CN105418528A - 一种帕瑞昔布钠的制备方法 - Google Patents

一种帕瑞昔布钠的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105418528A
CN105418528A CN201511031129.XA CN201511031129A CN105418528A CN 105418528 A CN105418528 A CN 105418528A CN 201511031129 A CN201511031129 A CN 201511031129A CN 105418528 A CN105418528 A CN 105418528A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
preparation
phenyl
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201511031129.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105418528B (zh
Inventor
孙松
夏见伟
刘纯海
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201511031129.XA priority Critical patent/CN105418528B/zh
Publication of CN105418528A publication Critical patent/CN105418528A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105418528B publication Critical patent/CN105418528B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法，将苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)，在催化剂和缚酸剂存在下，发生加成反应构建异恶唑环，得到帕瑞昔布钠中间体(化合物Ⅲ)；化合物Ⅲ发生磺化、磺酰化反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与丙酸酐反应后成盐得到帕瑞昔布钠(化合物Ⅴ)。本发明创新性地采用偶极环加成反应制备化合物Ⅲ，使用安全低毒、性质相对稳定的常用试剂氯磺酸和氨水进行磺酰化反应，具有反应条件温和、操作合理、选择性高、产品质量高等优点；反应中所用原辅料价格低廉，降低了生产成本。

Description

一种帕瑞昔布钠的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。
背景技术
注射用帕瑞昔布钠是由法玛西亚(Pharmacia)公司研制成功的全球第一个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，于2002年4月在欧洲获准上市，2008年进口在中国上市，商品名“特耐”，规格为40mg和20mg。帕瑞昔布作为全球第一个注射用COX-2抑制剂，镇痛疗效好，同时具备抑制超敏、根除疼痛的独特优势，契合镇痛新模式，推动镇痛新理念，满足临床需求，有望成为术后基础用药，使更多的患者享受到无痛手术，从而为术后镇痛提供更优选择。
帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已发现存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示COX-2作为环氧化酶的异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。COX-2还被认为与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合，肾功能调节以及中枢神经系统的功能(诱导发热、痛觉及认知功能)有关。此外，COX-2还有助于溃疡愈合。已发现COX-2存在于人体胃部溃疡组织的周边，但尚未确定COX-2与溃疡愈合之间的相关性。
对血管栓塞的高危患者而言，一些有COX-1抑制作用的非甾体类抗炎药和COX-2选择性抑制剂之间的抗血小板活性具有临床显著差异。COX-2选择性抑制剂降低组织(包括内皮组织)前列腺素的生成，但对血小板血栓烷素没有影响。尚未确立上述观察结果的临床相关性。
帕瑞昔布钠中文化学名称：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐；分子式：C19H17N2O4SNa；分子量：392.40；CAS登记号:198470-85-8，结构式如下：
帕瑞昔布钠结构是苯磺酰胺的钠盐，从结构上看有二苯基取代的环和一个杂环。合成的关键是杂环的生成。通过查阅文献，我们发现帕瑞昔布钠的合成方法比较多，并且大部分合成路线通过化合物Ⅲ(5-甲基-3,4-二苯基异恶唑)，区别主要集中在化合物Ⅲ的合成方法不同。目前现有文献报道的化合物Ⅱ路线主要有两种起始原料：二苯乙酮或者1-苯基-2-丙酮。
其合成路线主要有以下几种：
方法一，文献WO2005123701采用二苯乙酮为原料，与四氢吡咯反应得到中间体2，经乙酰化得到中间体3，环合反应得到中间体4，中间体4三氟乙酸脱水，得到重要中间体5(即化合物Ⅲ，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑)。然后经过磺酰化、氨化反应得到中间体6(伐地昔布)，最后丙酰化、成盐得到帕瑞昔布钠。如下：
路线二，文献CN102329277同样采用二苯乙酮为原料，先经过磺酰化反应得到中间体8，然后乙酰化、环合得到中间体10，经过磺酰化、氨化反应得到中间体6伐地昔布，最后经丙酰化、成盐反应得到最终产品帕瑞昔布钠，合成路线如下：
路线三，文献WO2005/085218以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑中间体5为起始原料，加入发烟硫酸进行磺化反应，然后成磺酸钠盐，经过酰氯化、氨化得到伐地昔布中间体6，合成路线如下：
路线四，经过化合物13(4-苯基-3-丁炔2-氧异丁酰胺)，然后环合反应得到中间体14(4-碘-5甲基-3-苯基异恶唑)，中间体14和化合物15(4-磺酰胺基苯硼酸)反应得到中间体6(伐地昔布)，合成路线如下：
综合上述各种合成方案，我们发现帕瑞昔布钠的合成全部是先合成伐地昔布，然后再经过丙酰化、成盐反应得到帕瑞昔布钠，所以该工艺的关键是伐地昔布的合成。
伐地昔布的合成方法主要有两种策略，一种是先合成异恶唑环，然后再在苯环上进行磺化或磺酰化反应，如路线一、路线二和路线三全部采用该策略；另一种是先在苯环上进行磺酰化、氨化，然后再与恶唑环进行对接，如路线四。
文献中异恶唑环的合成主要有两种合成方式，其一采用二苯乙酮为原料，先经过四氢吡咯保护，然后经乙酰化、脱保护后与盐酸羟胺成环得到。其二以二苯乙酮为原料，经过磺酰化、乙酰化反应后与盐酸羟胺成环得到异恶唑环。以上两条合成恶唑环的工艺路线长，收率低，不适合工业化生产。
综上所述，考虑到已知制备方法存在的不足，本发明提供了一种改良的帕瑞昔布钠的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足帕瑞昔布钠的工业化生产需求。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种反应条件温和、操作简单、杂质少、选择性高、产品纯度和收率高的帕瑞昔布钠的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种帕瑞昔布钠的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)在催化剂和缚酸剂存在下发生加成反应构建异恶唑环，得到帕瑞昔布钠中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(化合物Ⅲ)；
(2)5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(化合物Ⅲ)发生磺化、磺酰化反应得到化合物Ⅳ；
(3)化合物Ⅳ经过酰胺化、成盐得到帕瑞昔布钠(化合物Ⅴ)；
优选地，步骤(1)中所述的苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)反应催化剂为氯代丁二酰亚胺；所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠；所述的苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)反应所使用的反应试剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷；所述的苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)与催化剂的摩尔比为1～2：1：1～3；所述的苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)反应温度为0～100℃。
步骤(2)中所述的磺化反应试剂为氯磺酸，磺酰化反应试剂为氨水。
步骤(3)中所述的酰胺化试剂为丙酸酐，成盐试剂为氢氧化钠。
进一步优选地，步骤(1)中所述的苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)与催化剂的摩尔比为1.2～1.8：1：1.5～2.5；所述的苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)反应温度为20～50℃。
本发明总的反应路线如下所示：
本发明创新性地采用偶极环加成反应制备化合物Ⅲ，使用安全低毒、性质相对稳定的常用试剂氯磺酸和氨水进行磺酰化反应，具有反应条件温和、操作合理、选择性高、产品质量高等优点；反应中所用原辅料价格低廉，降低了生产成本。
本发明技术方案的优势在于：
(1)本发明采用苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)在催化剂和缚酸剂存在下发生加成反应构建异恶唑环，得到帕瑞昔布钠中间体化合物Ⅲ，该反应原料稳定易得，缩短了化合物Ⅲ的合成工艺路线，反应收率高。
(2)磺化反应采用的试剂为氯磺酸，磺酰化反应采用的试剂为氨水，这两种试剂性质稳定、来源可靠易得。反应条件温和，有利于放大生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但并不因此而限定本发明的内容。
本发明所使用的反应试剂均为分析纯。本发明所使用的苯甲醛肟(化合物Ⅰ)为自制，由盐酸羟胺和苯甲醛或者苯甲醇反应得到；本发明所使用的1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)为自制，由溴代苯和丙炔(氯化锌催化剂)反应得到或者由苯乙炔和甲基碘反应得到。
化合物Ⅰ参照下列文献制备：
Molecules2007，12，231-236EfficientPreparationofAldoximesfromArylaldehydes，EthylenediamineandinWater。
化合物Ⅱ参照下列文献制备：
1:Akao，Atsushi；Tsuritani，Takayuki；Kii，Satoshi；Sato，Kimihiko；Nonoyama，Nobuaki；Mase，Toshiaki；Yasuda，NobuyoshiSynlett，2007，#1p.31–36。
2：Stuart，DavidR.；Bertrand-Laperle，Megan；Burgess，KevinM.N.；Fagnou，KeithJournaloftheAmericanChemicalSociety，2008，vol.130，#49p.16474-16475。
实施例1：化合物Ⅲ的合成
先将苯甲醛肟(化合物Ⅰ)12.11g(100mmol)加入200ml二氯甲烷中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)16.02g(120mmol)，维持温度反应5小时后，加入1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)6.97g(60mmol)，加入三乙胺12.12g(120mmol)，室温反应，薄层层析监控反应，待反应完全后，停止反应。依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯混合液重结晶，得到化合物Ⅲ12.74g(54.2mmol)，收率90.3％，纯度99.5％(HPLC法)。
实施例2：化合物Ⅲ的合成
先将苯甲醛肟(化合物Ⅰ)24.23g(200mmol)加入500ml二氯甲烷中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)40.06g(300mmol)，维持温度反应3小时后，加入1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)11.62g(100mmol)，加入三乙胺30.31g(300mmol)，控温60℃反应，薄层层析监控反应，待反应完全后，停止反应。依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯混合液重结晶，得到化合物Ⅲ21.75g(92.5mmol)，收率92.5％，纯度99.2％(HPLC法)。
实施例3：化合物Ⅲ的合成
先将苯甲醛肟(化合物Ⅰ)12.11g(100mmol)加入300ml氯甲烷中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)13.35g(100mmol)，维持温度反应2小时后，加入1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)11.62g(100mmol)，加入二乙胺10.10g(100mmol)，控温80℃反应，薄层层析监控反应，待反应完全后，停止反应。依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯混合液重结晶，得到化合物Ⅲ21.58g(91.8mmol)，收率91.8％，纯度99.1％(HPLC法)。
实施例4：化合物Ⅲ的合成
先将苯甲醛肟(化合物Ⅰ)14.54g(120mmol)加入300ml氯甲烷中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)20.03g(150mmol)，维持温度反应4小时后，加入1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)11.62g(100mmol)，加入乙二胺15.15g(150mmol)，控温50℃反应，薄层层析监控反应，待反应完全后，停止反应。依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯混合液重结晶，得到化合物Ⅲ21.32g(90.7mmol)，收率90.7％，纯度99.3％(HPLC法)。
实施例5：化合物Ⅲ的合成
先将苯甲醛肟(化合物Ⅰ)21.81g(180mmol)加入500ml三氯甲烷中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)33.38g(250mmol)，维持温度反应3.5小时后，加入1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)11.62g(100mmol)，加入氢氧化钠25.26g(250mmol)，控温40℃反应，薄层层析监控反应，待反应完全后，停止反应。依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯混合液重结晶，得到化合物Ⅲ21.46g(91.3mmol)，收率91.3％，纯度99.4％(HPLC法)。
实施例6：化合物Ⅲ的合成
先将苯甲醛肟(化合物Ⅰ)14.54g(120mmol)加入300ml三氯甲烷中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)33.38g(250mmol)，维持温度反应2.5小时后，加入1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)11.62g(100mmol)，加入碳酸氢钠25.26g(250mmol)，控温0℃反应，薄层层析监控反应，待反应完全后，停止反应。依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯混合液重结晶，得到化合物Ⅲ21.02g(89.4mmol)，收率89.4％，纯度99.6％(HPLC法)。
实施例7：化合物Ⅲ的合成
先将苯甲醛肟(化合物Ⅰ)21.81g(180mmol)加入500ml氯甲烷中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)20.03g(150mmol)，维持温度反应4.5小时后，加入1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)11.62g(100mmol)，加入碳酸钠15.15g(150mmol)，控温100℃反应，薄层层析监控反应，待反应完全后，停止反应。依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯混合液重结晶，得到化合物Ⅲ21.09g(89.7mmol)，收率89.7％，纯度99.3％(HPLC法)。
实施例8：化合物Ⅲ的合成
先将苯甲醛肟(化合物Ⅰ)18.17g(150mmol)加入350ml二氯甲烷中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)26.71g(200mmol)，维持温度反应3.5小时后，加入1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)11.62g(100mmol)，加入三乙胺20.20g(200mmol)，控温30℃反应，薄层层析监控反应，待反应完全后，停止反应。依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯混合液重结晶，得到化合物Ⅲ22.01g(93.6mmol)，收率93.6％，纯度99.8％(HPLC法)。
实施例9：化合物Ⅳ的合成
将化合物Ⅲ21.16g(90mmol)，三氟乙酸20.52g(180mmol)加入反应瓶中，控制温度20℃滴加氯磺酸20.97g(180mmol)，TLC监控反应完毕后，将上述反应液滴加到纯化水中，滴加结束后，加入乙酸乙酯提取2次，合并有机相用纯化水洗一次，洗涤后的乙酸乙酯溶液加入浓氨溶液，室温搅拌2h，TLC监控反应反应结束。分液，纯化水洗两次。合并水相加入乙酸乙酯反淬2次。最后合并有机相，减压浓缩得粗品。无水乙醇重结晶。得到化合物Ⅳ25.18g(80.1mmol)，收率89.0％，纯度99.3％(HPLC法)。
实施例10：帕瑞昔布钠的合成
将化合物Ⅳ25.15g(80.0mmol)加入反应瓶中，二氯甲烷200ml，控制温度25℃，加入丙酸酐20.82g(160.0mmol)，三乙胺32.33g(320mmol)。控温25℃反应，TLC监控，反应结束后加入纯化水200ml，分液。水相中加入二氯甲烷萃取，合并有机相用纯化水洗。有机相减压旋蒸除去有机溶剂得固体油状物,加入丙酮，加热回流至溶清，缓慢降温至10℃，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼加入无水乙醇中，70℃下搅拌溶解，加入氢氧化钠，控温70℃搅拌60min。热过滤，滤液降温有固体析出，养晶，抽滤得到产品帕瑞昔布钠28.25g(72.0mmol)，收率90.0％，纯度99.5％(HPLC法)。

Claims (10)

1.一种帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)在催化剂和缚酸剂存在下发生加成反应构建异恶唑环，得到帕瑞昔布钠中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(化合物Ⅲ)；
(2)5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(化合物Ⅲ)发生磺化、磺酰化反应得到化合物Ⅳ；
(3)化合物Ⅳ经过酰胺化、成盐得到帕瑞昔布钠(化合物Ⅴ)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的催化剂为氯代丁二酰亚胺。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应所使用的反应试剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)与催化剂的摩尔比为1～2：1：1～3。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)与催化剂的摩尔比为1.2～1.8：1：1.5～2.5。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为0～100℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为20～50℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的磺化反应试剂为氯磺酸，磺酰化反应试剂为氨水。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的酰胺化试剂为丙酸酐，成盐试剂为氢氧化钠。
CN201511031129.XA 2015-12-31 2015-12-31 一种帕瑞昔布钠的制备方法 Active CN105418528B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511031129.XA CN105418528B (zh) 2015-12-31 2015-12-31 一种帕瑞昔布钠的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511031129.XA CN105418528B (zh) 2015-12-31 2015-12-31 一种帕瑞昔布钠的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105418528A true CN105418528A (zh) 2016-03-23
CN105418528B CN105418528B (zh) 2018-08-24

Family

ID=55497133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201511031129.XA Active CN105418528B (zh) 2015-12-31 2015-12-31 一种帕瑞昔布钠的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105418528B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105859647A (zh) * 2016-05-25 2016-08-17 王晓岳 一种环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的制备方法
CN106008387A (zh) * 2016-05-25 2016-10-12 王晓岳 一种制备环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的方法
CN108440436A (zh) * 2018-04-13 2018-08-24 太仓运通新材料科技有限公司 一种帕瑞昔布的合成方法
CN112028851A (zh) * 2019-06-03 2020-12-04 鲁南制药集团股份有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体化合物
CN112390764A (zh) * 2019-08-19 2021-02-23 鲁南制药集团股份有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085218A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-15 Chandiran Thakashinamoorthy A novel process for preparing valdecoxib
WO2005123701A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Pharmacia Corporation Method for the preparation of diarylisoxazole sulfonamide compounds and intermediates
CN102267990A (zh) * 2011-06-03 2011-12-07 浙江工业大学 一种2,3-二氢苯并呋喃类衍生物及其制备与应用
CN102329277A (zh) * 2011-10-24 2012-01-25 海南霞迪药业有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085218A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-15 Chandiran Thakashinamoorthy A novel process for preparing valdecoxib
WO2005123701A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Pharmacia Corporation Method for the preparation of diarylisoxazole sulfonamide compounds and intermediates
CN102267990A (zh) * 2011-06-03 2011-12-07 浙江工业大学 一种2,3-二氢苯并呋喃类衍生物及其制备与应用
CN102329277A (zh) * 2011-10-24 2012-01-25 海南霞迪药业有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DENMARK,SCOTT E.等: "Synthesis of 3,4,5-trisubstituted isoxazoles via sequential [3+2]-cycloaddition/silicon-based cross-coupling reactions", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105859647A (zh) * 2016-05-25 2016-08-17 王晓岳 一种环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的制备方法
CN106008387A (zh) * 2016-05-25 2016-10-12 王晓岳 一种制备环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的方法
CN105859647B (zh) * 2016-05-25 2018-03-27 西藏百年汉克药业有限公司 一种环氧合酶‑2抑制剂帕瑞昔布的制备方法
CN106008387B (zh) * 2016-05-25 2018-06-19 汪玉芳 一种制备环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的方法
CN108440436A (zh) * 2018-04-13 2018-08-24 太仓运通新材料科技有限公司 一种帕瑞昔布的合成方法
CN112028851A (zh) * 2019-06-03 2020-12-04 鲁南制药集团股份有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体化合物
CN112028851B (zh) * 2019-06-03 2023-05-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体化合物
CN112390764A (zh) * 2019-08-19 2021-02-23 鲁南制药集团股份有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN105418528B (zh) 2018-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105418528A (zh) 一种帕瑞昔布钠的制备方法
CN106928206B (zh) 醛基类化合物及其制法和用途
CN106928236B (zh) 一种瑞博西尼的合成工艺
CN106966947B (zh) 一种维格列汀的制备方法
Yuan et al. KMnO 4/AcOH-mediated C3-selective direct arylation of coumarins with arylboronic acids
CN114181170B (zh) 一种10h-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用
CN105801572A (zh) 一种利伐沙班的制备方法
WO2021254469A1 (zh) 一种罗沙司他及其中间体的合成方法和其中间体
CN102503932B (zh) 一类气体信号分子供体物及其制备方法和用途
CN107056695A (zh) 一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法
CN106008385A (zh) 一种帕瑞昔布钠的合成方法
CN103755635A (zh) 氯卡色林衍生物及其盐的合成方法
CN106946880A (zh) 一种制备瑞博西尼中间体的方法
CN101012201A (zh) 川芎嗪衍生物、其制备方法及其医药用途
CN107540619A (zh) 一种尿酸转运体1抑制剂的制备方法
CN107311933A (zh) 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途
CN108440436A (zh) 一种帕瑞昔布的合成方法
CN105111161B (zh) 一种高效偶联串联合成2‑苯基苯并恶唑及其衍生物的方法
CN107759519A (zh) 一种塞来昔布杂质b的制备方法
CN112745309A (zh) 色原酮3-位一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN107400088B (zh) 1,3-二取代吡唑类衍生物及其制备方法与应用
CN106588767B (zh) 一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法
CN110240570A (zh) 一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法
CN106478765B (zh) 丹参酮iia磺酸衍生物、及其合成和作为药物的应用
CN103554040B (zh) 一种地拉罗司衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Li Minghua

Inventor after: Sun Song

Inventor after: Xia Jianwei

Inventor after: Liu Chunhai

Inventor before: Sun Song

Inventor before: Xia Jianwei

Inventor before: Liu Chunhai

CB03 Change of inventor or designer information