ES2313444T3 - Derivados de cromano utiles como antagonistas de la bomba de acido. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: -A-B- representa -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- o -CH2S-; R 1 representa un grupo alquilo C1-C6 que está no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un resto convertible in vivo en un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6; R 2 representa un grupo alquilo C1-C6; R 3 representa un grupo alquilo C1-C6, grupo cicloalquilo C3-C7 o grupo cicloalquil C3-C7 alquilo C1-C6; R 4 representa un grupo alquilo C1-C6 que está no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un resto convertible in vivo en un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6; y R 5 , R 6 , R 7 y R 8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, donde el resto convertible in vivo en un grupo hidroxi es un grupo alquil C1-C6 carbonil oxi o un grupo alquil C1-C6 carbonil oxi metil oxi.
Description
Derivados de cromano útiles como antagonistas de
la bomba de ácido.
Esta invención se refiere a derivados de
cromano. Estos compuestos tienen actividad inhibidora selectiva de
la bomba de ácido. La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica, y uso, que comprende los derivados
anteriores para el tratamiento de patologías mediadas por la
actividad moduladora de la bomba de ácido; en particular la
actividad inhibidora de la bomba de ácido.
Está bien establecido que los inhibidores de la
bomba de protones (PPI) son profármacos que experimentan una
recolocación química catalizada por ácido que les permite inhibir
H^{+}/K^{+}-ATPasa uniéndose covalentemente a
sus restos cisteína (Sachs, G. et. al., Digestive Diseases
and Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs et.
al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 1995, 35,
277-305). Sin embargo, a diferencia de los PPI, los
antagonistas de la bomba de ácido inhiben la secreción de ácido
mediante la inhibición de H^{+}/K^{+}-ATPasa
reversible competitiva con potasio. SCH28080 es uno de dichos
inhibidores reversibles y se ha estudiado extensivamente. Otros
agentes más nuevos (revaprazan, soraprazan, AZD-0865
y CS-526) han entrado en los ensayos clínicos,
confirmando su eficacia en seres humanos (Pope, A.; Parsons, M.,
Trends in Pharmacological Sciences, 1993, 14,
323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and
Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049). En general,
se ha descubierto que los antagonistas de la bomba de ácido son
útiles para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo
enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad
de reflujo gastroesofágico (GERD), úlcera péptica, úlcera gástrica,
úlcera duodenal, úlceras inducidas por fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos (AINE),
gastritis, infección de Helicobacter pilori, dispepsia,
dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison,
enfermedad de reflujo no erosivo (NERD), dolor visceral, ardor,
náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las
vías respiratorias o asma (en lo sucesivo en este documento,
denominadas "enfermedades APA", Kiljander, Toni O, American
Journal of Medicine, 2003, 115 (Supl. 3A),
65S-71S.).
Los documentos WO 99/55706 y WO 04/046144
describen compuestos de los que se informa que son antagonistas de
la bomba de ácido. Se refieren a ciertos compuestos que tienen
estructura de
imidazo[1,2-a]piridina.
Hay necesidad para proporcionar nuevos
antagonistas de la bomba de ácido que sean buenos candidatos
farmacéuticos y aborden las necesidades no satisfechas por los PPI
para tratar enfermedades. En particular, los compuestos preferidos
deberían unirse de forma potente a la bomba de ácido mostrando a la
vez una baja afinidad por otros receptores y deben mostrar
actividad funcional como inhibidores de la secreción de ácido en el
estómago. Deben absorberse bien del tracto gastrointestinal, deben
ser estables metabólicamente y poseer propiedades farmacocinéticas
favorables. Deben ser no tóxicos. Adicionalmente, el fármaco
candidato ideal existirá en una forma física que es estable, no
higroscópica y que se formule fácilmente.
En esta invención, se ha descubierto ahora que
una nueva clase de compuestos que tienen un resto cromano muestran
actividad inhibidora de la bomba de ácido y propiedades favorables
como candidatos farmacéuticos y, por lo tanto, son útiles para el
tratamiento de patologías mediadas por la actividad inhibidora de la
bomba de ácido tales como las enfermedades APA.
La presente invención proporciona un compuesto
de la siguiente fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
-A-B- representa
-O-CH_{2}-,
-S-CH_{2}-, -CH_{2}-O-
o -CH_{2}S-;
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está no sustituido o sustituido
con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por un grupo hidroxi, un resto convertible in
vivo en un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{2} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o grupo cicloalquil
C_{3}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está no sustituido o sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un
resto convertible in vivo en un grupo hidroxi y un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}; y
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, donde el resto
convertible in vivo en un grupo hidroxi es un grupo alquil
C_{1}-C_{6} carbonil oxi o un grupo alquil
C_{1}-C_{6} carbonil oxi metil oxi.
También, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se
describe en este documento, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable para dicho compuesto.
También, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se
describe en este documento, que comprende adicionalmente otro u
otros agentes farmacológicamente activos.
Un procedimiento de tratamiento de una afección
mediada por la actividad moduladora de bomba de ácido, en un sujeto
mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de
dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, cada uno como se describe en este documento.
Los ejemplos de afecciones mediadas por la
actividad moduladora de bomba de ácido incluyen, aunque sin
limitación, enfermedades APA.
Además, la presente invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, cada uno como se describe en este documento,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
afección mediada por la actividad inhibidora de la bomba de
ácido.
Preferiblemente, la presente invención
proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en
este documento, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades seleccionadas entre enfermedades
APA.
Los compuestos de la presente invención pueden
mostrar una buena actividad inhibidora de la bomba de ácido, menos
toxicidad, buena absorción, buena distribución, buena solubilidad,
menos afinidad de unión a proteína distinta de bomba de ácido,
menos interacción fármaco-fármaco, y buena
estabilidad metabólica.
Algunos estereoisómeros de la presente invención
pueden mostrar una mejor propiedad de fototoxicidad.
En los compuestos de la presente invención:
Cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son el grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, este grupo alquilo
C_{1}-C_{6} puede ser un grupo de cadena lineal
o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, y los
ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo, pentilo,
1-etilpropilo y hexilo. De éstos, se prefiere
alquilo C_{1}-C_{4}; alquilo
C_{1}-C_{2} es más preferido; se prefiere metilo
para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8}; se prefieren metilo y etilo para R^{4}.
Cuando R^{3} es el grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, esto representa un grupo
cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, y los
ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo. De éstos, se prefiere el grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{5}; ciclopropilo es el más
preferido.
Cuando R^{3} es el grupo cicloalquil
C_{3}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{6}, esto representa dicho grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con dicho grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, y los ejemplos
incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilmetilo,
ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopropilbutilo,
ciclopropilpentilo, ciclopropilhexilo, ciclobutilmetilo,
ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y
cicloheptilmetilo. De éstos, se prefiere el grupo cicloalquil
C_{3}-C_{5} alquilo
C_{1}-C_{4}; se prefiere el grupo cicloalquil
C_{3}-C_{5} alquilo
C_{1}-C_{2}; ciclopropilmetilo es el más
preferido.
Cuando los sustituyentes de R^{1} y R^{4}
son el grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, esto representa
el átomo de oxígeno sustituido con dicho grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, y los ejemplos incluyen, aunque sin
limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi y
terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. De éstos,
se prefiere un alquiloxi C_{1}-C_{4}; se
prefiere un alquiloxi C_{1}-C_{2}; metoxi es el
más preferido.
Cuando R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
el átomo de halógeno, pueden ser un átomo de fluoro, cloro, bromo o
yodo. De éstos, se prefieren un átomo de fluoro y un átomo de
cloro.
Cuando -A-B-
es -O-CH_{2}-
o -S-CH_{2}-, -A-
corresponde a -O- o -S-
y -B- corresponde a
-CH_{2}-.
Cuando -A-B-
es -CH_{2}O- o
-CH_{2}-S-, -A- corresponde a
-CH_{2}- y -B-
corresponde a -O- o -S-.
Los términos "tratar" y
"tratamiento", como se usan en este documento, se
refieren al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico,
incluyendo invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el
trastorno o afección a la que se aplica tal término, o uno o más
síntomas de dicho trastorno o afección.
La clase preferida de compuestos de la presente
invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno como se describe
en este documento, en la que:
(a) -A-B-
es -O-CH_{2}-
o -CH_{2}-O-;
(b) R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
(c) R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2};
(d) R^{1} es un grupo metilo;
(e) R^{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2};
(f) R^{2} es un grupo metilo;
(g) R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
(h) R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2};
(i) R^{3} es un grupo metilo;
(j) R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está no sustituido o sustituido
con 1 sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un
grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{4};
(k) R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} que está no sustituido o sustituido
con 1 sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un
grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{4};
(l) R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} que está no sustituido o sustituido
con un grupo hidroxi;
(m) R^{4} es un grupo metilo, un grupo etilo o
un grupo 2-hidroxietilo;
(n) R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno
o un grupo alquilo
C_{1}-C_{2};
(o) R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de fluoro, un
átomo de cloro, o un grupo metilo;
(p) R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
(q) R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo
de fluoro o un grupo metilo;
(r) R^{6} es un átomo de hidrógeno;
(s) R^{7} es un átomo de hidrógeno o un átomo
de fluoro; y
(t) R^{8} es un átomo de hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
De estas clases de compuestos, cualquier
combinación de (a) a (t) también es preferida. Los compuestos
preferidos de la presente invención son aquellos compuestos de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
cada uno como se describe en este documento, en los que:
\newpage
(A) -A-B-
es -O-CH_{2}-,
-S-CH_{2}-, -CH_{2}-O-
o -CH_{2}-S-; R^{1} es
un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que está no
sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi
y un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; R^{2} es un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo cicloalquil
C_{3}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{4}; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está no sustituido o sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un
grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; y R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son independientemente un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
(B) -A-B-
es -O-CH_{2}-, o
-CH_{2}-O-; R^{1}, R^{2} y R^{3}
son independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está no sustituido o sustituido
con 1 sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un
grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; y cada uno de R^{6} y R^{8} es
un átomo de hidrógeno;
(C) -A-B-
es -O-CH_{2}-, o
-CH_{2}-O-; R^{1}, R^{2} y R^{3}
son independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{2}; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} que está no sustituido o sustituido
con un grupo hidroxi; R^{5} y R^{7} son independientemente un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{2}; y cada uno de R^{6} y R^{8} es
un átomo de hidrógeno;
(D) -A-B-
es -O-CH_{2}-, o
-CH_{2}-O-; R^{1} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} que está no sustituido o
sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}; R^{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo cicloalquil
C_{3}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{4}; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está no sustituido o sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un
grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; R^{5} y R^{7} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}; y cada uno de R^{6}
y R^{8} es un átomo de hidrógeno;
(E) -A-B-
es -O-CH_{2}-,
-S-CH_{2}-, -CH_{2}-O-
o -CH_{2}-S-; R^{1} y
R^{2} son independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo cicloalquil
C_{3}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{4}; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está no sustituido o sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un
grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; R^{5} y R^{7} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}; y cada uno de
R^{6} y R^{8} es un átomo de hidrógeno;
(F) -A-B-
es -O-CH_{2}-,
-S-CH-_{2}-,
-CH_{2}-O- o
-CH_{2}-S-; cada uno de R^{1} y R^{2} es un
grupo metilo; R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo cicloalquil
C_{3}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{4}; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está no sustituido o sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un
grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; R^{5} y R^{7} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}; y cada uno de R^{6}
y R^{8} es un átomo de hidrógeno;
(G) -A-B-
es -O-CH_{2}-,
-S-CH-_{2},
-CH_{2}-O- o
-CH_{2}-S-; cada uno de R^{1} y R^{2} es un
grupo metilo; R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo cicloalquil
C_{3}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{4}; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está no sustituido o sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un
grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; R^{5} y R^{7} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{2}; y cada uno de R^{6}
y R^{8} es un átomo de hidrógeno;
(H) -A-B-
es -O-CH_{2}-,
-S-CH_{2}, -CH_{2}-O-
o -CH_{2}-S-; cada uno de
R^{1} y R^{2} es un grupo metilo; R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} ; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está no sustituido o sustituido
con 1 sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un
grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo metilo; y cada uno de R^{6} y
R^{8} es un átomo de hidrógeno;
(I) -A-B-
es -O-CH_{2}-,
-S-CH_{2}-, -CH_{2}-O-
o -CH_{2}-S-; cada uno de
R^{1} y R^{2} es un grupo metilo; R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2}; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} que está no sustituido o sustituido
con un grupo hidroxi; R^{5} y R^{7} son independientemente un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y cada uno de R^{6} y
R^{8} es un átomo de hidrógeno;
(J) -A-B-
es -O-CH_{2}-, o
-CH_{2}-O-; R^{1}, R^{2} y R^{3}
son independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está no sustituido o sustituido
con 1 sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un
grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; y
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
(K) -A-B-
es -CH_{2}-O-; R^{1},
R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo metilo; R^{4} es
un grupo alquilo C_{1}-C_{2} que está no
sustituido o sustituido con un grupo hidroxi; R^{5} y R^{7} son
independientemente un átomo de hidrógeno o grupo metilo; y cada uno
de R^{6} y R^{8} es un átomo de hidrógeno;
(L) -A-B-
es -O-CH_{2}-, o
-CH_{2}-O-; R^{1}, R^{2} y R^{3}
son independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está no sustituido o sustituido
con 1 sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un
grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de fluoro o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}; R^{7} es un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{6} y R^{8} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
(M) A-B- es
-O-CH_{2}-, o
-CH_{2}-O-; R^{1}, R^{2} y R^{3} son
independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está no sustituido o sustituido
con 1 sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un
grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de fluoro o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}; R^{7} es un átomo de
hidrógeno o un átomo de halógeno; y R^{6} y R^{8} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno
o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más
estereoisómeros.
Dentro del alcance de la presente invención se
incluyen todos los estereoisómeros e isómeros geométricos de los
compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que presentan más
de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. Se
incluyen también sales de adición de ácidos en las que el contraión
es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o
L-lisina, o racemato, DL-tartrato o
DL-arginina.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la invención proporciona un
compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
(-)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(+)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(+)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(+)-N-(2-Hidroxietil)-N,2,3-trimetil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(-)-8-[(7-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(-)-8-[(7-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(+)-8-[(7-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(-)-8-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(+)-8-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(+)-8-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(-)-8-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(+)-8-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(-)-8-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(+)-8-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(-)-8-[(6-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(+)-8-[(6-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(-)-8-[(8-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(+)-8-[(8-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(-)-N-(2-Hidroxietil)-N,2,3-trimetil-8-[(7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
(+)-N-(2-Hidroxietil)-N,2,3-trimetil-8-[(7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
\newpage
(-)-N,N,2,3-Tetrametil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1,2--a]piridin-6-carboxamida;
y
(+)-N,N,2,3-Tetrametil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los estereoisómeros preferidos de los compuestos
de fórmula (l) son la forma R con respecto a un centro quiral donde
el átomo de carbono en el anillo de cromano se une al átomo de
nitrógeno.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos
(incluyendo disales) del mismo.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,
nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato,
sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato,
trifluoroacetato y xinofoato.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase
"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and
Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim,
Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando
juntas soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base
deseados, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la
solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por
evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede
variar de completamente ionizada a casi no ionizada.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención incluyen ambas formas no solvatada y
solvatada. El término "solvato" se usa en este documento para
describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la
invención y una o más moléculas disolventes farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se
emplea cuando dicho disolvente es agua.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el
disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente,
por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Dentro del alcance de la invención se incluyen
complejos tales como clatratos, complejos de inclusión
fármaco-huésped en los que, al contrario que en los
solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están
presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas.
También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más
componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades
estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes
pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para
una revisión de dichos complejos véase J Pharm Sci, 64 (8),
1269-1288 de Haleblian (Agosto de 1975).
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
una o más formas cristalinas. Estos polimorfos, incluyendo mezclas
de los mismos se incluyen también dentro del alcance de la presente
invención.
La presente invención incluye todos los
compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de
fórmula (I) donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que
tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra
normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para
inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tal como ^{11}C,
^{13}C y ^{14}C, cloro, tal como ^{36}Cl, flúor, tal como
^{18}F, yodo, tal como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tal como
^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tal como ^{15}O, ^{17}O y
^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P, y azufre, tal como
^{35}S.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de
fórmula (I), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo
radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o
sustrato en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir
^{3}H y carbono-14, es decir, ^{14}C, son
particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad
de incorporación y medios fáciles de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, aumento de la semi-vida
in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y,
por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N puede
ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET)
para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
\newpage
Los compuestos marcados isotópicamente de
fórmula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas
convencionales conocidas para los especialistas o por
procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y
Preparaciones adjuntos usando reactivos apropiados marcados
isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado
anteriormente.
Todos los compuestos de fórmula (l) pueden
prepararse mediante los procedimientos descritos en los
procedimientos generales presentados a continuación o mediante
procedimientos específicos descritos en la sección de ejemplos y la
sección de preparaciones, o por modificaciones rutinarias de los
mismos. La presente invención incluye también uno cualquiera o más
de estos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I),
además de cualquier intermedio nuevo usado en los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante diversos procedimientos bien conocidos para la
preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo como se muestra
en el siguiente Procedimiento A.
A menos que se indique otra cosa, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A y
B en los siguientes procedimientos son como se han definido
anteriormente. Todos los materiales de partida en las siguientes
síntesis generales pueden estar disponibles en el mercado u
obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por los
especialistas en la técnica, tales como WO 99/55706 y WO 02/20523 y
las revelaciones de los cuales se incorporan a este documento por
referencias.
Procedimiento
A
Esto ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (I).
Esquema de Reacción
A
En el Esquema de Reacción A, R^{a} es un grupo
carboxi- protector; R^{1a} es R^{1} como se ha
definido anteriormente o R^{1} en el que el grupo hidroxi está
protegido por un grupo hidroxi-protector; y X es un
grupo saliente.
La expresión "grupo
carboxi-protector", como se usa en este
documento, significa un grupo protector que puede escindirse por
diversos medios para producir un grupo carboxi, tal como por
ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo
halo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo aril alquilo
C_{1}-C_{6}. De estos, se prefieren un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo aril alquilo
C_{1}-C_{6}.
El término "grupos
hidroxi-protectores", como se usa en este
documento, significa un grupo protector que puede escindirse por
diversos medios para producir un grupo hidroxi, tal como
hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis o fotolisis, y dichos
grupos hidroxi-protectores se describen en
Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene
et al. (John Wiley & Sons, 1999). Tal como por ejemplo,
grupos alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4} carbonilo,
tri-alquil C_{1}-C_{4} sililo o
tri-alquil C_{1}-C_{4}
arilsililo, y grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}. Los grupos
hidroxi-protectores adecuados incluyen acetilo y
terc-butildimetilsililo.
El término "grupo saliente", como se usa en
este documento, significa un grupo que puede ser sustituido por
grupos nucleófilos, tales como un grupo hidroxi, aminas o
carbaniones y los ejemplos de dichos grupos salientes incluyen
átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilo y un grupo
fenilsulfonilo. De éstos, se prefieren un átomo de bromo, de cloro,
un grupo metilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo y un grupo
4-metilfenilsulfonilo.
Etapa
A1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IV) se
prepara por sustitución nucleófila del compuesto de fórmula (III),
que está disponible en el mercado o que puede prepararse por el
procedimiento como se describe en el documento WO 00/078751, con el
compuesto de fórmula (II), que está disponible en el mercado o puede
prepararse por los procedimientos como se describen en los
documentos WO 99/55706 y WO 02/020523.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
afecte negativamente a la reacción o los reactivos implicados y que
pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto en alguna
extensión. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres,
tales como tetrahidrofurano (THF), etilenglicol dimetil éter y
dioxano; amidas, tales como
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) y
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP); nitrilos, tales como acetonitrilo; y cetonas, tales como
acetona; alcoholes, tales como
2-metil-2-propanol,
1-butanol, 1-propanol,
2-propanol, etanol y metanol; y sulfóxido, tal como
dimetilsulfóxido (DMSO). De estos disolventes, se prefieren amidas,
cetonas y alcoholes. La acetona es la más preferida.
La reacción puede realizarse con o sin una base.
Igualmente, no hay restricción particular sobre la naturaleza de
las bases usadas, y puede usarse aquí igualmente cualquier base
usada habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichas bases incluyen: alcóxidos de metales alcalinos, tales como
metóxido sódico, etóxido sódico y
terc-butóxido potásico; carbonatos de metales
alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico,
carbonato de cesio, y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de
metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato sódico e
hidrogenocarbonato potásico; y aminas orgánicas, tales como
trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diciclohexilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU) y
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno
(DBN). De éstos, se prefiere carbonato potásico.
La reacción puede realizarse con o sin un
yoduro. Los ejemplos de dichos yoduros incluyen: yoduro sódico,
yoduro potásico y yoduro de cesio. De éstos, se prefieren yoduro
sódico y yoduro potásico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura preferida de la
reacción dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es
conveniente realizar la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 250ºC. El tiempo requerido
para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de
muchos factores, a destacar la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado.
Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las
condiciones preferidas indicadas anteriormente, un periodo de
aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas normalmente
será suficiente.
Etapa
A2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (I)
deseado se prepara por (A2a1) hidrólisis del compuesto de fórmula
(IV) preparado como se ha descrito en la Etapa A1 seguido de (A2a2)
reacción de condensación con el compuesto de fórmula (IV) o (A2b)
reacción de sustitución del compuesto de fórmula (IV) con el
compuesto de fórmula (V).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
afecte negativamente a la reacción o los reactivos implicados y que
pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éter, tal como
tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como
N,N-dimetilformamida; alcoholes, tales como
etanol y metanol; y agua. De estos disolventes, se prefieren
metanol, tetrahidrofurano y agua.
La reacción se realiza en presencia de una base.
Igualmente, no hay restricción particular sobre la naturaleza de
las bases usadas, y puede usarse aquí igualmente cualquier base
usada habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico. De
éstos, se prefiere hidróxido sódico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente,
y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente
realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción puede
variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, a
destacar la temperatura de reacción y la naturaleza de los
materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la
condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas indicadas anteriormente, un periodo de aproximadamente 5
minutos a aproximadamente 12 horas normalmente será suficiente.
La reacción se realiza normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
afecte negativamente a la reacción o los reactivos implicados y que
pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, y
1,2-dicloroetano; éteres, tales como
tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como
N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida; y nitrilos, tales como
acetonitrilo. De estos disolventes, se prefieren hidrocarburos
halogenados y amidas; diclorometano y
N,N-dimetilformamida son los más
preferidos.
La reacción se realiza en presencia de un agente
de condensación. Igualmente, no hay restricción particular sobre la
naturaleza de los agentes de condensación usados, y puede usarse
aquí igualmente cualquier agente de condensación usado
habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos
agentes de condensación incluyen: trifenilfosfinas de
di-alquil inferior éster del ácido azodicarboxílico,
tales como trifenilfosfina de azodicarboxilato de dietilo; haluros
de 2-halo-1-alquil
inferior piridinio, tales como yoduro de
2-cloro-1-metil
piridinio y tetrafluoroborato de
2-bromo-1-etil
piridinio (BEP); diarilfosforilazidas, tales como
difenilfosforilazida (DPPA); cloroformiatos, tales como
cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo;
fosforocianuratos, tales como fosforocianurato de dietilo (DEPC);
derivados de imidazol, tales como
N,N'-carbonildiimidazol (CDI); derivados de
carbodiimida, tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI); sales de iminio, tales como hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU) y hexafluorofosfato de tetrametil fluoroformamidinio (TFFH);
y sales fosfonio, tales como hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) y hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBrop). De éstos, se prefiere EDCI.
Pueden emplearse reactivos tales como
4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP), y
N-hidroxibenztriazol (HOBt), para esta etapa. De
éstos, se prefiere HOBt.
La reacción puede realizarse con o sin una base.
Igualmente, no hay restricción particular sobre la naturaleza de
las bases usadas, y puede usarse aquí igualmente cualquier base
usada habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de
dichas bases incluyen: aminas, tales como
N-metilmorfolina, trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilpiperidina y piridina.
De ésta, se prefieren trietilamina y
N-metilmorfolina.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura preferida de la
reacción dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es
conveniente realizar la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC. El tiempo requerido para
la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, a destacar la temperatura de reacción y la naturaleza de
los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con
la condición de que la reacción se realice en las condiciones
preferidas indicadas anteriormente, un periodo de aproximadamente 5
minutos a aproximadamente 24 horas normalmente será suficiente.
La reacción puede realizarse calentando los
reactivos en el compuesto amino puro o en un disolvente inerte en
condiciones convencionales. No hay una restricción particular sobre
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
afecte negativamente a la reacción o a los reactivos implicados y
que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como
etilenglicol dimetil éter, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales
como N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida; nitrilos, tales como
acetonitrilo; y alcoholes tales como
2-metil-2-propanol,
1-butanol, 1-propanol,
2-propanol, etanol y metanol. De estos disolventes,
se prefieren éteres y alcoholes. Tetrahidrofurano es el más
preferido.
La reacción puede realizarse con o sin un
catalizador. Igualmente, no hay restricción particular sobre la
naturaleza de los catalizadores usados, y puede usarse aquí
igualmente cualquier catalizador usado habitualmente en reacciones
de este tipo. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen: cianuro
sódico o cianuro potásico. De éstos, se prefiere el cianuro
sódico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura preferida de la
reacción dependerá de factores tales como la naturaleza del
disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es
conveniente realizar la reacción a una temperatura de
aproximadamente 40ºC a aproximadamente 200ºC. El tiempo requerido
para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de
muchos factores, a destacar la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado.
Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las
condiciones preferidas indicadas anteriormente, un periodo de
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas normalmente
será suficiente.
En el caso en el que R^{1} tenga un grupo
hidroxi, si fuera necesario, la reacción puede realizarse después
de proteger el grupo hidroxi, antes de que la reacción se vea
afectada por el grupo hidroxi.
La introducción del grupo
hidroxi-protector puede realizarse en una etapa
apropiada.
Esta reacción se describe con detalle en T. W.
Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis,
369-453, (1999), cuyas descripciones se incorporan
a este documento por referencia. A continuación se ejemplifica una
reacción típica que implica al grupo protector
terc-butildimetilsililo.
Por ejemplo, cuando el grupo
hidroxi-protector es un
"terc-butildimetilsililo", esta etapa se
realiza mediante la reacción con un haluro del grupo
hidroxi-protector deseado en un disolvente inerte en
presencia de una base.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres,
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y
dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
nitrobenceno; amidas, tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; o disolventes mixtos de los mismos. De éstos,
se prefiere tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida.
Los ejemplos del haluro del grupo
hidroxi-protector utilizable en la reacción anterior
preferidos incluyen cloruro de trimetilsililo, cloruro de
trietilsililo, cloruro de
terc-butildimetilsililo, bromuro de
terc-butildimetilsililo, cloruro de
acetilo.
Los ejemplos de la base incluyen hidróxidos de
metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e
hidróxido potásico, carbonatos de metales alcalinos tales como
carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico, y aminas
orgánicas tales como trietilamina, tributilamina,
N-metilmorfolina, piridina, imidazol,
4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina,
colidina, DBN y DBU. De estos, se prefieren trietilamina, imidazol,
o piridina. Después de usar una amina orgánica en forma líquida,
sirve también como disolvente cuando se usa en un gran exceso.
Aunque la temperatura de reacción difiere con la
naturaleza del compuesto de partida, el haluro y el disolvente,
normalmente varía de 0ºC a 80ºC (preferiblemente de 0 a 30ºC).
Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción
o similares, varía de 10 minutos a 2 días (preferiblemente de 30
minutos a 1 día).
En el caso de que R^{1a} tenga un grupo
hidroxi protegido, la reacción desprotección será la siguiente etapa
para producir un grupo hidroxi. Esta reacción se describe en
detalle en T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic
Synthesis, 369-453, (1999), cuyas descripciones se
incorporan a este documento como referencia. A continuación se
ejemplifica una reacción típica que implica al grupo protector
terc-butildimetilsililo.
La desprotección de los grupos hidroxilos se
realiza con un ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno,
complejo fluoruro de hidrógeno-piridina, o ión
fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
La reacción de desprotección se realiza normal y
preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción
particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la
condición de que no afecte negativamente a la reacción o los
reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos
hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen,
aunque sin limitación: alcohol, tal como metanol, etanol o
disolventes mixtos de los mismos.
La reacción de desprotección puede tener lugar
en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de
reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura
preferida de la reacción dependerá de factores tales como la
naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo,
en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido
para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de
muchos factores, a destacar la temperatura de reacción y la
naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado.
Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las
condiciones preferidas indicadas anteriormente, un periodo de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, normalmente
será suficiente.
Los compuestos de fórmula (I), y los intermedios
de los procedimientos de preparación mencionados anteriormente,
pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos
convencionales, tales como destilación, recristalización o
purificación cromatográfica.
Los compuestos de la invención dirigidos al uso
farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos
o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos cortos
sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como
precipitación, cristalización, liofilización, secado por
pulverización o secado por evaporación. Puede usarse, para este
propósito, el secado por frecuencia de microondas o
radiofrecuencia.
\newpage
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la
síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro
o la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión
(HPLC).
Como alternativa, un procedimiento de resolución
óptica de un racemato (o de un precursor racémico) puede
seleccionarse apropiadamente entre procedimientos convencionales,
por ejemplo, cristalización preferente, o resolución de sales
diastereoméricas entre un resto básico del compuesto de fórmula (I)
y un ácido ópticamente activo adecuado tal como ácido
tartárico.
Los compuestos de la invención dirigidos al uso
farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos
o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos cortos
sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como
precipitación, cristalización, liofilización, secado por
pulverización o secado por evaporación. Puede usarse, para este
propósito, el secado por frecuencia de microondas o
radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o en combinación con
uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con
uno o más de otros fármacos (o en forma de cualquier combinación de
los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una
formulación o composición farmacéutica conjuntamente con uno o más
vehículos excipientes farmacéuticamente aceptables. El término
"vehículo" o "excipiente" se usa en este documento para
describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos
de la invención. La elección del vehículo o excipiente dependerá en
gran medida de factores tales como el modo particular de
administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y
estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la liberación de los compuestos de la presente invención y los
procedimientos para su preparación serán obvios para los
especialistas en la técnica. Tales composiciones y procedimientos
para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª Edición (Mack
Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar
tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto
gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o
sublingual mediante la cual el compuesto entra directamente en el
torrente circulatorio desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por ejemplo,
comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos, o
polvos, grageas (incluyendo las cargadas de líquido), gomas de
mascar, multi- y nano-particulados,
geles, solución sólida, liposomas, películas (incluyendo
muco-adhesivas), óvulos, pulverizaciones y
formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen, por
ejemplo, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas
formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o
blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua,
etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite
adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de
suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse
mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de
un sello.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación
rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic
Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen
(2001).
Para formas de dosificación en comprimidos,
dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de
aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 80% en peso de
la forma de dosificación, más típicamente de aproximadamente el 5%
en peso a aproximadamente el 60% en peso de la forma de
dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen
generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen
almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica,
carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona,
polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina,
hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón,
almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el
disgregante comprenderá de aproximadamente el 1% en peso a
aproximadamente el 25% en peso, preferiblemente de aproximadamente
el 5% en peso a aproximadamente el 20% en peso de la forma de
dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para
impartir cualidades de cohesión a una formulación en comprimido.
Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina,
gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa
e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden
contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato
secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol,
dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y
fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos pueden comprender también
opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato
sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de
silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos
pueden comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a
aproximadamente el 5% en peso del comprimido, y los deslizantes
pueden comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a
aproximadamente el 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente
lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato
de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente
comprenden de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el
10% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5% en peso a
aproximadamente el 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen
anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes,
conservantes y agentes que enmascaran el sabor.
Los comprimidos ilustrativos contienen hasta
aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en
peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de
aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de
diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10%
en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25% en peso a
aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse
directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las
mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden, de forma
alternativa, granularse en húmedo, en seco o en estado fundido,
congelarse en estado fundido, o extruirse antes de la formación de
comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y
puede estar recubierta o no recubierta; puede estar incluso
encap-
sulada.
sulada.
La formulación de comprimidos se analiza en
"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H.
Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN
0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración
oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Las formulaciones de liberación modificada
adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la
Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras
tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta
energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en Verma
et al., Pharmaceutical Technology On-line,
25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar
para conseguir la liberación controlada se describe en el documento
WO 00/35298.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente en el torrente circulatorio, en el
músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para
administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,
intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los
dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen
inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja
y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente
soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente hasta un
pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 9), pero, para algunas
aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como una
solución estéril no acuosa o como una forma seca en polvo a usar
junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin
pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede
realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas para los especialistas en la técnica.
La solubilidad de compuestos de fórmula (I)
usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse
mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como
la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden
formularse como un sólido, semi-sólido o líquido
tixotrópico para la administración en forma de un depósito
implantado que proporciona liberación modificada del compuesto
activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents
(endoprótesis vasculares) recubiertos con fármaco y microesferas de
PGLA.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía tópica a la piel o mucosa, es decir por vía
dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este
propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas,
pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches
cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y
microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos
típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol.
Pueden incorporarse potenciadores de la penetración -
véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10)
955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis,
sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo,
Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para administración tópica
pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en
forma de polvo seco (solo, en forma de mezcla, por ejemplo, en una
mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componente
mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como
fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una
pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado,
bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que
usa electrohidrodinámica, produciendo una neblina fina) o
nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso
intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por
ejemplo quitosán o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador,
atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del
compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo,
etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para
dispersar, solubilizar o ampliar la liberación del agente activo,
un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional,
tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido
oligoláctico.
Antes de usarse en una formulación de polvo seco
o suspensión, el producto farmacéutico se microniza a un tamaño
adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de
5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento
de trituración apropiado tal como trituración con chorro en espiral,
trituración con chorro en lecho fluido, procesado en fluido
supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta
presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o
HPMC), blisteres y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador
pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del
compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como
lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como
l-leucina, manitol o estearato de magnesio.
La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato,
preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen
dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y
trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para usar
en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una
neblina fina puede contener de aproximadamente 1 \mug a
aproximadamente 20 mg del compuesto de la invención por actuación y
el volumen de actuación puede variar de aproximadamente 1 \mul a
aproximadamente 100 \mul. Una formulación típica puede comprender
un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y
cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en
lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales
como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o
sacarina sódica, a las formulaciones de la invención deseadas para
administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para
administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de
liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido
DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las
formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo
seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una
válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo
con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis
medida o "descarga" que contiene de aproximadamente 1 a
aproximadamente 100 \mug del compuesto de fórmula (I). La dosis
diaria total típicamente estará en el intervalo de aproximadamente
50 \mug a aproximadamente 20 mg que pueden administrarse en una
única dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del
día.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un
supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de
supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas
según sea apropiado.
Las formulaciones para administración
rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata
y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente en el ojo u oído, típicamente en forma
de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina
isotónica estéril con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas
para la administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes
biodegradables (por ejemplo, esponjas con geles absorbibles,
colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas,
lentes y sistemas de particulados o vesículas tales como niosomas o
liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado,
poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero
celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero de
heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, puede incorporarse
junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Tales
formulaciones también pueden administrarse por ionto-
foresis.
foresis.
Las formulaciones para administración
ocular/aural pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o
programada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden combinarse
con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y
derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen
polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de
disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o
estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración
mencionados anteriormente.
Se descubre que los complejos
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente
útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de
administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de
no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el
fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es
decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas
habitualmente para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa,
beta y gamma, cuyos ejemplos pueden encontrarse en los documentos
Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
\vskip1.000000\baselineskip
Mientras sea deseable administrar una
combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de
tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del
alcance de la invención que puedan combinarse convenientemente dos
o más composiciones farmacéuticas, donde al menos una de ellas
contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un
kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
De esta forma, el kit de la invención comprende
dos o más composiciones farmacéuticas distintas, al menos una de
las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
invención y medios para guardar por separado dichas composiciones,
tales como un recipiente, frasco dividido o envase de lámina
dividido. Un ejemplo de tal kit es el conocido envase de tipo
blister familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y
similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por
ejemplo, oral y parenteral, para administrar las distintas
composiciones en diferentes intervalos de dosificación o para
valorar las distintas composiciones entre sí. Para fomentar la
aceptación, el kit comprende típicamente instrucciones para la
administración y puede estar provisto del llamado sistema
recordatorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la administración a pacientes humanos, la
dosis diaria total de los compuestos de la invención está
típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a
aproximadamente 500 mg dependiendo, por supuesto, del modo de
administración, se prefiere en el intervalo de aproximadamente 0,1
mg a aproximadamente 400 mg y se prefiere más en el intervalo de
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 300 mg. Por ejemplo, la
administración oral puede requerir una dosis diaria total de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, mientras que una
dosis intravenosa puede requerir únicamente de aproximadamente 0,5
mg a aproximadamente 100 mg. La dosis diaria total puede
administrarse en dosis unitarias o divididas.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto
humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a
aproximadamente 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las
dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de ese intervalo, tales
como niños y ancianos.
\newpage
Como se ha analizado anteriormente, un compuesto
de la invención muestra actividad inhibidora de la bomba de ácido.
Un antagonista de bomba de ácido de la presente invención puede
combinarse de forma útil con otro compuesto farmacológicamente
activo, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos
distintos, particularmente en el tratamiento de la enfermedad de
reflujo gastroesofágico. Por ejemplo, un antagonista de la bomba de
ácido, particularmente un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido
anteriormente, puede administrarse simultáneamente, secuencialmente
o por separado en combinación con uno o más agentes seleccionados
entre:
- (i)
- antagonistas del receptor H_{2} de histamina, por ejemplo, ranitidina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina y roxatidina;
- (ii)
- inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol y lansoprazol;
- (iii)
- mezclas de antiácidos orales, por ejemplo Maalox®, Aludrox® y Gaviscon®;
- (iv)
- agentes protectores de la mucosa, por ejemplo, polaprezinc, ecabet sodio, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, clorofilina-cobre y plaunotol;
- (v)
- agentes anti-gástricos, por ejemplo vacuna Anti-gastrina, itriglumida y Z-360;
- (vi)
- antagonistas de 5-HT_{3}, por ejemplo dolasetrón, palonosetrón, alosetrón, azasetrón, ramosetrón, mitrazapina, granisetrón, tropisetrón, E-3620, ondansetrón e indisetrón;
- (vii)
- agonistas de 5-HT_{4}, por ejemplo tegaserod, mosaprida, cinitaprida y oxtriptano;
- (viii)
- laxantes, por ejemplo Trifyba®_{,} Fybogel® Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®;
- (ix)
- agonistas de GABA_{B}, por ejemplo baclofen y AZD-3355;
- (x)
- antagonistas de GABA_{B}, por ejemplo GAS-360 y SGS-742;
- (xi)
- bloqueantes de los canales de calcio, por ejemplo aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, galopamil, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamil, nitrendipina, barnidipina, propafenona, manidipina, bepridil, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasudil;
- (xii)
- antagonistas de dopamina, por ejemplo metoclopramida, domperidona y levosulpirida;
- (xiii)
- antagonistas de taquicinina (NK), particularmente antagonistas de NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo: nepadutant, saredutant, talnetant, (\alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]-diazocino[2,1-g][1,7]naftiridin-6,13-diona (TAK-637), 5-[[(2R, 3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S, 3S);
- (xiv)
- agentes de infección por Helicobacter pylori, por ejemplo claritromicina, roxitromicina, rokitamicina, fluritromicina, telitromicina, amoxicilina, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina, sultamicilina, piperacilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bithmuth y subsalicilato de bithmuth;
- (xv)
- inhibidores de óxido nítrico sintasa, por ejemplo GW-274150, tilarginina, P54, guanidioetildisulfuro y nitroflurbiprofen;
- (xvi)
- antagonistas del receptor vainilloide 1, por ejemplo, AMG-517 y GW-705498;
- (xvii)
- antagonistas del receptor muscarínico, por ejemplo trospio, solifenacina, tolterodina, tiotropio, cimetropio, oxitropio, ipratropio, tiquizium, dalifenacina e imidafenacina;
- (xviii)
- antagonistas de calmodulina, por ejemplo escualamina y DY-9760;
- (xix)
- agonistas de los canales de potasio, por ejemplo pinacidilo, tilisolol, nicorandil, NS-8 y retigabina;
- (xx)
- agonistas beta-1, por ejemplo dobutamina, denopamina, xamoterol, denopamina, docarpamina y xamoterol;
\global\parskip0.950000\baselineskip
- (xxi)
- agonistas beta-2, por ejemplo salbutamol; terbutalina, arformoterol, meluadrina, mabuterol, ritodrina, fenoterol, clenbuterol, formoterol, procaterol, tulobuterol, pirbuterol, bambuterol, tulobuterol, dopexamina y levosalbutamol;
- (xxii)
- beta agonistas, por ejemplo, isoproterenol y terbutalina;
- (xxiii)
- agonistas alfa 2, por ejemplo clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina;
- (xxiv)
- antagonistas de endtelina A, por ejemplo bonsetan, atrasentan, ambrisentan, clazosentan, sitaxsentan, fandosentan y darusentan;
- (xxv)
- agonistas de opioide \mu, por ejemplo, morfina, fentanilo y loperamida;
- (xxvi)
- antagonistas de opioide \mu, por ejemplo naloxona, buprenorfina y alvimopan;
- (xxvii)
- agonistas de motilina, por ejemplo eritromicina, mitemcinal, SLV-305 y atilmotina;
- (xxviii)
- agonistas de grelina, por ejemplo capromorelina y TZP-101;
- (xxix)
- estimulantes de la liberación de AchE, por ejemplo Z-338 y KW-5092;
- (xxx)
- antagonistas de CCK-B, por ejemplo, itriglumida, YF-476 y S-0509;
- (xxxi)
- antagonistas de glucagón, por ejemplo NN-2501 y A-770077;
- (xxxii)
- piperacilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bithmuth y subsalicilato de bithmuth;
- (xxxiii)
- antagonistas de péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1), por ejemplo PNU-126814;
- (xxxiv)
- antagonistas de canal de potasio 3 (SK-3) activado por calcio de baja conductancia, por ejemplo, apamina, decualinio, atracurio, pancuronio y tubocurarina.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora de la bomba de ácido y
otras actividades biológicas de los compuestos de esta invención se
determinaron mediante los siguientes procedimientos. Los símbolos
tienen sus significados habituales: ml (mililitro(s)),
\mul (microlitro(s)), Kg (kilogramo(s)), g
(gramo(s)), mg (miligramo(s)), \mug
(microgramo(s)), pmol (pico molar(es)), mmol (mili
molar(es)), M (masa molar (m^{3}/mol)), mM (masa mili
molar), \muM (masa micro molar), cuant. (rendimiento
cuantitativo), nm (nanómetro(s)), min (minuto(s)) Nº
de Cat (número de catálogo).
Las vesículas gástricas porcinas para los
ensayos de inhibición de H^{+}/K^{+}-ATPasa
gástrica porcina se prepararon a partir de membrana de la mucosa en
estómagos porcinos recientes por homogenización con un
homogeneizador de ajuste apretado de politetrafluoroetileno
(Teflone©) en sacarosa 0,25 M a 4ºC. El sedimento bruto se
retiró con centrifugación a 20.000 g durante 30 min. Después, el
sobrenadante se centrifugó a 100.000 g durante 30 min. El sedimento
resultante se suspendió de nuevo en sacarosa 0,25 M, y después se
sometió a centrifugación por gradiente de densidad a 132.000 g
durante 90 min. Las vesículas gástricas se recogieron de la
interfase sobre una capa de sacarosa 0,25 M que contenía
Ficoll^{TM} PM400 al 7% (Amersham Biosciences). Este
procedimiento se realizó en una estancia fría.
La inhibición de
H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica porcina con
filtración de iones se midió de acuerdo con el procedimiento
modificado descrito en Biochemical Pharmacology, 1988, 37,
2231-2236.
Las vesículas aisladas se liofilizaron, y
después se mantuvieron en un congelador profundo hasta su uso. Para
el ensayo enzimático, las vesículas liofilizadas se reconstituyeron
con MgSO_{4} 3 mM que contenía Bis-tris 40 mM (pH
6,4 a 37ºC).
La reacción enzimática se realizó incubando KCI
5 mM, Na_{2}ATP 3 mM, MgSO_{4} 3 mM y 1,0 \mug de vesículas
reconstituidas durante 30 minutos a 37ºC en un volumen final de 60
\mul de mezcla de reacción (Bis-tris 40 mM, pH
6,4) con o sin el compuesto de ensayo. La reacción enzimática se
detuvo añadiendo dodecilsulfato sódico (SDS) al 10%. El fosfato
inorgánico liberado de ATP se detectó por incubación con una mezcla
de 1 parte de molibdato amónico tetrahidrato 35 mM en acetato de
cinc hidrato 15 mM y 4 partes de ácido ascórbico al 10% (pH 5,0),
dando como resultado fosfomolibdato, que tiene densidad óptica a 750
nm. Todos los compuestos de ejemplo mostraron una potente actividad
inhibidora.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los resultados de los valores de CI_{50} de la
actividad inhibidora para los compuestos de los siguientes ejemplos
se muestran en la Tabla 1.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La inhibición de
H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica porcina sin
filtración de iones se midió de acuerdo con el procedimiento
modificado descrito en Biochemical Pharmacology, 1988, 37,
2231-2236.
Las vesículas aisladas se mantuvieron en un
congelador profundo hasta su uso. Para el ensayo enzimático, las
vesículas se diluyeron con MgSO_{4} 3 mM que contenía Tris 5 mM
(pH 7,4 a 37ºC).
La reacción enzimática se realizó incubando KCI
150 mM, Na_{2}ATP 3 mM, MgSO_{4} 3 mM, valinomicina 15 \muM y
3,0 \mug de vesículas durante 30 minutos a 37ºC en un volumen
final de 60 \mul de mezcla de reacción (Tris 5 mM, pH 7,4) con o
sin el compuesto de ensayo. La reacción enzimática se detuvo
añadiendo SDS al 10%. El fosfato inorgánico liberado de ATP se
detectó incubando con una mezcla de 1 parte de molibdato amónico
tetrahidrato 35 mM en acetato de cinc hidrato 15 mM y 4 partes de
ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), dando como resultado
fosfomolibdato, que tiene densidad óptica a 750 nm.
La Na^{+}/K^{+}-ATPasa de
riñón canino en polvo (Sigma) se reconstituyó con Tris 40 mM (pH 7,4
a 37ºC) que contenía MgSO_{4} 3 mM. La reacción enzimática se
realizó incubando NaCI 100 mM, KCI 2 mM, Na_{2}ATP 3 mM,
MgSO_{4} 3 mM y 12 \mug de enzima durante 30 minutos a 37ºC en
un volumen final de 60 \mul de mezcla de reacción (Tris 40 mM, pH
7,4) con o sin el compuesto de ensayo. La reacción enzimática se
detuvo añadiendo SDS al 10%. El fosfato inorgánico liberado de ATP
se detectó incubando con un mezcla de 1 parte de molibdato amónico
tetrahidrato 35 mM en acetato de cinc hidrato 15 mM y 4 partes de
ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), dando como resultado
fosfomolibdato, que tiene densidad óptica a 750 nm.
La secreción de ácido en la rata con lumen
gástrico perfundido se midió de acuerdo con Watanabe et al.
[Watanabek et al., J. Physiol (París) 2000; 94:
111-116].
Ratas Sprague-Dawley macho, de 8
semanas de edad, privadas de alimento durante 18 horas antes del
experimento con acceso libre a agua, se anestesiaron con uretano
(1,4 g/kg, i.p.) y traqueotomizaron. Después de una incisión
abdominal media, una cánula doble de polietileno se insertó en el
estómago anterior y el estómago se perfundió con solución salina
(37ºC, pH 5,0) a una velocidad de 1 ml/min. La producción de ácido
en el perfundido se determinó a intervalos de 5 minutos por
valoración con NaOH 0,02 M a pH 5,0. Después de la determinación de
la secreción de ácido basal durante 30 min, la secreción de ácido se
estimuló por infusión intravenosa continua de pentagastrina (16
\mug/kg/h). Los compuestos de ensayo se administraron mediante una
inyección de bolo intravenoso o administración intraduodenal
después de que la secreción de ácido estimulada alcanzara una fase
estacionaria. La secreción de ácido se controló después de la
administración.
La actividad se evaluó por inhibición de la
secreción de ácido total desde 0 horas hasta 1,5 o 3,5 horas después
de la administración o la inhibición máxima después de la
administración.
El compuesto del Ejemplo 5-3
mostró una buena actividad inhibidora.
Se usaron perros Beagle macho que pesaban
7-15 kg con bolsa Heidenhain [Heidenhain R: Arch
Ges Physiol. 1879; 19: 148-167]. Se permitió a
los animales recuperarse de la cirugía durante al menos tres semanas
antes de los experimentos. Los animales se mantuvieron a un ritmo
de 12 horas de luz-oscuridad, enjaulados
individualmente. Recibieron alimento convencional una vez al día a
las 11:00 a.m. y agua corriente a discreción, y ayunaron durante
una noche antes del experimento, con acceso libre a agua. Las
muestras de jugo gástrico se recogieron durante todo el experimento
por drenaje por gravedad cada 15 min. La acidez en el jugo gástrico
se midió por valoración hasta el punto final de pH 7,0. La
secreción de ácido se estimuló mediante infusión intravenosa
continua de histamina (80 \mug/kg/h). La administración oral o por
bolo intravenoso de los compuestos de ensayo se realizó 90 minutos
después del comienzo de la infusión de histamina. La secreción de
ácido se controló después de la administración. La actividad se
evaluó mediante la inhibición máxima respecto al valor de control
correspondiente.
Se prepararon y cultivaron internamente células
HEK293S transfectadas con el gen humano relacionado con gen éter
a-go-go (HERG). La pasta celular de
células HEK-293 que expresan el producto HERG puede
suspenderse en un volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM ajustado
a pH 7,5 a 25ºC con HCl 2 M que contenía MgCl_{2} 1 mM, KCl 10
mM. Las células se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron
(a la máxima potencia durante 20 segundos) y se centrifugaron a
48.000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento se resuspendió, se
homogeneizó y se centrifugó una vez más de la misma forma. El
sobrenadante resultante se desechó y el sedimento final se
resuspendió (volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM) y se
homogeneizó a la máxima potencia durante 20 segundos. Se separó en
alícuotas el homogeneizado de membrana y se almacenó a
-80ºC hasta su uso. Se usó una alícuota para la determinación de la
concentración proteica usando un kit rápido de ensayo proteico
(Wako) y un lector de placas Spectra max (Wallac). Toda la
manipulación, solución madre y equipamiento se mantuvieron en hielo
en todo momento. Para los ensayos de saturación, se realizaron
experimentos en un volumen total de 200 \mul. La saturación se
determinó incubando 36 \mulde
[^{3}H]-dofetilida, y 160 \mul de homogeneizados
de membrana (20-30 \mug de proteína por pocillo)
durante 60 minutos a temperatura ambiente en ausencia o presencia
de dofetilida 10 \muM a concentraciones finales (4 \mul) para la
unión total o no específica, respectivamente. Todas las
incubaciones se terminaron por filtración rápida al vacío sobre
papeles de filtro de fibra de vidrio empapados con PEI usando un
recogedor de células Skatron seguido de dos lavados con tampón Tris
50 mM (pH 7,4 a 25ºC). La radiactividad unida a receptor se
cuantificó mediante recuento por centelleo líquido usando un
contador Packard LS.
Para el ensayo de competición, los compuestos se
diluyeron en placas de polipropileno de 96 pocillos en forma de
diluciones de 4 puntos en formato semi-log. Todas
las diluciones se realizaron primero en DMSO y después se
transfirieron a tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 25ºC) que contenía
MgCl_{2} 1 mM , KCI 10 mM de manera que la concentración final de
DMSO fue igual al 1%. Los compuestos se dispensaron por triplicado
en placas de ensayo (4 \mul). Los pocillos de unión total y de
unión no específica se prepararon en 6 pocillos con vehículo y
dofetilida 10 \muM a la concentración final, respectivamente. El
radioligando se preparó a 5,6 x concentración final y esta solución
se añadió a cada pocillo (36 \mul). El ensayo se inició por la
adición de perlas de ensayo de proximidad por centelleo (SPA) de
poli-L-lisina YSi (50 \mul, 1
mg/pocillo) y membranas (110 \mul, 20 \mug/pocillo). La
incubación continuó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Las
placas se incubaron durante 3 horas más a temperatura ambiente para
que las perlas se sedimentasen. La radiactividad unida al receptor
se cuantificó usando un contador de placas Wallac MicroBeta.
La permeabilidad en caco-2 se
midió de acuerdo con el procedimiento descrito en Shiyin Yee,
Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Las células caco-2 se cultivaron
en soportes de filtro (sistema de inserción de multipocillo Falcon
HTS) durante 14 días. El medio de cultivo se retiró de los
compartimientos apical y basolateral y las monocapas se preincubaron
con 0,3 ml de tampón apical precalentado y 1,0 ml de tampón
basolateral durante 0,5 horas a 37ºC en un baño de agua en
agitación a 50 ciclos/minuto. El tampón apical estaba compuesto de
solución salina equilibrada de Hanks, D-glucosa
monohidrato 25 mM, tampón biológico ácido
2-morfolinoetanosulfónico (MES) 20 mM, CaCl_{2}
1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral estaba
compuesto de solución salina equilibrada de Hanks,
D-glucosa monohidrato 25 mM, tampón biológico ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico
(HEPES) 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 7,4). Al
final de la pre-incubación, el medio se retiró y la
solución del compuesto de ensayo (10 \muM) en tampón se añadió al
compartimiento apical. Los insertos se trasladaron a los pocillos
que contenían tampón basolateral reciente a la hora. La
concentración del fármaco en el tampón se midió mediante análisis
por CL/EM.
La velocidad de flujo (F, masa/tiempo) se
calculó a partir de la pendiente de aparición acumulada del sustrato
en el lado del receptor y el coeficiente de permeabilidad aparente
(P_{app}) se calculó a partir de la siguiente ecuación.
P_{APP} (CM/S)
= (F \text{*} VD)/(SA \text{*}
MD)
donde SA es el área superficial
para el transporte (0,3 cm^{2}), VD es el volumen del donador (0,3
ml), MD es la cantidad total de fármaco en el lado del donador a t
= 0. Todos los datos representan el promedio de 2 insertos. La
integridad de la monocapa se determinó mediante el transporte
Lucifer
Yellow.
Se incubaron compuestos de ensayo (1 \muM) con
MgCl_{2} 3,3 mM y 0,78 mg/ml de HLM (HL101) en tampón fosfato
potásico 100 mM (pH 7,4) a 37ºC en la placa de 96 pocillos
profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo
no P450 y un grupo P450. Sólo se añadió NADPH a la mezcla de
reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del
grupo P450 en los puntos temporales 0, 10, 30 y 60 minutos, donde 0
minutos indica el momento en el que se añadió NADPH en la mezcla de
reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del
grupo no P450 en el momento de -10 y 65 minutos. Las
alícuotas recogidas se extrajeron con solución de acetonitrilo que
contenía un patrón interno. La proteína precipitada se centrifugó en
una centrifuga (2000 rpm, 15 min). La concentración del compuesto
en el sobrenadante se midió mediante el sistema de CL/EM/EM.
El valor de la semi-vida se
obtuvo representando gráficamente el logaritmo natural de la
relación del área de pico de compuestos/patrón interno frente al
tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los
puntos produce la tasa de metabolismo (k). Esto se convirtió en un
valor de semi-vida usando la siguiente
ecuación.
Semi-vida = In
2/k
- CYP1A2
- Los compuestos de ensayo (3 \muM) se pre-incubaron con CYP1A2 recombinante (Nº de lote de Baculosoma 21198 lnvitrogen, 50 pmol P450/ml) en Tampón Fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y 10 \muM de sonda azul vívido 1A2 (Invitrogen) como sustrato durante 5 minutos a 30ºC. La reacción se inició añadiendo una solución de un sistema A de regeneración de NADPH templado, compuesta por NADP 0,50 mM y MgCl_{2} 10 mM, ácido DL-isocítrico 6,2 mM y 0,5 U/ml de deshidrogenasa isocítrica (ICD). Las placas se pusieron en el lector de placas a 30ºC y se tomaron lecturas cada 1,5 minutos, con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda excitación/emisión fueron de 408/465 nm, respectivamente.
- CYP2C9
- Los compuestos de ensayo (3 \muM) se pre-incubaron con CYP2C9 recombinante (Nº de lote de Baculosoma 20967 Invitrogen, 50 pmol P450/ml) en Tampón Fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda MFC 30 \muM (Gentest) como sustrato durante 5 minutos a 37ºC. La reacción se inició añadiendo una solución de un sistema A de regeneración de NADPH templado. Las placas se pusieron en el lector de placas a 37ºC y se tomaron lecturas cada 2,0 minutos, con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda excitación/emisión fueron de 408/535 nm, respectivamente.
- CYP2C19
- Los compuestos de ensayo (3 \muM) se pre-incubaron con CYP2C19 recombinante (Nº de lote de Baculosoma 20795 Invitrogen, 5 pmol P450/ml) en Tampón Fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda 2C19 azul vívido 10 \muM (Invitrogen) como sustrato durante 5 minutos a 37ºC. La reacción se inició añadiendo una solución del sistema A de regeneración de NADPH templado. Las placas se pusieron en el lector de placas a 37ºC y se tomaron lecturas cada 1,5 minutos con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda excitación/emisión fueron de 408/465 nm, respectivamente.
- CYP2D6
- Los compuestos de ensayo (3 \muM) se pre-incubaron con CYP2D6 recombinante (Nº de lote de Baculosoma 21248 Invitrogen, 20 pmol P450/ml) en Tampón Fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda 3-[2-(N,N-dietil-N-metilamonio)etil]-7-metoxi-4-metilcumarina (AMMC) 1 \muM (Gentest) como sustrato durante 5 minutos a 37ºC. La reacción se inició añadiendo una solución de un sistema B de regeneración de NADPH templado, que estaba compuesta por NADP 0,03 mM y MgCl_{2} 10 mM, ácido DL-isocítrico 6,2 mM y 0,5 U/ml de ICD. Las placas se pusieron en el lector de placas a 37ºC y se tomaron lecturas cada 2,0 minutos con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda excitación/emisión fueron de 400/465 nm, respectivamente.
- CYP3A4
- Los compuestos de ensayo (3 \muM) se pre-incubaron con CYP3A4 recombinante (Nº de lote de Baculosoma 20814 Invitrogen, 5 pmol P450/ml) en Tampón Fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda rojo vívido 2 \muM (Invitrogen) como sustrato durante 5 minutos a 30ºC. La reacción se inició añadiendo una solución del sistema A de regeneración de NADPH templado. Las placas se pusieron en el lector de placas a 30ºC y tomaron lecturas a intervalos mínimos con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda excitación/emisión fueron de 530/595 nm, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La interacción fármaco-fármaco
se evaluó mediante la velocidad de formación de metabolito calculada
con una pendiente (tiempo frente a unidades de fluorescencia) en la
región lineal o el porcentaje de inhibición por los compuestos de
ensayo calculado mediante la siguiente ecuación.
% \ de \
inhibición = {(v_{o}-v_{i})/v_{o}}*100, \ en \ la \
que \ v_{o} \ es \ la \ velocidad \ de \ la \ reacción \ de \
control (sin \ compuestos \ de \ ensayo) \ y \ v_{i} \ es \
la \ velocidad \ de \ la \ reacción \ en \ presencia \ de \
compuesto \ de \
ensayo.
Se prepararon y cultivaron internamente células
HEK293 transfectadas con el gen humano relacionado con gen éter
a-go-go (HERG). La metodología para
la transfección estable de este canal en las células HEK puede
encontrarse en otras referencias (Z. Zhou y col., 1998,
Biophysical journal, 74, 230-241). En el día
del experimento, las células se recogieron de los matraces de
cultivo y se almacenaron como una suspensión celular en una solución
externa patrón (véase su composición a continuación), en la
atmósfera ambiente de 23ºC. Las células se estudiaron entre
0,5-5 horas después de la recogida.
Las corrientes de HERG se estudiaron usando
técnicas de fijación de voltaje convencionales en el modo de células
enteras. Durante el experimento, las células se sometieron a una
superfusión con una solución externa patrón de la siguiente
composición (mM); NaCl, 130; KCl, 4; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1;
Glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7,4 con NaOH. Los registros de células
enteras se realizaron usando un amplificador de fijación de voltaje
y pipetas de parche que tienen una resistencia de
1-3 MOhm cuando se rellenan con la solución interna
patrón de la siguiente composición (mM); KCl, 130; MgATP, 5;
MgCl_{2}, 1,0; HEPES, 10; EGTA, 5, pH 7,2 con KOH. Sólo aquellas
células con resistencias al acceso por debajo de 10 M\Omega y
resistencias al cierre > 1 G\Omega se aceptaron para el
experimento posterior. La compensación de resistencias en serie se
aplicó hasta un máximo del 80% sin realizar ninguna resta por
escape. (Sin embargo, la resistencia al acceso aceptable dependió
del tamaño de las corrientes registradas y del nivel de compensación
de resistencias en serie que puede usarse de manera segura).
Después de lograr la configuración de células enteras y de
suficiente tiempo para la diálisis celular con solución pipeteada
(> 5 min), la membrana se despolarizó desde un potencial de
soporte de -80 mV a +40 mV durante 1000 ms seguido de
una rampa de voltaje descendente (velocidad 0,5 mV ms^{-1}) hasta
el potencial de soporte. Esta despolarización y rampa se aplicó a
las células de forma continua a lo largo del experimento cada 4
segundos (0,25 Hz). Se midió la amplitud de la corriente máxima
provocada a aproximadamente -40 mV durante la rampa.
Una vez obtenidas en la solución externa las respuestas suscitadas
de corriente estables de cambios mínimos en la amplitud en la
solución externa, el compuesto de ensayo se aplica durante
10-20 minutos con dosificación múltiple en una única
célula. Las células se expusieron también a una dosis alta de
dofetilida (5 \muM), un bloqueante específico de IKr, para evaluar
la corriente insensible endógena.
Todos los experimentos se realizaron a 23+/-1ºC.
Las corrientes de membrana evocadas se registraron en línea en un
ordenador, se filtraron a 500-1000 Hz (Bessel
-3dB) y se muestrearon a 1-2 KHz. La
osmolaridad y el cambio de pH inducido por el compuesto de ensayo
en la solución externa se examinarán a la máxima concentración.
La media aritmética de los diez valores de
corriente máxima se calculó en condiciones de control y en presencia
de fármaco. El porcentaje de reducción de I_{N} en cada
experimento se obtuvo por el valor de corriente normalizado usando
la siguiente fórmula: I_{N} = (I_{C} -
I_{D})/( I_{C} - I_{dof}) x 100, en la
que I_{C} es el valor medio de corriente en las condiciones de
control, I_{D} es el valor medio de corriente en presencia del
compuesto de ensayo e I_{dof} es el valor medio de corriente en la
aplicación de dofetilida. Se realizaron distintos experimentos y
los datos combinados de la media aritmética de cada experimento se
definen como el resultado del estudio.
Se usaron ratas adultas de la raza
Sprague-Dawley. De uno a dos días antes de los
experimentos todas las ratas se prepararon por canulación de la
vena yugular derecha con anestesia. La cánula se exteriorizó por la
nuca. Se extrajeron muestras de sangre (0,2-0,3 ml)
de la vena yugular a intervalos de hasta 24 horas después de
administraciones intravenosas u orales del compuesto de ensayo. Las
muestras se congelaron hasta su análisis. La biodisponibilidad se
evaluó calculando el cociente entre el área bajo la curva de la
concentración en plasma (AUC) después de la administración oral o
la administración intravenosa.
Se usaron perros Beagle adultos. Se extrajeron
muestras de sangre (0,2-0,5 ml) de la vena cefálica
a intervalos de hasta 24 horas después de administraciones
intravenosas u orales del compuesto de ensayo. Las muestras se
congelaron hasta su análisis. La biodisponibilidad se evaluó
calculando el cociente entre el área bajo la curva de la
concentración en plasma (AUC) después de la administración oral o la
administración intravenosa.
La unión a proteína en plasma del compuesto de
ensayo (1 \muM) se midió por el procedimiento de diálisis en
equilibrio usando un equipo de tipo placa de 96 pocillos. Membranas
de celulosa regeneradas Spectra-Por® (cortes de
peso molecular 12.000-14.000, 22 mm x 120 mm) se
empaparon durante una noche en agua destilada, después durante 20
minutos en etanol al 30%, y finalmente durante 15 minutos en tampón
de diálisis (solución salina de Dulbecco tamponada con fosfato, pH
7,4). Se usó plasma congelado de seres humanos, ratas
Sprague-Dawley, y perros Beagle. Se montó el equipo
de diálisis y se añadieron 150 \mul de plasma fortificado con
compuesto a un lado de cada pocillo y 150 \mul de tampón de
diálisis al otro lado de cada pocillo. Después de 4 horas de
incubación a 37ºC a 150 r.p.m, se tomaron muestras de alícuotas de
plasma y tampón. El compuesto en plasma y tampón se extrajo con 300
\mul de acetonitrilo que contenía compuestos patrón interno para
análisis. La concentración del compuesto se determinó con análisis
CL/EM/EM.
La fracción del compuesto no unido se calculó
mediante la siguiente ecuación:
fu =
1-{([plasma]_{eq}-[tampón]_{eq})/([plasma]_{eq})}
en la que [plasma]_{eq} y
[tampón]_{eq} son las concentraciones del compuesto en
plasma y tampón,
respectivamente.
La solubilidad acuosa en los medios (a)-(c) se
determinó mediante el siguiente procedimiento:
Cámaras Whatman mini-UniPrep
(Clifton, NJ, EE.UU.) que contenían más de 0,5 mg de compuesto y 0,5
ml de cada medio se agitaron durante una noche (unas 8 horas) a
temperatura ambiente. Se filtraron todas las muestras a través de
una membrana de 0,45 \mum de difluoruro de polivinilideno (PVDF)
en el émbolo Whatman mini-UniPrep antes del
análisis. Los filtrados se ensayaron por HPLC.
<medio> (a) fluido gástrico simulado sin
enzima (SGN) a pH 1,2: Disolver 2,0 g de NaCI en 7,0 ml de HCl 10 M
y suficiente agua para preparar 1000 ml; (b) solución salina
tamponada con fosfato (PBS) a pH 6,5: Disolver 6,35 g de
KH_{2}PO_{4}, 2,84 g de Na_{2}HPO_{4} y 5,50 g de NaCI en
suficiente agua para preparar 1000 ml, ajustando el pH a 6,5; (c)
3,94 mg de taurocolato sódico (NaTC) y 1,06 mg de
1-palmitoil-2-oleil-L-fosfatidilcolina
(POPC) en 1 ml de PBS (pH 6,5).
Los compuestos ensayados (1 \muM) se incubaron
estáticamente con hepatocitos humanos a 37ºC en 95% aire/5% CO_{2}
con densidad celular diana de 0,5 x 10^{6} células/ml y un volumen
total de 50 \mul. La incubación se detuvo en cada punto temporal
mediante la adición de acetonitrilo (ACN) enfriado con hielo. Las
alícuotas de las muestras se mezclaron con ACN al 10% que contenía
un patrón interno para el análisis CL/EM/EM. Después, las muestras
se sonicaron durante 10 minutos, las muestras se centrifugaron a
2.000 rpm durante 15 minutos, y después el sobrenadante se
transfirió a las otras placas para el análisis. Las concentraciones
de compuesto en el sobrenadante se midieron mediante el sistema
CL/EM/EM.
Las velocidades de desaparición de los
compuestos ensayados se obtuvieron representando el logaritmo común
de la relación del área del pico de compuestos/patrón interno frente
al tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste de los puntos
produjo la velocidad de metabolismo (k_{e}). Este valor se escaló
para tener en cuenta la hepatocelularidad, el peso del hígado y el
peso del cuerpo para dar un valor de aclaramiento intrínseco
(CL_{int}) en ml/min/kg como se ilustra en la Ecuación 1. El
aclaramiento hepático (CL_{h}) se predijo a partir de este valor
intrínseco de aclaramiento usando el modelo de tubo paralelo como se
muestra en la Ecuación 2. El aclaramiento predicho dividido por el
flujo de sangre hepática (Q_{h}) dio la proporción de extracción
(E_{h}) (Ecuación 3).
- Ecuación 1:
- k_{e} x (g hígado/kg peso corporal) x (ml incubación/número de células en incubación) x (células/g hígado)
- Ecuación 2:
- CL_{h} = Q_{h} x {1 - exp (-CL_{int}/Q_{h})}
- Ecuación 3:
- E_{h} = CL_{h}/Q_{h}
En las que, "g peso del hígado/kg peso
corporal" es 21, "Células/g hígado" es 1,2 x 10^{8}, "ml
incubación/número de células en incubación" es 2,0 x 10^{-6}, y
Q_{h} es 20 ml/min/kg.
Suponiendo que el metabolismo hepático es la
ruta principal de eliminación del fármaco, la exposición sistémica
(AUC_{po}) después de la administraron oral se calcula usando la
Ecuación 4.
- Ecuación 4:
- AUC_{po} = Dosis x (1-E_{h})/CL_{h}
\vskip1.000000\baselineskip
El potencial fototóxico se midió de conformidad
estricta con el procedimiento descrito en las directrices de la
OECD para el Ensayo de Productos Químicos 432 (2002). Se usaron
clorpromazina (CPZ) y n-dodecil sulfato sódico
(SDS) como controles positivo y negativo, respectivamente.
Se sembraron células Balb/3T3 clon 31 (ATCC,
CCL-163) en placas de 96 pocillos (Nunc, 167008) a
una densidad de 1x104 células/pocillo. Las células se incubaron en
condiciones convencionales (37ºC, en atmósfera humidificada de 95%
aire y 5% CO_{2}) dentro del medio de cultivo -
DMEM (GIBCO; Nº de cat. 11885-084)
durante 24 horas. Después de la incubación, el medio de cultivo
- DMEM se desechó y las células se lavaron
cuidadosamente con 150 \mul de Solución Salina Equilibrada de
Earle (EBSS; Sigma, Nº de Cat E3024), después se añadieron 100
\mul de solución del compuesto de ensayo en EBSS o control con
disolvente (EBSS contenía dimetilsulfóxido al 1% o etanol al 1%).
La placa se preparó por duplicado. Todas las placas se incubaron en
condiciones convencionales durante 60 min en la oscuridad. Una de
las placas duplicadas se usó para determinar la citotoxicidad (-Irr)
y se mantuvo a temperatura ambiente en la oscuridad durante 50 min.
Para la determinación de la fotocitotoxicidad (+lrr), la otra se
expuso al simulador solar (irradiación UVA: 1,7 mW/cm^{2}; SOL500,
Dr. Honle UV Technology, Alemania) durante 50 min (dosis UVA = 5
julios/cm^{2}). Después las soluciones se desecharon de las dos
placas y se lavaron inmediatamente con 150 \mul de EBSS con
cuidado. Las células se incubaron adicionalmente con 150
\mul/pocillo de medio DMED durante 18-22 h.
Después de la incubación, el medio de cultivo se
desechó, las células se lavaron cuidadosamente con 150 \mul de
EBSS y después se incubaron inmediatamente con 100 \mul/pocillo de
50 \mug/ml de rojo neutro (NR) (clorhidrato de
3-amino-7-dimetilamino-2-metilfenazina,
Kanto Chemical Co., Inc., Japón) en DMEM sin suero durante 3 horas
en condiciones convencionales. Después de la incorporación de rojo
neutro en los lisosomas celulares, el medio NR-DMED
se desechó y las células se lavaron cuidadosamente con 150 \mul de
EBSS. Se añadieron 150 \mul exactos de etanol/ácido acético/agua
(50:1:49) a cada pocillo de la placa y la extracción se realizó
durante 10 minutos agitando suavemente a temperatura ambiente.
Después se midió la densidad óptica (DO) del extracto NR a 540 nm
usando un espectrofotómetro (lector de placa, POLARstar ÓPTIMA; BMG
Labtechnologies, Alemania). Los valores de DO se usaron para
calcular el valor del fotoefecto medio (MPE) usando el software
proporcionado por OECD "3T3 NRU Phototox". (Versión 2.0,
Federal Institute for Risk Assessment, Alemania). Los resultados
para el control (CPZ y SDS) se usaron para el aseguramiento de la
calidad del ensayo.
El valor MPE <0,1 se evaluó como
"no-fototoxicidad"; el valor MPE \geq 0,1 y
< 0,15 se evaluó como "fototoxicidad probable" y el valor
MPE \geq 0,15 se evaluó como "fototoxicidad".
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se proporcionan los siguientes ejemplos
únicamente con el propósito de ilustración adicional y no pretenden
ser limitaciones de la invención descrita. A menos que se indique
otra cosa en los siguientes ejemplos, las condiciones
experimentales generales son de la siguiente manera: todas las
operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el
intervalo de 18-25ºC; la evaporación del disolvente
se realizó usando un rotavapor a presión reducida con una
temperatura del baño de hasta 60ºC; las reacciones se controlaron
por cromatografía de capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se
dan únicamente como ilustración; los puntos de fusión (p.f.)
proporcionados están sin corregir (el polimorfismo puede dar lugar a
diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los
compuestos aislados se aseguró mediante al menos una de las
siguientes técnicas: TLC (placas de TLC
pre-recubiertas de gel de sílice Merck 60 F_{254}
o placas de TLC pre-recubiertas de gel de NH_{2}
Merck (gel de sílice recubierto con una amina) F_{254s}),
espectrometría de masas, espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN), espectros de absorción por infrarrojos (IR) o microanálisis.
Los rendimientos se dan únicamente con fines ilustrativos. La
cromatografía ultrarrápida en columna se realizó usando gel de
sílice Biotage KP-SIL (40-63
\mum), Biotage KP-NH (gel de sílice
recubierto con una amina) (40-75 \muM) o gel de
sílice Wako 300HG (40-60 \muM). La TLC preparativa
se llevó a cabo usando placas de TLC prerrecubiertas de gel de
sílice Merck 60 F_{254s} (0,5 o 1,0 mm de espesor). Todos los
datos de masas se obtuvieron como datos del espectro de masas de
baja resolución (IEN) usando ZMD^{TM} o ZQ^{TM} (Waters) y
espectrómetro de masas. Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz
(espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o a 300 MHz
(espectrómetro JEOL JNM-LA300) usando cloroformo
deuterado (al 99,8%) o dimetilsulfóxido (al 99,9%) como disolvente a
menos que se indique otra cosa, respecto a tetrametilsilano (TMS)
como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas
convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, m =
multiplete, dd = doblete de dobletes; s a = singlete ancho, etc.
Los espectros de IR se midieron mediante un espectrofotómetro de
infrarrojos de transformada de Fourier (Shimazu
FTIR-8300). Las rotaciones ópticas se midieron
usando un Polarímetro Digital JASCO DOP-370 y
P-1020 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.).
\newpage
Etapa
1
A una suspensión de
8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de isopropilo (8,00 g, 32,3 mmol, documento WO 02/20523), yoduro
sódico (2,42 g, 16,2 mmol) y carbonato potásico (15,6 g, 113 mmol)
en acetona (100 ml) se le añadió una solución de
4-clorocromano (10,9 g, 64,6 mmol, documento WO
00/78751) en acetona (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de
reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 horas. La
mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con
diclorometano (80 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 7:1
como eluyente) dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (6,37 g, 52%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
8,06-8,03 (m, 1 H), 7,34-7,28 (m, 1
H), 7,24-7,17 (m, 1 H), 6,93-6,83
(m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 5,44 (d, J = 6,61 Hz, 1 H),
5,38-5,23 (m, 1 H), 4,89-4,79 (m, 1
H), 4,34-4,25 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,37 (s, 3
H), 2,29-2,20 (m, 2 H), 1,41 (d, J = 5,87 Hz, 6 H)
ppm.
EM: 380 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Una mezcla de
8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de isopropilo (2,00 g, 5,27 mmol, Etapa 1), metanol (100 ml), y
solución 2 M de hidróxido sódico (14,2 ml) se agitó a 60ºC durante
5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se añadió agua (50 ml) a
la mezcla. El pH se ajustó a pH = 3 mediante la adición de ácido
clorhídrico 2 M. La mezcla se extrajo con diclorometano : metanol
=10:1 (50 ml x 2) y acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica
combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se
evaporó al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (1,70 g, 86%).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,33 (s, 1 H),
7,28-7,20 (m, 3 H), 7,05-6,94 (m, 1
H), 6,92-6,84 (m, 2 H), 5,10-4,99
(m, 1 H), 4,36-4,20 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,41
(s, 3 H), 2,17-2,00 (m, 2 H) ppm. (no se observaron
-CO_{2}H y sal HCl).
EM: 338 (M + H)^{+}, 336
(M-H)^{-}.
Etapa
3
A una mezcla agitada de clorhidrato del ácido
8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
(1,00 g, 2,68 mmol, Etapa 2) y clorhidrato de dimetilamina (362 mg,
4,44 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadieron clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) (852 mg, 4,44 mmol), 1-hidroxibenzotriazol
hidrato (HOBt) (680 mg, 4,44 mmol), y trietilamina (1,64 ml) a 0ºC.
Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la
mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml). La mezcla se
extrajo con diclorometano (50 ml x 2) y los extractos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se evaporó
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (992 mg, 92%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,44
(d, J = 1,32 Hz, 1 H), 7,34-7,14 (m, 2 H),
6,91-6,84 (m, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 5,48 (d, J =
6,59 Hz, 1 H), 4,78-4,72 (m, 1 H),
4,34-4,22 (m, 2 H), 3,11 (s, 6 H), 2,36 (s, 6 H),
2,32-2,11 (m, 2H) ppm.
EM: 365(M + H)^{+}.
La fracción-1 (400 mg) y la
fracción-2 (418 mg) se prepararon a partir de
8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
racémica (992 mg) por HPLC de la siguiente manera.
\vskip1.000000\baselineskip
- Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm D.I. x 250 mm, DAICEL)
- Fase móvil: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (80/20/0,1)
- Caudal: 18,9 ml/min.
\newpage
(-)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(fracción-1) (ejemplo 1-2)
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24} = -13,0º (c = 1,00, Metanol)
- Tiempo de retención: 8 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(+)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(fracción-2) (ejemplo 1-3)
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = +13,4º (c = 1,00, Metanol)
- Tiempo de retención: 11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento del 86% (1,11 g) a partir de clorhidrato del ácido
8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
(1,10 g, 2,94 mmol) y 2-(metilamino)etanol (367 mg, 4,89
mmol) de la misma manera que en la preparación de
8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(Etapa 3 del Ejemplo 1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,52
(s, 1 H), 7,31-7,17 (m, 2 H),
6,91-6,84 (m, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 5,51 (d, J =
6,97, 1 H), 4,79-4,73 (m, 1 H),
4,30-4,26 (m, 2 H), 4,01-3,82 (m, 2
H), 3,79-3,60 (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,36 (s, 6
H), 2,29-2,17 (m, 2H) ppm. (no se observó
-OH).
EM: 395 (M+H)^{+}.
La fracción-1 (511 mg) y la
fracción-2 (532 mg) se prepararon a partir de
8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
racémica (1,11 g) por HPLC de la siguiente manera. Condiciones de
resolución
- Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm D.I. x 250 mm, DAICEL)
- Fase móvil: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (85/15/0,1)
- Caudal: 18,9 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
(-)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(fracción-1) (ejemplo 2-2)
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del recemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -13,6º (c = 1,00, Metanol)
- Tiempo de retención: 10 min.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
(+)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(fracción-2) (ejemplo 2-3)
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = +15,0º (c = 1,00, Metanol)
- Tiempo de retención: 13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de cloruro de tionilo (14,3 ml, 196
mmol) en éter dietílico (20 ml) se añadió a una mezcla de
3,4-dihidro-1H-isocromen-4-ol
(5,89 g, 39,2 mmol, WO 04/024081) y piridina (1,0 ml) en éter
dietílico (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. Después la mezcla se evaporó al vacío,
el residuo se vertió en hielo y la mezcla se extrajo con éter
dietílico (50 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al
vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo
(6,55 g, 99%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,60-7,40 (m, 1 H), 7,40-7,20 (m, 2
H), 7,10-6,90 (m, 1 H), 5,18-5,08
(m, 1 H), 4,95-4,72 (m, 2 H),
4,35-4,10 (m, 2 H) ppm.
Etapa
2
A una suspensión de
8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de isopropilo (6,40 g, 25,9 mmol, documento WO 02/20523), yoduro
sódico (1,95 g, 13,0 mol) y carbonato potásico (7,16 g, 51,8 mmol)
en 2-propanol (50 ml) se añadió gota a gota una
solución de
4-cloro-3,4-dihidro-1H-isocromeno
(4,37 g, 25,9 mmol, Etapa 1) en 2-propanol (3,0 ml)
a 70ºC y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante una noche. A
la mezcla, se le añadió una solución de
4-cloro-3,4-dihidro-1H-isocromeno
(2,19 g, 13,0 mmol) en 2-propanol (1,0 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 24 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío. El
residuo se trató con agua y se extrajo con diclorometano (50 ml x
2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(n-hexano : acetato de etilo = 7 : 1 a 3 : 1 como
eluyente) dando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo (2,04 g, 21%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,04
(s, 1 H), 7,49-7,41 (m, 1 H),
7,32-7,16 (m, 2 H), 7,07-7,00 (m, 1
H), 6,80 (s, 1 H), 5,47 (d, J = 9,40 Hz, 1 H),
5,36-5,21 (m, 1 H), 4,96-4,70 (m, 3
H), 4,17-3,97 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,36 (s,
3H), 1,40 (d, J = 6,61 Hz, 6 H) ppm.
EM: 380 (M+H)^{+}.
Etapa
3
El compuesto del título se preparó en
rendimiento cuantitativo (2,05 g) a partir de
8-(3,4-dihidro-1H-isocromen-4-ilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de isopropilo (2,04 g, 5,38 mmol, Etapa 2) de la misma manera que
la preparación de clorhidrato del ácido
8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
(Etapa 2 del Ejemplo 1).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,19 (s, 1 H),
7,42-7,08 (m, 4 H), 6,97 (s a, 1 H),
6,15-5,89 (m, 1 H), 5,04-4,89 (m, 1
H), 4,89-4,57 (m, 2 H), 4,06-3,89
(m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,31 (s, 3H) ppm. (no se observaron
-CO_{2}H y sal de HCl).
Etapa
4
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento del 59% (46 mg) a partir de clorhidrato del ácido
8-(3,4-dihidro-1H-isocromen-4-ilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
(80 mg, 0,22 mmol, Etapa 3) y clorhidrato de dimetilamina (65 mg,
0,36 mmol) de la misma manera que la preparación de
8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(Etapa 3 del Ejemplo 1).
^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 7,61 (s, 1 H),
7,43-7,03 (m, 4 H), 6,40 (s, 1 H), 5,69 (d, J =
9,99 Hz, 1 H), 5,07-4,88 (m, 1 H),
4,88-4,61 (m, 2 H), 4,09-3,83 (m, 2
H), 2,98 (s, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 2,24 (s, 3H) ppm.
EM: 365 (M+H)^{+}.
La fracción-1 (6,4 mg) y la
fracción-2 (9,3 mg) se prepararon a partir de
8-(3,4-dihidro-1H-isocromen-4-ilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
racémica (21 mg) por HPLC de la siguiente manera.
- Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm D.I. x 250 mm, DAICEL)
- Fase móvil: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (85/15/0,1)
- Caudal: 18,9 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
(-)-8-(3,4-Dihidro-1H-isocromen-4-ilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(fracción-1) (ejemplo 3-2)
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24} = -19,4º (c = 1,00, Metanol)
- Tiempo de retención: 14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(+)-8-(3,4-Dihidro-1H-isocromen-4-ilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(fracción-2) (ejemplo 3-3)
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24} = +20,4º (c = 1,00, Metanol)
- Tiempo de retención: 19 min.
Una mezcla de
8-(3,4-dihidro-1H-isocromen-4-ilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de isopropilo (270 mg, 0,71 mmol, Etapa 2 del Ejemplo 3),
2-(metilamino)etanol (530 mg, 7,1 mmol) y cianuro sódico
(2,0 mg, 0,04 mmol) se calentó a reflujo en tetrahidrofurano (2,0
ml) durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el
disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de NH (diclorometano a
diclorometano : metanol = 40 : 1 como eluyente) dando el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (100 mg, 37%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,55-7,49 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 6,60 Hz, 1 H),
7,34-7,16 (m, 3 H), 7,04 (d, J = 6,60 Hz, 1 H),
6,28 (s a, 1 H), 5,65-5,42 (m, 1 H),
4,94-4,69 (m, 3 H), 4,10-4,01 (m, 2
H), 3,97-3,82 (m, 2 H), 3,80-3,61
(m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,36 (s, 6 H) ppm.
EM: 395 (M+H)^{+}.
La fracción-1 (22 mg) y la
fracción-2 (20 mg) se prepararon a partir de
8-(3,4-dihidro-1H-isocromen-4-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
racémica (63 mg) por HPLC de la siguiente manera.
- Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm D.I. x 250 mm, DAICEL)
- Fase móvil: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (80/20/0,1)
- Caudal: 18,9 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
(-)-8-(3,4-Dihidro-1H-isocromen-4-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo
[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(fracción-1) (ejemplo 4-2)
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -39,8º (c = 1,00, Metanol)
- Tiempo de retención: 11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(+)-8-(3,4-Dihidro-1H-isocromen-4-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo
[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(fracción-2) (ejemplo 4-3)
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del recemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24} = +40,8º (c = 1,00, Metanol)
- Tiempo de retención: 12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de cloruro de tionilo (6,0 ml, 83
mmol) en éter dietílico (6 ml) se añadió a una mezcla de
5-metilcroman-4-ol
(2,7 g, 17 mmol, Tetrahedron Asym., 1997, 8, 3059) y
piridina (0,4 ml) en éter dietílico (30 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de que la
mezcla se evaporara al vacío, el residuo se vertió en hielo y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron al vacío dando el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo (3,2 g, rendimiento
cuantitativo).
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,21-7,04 (m, 1 H), 6,86-6,62 (m, 2
H), 5,36-5,17 (m, 1 H), 4,59-4,43
(m, 1 H), 4,43-4,30 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H),
2,57-2,24 (m, 2 H) ppm.
Etapa
2
Una mezcla de
4-cloro-5-metilcromano
(3,2 g, 16 mmol, Etapa 1),
8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de metilo (2,4 g, 11 mmol, WO 02/020523), yoduro sódico (0,83 g,
5,5 mol) y carbonato potásico (5,3 g, 38 mmol) en acetona (100 ml)
se agitó a reflujo durante 2 días. Después se enfrió a temperatura
ambiente, la mezcla se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con
diclorometano (100 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=5 : 1
como eluyente) dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (3,0 g, 74%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,09
(s, 1 H), 7,18-7,06 (m, 1 H),
6,83-6,68 (m, 3 H), 5,36-5,25 (m, 1
H), 4,79-4,68 (m, 1 H), 4,32-4,17
(m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,22 (s, 3
H), 2,48-1,98 (m, 2 H) ppm.
EM: 366 (M+H)^{+}.
Etapa
3
A una mezcla de
2,3-dimetil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de metilo (3,0 g, 8,2 mmol, Etapa 2) en metanol (30
ml)-tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió solución 2
M de hidróxido sódico (12 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
50ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se evaporó al vacío. El residuo se trató con agua (10 ml) y
el pH se ajustó a pH=6 mediante la adición de ácido clorhídrico 2
M. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (5
ml), acetona (5 ml), y se secó dando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (3,6 g, rendimiento cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,08 (s, 1 H),
7,21-7,03 (m, 1 H), 6,83-6,64 (m, 3
H), 5,56 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 4,86-4,73 (m, 1 H),
4,31-4,01 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H),
2,14 (s, 3 H), 2,45-1,86 (m, 2 H) ppm.
(No se observó -CO_{2}H).
EM: 352 (M+H)^{+}.
Etapa
4
A una mezcla agitada de ácido
2,3-dimetil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
(2,7 g, 7,7 mmol, Etapa 3) y 2-(metilamino)etanol (1,1 g, 15
mmol) en diclorometano (16 ml) se añadieron clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) (2,9 g, 15 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol
hidrato (HOBt) (2,1 g, 15 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se inactivó con hidrogenocarbonato sódico saturado (30 ml).
La mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 2) y los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico,
y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (diclorometano : metanol = 30 : 1
como eluyente) dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (2,0 g, 63%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,52
(s, 1 H), 7,17-7,06 (m, 1 H),
6,82-6,65 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 5,38 (d, J =
5,93 Hz, 1 H), 4,73-4,59 (m, 1 H),
4,34-4,15 (m, 2 H), 4,03-3,84 (m, 2
H), 3,84-3,62 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,36 (s, 3
H), 2,35 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,30-1,96 (m, 2 H)
ppm.
(No se observó -OH).
EM:409 (M+H)^{+}.
IR (KBr)\nu_{máx}: 3443, 1616, 1557,
1407, 1254, 1095, 1056, 783, 748 cm^{-1}.
La fracción-1 (72 mg) y la
fracción-2 (70 mg) se prepararon a partir de
N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
racémica (180 mg) por HPLC de la siguiente manera.
- Columna: CHIRALPAK® OD-H (20 mm D.I. x 250 mm, DAICEL)
- Fase móvil: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (90/10/0,1)
- Caudal: 18,9 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
(-)-N-(2-Hidroxietil)-N,2,3-trimetil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(fracción-1) (ejemplo 5-2)
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24} = -6,2º (c = 1,00, Metanol)
- Tiempo de retención: 11 min.
La configuración absoluta del compuesto de
ejemplo 5-2 se determinó como la forma (S) por
análisis por rayos X de cristal único.
\vskip1.000000\baselineskip
(+)-N-(2-Hidroxietil)-N,2,3-trimetil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
(fracción-2) (ejemplo 5-3)
- RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
- Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24} = +5,8º (c = 1,00, Metanol)
- Tiempo de retención: 13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
La configuración absoluta del compuesto de
ejemplo 5-3 se determinó como la forma (R) por
análisis por rayos X de cristal único.
Los siguientes Ejemplos 6 a 19 se prepararon de
acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa
1-3 del Ejemplo 1.
^{1}H-RMN se midió usando
CDCl_{3}.
Todas las publicaciones, incluyendo aunque sin
limitación, patentes expedidas, solicitudes de patente, y artículos
de revistas, citados en esta solicitud se incorpora cada uno de
ellos a este documento por referencia en su totalidad.
Aunque la invención se ha descrito anteriormente
con referencia a las realizaciones descritas, los especialistas en
la técnica entenderán fácilmente que los experimentos específicos
detallados son sólo ilustrativos de la invención. Debe entenderse
que pueden realizarse diversas modificaciones sin alejarse del
espíritu de la invención.
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
-A-B- representa
-O-CH_{2}-,
-S-CH_{2}-, -CH_{2}-O-
o -CH_{2}S-;
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está no sustituido o sustituido
con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por un grupo hidroxi, un resto convertible in
vivo en un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{2} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o grupo cicloalquil
C_{3}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está no sustituido o sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un
resto convertible in vivo en un grupo hidroxi y un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}; y
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, donde el resto
convertible in vivo en un grupo hidroxi es un grupo alquil
C_{1}-C_{6} carbonil oxi o un grupo alquil
C_{1}-C_{6} carbonil oxi metil oxi.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
A-B- es
-O-CH_{2}-, o
-CH_{2}-O-;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son
independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está no sustituido o sustituido
con 1 sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un
grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
flúor o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{6} y R^{8} son independientemente un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
-A-B- es
-CH_{2}-O-;
cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es un
grupo metilo;
R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} que está no sustituido o sustituido
con un grupo hidroxi;
R^{5} y R^{7} son independientemente un
átomo de hidrógeno o grupo metilo; y
cada uno de R^{6} y R^{8} es un átomo de
hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que se
selecciona entre:
(+)-N,N,2,3-Tetrametil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 5 que comprende adicionalmente otro u otros agentes
farmacológicamente activos.
7. El uso del compuesto de fórmula (I) o la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la
actividad inhibidora de la bomba de ácido.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que dicha afección es enfermedad gastrointestinal, enfermedad
gastroesofágica, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD),
úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas
por AINE, gastritis, infección de Helicobacter pilori,
dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de
Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo no erosivo
(NERD), dolor visceral, ardor, náuseas, esofagitis, disfagia,
hipersalivación, trastornos de las vías respiratorias o asma.
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