CN105111161B - 一种高效偶联串联合成2‑苯基苯并恶唑及其衍生物的方法 - Google Patents

一种高效偶联串联合成2‑苯基苯并恶唑及其衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种高效偶联串联合成2‑苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，苯乙酮类化合物和苯胺类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在催化剂三苯基膦氯化铑、添加剂氧化银的作用下充分反应，制得反应物，反应物通过后处理制得2‑苯基苯并恶唑及其衍生物；式（Ⅰ）或式（Ⅲ）中R1选自下列之一：烷基、卤素；式（Ⅱ）或式（Ⅲ）中R2选自下列之一：甲氧基、卤素、三氟甲基。本发明原料简便易得、操作简单；合成条件温和、反应效率高；产物易分离纯化、绿色环保。适应于各种取代的2‑苯基苯并恶唑及其衍生物的合成。

Description

一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法
技术领域
本发明属于生物合成技术领域，具体涉及一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法。
背景技术
2-苯基苯并恶唑及其衍生物一类重要的有机合成中间体，广泛的存在于医药、农药和高分子材料等领域，其在生物活性分子的合成中应用广泛。2-苯基苯并恶唑及其衍生物合成方法主要是通过缩合反应得到，但是存在底物耐受性不好，反应效率不高等缺点。本合成方法通过采用具有高效催化作用的三苯基膦氯化铑催化苯胺和苯乙酮，通过一锅法偶联串联实现2-苯基苯并恶唑及其衍生物的合成。本方法原料简便易得、操作简单；合成条件温和、反应效率高；产物易分离纯化、绿色环保，适应于各种取代的2-苯基苯并恶唑及其衍生物的合成。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于在提供一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法。
本发明通过以下技术方案加以实现：
所述的一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于合成方法为：式（Ⅰ）所示的苯乙酮类化合物和式（Ⅱ）所示的苯胺类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在催化剂、添加剂的作用下充分反应，制得反应物，所述反应物通过后处理制得2-苯基苯并恶唑及其衍生物；所述催化剂为三苯基膦氯化铑，所述添加剂为氧化银；
式（Ⅰ）或式（Ⅲ）中R1选自下列之一：烷基、卤素；式（Ⅱ）或式（Ⅲ）中R2选自下列之一：甲氧基、卤素、三氟甲基。
所述的一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于所述苯乙酮类化合物与二甲基亚砜溶剂的比例为1mmol/5mL。
所述的一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于所述苯乙酮类化合物与氧化银的比例为1mmol/0.5mmol。
所述的一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于所述苯乙酮类化合物与苯胺类化合物的当量比为1:1。
所述的一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于所述反应温度为120℃，反应时间为5小时。
所述的一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1）萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加5mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次5mL，萃取液合并；
2）浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3）将浓缩物用柱层析硅胶吸附上样，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以石油醚：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物2-苯基苯并恶唑及其衍生物。
所述的一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于步骤2）中干燥时间为1小时。
所述的一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于步骤3）中石油醚和乙酸乙酯的比例为10:1-5:1。
本发明是一种合成具有重要生物活性的药物骨架中间体的方法，通过一锅法偶联串联实现2-苯基苯并恶唑及其衍生物的合成。该方法原料简便易得、操作简单；合成条件温和、反应效率高；产物易分离纯化、绿色环保。适应于各种取代的2-苯基苯并恶唑及其衍生物的合成。
附图说明
图1为本发明中产物3a的核磁共振氢谱；
图2为本发明中产物3a的核磁共振碳谱；
图3为本发明中产物3b的核磁共振氢谱；
图4为本发明中产物3b的核磁共振碳谱；
图5为本发明中产物3c的核磁共振氢谱；
图6为本发明中产物3c的核磁共振碳谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明予以进一步详述。
本发明合成步骤，在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入1mmol苯乙酮类化合物和1mmol的苯胺，然后依次加入0.1摩尔当量的三苯基膦氯化铑，0.5摩尔当量的Ag2O，5mLDMSO，反应在140oC下搅拌5小时。冷却后向体系中加入5mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次5mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品，产率81-90%。反应式和数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。
实施例1：3a产物的制备
室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入1mmol，120mg的苯乙酮，1mmol，93mg苯胺，然后依次加入0.1equiv，92mg的三苯基膦氯化铑，0.5equiv，126mg的 Ag2O，5mLDMSO，反应在120oC下搅拌5小时。冷却后向体系中加入5mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次5mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的2-苯基苯并恶唑158mg纯品，产率81%。核磁共振氢谱见图1，核磁共振碳谱见图2。
1H NMR (500MHz, d-CHCl3): δ8.19-8.17(m,2H), 7.70-7.69 (m,1H), 7.51-7.49 (m,1H), 7.45-7.42 (m,3H), 7.28-7.27(m,2H)；
13C NMR(125MHz,d-CHCl3): δ163.3， 151.0， 142.4，131.8, 129.1, 127.9,127.4, 125.3,124.8,120.3,110.8。
实施例2：3b产物的制备
室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入1mmol，134 mg 的4-甲基苯乙酮，1mmol，107mg 的4-甲基苯胺，然后依次加入0.1equiv，92mg的三苯基膦氯化铑，0.5equiv，126mg的Ag2O，5mLDMSO，反应在120oC下搅拌5小时。冷却后向体系中加入5mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次5mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的2-4-甲基苯基-4’-甲基苯并恶唑190 mg纯品，产率85%。核磁共振氢谱见图3，核磁共振碳谱见图4。
1H NMR (500MHz, d-CHCl3): δ 8.05-8.04 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.34 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.06-7.05 (m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.35 (s, 3H)；
13C NMR (125MHz, d-CHCl3): δ 163.6, 149.1, 142.6, 142.1, 134.5, 130.0,127.8, 126.2, 124.8, 120.0, 110.1, 21.9, 21.8。
实施例3：3c产物的制备
室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入1mmol，154mg的 4-氯苯乙酮，1mmol，127mg 的4-氯苯胺，然后依次加入0.1equiv，92mg的三苯基膦氯化铑，0.5equiv，126mg的Ag2O，5mLDMSO，反应在120oC下搅拌5小时。冷却后向体系中加入5mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次5mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的2-4-氯苯基-4’-氯苯并恶唑240mg纯品，产率90%。核磁共振氢谱见图5，核磁共振碳谱见图6。
1H NMR (500MHz, d-CHCl3): δ 8.17-8.15 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.48(m, 3H), 7.35-7.32 (m, 1H)；
13C NMR (125MHz, d-CHCl3): δ 163.6, 149.6, 143.4, 138.5, 130.5, 129.6,129.2, 125.9, 125.4, 120.3。

Claims (4)

1.一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于
合成方法为：式（Ⅰ）所示的苯乙酮类化合物和式（Ⅱ）所示的苯胺类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在催化剂、添加剂的作用下充分反应，制得反应物，所述反应物通过后处理制得2-苯基苯并恶唑及其衍生物；所述催化剂为三苯基膦氯化铑，所述添加剂为氧化银；
式（Ⅰ）或式（Ⅲ）中R1选自下列之一：烷基、卤素；式（Ⅱ）或式（Ⅲ）中R2选自下列之一：甲氧基、卤素、三氟甲基，所述苯乙酮类化合物与二甲基亚砜溶剂的比例为1mmol/5mL；所述苯乙酮类化合物与氧化银的比例为1mmol/0.5mmol；所述苯乙酮类化合物与苯胺类化合物的当量比为1:1，所述反应温度为120℃，反应时间为5小时。
2.根据权利要求1所述的一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1）萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加5mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次5mL，萃取液合并；
2）浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3）将浓缩物用柱层析硅胶吸附上样，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以石油醚：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物2-苯基苯并恶唑及其衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于步骤2）中干燥时间为1小时。
4.根据权利要求2所述的一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法，其特征在于步骤3）中石油醚和乙酸乙酯的比例为10:1-5:1。
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