo, o R^{3} y
R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un
grupo seleccionado entre
acetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo
y
4-acetil-piperazin-1-ilo;
y
R^{5}, R^{7} son independientemente H,
halógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 1, que se
selecciona entre:
4-[(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
N,N,1,2-tetrametil-4-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, que además comprende otro(s)
agente(s) farmacológicamente activo(s).
7. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un método de tratamiento de
una afección mediada por una actividad inhibitoria de la bomba de
ácidos en un sujeto mamífero, incluyendo un humano.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que la afección mediada por la actividad inhibitoria de la bomba de
ácidos es enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica,
enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlcera péptica,
úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por AINE,
gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia,
dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison,
enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE), dolor visceral, pirosis,
náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de vías
respiratorias o asma.
9. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una afección mediada por una actividad inhibitoria de
la bomba de ácidos.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que la
afección mediada por la actividad inhibitoria de la bomba de ácidos
es enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica,
enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlcera péptica,
úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por AINE,
gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia,
dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison,
enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE), dolor visceral, pirosis,
náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de vías
respiratorias o asma.
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