CN102633791A - 4-烷基-6-芳基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基-1,3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用 - Google Patents

4-烷基-6-芳基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基-1,3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式I所示的4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪及其盐作为制备抗抑郁药物的应用：
Figure DDA0000146449330000011
其中，R选自：H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1选自：H、氯、氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氯甲基、乙氧基或硝基；X2、X4选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基或乙酰氧基；X3选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、苄氧基或乙酰氧基。

Description

4-烷基-6-芳基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基-1,3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用
技术领域
本发明涉及一类化合物的新用途，具体是4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。 
背景技术
5-HT转运体(SERT)是5-HT重摄取相关的重要靶点，现有的一线抗抑郁药物几乎均为SERT抑制剂；在快速抗抑郁的药物研究中，有学者认为睡眠剥夺以及腺苷受体对于5-HT重摄取的调节作用可能具有重要意义，并且可能从中找到具有快速抗抑郁作用的新化合物，本发明的实验通过建立荧光物质ASP的高通量筛选手段寻找直接作用于SERT或者通过腺苷受体产生5-HT重摄取抑制效果的化合物。 
中国专利描述了4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-6H-1，3-噻嗪和4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪的合成及其生物活性[ZL 200810107577.7，2010-9-15授权；ZL 200910043678.7，2010-8-18授权；ZL 201010225483.7，2012-3-14授权；CN102070565A，2011-05-25公开；CN 102204914A，2011-10-05公开]。中国专利描述了4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备及其生物活性[CN 102070628A，2011-5-25公开；CN 102228034A，2011-11-2公开]。 
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式I所示4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪及其盐作为制备抗抑郁药物的应用： 
Figure BDA0000146449320000011
其中，R选自：H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1选自：H、氯、氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氯甲基、乙氧基或硝基；X2选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基或乙酰氧基；X3选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、苄氧基或乙酰氧基；X4选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基或乙酰氧基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或硝酸盐。 
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备方法，其特征在于它的制备包括如下步骤： 
(1)1-氯-2-烷基乙酮、1，2，4-三唑溶解在乙酸乙酯溶液中，碳酸钾做缚酸剂，PEG600作相转移催化剂，搅拌、回流反应4～5h，过滤，加入65％硝酸得到白色固体，白色固体置于乙酸乙酯中，滴加30％氢氧化钠溶液至溶解，分液，减压蒸馏得1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-烷基乙酮；制备按如下反应式进行： 
Figure BDA0000146449320000021
(2)1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-烷基乙酮与芳醛在甲苯中，哌啶催化下反应5～8h制得1-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-3-烷基-1-丙烯-3-酮；制备按如下反应式进行： 
(3)1-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-3-烷基-1-丙烯-3-酮和硫脲在乙醇中加热，搅拌反应，氨水中和，经减压蒸馏和柱层析，得4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪；制备按如下反应式进行： 
Figure BDA0000146449320000023
其中，R选自：H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1选自：H、氯、氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氯甲基、乙氧基或硝基；X2选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基或乙酰氧基；X3选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、苄氧基或乙酰氧基；X4选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基或乙酰氧基。 
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(3-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。 
Figure BDA0000146449320000031
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(4-氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪盐酸盐作为制备抗抑郁药物的应用。 
Figure BDA0000146449320000032
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(2-甲氧基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。 
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(4-甲基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。 
Figure BDA0000146449320000034
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。 
Figure BDA0000146449320000035
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4- 叔丁基-6-(4-甲氧基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。 
Figure BDA0000146449320000041
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(4-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。 
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(4-溴苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。 
Figure BDA0000146449320000043
本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(4-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。 
Figure BDA0000146449320000044
本发明与现有技术相比具有如下优点： 
4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪(I)具有SERT抑制活性，可用于制备抗抑郁药物。 
Figure BDA0000146449320000051
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。 
实施例1 
4-叔丁基-6-(3-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
Figure BDA0000146449320000052
(1)3，3-二甲基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮的制备 
将6.8g(0.05mol)一氯频那酮溶解在60mL乙酸乙酯溶液中，加3.9g1，2，4-三唑到反应体系中，10.45g碳酸钾做缚酸剂，0.9g PEG600，回流反应5.0h，过滤；滤液中加入0.050mol 65％硝酸得到白色固体硝酸盐；固体溶入60mL乙酸乙酯中，滴加10％的氢氧化钠溶液至pH7，分液；有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得白色固体3，3-二甲基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮，m.p.60～62℃，收率80.6％。 
(2)4，4-二甲基-1-(3-硝基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮的制备 
3.68g 3，3-二甲基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮、3.02g 3-硝基苯甲醛，100ml甲苯，0.6ml哌啶，110℃反应；TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)监测反应进程，反应12h，减压蒸去溶剂，得红黄色油状物，直接用于下一步反应。 
(3)4-叔丁基-6-(3-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
上一步反应得到的黄色油状物溶于80ml乙醇，加入1.52g硫脲、2.0ml 36％HCl，80℃反应，反应5h，有大量的沉淀生成；反应7h，停止反应，过滤，滤饼用乙醇洗至白色；加入40ml CH2Cl2，滴加10％NaOH调pH 8，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸得淡黄色固体；m.p.151～154℃，总收率31.6％(以3-硝基苯甲醛计)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.06(s，9H，3×CH3)，4.58(s，1H，噻嗪环6-H)，5.02(bs，2H，NH2)，7.48～7.50(m，2H，C6H45，6-H)，7.99(s，2H，C2H2N33-H，C6H42-H)，8.13(m，2H，C2H2N35-H，C6H43-H)。 
实施例2 
4-叔丁基-6-(4-氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪盐酸盐的制备 
(1)4，4-二甲基-1-(4-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮的制备 
3，3-二甲基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(0.011mol)、哌啶(0.1mL)、甲苯(30mL)，滴加4-氯苯甲醛(0.010mol)甲苯溶液(20mL)，搅拌回流，反应8h，反应液用3×50mL水洗，分液和蒸馏回收溶剂，得黄色粘稠物4，4-二甲基-1-(4-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮。 
(2)4-叔丁基-6-(4-氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪盐酸盐的制备 
4，4-二甲基-1-(4-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮、硫脲(0.011mol)、乙醇(60ml)，搅拌回流，反应6h。冷却，析出固体，过滤，干燥得4-叔丁基-6-(4-氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪盐酸盐；熔点＞300℃；总收率24.1％(以4-氯苯甲醛计)；1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.10(s，9H，3×CH3)，5.22(s，1H，噻嗪环6-H)，7.37(d，J＝8.0Hz，C6H42，6-H)，7.47(d，J＝8.0Hz，C6H43，5-H)，8.13(s，1H，C2H2N33-H)，8.77(s，1H，C2H2N35-H)，10.39(bs，2H，NH2)，11.77(bs，1H，HCl)。 
实施例3 
4-叔丁基-6-(2-甲氧基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
Figure BDA0000146449320000062
(1)4，4-二甲基-1-(2-甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮的制备 
3，3-二甲基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(0.011mol)、哌啶(0.1mL)、甲苯(30mL)，滴加4-氯苯甲醛(0.010mol)甲苯溶液(20mL)，搅拌回流，反应7h，反应液经3×50mL水洗，分液，干燥，蒸馏回收溶剂，得黄色粘稠物4，4-二甲基-1-(2-甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮。 
(2)4-叔丁基-6-(2-甲氧基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
4，4-二甲基-1-(2-甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮、硫脲(0.011mol)、乙醇(60ml)，搅拌回流，反应24h，加氨水中和，减压蒸馏和柱层析，得4-叔丁基-6-(2-甲氧基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪；熔点161～163℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.05(s，9H，3×CH3)，3.77(s，3H，CH3)，4.81(bs，2H，NH2)，4.94(s，1H，噻嗪环6-H)，6.82～7.25(m，4H，C6H4)，7.89(s，1H，C2H2N33-H)，7.96(s，1H，C2H2N35-H)。 
实施例4 
4-叔丁基-6-(4-甲基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
Figure BDA0000146449320000071
(1)4，4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮的制备 
3，3-二甲基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(0.011mol)、哌啶(0.1mL)、甲苯(30mL)，滴加4-甲基苯甲醛(0.010mol)甲苯溶液(20mL)，搅拌回流，反应6h，反应液经3×50mL水洗，分液，干燥，蒸馏回收溶剂，得黄色粘稠物4，4-二甲基-1-(2-甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮。 
(2)4-叔丁基-6-(4-甲基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
4，4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮、硫脲(0.011mol)、乙醇(60ml)，搅拌回流，反应24h，加氨水中和，减压蒸馏和柱层析，得4-叔丁基-6-(4-甲基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪；熔点134～135℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.03(s，9H，3×CH3)，2.30(s，3H，CH3)，4.50(s，1H，噻嗪环6-H)，4.83(bs，2H，NH2)，7.04(d，J＝8.4Hz，C6H42，6-H)，7.09(d，J＝8.4Hz，C6H43，5-H)，7.82(s，1H，C2H2N33-H)，7.97(s，1H，C2H2N35-H)。 
实施例5 
4-叔丁基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
Figure BDA0000146449320000072
(1)4，4-二甲基-1-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮的制备 
3，3-二甲基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(0.011mol)、哌啶(0.1mL)、甲苯(30mL)，滴加4-甲基苯甲醛(0.010mol)甲苯溶液(20mL)，搅拌回流，反应6h，反应液经3×50mL水洗，分液，干燥，蒸馏回收溶剂，得棕黄色固体4，4-二甲基-1-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮。 
(2)4-叔丁基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
4，4-二甲基-1-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮、硫脲(0.011mol)、乙醇(60ml)，70℃反应7h，加氨水中和，减压蒸馏和柱层析，得4-叔丁基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪，熔点190～192℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.12(s，9H，3×CH3)，4.83(s，1H，噻嗪环6-H)，4.91(bs，2H，NH2)，7.54(d，J＝8.8Hz，C6H43-H)，7.97(s，1H，C2H2N33-H)，8.03(s，1H，C2H2N35-H)，8.11(dd，J＝3.2Hz，J＝8.8Hz，C6H44-H)，8.20(d，J＝3.2Hz，C6H46-H)。 
实施例6 
4-叔丁基-6-(4-甲氧基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
Figure BDA0000146449320000081
(1)3，3-二甲基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮的制备 
一氯频那酮(0.05mol)、1，2，4-三唑(0.05mmol)、碳酸钾(0.10mol)、催化量PEG600、乙酸乙酯(60mL)搅拌回流，反应5.0h，过滤，在滤液中滴加60％HNO3(0.05mol)成盐，过滤，滤饼置于乙酸乙酯中，滴加氨水，固体溶解，分液，干燥，蒸馏回收溶剂，得3，3-二甲基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮；产率85.6％，熔点60～62℃。 
(2)4，4-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮的制备 
3，3-二甲基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(0.011mol)、哌啶(0.1mL)、甲苯(30mL)，滴加4-甲氧基苯甲醛(0.010mol)甲苯溶液(20mL)，搅拌回流，反应8h，反应液经3×50mL水洗，分液，干燥，蒸馏回收溶剂，得黄色粘稠物4，4-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮。 
(3)4-叔丁基-6-(4-甲氧基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
4，4-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-酮、硫脲(0.011mol)、乙醇(60ml)，搅拌回流，反应24h，加氨水中和，减压蒸馏和柱层析，得4-叔丁基-6-(4-甲氧基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪；熔点157～160℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.03(s，9H，3×CH3)，3.77(s，3H，CH3)，4.50(s，1H，噻嗪环6-H)，4.84(bs，2H，NH2)，6.81(d，J＝8.4Hz，C6H42，6-H)，7.09(d，J＝8.8Hz，C6H43，5-H)，7.83(s，1H，C2H2N33-H)，7.97(s，1H，C2H2N35-H)。 
实施例7 
4-叔丁基-6-(4-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
Figure BDA0000146449320000082
按实施例1的方法制备4-叔丁基-6-(4-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪。 
实施例8 
4-叔丁基-6-(4-溴苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
Figure BDA0000146449320000091
按实施例1的方法制备4-叔丁基-6-(4-溴苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪。 
实施例9 
4-叔丁基-6-(4-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的制备 
Figure BDA0000146449320000092
按实施例1的方法制备4-叔丁基-6-(4-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪。 
实施例10 
4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪(I)的制备 
Figure BDA0000146449320000093
其中，R选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1选自：氯、氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氯甲基、乙氧基或硝基；X2选自：氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基或乙酰氧基；X3选自：氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、苄氧基或乙酰氧基；X4选自：氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基或乙酰氧基。 
按实施例1的方法制备4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪(I)。 
实施例11 
4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪的抗抑郁(SERT抑制活性)活性的测定 
1.SERT抑制活性测定原理 
荧光染料ASP+是一种具有神经毒性的化合物，可以与单胺类的转运体结合进入细胞内，并发出黄色荧光(结合的强弱顺序为多巴胺转运体＞肾上腺素转运体＞5-HT转运体)。当存在其他可与转运体结合化合物，同ASP进行竞争时，进入细胞内的ASP数量减少，黄色荧光减弱，通过比较荧光强度的变化筛选作用于5-HT转运体的重摄取抑制剂。 
RBL-2H3细胞是一种可以分泌组胺和5-HT的细胞株，该细胞是永生化的肥大细胞，可以量子释放前述的递质，并且具有SERT可以进行5-HT重摄取。 
CACO-2细胞是来源于人小肠的腺癌细胞株，在研究中发现经过培养分化一段时间的该细胞可以表达多种转运体和受体，包括SERT，腺苷受体等，通过建立细胞培养的标准化过程，使得细胞在培养6～7天后可以实现分化良好，通过预先加入待筛选的供试品一段时间，在按照一定浓度加入荧光染料，通过将未进入细胞的染料洗去，比较不同样品之间ASP的荧光强度，可以找到直接抑制SERT活性、或者通过激活/抑制腺苷受体的作用间接影响转运体活性的样品。 
2.实验器材 
细胞：RBL-2H3、CACO-2细胞系，来自中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心。 
试剂：(1)细胞培养基；(2)荧光染料ASP。 
仪器：连续光谱酶标测试仪(spectramax M5)moleculardevices公司生产。 
3.操作程序 
3.1细胞培养 
RBL细胞株购自中国典型培养物保藏中心。该细胞株使用含1.5g/L碳酸氢钠，0.1mM非必需氨基酸，1.0mM丙酮酸钠，2mM L-谷氨酰胺和Earle′s BSS的EMEM，85％；热灭活FBS 15％的培养基进行细胞培养。细胞需隔日换液1次，细胞增殖达到80％时需进行传代，比例为1∶3。 
细胞培养：严格无菌操作，以含15％胎牛血清的MEMα完全培养基进行细胞培养，待细胞达到对数生长期状态良好时进行实验，以D-hanks液洗两遍，加入0.125％胰酶消化细胞，在37℃放置5min，使得细胞间连接打开，细胞单个分布，加入等体积完全培养基终止消化，轻轻吹打细胞将悬液置于离心管以800转/min，离心3min，弃去上清，以完全培养基重悬细胞，进行计数，稀释细胞达到6×105个/ml备用。 
细胞铺板和加药、加荧光染料：4×105个/ml细胞悬液按照0.1ml/孔，加入96孔板，待细胞贴壁生长10h以上，生长良好时可以开展荧光高通量筛选实验，在激发波长475nm，发射波长605nm处读数，进行结果统计。 
CACO-2细胞株中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心实验室保存。该细胞株使用含1.5g/L碳酸氢钠，0.1mM非必需氨基酸，1.0mM丙酮酸钠，2mM L-谷氨酰胺和Earle′s BSS的EMEM，80％；热灭活FBS 20％的培养基进行细胞培养。细胞需隔日换液1次，细胞增殖达到80％时需进行传代，比例为1∶3。 
3.2细胞铺板及分化 
细胞按照1×105/ml，每孔100ul加入96孔黑色底透明培养板中，细胞未长满时隔日换液一次，待细胞生长迅速，长满底部，需要每日换液，待其分化，生长6～7日可见细胞细胞界限不清，生长微绒毛，可以开展荧光高通量筛选实验，在激发波长475nm，发射波长605nm处读数，进行结果统计。 
4.数据处理 
计算荧光强度抑制率： 
Figure BDA0000146449320000111
5.检测样品 
4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪及其盐，均通过RBL-2H3细胞建立的SERT转运体抑制剂筛选模型筛选。 
6.结果评价 
在浓度为10.0mg/L时，4-叔丁基-6-(3-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪和4-叔丁基-6-(4-氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪盐酸盐对SERT抑制率分别为50％和40％。 
4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪及其盐具有较好的SERT抑制活性，可作为制备抗抑郁药物的应用。 

Claims (10)

1.化学结构式I所示4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪及其盐作为制备抗抑郁药物的应用：
其中，R选自：H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1选自：H、氯、氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氯甲基、乙氧基或硝基；X2选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基或乙酰氧基；X3选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、苄氧基或乙酰氧基；X4选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基或乙酰氧基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或硝酸盐。
2.权利要求1所述4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(3-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。
3.权利要求1所述4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪盐是4-叔丁基-6-(4-氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪盐酸盐作为制备抗抑郁药物的应用。
Figure FDA0000146449310000013
4.权利要求1所述4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(2-甲氧基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。
Figure FDA0000146449310000014
5.权利要求1所述4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(4-甲基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。
Figure FDA0000146449310000021
6.权利要求1所述4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。
Figure FDA0000146449310000022
7.权利要求1所述4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(4-甲氧基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。
Figure FDA0000146449310000023
8.权利要求1所述4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(4-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。
Figure FDA0000146449310000024
9.权利要求1所述4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(4-溴苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。
Figure FDA0000146449310000025
10.权利要求1所述4-烷基-6-芳基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪是4-叔丁基-6-(4-硝基苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-氨基-1，3-噻嗪作为制备抗抑郁药物的应用。
Figure FDA0000146449310000026
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