CN102267990A - 一种2,3-二氢苯并呋喃类衍生物及其制备与应用 - Google Patents
一种2,3-二氢苯并呋喃类衍生物及其制备与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种式(I)所示的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物，制备该衍生物的中间体以及该衍生物的制备方法，所述的化合物R1为式(II)、(III)所示，其中，R5、R6各自独立为取代苯基；R2、R4各自独立为苯甲酰基或取代苯甲酰基；R3为H、羟基、卤素、硝基或C1～C3的烷基；本发明提供了一种新的含有机硒和五元氮杂环的2-苯硒基甲基2，3-二氢苯并呋喃类化合物，合成工艺简单，收率高，易于产业化；该类化合物是一种具有显著抑制单胺氧化酶活性的抑制剂药物，为抗抑郁、抗帕金森等新药筛选提供了研究基础。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种含有机硒和五元氮杂环的2，3-二氢苯并呋喃衍生物，特别涉及一种2-苯硒基甲基2，3-二氢苯并呋喃衍生物及其制备与应用。
(二)背景技术
单胺氧化酶(monoamine oxidase)为催化单胺氧化脱氨反应的酶。缩写MAO，也有称为含黄素胺氧化酶的，它能促进胺类底物氧化成相应的亚胺，亚胺再水解成醛类产物。这些酶在中枢神经系统中起着重要作用，维持神经末梢传递的动态平衡，如多巴胺和血液中的复合胺还有外围的食物和药品代谢产生的胺。很多神经性和精神性疾病产生跟MAO水平改变有关，经研究表明，MAO活性增高、功能增强，会导致多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等分解、代谢失活的增加，因而会导致多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的功能降低，使中脑边缘系统、网状结构和低位脑干的中线区的神经元功能失调，从而出现抑郁症状。单胺氧化酶抑制剂的作用在于抑制单胺类递质去甲肾上腺素、52羟色胺等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。
现有单胺氧化酶抑制剂主要是某些肼类和非肼类化合物，它们抑制单胺氧化酶，表现出抗抑郁作用，包括肼类的苯乙肼、异羧肼、尼拉米，非肼类的反苯环丙胺等。该类药物通过抑制单胺氧化酶，减少儿茶酚胺的代谢失活，促使突触部位的儿茶酚胺含量增多，产生抗抑郁作用，并有降压作用。但是这类药物除抑制单胺氧化酶，对肝脏的药物代谢酶也有抑制作用，副作用较多，可产生中枢兴奋，诱使精神病发作，有肝脏毒性，引起体位性低血压。因此有必要筛选新的单胺氧化酶抑制剂，以替代现有的抗抑郁药物。
苯并呋喃类化合物是天然产物中常见的结构成分之一，具有多种重要的生理活性，例如，激动雌激素受体亚型，拮抗甲状腺素受体和H3受体，抑制组蛋白去乙酰化酶等等，他们在防治帕金森病，骨质疏松症，阿尔茨海默病，心律失常以及肿瘤等方面起到显著的作用。一直以来人们都在寻找建立该类化合物的分子库，从而系统地进行生物活性的筛选。本发明通过苯基硒溴与邻烯丙基苯类化合物发生分子内硒亲电加成关环反应，后通过多步修饰反应高收率地制备了一类新的2-苯硒基甲基2，3-二氢苯并呋喃类化合物，组建了一个该类化合物的小型分子库，该库中的化合物是一种具有显著抑制单胺氧化酶活性的抑制剂药物，为抗抑郁、抗帕金森等新药筛选提供了研究基础。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种2，3-二氢苯并呋喃类衍生物及其制备方法，以及该类化合物在单胺氧化酶(MAO)抑制剂药物中的应用，该类化合物对单胺氧化酶具有显著的抑制作用，该类化合物合成工艺简单，易于产业化。
本发明采用的技术方案是：
一种式(I)所示的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物：
式(I)中，R1为下列基团之一： 
其中，R5、R6各自独立为取代苯基；所述取代苯基的取代基为：H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或吡啶；
R2、R4各自独立为苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述取代苯甲酰基的 取代基为：卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
R3为H、羟基、卤素、硝基或C1～C3的烷基。
所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物，R1为下列基团之一：
其中，R5、R6各自独立为取代苯基；所述取代苯基的取代基为：H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、甲基、甲氧基或吡啶；
R2、R4各自独立为苯甲酰基；
R3为H。
进一步，所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物优选为下列之一：
一种制备所述的式(I)所示的化合物的中间体为：
所述的中间体按如下方法制备：
在氮气气氛下，将化合物(II-2)溶于100mL三氯甲烷中，加入苯基硒溴(II-1)、三乙胺，回流反应5小时，TLC检测化合物(II-2)点消失，反应完全，加入100mL饱和食盐水分层，有机相用水洗80mL×3，加入无水硫酸镁干燥，浓缩，用石油醚和二氯甲烷(100∶1)重结晶，2-苯硒基甲基-4-羟基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(II)
以式(II)所示的化合物和式(III)所示的炔丙基溴为原料，在催化剂的作用下于有机溶剂A中，通氮气保护，50～60℃反应2.5～6.0h，TLC跟踪反应，式(II)所示的化合物原料点消失即反应结束，反应液蒸馏除去有机溶剂A，再用二氯甲烷萃取，有机相以饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，浓缩，得浓缩液用体积比100∶1的石油醚、二氯甲烷混合液重结晶，获得式(IV)所示的化合物；所述的有机溶剂A为丙酮、氯仿、乙腈或四氢呋喃；所述的催化剂为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的式(II)所示的化合物与式(III)所示的炔丙基溴、催化剂的投料物质的量之比为1∶1～2∶1～3；有机溶剂A的体积用量以式(II)所示的化合物质量计为2～100mL/g。
所述的制备式(IV)所示的化合物反应式如下：
第一种制备本发明所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物的方法，所述方法为：在氮气气氛下，式(V)所示的化合物与N-氯代丁二酰亚胺溶于有机溶剂B中，30～35℃反应4～8小时后，加入式(IV)所示的化合物，并在2～4小时内滴加催化剂，20～40℃搅拌反应8～24h，，TLC跟踪反应，式(IV)所示的化合物点消失，反应结束后反应液后处理制得式(I)所示的化合物；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃；所述的催化剂为三乙胺或吡啶；所述的式(IV)所示的化合物与式(V)所示的化合物物质的量之比为1∶1～1.5；所述的式(IV)所示的化合物与催化剂的物质的量之比为1∶1.2～3.0：；式(IV)所示的化合物与有机溶剂B质量之比为1∶10～120；所述的的有机溶剂B体积用量以式(IV)所示的化合物质量计为2～120mL/g。
所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物第一种制备方法中，所述的反应液后处理方法为：反应结束后反应液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，过层析柱(以体积比乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5为洗脱剂)提纯，制得所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物(I)。
本发明所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物第一种制备方法的反应式 如下：
式(I)中，R1为：
其中，R5为取代苯基，所述取代苯基的取代基为：H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
R2、R4各自独立为苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述取代苯甲酰基的取代基为：卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
R3为H、羟基、卤素、硝基或C1～C3的烷基。
式(V)中R5为H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基，同一反应中式(I)中R5和式(V)中R5为相同的基团。
第二种制备本发明所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物的方法，所述方法为：将式(IV)所示的化合物与式(VI)所示的化合物混合，在催化剂的作用下于有机溶剂C和水中，通氮气保护，25～66℃反应3～18h，TLC跟踪反应，反应结束后反应液后处理制得式(I)所示的化合物；所述的有机溶剂C为二甲基亚砜或四氢呋喃；所述的催化剂为五水硫酸铜与维生素C的混合物；式(IV)所示的化合物与式(VI)所示的化合物物质的量之比为1∶1～3，所述的有机溶剂C、水的体积用量以式(IV)所示的化合物质量计均为：5～50mL/g，即：每克式(IV)所示的化合物，有机溶剂C、水的体积用量分别为5～50mL；所述催化剂的用量以五水硫酸铜物质的量计，所述五水硫酸铜与式(IV)所示化合物物质的量之比为 0.2～0.8∶1；
式(I)中，R1为： 
其中，R6为取代苯基，所述取代苯基的取代基为：H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基或吡啶；
R2、R4各自独立为苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述取代苯甲酰基的取代基为：卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
R3为H、羟基、卤素、硝基或C1～C3的烷基；
式(VI)中R6为H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或吡啶，同一反应中式(I)中的R6和式(VI)中R6为相同的基团。
所述的催化剂为五水硫酸铜与维生素C质量比1∶4的混合物。
本发明第二种制备所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物方法中，所述的反应液后处理方法为：反应结束后反应液溶二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，过层析柱(以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6为洗脱剂)提纯，制得所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物(I)。
本发明所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物可应用于单胺氧化酶活性抑制中，对单胺氧化酶A或单胺氧化酶B具有显著抑制作用，进而可以应用于单胺氧化酶抑制活性药物中。
本发明所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C均为有机溶剂，为便于区分不同步骤所用有机溶剂的不同而命名。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明提供了一种新的含有机硒和五元氮杂环的2，3-二氢苯并呋喃衍生物；(2)该类化合物是一种具有显著抑制单胺氧化酶活性的抑制剂药物，为抗抑郁、抗帕金森等新药筛选提供了研究基础；(3)本发明所述的化合物，合成工艺简单，收率高，易于产业化。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1 2-苯硒基甲基-4-羟基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(II)的制备
反应式如下：
在氮气气氛下，将7.16g(20mmol)化合物(II-2)溶于100mL三氯甲烷中，加入4.96g(21mmol)苯基硒溴(II-1)、2.80mL(20mmol)三乙胺，回流反应5小时，TLC检测化合物(II-2)点消失，反应完全，加入100mL饱和食盐水分层，有机相用水洗80mL×3，加入无水硫酸镁干燥，浓缩，用石油醚和二氯甲烷(100∶1)重结晶，得白色固体2-苯硒基甲基-4-羟基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(II)9.234g，产率为90％。
1H-NMR(CDCl3)：δ12.70(s，1H)，7.78(s，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.54-7.534(m，2H)，7.44-7.414(m，4H)，7.36-7.30(m，4H)，7.15-7.14(m，3H)，5.06-5.03(m，1H)，3.34-3.33(m，1H)，3.21-3.17(m，1H)，3.05-2.96(m，2H)；
13C-NMR(CDCl3)：δ200.3，192.5，165.1，163.0，139.1，138.0，137.7，133.4，132.6，132.0，129.6，129.3，129.0，128.7，128.5，128.1，127.6，114.3，114.1，114.2，114.0，85.4，32.3，31.3；IRvmax(cm-1)：3062，2977，1623，1446，1261，1135，1035，778，743，700，618.
实施例2：2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)的制备
反应式如下：
在氮气气氛下，将5.12g(10mmol)实施例1中制得的2-苯硒基甲基-4-羟基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(II)溶于60mL丙酮中，加入1.4mL(15mmol)炔丙基溴(III)，2.1g(15mmol)碳酸钾，回流反应5.0小时，TLC跟踪反应，2-苯硒基甲基-4-羟基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(II)点基本消失，反应完全，蒸馏除去丙酮，用100mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗3次后，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物用石油醚和二氯甲烷混合液(体积比为100∶1)重结晶，过滤，干燥，得白色固体5.4g，即2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)，产率为98％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.74-7.70(m，4H)，7.49-7.42(m，5H)，7.37-7.32(m，4H)，7.18-7.15(m，3H)，5.03-5.00(m，1H)，4.50-4.49(d，2H)，3.50-3.44(m，1H)，3.24-3.18(m，2H)，3.03-2.98(m，1H)，2.36-2.35(m，1H)；
13C-NMR(CDCl3)：δ194.5，192.9，162.3，156.2，137.8，137.60，133.3，132.8，129.9，129.8，129.3，128.7，128.3，128.2，127.6，124.9，119.7，116.8，84.3， 60.38，33.04，32.1.
实施例3：2-苯硒基甲基-4-(3-p-甲苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-1)的制备
反应式如下：
先将0.540g(4.0mmol)4-甲基苯甲醛肟(V-1)与0.534g(4.0mmol)NCS溶于30mL二氯甲烷中，30℃反应5小时；在氮气气氛下，再加入1.655g(3.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)，2.0小时内向其中滴加0.70mL三乙胺(5mmol，用5mL二氯甲烷溶解)，再30℃保温反应8小时，TLC检测(IV)所示化合物点消失即反应完全，用40mL二氯甲烷萃取，有机相加入60mL饱和食盐水溶液洗涤2次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶5)，得白色固体1.807g，熔点123～128℃(未校正)，即2-苯硒基甲基-4-(3-p-甲苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-1)，产率88.0％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.83-7.77(m，4H)，7.62-7.40(m，11H)，7.26-7.22(m，5H)，6.25(s，1H)，5.11-5.06(m，3H)，3.47-3.41(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，3.18-3.04(m，2H)，2.40(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)：δ194.4，192.7，167.2，162.3，162.3，156.3，140.3，137.8，137.5，134.1，133.3，133.1，132.8，129.8，129.7，129.5，129.2，128.5，128.4，128.1，127.6，126.6，125.6，124.5，119.5， 117.0，101.6，84.4，65.4，32.6，32.1，21.3；IRvmax(cm-1)：3452，3058，1654，1433，1366，1269，1234，1110，950，806，736，700.
实施例4：2-苯硒基甲基-4-(3-p-氟-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-2)的制备
反应式如下：
先将0.417克(3.0mmol)4-氟苯甲醛肟(V-2)与0.40克NCS(3.0mmol)溶于40mL四氢呋喃(THF)，30℃反应6小时；在氮气气氛下，再加入1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)，2.0小时内向其中滴加0.84mL三乙胺(6mmol，用5mL THF溶解)，再30℃保温反应12小时，TLC检测(IV)所示化合物点消失即反应完全，用40mL二氯甲烷萃取，有机相加入60mL饱和食盐水溶液洗涤2次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶5)，得白色固体1.110克，即2-苯硒基甲基-4-(3-p-氟-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-2)，产率80.6％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.13-7.84(m，20H)，6.28(s，H)，5.09-5.13(m，3H)，3.44-3.50(m，H)，3.27-3.31(m，H)，3.06-3.20(m，2H)，13C-NMR(CDCl3)：δ194.5，192.6，167.6，162.6，162.4，161.4，156.3，143.1，137.7，137.4，134.1，133.3，133.1，129.9，129.7，129.2，128.7，128.6，128.5，128.4，128.1，127.6， 124.7，124.5，119.5，117.0，116.1，115.9，104.9，101.6，84.3，65.3，32.5，32.1；IRvmax(cm-1)：3441，3055，1658，1598，1435，1234，1112，774，744，546，416.
实施例5：2-苯硒基甲基-4-(3-p-氯-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-3)的制备
反应式如下：
先将0.389克(2.5mmol)4-氯苯甲醛肟(V-3)与0.334克(2.5mmol)NCS溶于60mL三氯甲烷中，30℃反应7小时；在氮气气氛下，再加入1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)，2.0小时内向其中滴加0.42mL三乙胺(4mmol，用5mL三氯甲烷溶解)，再30℃保温反应15小时，TLC检测(IV)所示化合物点消失即反应完全，用40mL三氯甲烷萃取，有机相用60mL饱和食盐水溶液洗2次，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶5)，得白色固体1.184克，熔点54.2～59.5℃，即2-苯硒基甲基-4-(3-p-氯-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-3)，产率84.0％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.21-7.82(m，20H)，6.26(s，H)，5.07-5.10(m，3H)，3.41-3.48(m，1H)，3.274-3.29(m，1H)，3.04-3.18(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)：δ194.3，192.7，167.7，162.4，161.4，156.2，137.7，137.4，136.2，134.1，133.3，133.1，132.8，129.9，129.7，129.2，129.1，128.5，128.4，128.1，128.0，127.6， 127.0，124.5，119.5，117.0，101.6，84.3，65.3，32.6，32.1；IRvmax(cm-1)：3445，3057，1654，1598，1427，1265，1237，1174，1108，1014，949，735，692.
实施例6：2-苯硒基甲基-4-(3-p-甲氧基苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-4)的制备
反应式如下：
先将0.302克(2.0mmol)4-甲氧基苯甲醛肟(V-4)与0.267克(2.0mmol)NCS溶于30mL二氯甲烷中，30℃反应4小时；在氮气气氛下，再加入1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)，2.0小时内向其中滴加0.70mL三乙胺(5mmol，用5mL二氯甲烷溶解)，再30℃保温反应10小时，TLC检测(IV)所示化合物点消失即反应完全，用40mL二氯甲烷萃取，有机相加入60mL饱和食盐水溶液洗2次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶5)，得白色固体1.159克，熔点52.0～55.0℃(未校正)，即2-苯硒基甲基-4-(3-p-甲氧基苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-4)，产率82.7％。
1H-NMR(CDCl3)：δ6.95-7.84(m，20H)，6.22(s，H)，5.06-5.11(m，3H)，3.85(s，3H)3.42-3.49(m，1H)，3.25-3.29(m，1H)，3.05-3.19(m，2H)；
13C-NMR(CDCl3)：δ194.38，192.74，167.68，162.38，161.95，161.04，156.33，137.76，137.48，134.11，133.27，133.08，132.77，129.84，129.73，128.58， 128.37，128.14，128.11，127.57，124.52，120.93，119.43，116.93，114.24，101.48，84.35，65.34，55.27，32.64，32.07；IRvmax(cm-1)：3448，2930，1654，1598，1430，1252，1175，1107，1023，734，691.
实施例7：2-苯硒基甲基-4-(3-o-氯苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-5)的制备
反应式如下：
先将0.311克(2.0mmol)2-氯苯甲醛肟(V-5)与0.267克(2.0mmol)NCS溶于30mL二氯甲烷中，30℃反应8小时；在氮气气氛下，再加入1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)，2.0小时内向其中滴加0.70mL三乙胺(4mmol，用5mL二氯甲烷溶解)，再30℃保温反应15小时，TLC检测式(IV)所示化合物点消失即反应完全，用40mL二氯甲烷萃取，有机相加入60mL饱和食盐水溶液洗2次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶5)，得白色固体1.100克，即2-苯硒基甲基-4-(3-o-氯苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-5)，产率78.0％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.23-7.85(m，20H)，6.54(s，H)，5.08-5.12(m，3H)，3.41-3.48(m，1H)，3.27-3.31(m，1H)，3.06-3.19(m，2H)，13C-NMR(CDCl3)：δ194.34，192.72，166.65，162.31，161.01，156.35，137.66，137.45，134.13， 133.30，133.14，132.77，130.94，130.84，130.34，129.84，129.73，129.22，128.53，128.36，128.14，127.77，127.57，127.03，124.59，119.87，117.00，105.12，84.41，65.41，32.56，32.05，IRvmax(cm-1)：3438，3057，2924，1653，1597，1446，1424，1262，1234，1105，950，733，690.
实施例8：2-苯硒基甲基-4-(3-m-溴苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-6)的制备
反应式如下：
先将0.60克(3.0mmol)3-溴苯甲醛肟(V-6)与0.0.400克(3.0mmol)NCS溶于30mL二氯甲烷中，30℃反应7小时；在氮气气氛下，再加入1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)，2.0小时内向其中滴加0.56mL三乙胺(4mmol，用5mL二氯甲烷溶解)，再30℃保温反应13小时，TLC检测式(IV)所示化合物点消失即反应完全，反应液用40mL二氯甲烷萃取，有机相加入60mL饱和食盐水溶液洗涤2次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶5)，得白色固体1.222克，熔点125～128℃(未校正)，即2-苯硒基甲基-4-(3-m-溴苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-6)，产率82.5％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.24-7.85(m，20H)，6.2(s，H)，5.09-5.14(m，3H)，3.44-3.51(m，H)，3.27-3.31(m，H)，3.07-3.21(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)： δ194.30，192.70，167.82，162.40，161.13，156.15，137.75，137.43，134.15，133.29，133.15，133.02，132.80，130.42，130.39，129.87，129.74，129.24，128.51，128.42，128.15，127.62，125.21，124.50，122.89，119.24，117.04，101.52，84.33，65.29，32.64，32.05；IRvmax(cm-1)：3452，3053，1657，1637，1596，1395，1268，1240，1176，980，790，731，693.
实施例9：2-苯硒基甲基-4-(1-苯基-三唑-4-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-7)的制备
反应式如下：
在氮气气氛下，将实施例2方法制备的1.1g(2.0mmol)2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，再加入5mL水，0.476g(4.0mmol)苯基叠氮(VI-1)，最后加入0.1g(0.4mmol)五水硫酸铜和0.4g维生素C，50℃反应3.0小时，TLC跟踪检测式(IV)所示的化合物点消失即反应完全，反应液用40mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗3次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶6)，得白色固体1.085g，熔点45.6～52.6℃，即2-苯硒基甲基-4-(1-苯基-三唑-4-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-7)产率81％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.23-7.83(m，22H)，5.23-5.24(d，2H)，5.10(s，H)，3.56-3.62(m，H)，3.27-3.33(m，2H)，3.09-3.12(m，H)；13C-NMR(CDCl3)：δ 194.93，193.15，162.88，156.85，144.37，138.38，137.97，137.06，134.11，133.65，133.23，132.99，130.14，130.06，129.96，129.57，129.11，128.89，128.66，128.44，127.90，125.02，121.41，120.72，118.90，116.94，84.50，66.47，33.54，32.45；IRvmax(cm-1)：3446，3055，1651，1596，1501，1234，1106，952，797，733，689.
实施例10：2-苯硒基甲基-4-(1-p-溴苯基-三唑-4-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-8)的制备
反应式如下：
在氮气气氛下，将1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)溶于10mL二甲亚砜中，再加入10mL水，0.396克(2.0mmol)4-溴苯基叠氮(VI-2)，最后加入0.2克(0.8mmol)五水硫酸铜和0.8克维生素C，50℃反应8.0小时，TLC跟踪检测式(IV)所示化合物点消失即反应完全，反应液加入60mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗3次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶6)，得白色固体1.183克，熔点67.6-70.5℃，即2-苯硒基甲基-4-(1-p-溴苯基-三唑-4-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-8)，产率79.0％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.23-7.81(m，21H)，5.23(s，2H)，5.08-5.10(m，1H)，3.55-3.61(m，1H)，3.27-3.33(m，2H)，3.06-3.11(m，1H)；13C-NMR(CDCl3)： δ194.54，192.78，162.55，156.43，144.34，137.99，137.55，135.65，133.81，133.30，132.91，132.70，129.83，129.72，129.23，128.49，128.33，128.11，127.58，124.62，122.43，121.74，120.94，118.57，116.61，84.14，66.05，33.15，32.08；IRvmax(cm-1)：3446，2921，1656，1595，1498，1446，1241，1176，1107，987，827，695.
实施例11：2-苯硒基甲基-4-(1-o-甲基苯基-三唑-4-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-9)的制备
反应式如下：
在氮气气氛下，将1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)溶于15mL THF中，再加入15mL水，0.798克(6.0mmol)2-甲基苯基叠氮(VI-3)，最后加入0.3克(1.2mmol)五水硫酸铜和1.2克维生素C，50℃反应10小时，TLC跟踪检测式(IV)所示化合物点消失即反应完全，反应液加入80mL二氯甲烷萃取，有机相用30mL饱和食盐水洗3次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶6)，得白色固体，熔点47.5～53.7℃，即2-苯硒基甲基-4-(1-o-甲基苯基-三唑-4-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-9)，产率78.4％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.20-7.81(m，21H)，5.24-5.25(d，2H)，5.08-5.10(m，1H)，3.55-3.61(m，1H)，3.27-3.33(m，2H)，3.06-3.11(m，1H)，2.12(s，3H)；
13C-NMR(CDCl3)：δ194.92，193.15，162.83，156.94，143.47，138.34，137.97，136.51，134.09，143.47，133.78，133.64，133.26，133.01，131.72，130.15，130.06，129.57，128.91，128.65，128.46，127.90，127.06，126.13，125.10，124.92，119.10，116.90，84.51，66.54，33.53，32.45，18.06；IRvmax(cm-1)：3444，3056，1653，1597，1446，1235，1106，1042，951，734，692.
实施例12：2-苯硒基甲基-4-(1-4-吡啶基-三唑-4-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-10)的制备
反应式如下：
在氮气气氛下，将1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)溶于10mL二甲亚砜中，再加入10mL水，0.60克(5.0mmol)4-叠氮基吡啶(VI-4)，最后加入0.2克(0.8mmol)五水硫酸铜和0.8克维生素C，50℃反应8.0小时，TLC跟踪检测式(IV)所示化合物点消失即反应完全，反应液加入80mL二氯甲烷萃取，有机相用40mL饱和食盐水洗3次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶6)，得2-苯硒基甲基-4-(1-4-吡啶基-三唑-4-基甲氧基)-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-10)0.752克，产率56.0％。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.77-8.76(m，2H)，7.83-7.76(m，5H)，7.63-7.61(m，2H)，7.55-7.50(m，5H)，7.46-7.41(m，5H)，7.39-7.23(m，2H)，5.26-5.25(d， 2H)，5.12-5.11(m，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.31-3.29(m，2H)，3.16-3.14(m，1H)；13C-NMR(CDCl3)：δ162.9，156.7，151.9，145.2，143.1，138.3，137.9，134.2，133.6，133.1，130.2，130.1，129.6，128.7，127.9，124.9，120.9，118.9，117.0，113.9，84.5，66.3，33.5，32.4.
实施例13：2-苯硒基甲基-4-[1-(2，5-二氯苯基)-三唑-4-基甲氧基]-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-11)的制备
反应式如下：
在氮气气氛下，将1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)溶于15mLTHF中，再加入15mL水，0.564克(3.0mmol)2，5-二氯苯基叠氮(VI-5)，最后加入0.1克(0.4mmol)五水硫酸铜和0.4克维生素C，50℃反应5.0小时，TLC跟踪检测式(IV)所示化合物点消失即反应完全，反应液加入80mL二氯甲烷萃取，有机相用40mL饱和食盐水洗3次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶6)，得白色固体1.149克，熔点54.3～63.4℃，即2-苯硒基甲基-4-[1-(2，5-二氯苯基)-三唑-4-基甲氧基]-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-11)，产率77.7％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.22-7.79(m，20H)，5.24-5.25(d，2H)，5.09-5.11(m，1H)，3.52-3.56(m，1H)，3.29-3.31(m，2H)，3.06-3.11(m，1H)；13C-NMR(CDCl3)：δ194.84，193.11，162.79，136.84，143.74，138.25，137.94，135.53，134.13， 133.92，133.63，133.32，133.02，131.89，131.11，130.16，130.05，129.56，128.90，128.66，128.45，127.93，127.91，127.00，125.34，125.07，119.23，116.96，84.53，66.37，33.45，32.45；IRvmax(cm-1)：3453，2922，1657，1595，1446，1241，1100，1041，879，811，604.
实施例14：2-苯硒基甲基-4-[1-(2，4，5-三氯苯基)-三唑-4-基甲氧基]-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-12)的制备
反应式如下：
在氮气气氛下，将1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)溶于15mL(二甲亚砜中，再加入15mL水，0.667克(3.0mmol)2，4，5-三氯苯基叠氮(VI-6)，最后加入0.1克(0.4mmol)五水硫酸铜和0.4克维生素C，50℃反应10.0小时，TLC跟踪检测式(IV)所示化合物点消失即反应完全，反应液加入70mL二氯甲烷萃取，有机相用40mL饱和食盐水洗3次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶6)，得白色固体1.170克，熔点58.0～60.0℃，即2-苯硒基甲基-4-[1-(2，4，5-三氯苯基)-三唑-4-基甲氧基]-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-12)，产率75.6％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.22-7.81(m，19H)，5.23-5.24(d，2H)，5.08-5.10(m， 1H)，3.51-3.58(m，1H)，3.24-3.30(m，2H)，3.05-3.10(m，1H)；
13C-NMR(CDCl3)：δ194.81，193.09，162.79，156.80，143.93，138.21，137.91，135.08，134.12，133.93，133.62，133.34，133.05，132.62，132.04，130.19，130.05，129.57，128.99，128.07，128.46，127.91，127.35，125.30，125.07，119.26，116.99，84.52，66.30，33.43，32.44；IRvmax(cm-1)：3444，2925，1654，1597，1480，1237，1107，1041，952，799，735，693.
实施例15：2-苯硒基甲基-4-[1-(2-硝基-4-氯苯基)-三唑-4-基甲氧基]-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-13)的制备
反应式如下：
在氮气气氛下，将1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)溶于30mL二甲亚砜中，再加入30mL水，0.596克(3.0mmol)2-硝基-4-氯苯基叠氮(VI-7)，最后加入0.1克(0.4mmol)五水硫酸铜和0.4克维生素C，50℃反应12.0小时，TLC跟踪检测式(IV)所示化合物点消失即反应完全，反应液加入100mL二氯甲烷萃取，有机相用40mL饱和食盐水洗3次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶6)，得白色固体1.05克，熔点63.7～66.5℃，即2-苯硒基甲基-4-[1-(2-硝基-4-氯苯基)-三唑-4-基甲氧基]-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-13)，产 率70.0％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.21-8.04(m，20H)，5.21-5.22(d，2H)，5.08-5.09(m，1H)，3.49-3.56(m，1H)，3.23-3.29(m，2H)，3.05-3.10(m，1H)；
13C-NMR(CDCl3)：δ194.44，193.15，162.83，156.64，144.71，144.45，138.30，137.93，137.14，134.06，134.13，133.62，133.57，133.31，133.04，130.20，130.07，129.57，129.15，128.95，128.77，128.68，128.45，127.90，126.06，125.02，119.27，117.00，84.56，33.44，32.43；IRvmax(cm-1)：3449，3061，1653，1597，1542，1446，1348，1237，1109，1040，953，832，736，693.
实施例16：2-苯硒基甲基-4-[1-(2-氯-4-硝基苯基)-三唑-4-基甲氧基]-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-14)的制备
反应式如下：
在氮气气氛下，将1.1克(2.0mmol)实施例2方法制备的2-苯硒基甲基-4-炔丙氧基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(IV)溶于30mL二甲亚砜中，再加入30mL水，0.596克(3.0mmol)2-氯-4-硝基苯基叠氮(VI-8)，最后加入0.1克(0.4mmol)五水硫酸铜和0.4克维生素C，50℃反应18.0小时，TLC跟踪检测式(IV)所示化合物点消失即反应完全，有机相加入100mL二氯甲烷萃取，有机相用40mL饱和食盐水洗3次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，浓缩物过层析柱(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝1∶6)， 得白色固体1.035克，熔点140～145℃，即2-苯硒基甲基-4-[1-(2-氯-4-硝基苯基)-三唑-4-基甲氧基]-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(I-14)，产率69.0％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.23-8.46(m，20H)，5.26-5.27(d，2H)，5.07-5.14(m，1H)，3.53-3.60(m，1H)，3.27-3.31(m，2H)，3.06-3.11(m，1H)；
13C-NMR(CDCl3)：δ194.47，192.74，162.45，156.42，147.95，143.91，139.18，137.82，137.50，133.79，133.27，133.02，132.75，129.87，129.72，129.24，128.88，128.49，128.33，128.08，127.60，126.28，124.93，124.69，122.95，118.99，116.99，16.69，84.17，65.97，33.04，32.08；IRvmax(cm-1)：3399，2057，2925，1651，1600，1527，1446，1348，1267，1235，1107，1041，886，808，739，694.
实施例17：单胺氧化酶抑制活性测试
(1)样品配制
将实施例3～16制备的化合物(I-1)～(I-14)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，分别配成5、15、25、35、45、60、75、90、105、120mmol/L浓度梯度的样品液，记为样品1～14。
(2)2-苯硒基甲基2，3-二氢苯并呋喃类化合物对单胺氧化酶-A抑制活性测试检测方法
分别向14份装有386μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的EP管中加入4μL单胺氧化酶-A和4μL步骤(1)配制的样品1～14混合，再将混合物在38℃水浴中反应2h，然后分别向上述14份EP管中加入2μL式(VII)所示的探针7-(3-氨基丙氧基)-4-甲基香豆素(10mmol/ml)和4μL的牛血清蛋白(BSA)，并各个EP管置于38℃水浴中继续反应2h。与其同时需检测未加抑制剂的MAO-A的酶活，即向装有390μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的EP管中加入4μL单胺氧化酶-A(MAO-A)，在38℃水浴中反应2h，再加入 2μL探针(10mmol/ml)和4μL的BSA同样也在38℃水浴中反应2h。
最后在每个EP管(微量离心管)中取出100μL加入96孔板中并用全功能荧光分光光度计(λex/λem＝365/460nm)(spectraMax M，美国分子仪器公司)检测样品。根据所测的荧光值计算样品1～14的IC50，化合物(I-1)～(I-14)对单胺氧化酶-A活性抑制测试结果见表1。
化合物的抑制效果用半数抑制浓度(IC50)来表示。IC50是指“反应”被抑制一半时抑制剂的浓度，化合物抑制能力越强，该数值越低。
IC50可以用以下方法计算：
1)检测并计算只加酶与探针缓冲液的平均荧光强度(FM)；
2)计算含有不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度(要扣除背景值)；
3)根据不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度做抑制剂的浓度
(C)与荧光强度(F)之间关系的直线回归，建立得到方程：F＝aC+b
(通过回归直线确定方程系数a和截踞b)；
4)根据方程，求F＝1/2FM下的对应的抑制剂浓度，即可求出抑制率为50％时的抑制剂浓度，即为IC50
(3)2-苯硒基甲基2，3-二氢苯并呋喃类化合物对单胺氧化酶-B抑制活性测试
将单胺氧化酶A换成单胺氧化酶B，样品配制及操作同步骤(2)，结果如表1所示。
表1实施例3～16制备的2-苯硒基甲基-2，3-二氢苯并呋喃类化合物(I-1)～ (I-14)对单胺氧化酶A和B的抑制活性
*表不没有抑制活性或者抑制活性远远大于1500μM。
从表1可以看出，化合物(I-2)、(I-3)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-10)～(I-14)对单胺氧化酶A有抑制活性，其中化合物(I-10)有较强的抑制活性；化合物(I-1)、(I-3)、(I-4)、(I-6)、(I-8)～(I-11)、(I-14)对单胺氧化酶B有抑制活性，其中化合物(I-1)、(I-3)、(I-4)、(I-6)、(I-10)有较强的抑制活性。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物：
式(I)中，R1为下列基团之一：
其中，R5、R6各自独立为取代苯基；所述取代苯基的取代基为：H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或吡啶；
R2、R4各自独立为苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述取代苯甲酰基的取代基为：卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
R3为H、羟基、卤素、硝基或C1～C3的烷基。
2.如权利要求1所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物，其特征在于，R1为下列基团之一：
其中，R5、R6各自独立为取代苯基；所述取代苯基的取代基为：H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、甲基、甲氧基或吡啶；
R2、R4各自独立为苯甲酰基；
R3为H。
3.如权利要求1所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物，其特征在于所述的衍生物为下列之一：
4.一种制备如权利要求1所述的式(I)所示的衍生物的中间体，其特征在于所述的中间体为：
5.如权利要求4所述的中间体，其特征在于所述的中间体按如下方法制备：以式(II)所示的化合物和式(III)所示的炔丙基溴为原料，在催化剂的作用下于有机溶剂A中，通氮气保护，50～60℃反应2.5～6.0h，反应结束后反应液蒸馏除去有机溶剂A，再用二氯甲烷萃取，有机相以饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，浓缩，得浓缩液用体积比100∶1的石油醚、二氯甲烷混合液重结晶，获得式(IV)所示的化合物；所述的有机溶剂A为丙酮、氯仿、乙腈或四氢呋喃；所述的催化剂为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的式(II)所示的化合物与式(III)所示的炔丙基溴、催化剂的投料物质的量之比为1∶1～2∶1～3；有机溶剂A的体积用量以式(II)所示的化合物质量计为2～100mL/g；
6.一种制备如权利要求1所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物的方法，其特征在于所述方法为：在氮气气氛下，式(V)所示的化合物与N-氯代丁二酰亚胺溶于有机溶剂B中，30～35℃反应4～8小时后，加入式(IV)所示的化合物，并滴加催化剂，20～40℃搅拌反应8～24h，反应结束，反应液后处理制得式(I)所示的化合物；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃；所述的催化剂为三乙胺或吡啶；所述的式(IV)所示的化合物与式(V)所示的化合物物质的量之比为1∶1～1.5；所述的式(IV)所示的化合物与催化剂的物质的量之比为1∶1.2～3.0；所述的式(IV)所示的化合物与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1∶1.0～3.0；所述的有机溶剂B体积用量以式(IV)所示的化合物质量计为2～120mL/g；
式(I)中，R1为：
其中，R5为取代苯基，所述取代苯基的取代基为：H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
R2、R4各自独立为苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述取代苯甲酰基的取代基为：卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
R3为H、羟基、卤素、硝基或C1～C3的烷基。
式(V)中R5为H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基，同一反应中式(I)中R5和式(V)中R5为相同的基团。
7.如权利要求6所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物的制备方法，其特征在于所述的反应液后处理方法为：反应结束，反应液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，过层析柱提纯，制得式(I)所示的化合物。
8.一种制备如权利要求1所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物的方法，其特征在于所述方法为：将式(IV)所示的化合物与式(VI)所示的化合物混合，在催化剂的作用下于有机溶剂C和水中，通氮气保护，25～66℃反应3～18h，反应结束后反应液后处理制得式(I)所示的化合物；所述的有机溶剂C为二甲基亚砜或四氢呋喃；所述的催化剂为五水硫酸铜与维生素C的混合物；式(IV)所示的化合物与式(VI)所示的化合物物质的量之比为1∶1～4，所述的有机溶剂C、水的体积用量以式(IV)所示的化合物质量计均为：4～50mL/g，所述催化剂的用量以五水硫酸铜物质的量计，所述五水硫酸铜与式(IV)所示化合物物质的量之比为0.2～0.8∶1；
式(I)中，R1为：
其中，R6为取代苯基，所述取代苯基的取代基为：H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基或吡啶；
R2、R4各自独立为苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述取代苯甲酰基的取代基为：卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
R3为H、羟基、卤素、硝基或C1～C3的烷基；
式(VI)中R6为H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或吡啶，同一反应中式(I)中的R6和式(VI)中R6为相同的基团。
9.如权利要求8所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物的方法，其特征在于所述的催化剂为五水硫酸铜与维生素C质量比1∶4的混合物。
10.一种如权利要求1所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物在单胺氧化酶活性抑制中的应用。
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