CN105859647B - 一种环氧合酶‑2抑制剂帕瑞昔布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环氧合酶‑2抑制剂帕瑞昔布的制备方法，该方法包括以下步骤：1)将苯甲醛肟与1‑苯基丙炔在三(2‑苯基吡啶)合铱(III)、三乙胺以及氧化镁存在下，光照条件下进行反应得5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑；2)将步骤1)得到的5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑与氯磺酸搅拌反应，反应完毕，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直接加入氨水中，分离有机相，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布；3)步骤2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。本发明的帕瑞昔布的制备方法步骤简单、收率高并且后处理简单。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium)是可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2抑制剂，该抑制剂由Pharmacia公司研发，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布钠的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，具体结构如下：
目前，关于帕瑞昔布(钠)的合成方法研究较多，但是基本都是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为关键中间体来进行制备帕瑞昔布的。例如WO2005123701A1公开了一种帕瑞昔布的制备方法，该方法以二苯乙酮为起始原料，先与四氢吡咯反应，然后经乙酰化、与盐酸羟胺环合反应、消去脱水得到中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑璜酰化、氨化反应以及酰胺化得到得到帕瑞昔布钠。该方法具体工艺过程如下：
上述方法为现有技术中制备中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的惯用方法，该方法中乙酰基氧也会参与羟胺反应生成副产物；另外，消去步骤采用三氟乙酸体系脱水，对设备要求高，氟化物也会造成环境污染。尽管该方法公开了已有十余年，制备帕瑞昔布(钠)的方法中仍没有解决5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的收率不高的问题。
CN105418528A公开了一种帕瑞昔布钠的制备方法，该方法创新性的采用偶极环加成反应将苯甲醛肟与1-苯基-1-丙炔在催化剂存在下合成异恶唑环，收率也达到了较高水平，但是该方法大量采用的催化剂氯代丁二酰亚胺，甚至高达3倍量，使得反应处理比较困难，并且该化合物具有腐蚀性，对设备要求高、并且大量废物的排放以及对操作者安全会产生影响。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备帕瑞昔布的方法中的缺陷，提供一种环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的制备方法。
本发明的发明人在研究中发现，将苯甲醛肟与1-苯基丙炔在三乙胺、氧化镁以及少量的三(2-苯基吡啶)合铱(III)存在下，光照条件下发生偶极环加成反应得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，该反应反应迅速，异恶唑产物收率极高，反应处理也十分简单。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备帕瑞昔布的方法，该方法包括以下步骤：
1)1)将苯甲醛肟与1-苯基丙炔在三(2-苯基吡啶)合铱(III)、三乙胺以及氧化镁存在下，光照条件下进行反应得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑；
2)将步骤1)得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸搅拌反应，反应完毕，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直接加入氨水中，分离有机相，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布；
3)步骤2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。
在本发明中，优选地，苯甲醛肟与1-苯基丙炔、三(2-苯基吡啶)合铱(III)、三乙胺、氧化镁的用量摩尔比为1：1.1～1.5：0.05～0.1：0.5～1：0.1～0.25。特别地，本发明使用的三(2-苯基吡啶)合铱(III)用量很少情况下即可完成偶极环加成反应的特异催化，大大提高反应收率。进一步优选地，苯甲醛肟与1-苯基丙炔、三(2-苯基吡啶)合铱(III)、三乙胺、氧化镁的用量摩尔比为1：1.1～1.3：0.05～0.08：0.6～0.8：0.1～0.2。
在本发明中，对于光照的条件并没有特别的限定，优选条件下，光照条件包括：光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为455～475nm，光照波长进一步优选为为460nm。另外，偶极环加成的反应温度也较低，例如步骤1)的反应在25～35℃进行。
在步骤2)中，优选地，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的用量的摩尔比为1：1.5～3。在本发明中，步骤2)中搅拌反应保持低温有利于反应向目标产物方向进行，例如在0～5℃进行，然后加入到氨水后，温度升至15～20℃，可以降低磺酰胺的反应生成的时间。
优选地，步骤3)的具体过程包括：将伐地昔布与三乙胺和丙酸酐混合在20～25℃二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5～10℃析晶，干燥得帕瑞昔布。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明制备帕瑞昔布的方法的具体路线如下：
与现有技术相比，采用本发明提供的制备帕瑞昔布的方法，采用三(2-苯基吡啶)合铱(III)、氧化镁以及光照催化，反应步骤更加简单，反应收率有效提高，最高达98.5％；偶极环加成合成异恶唑环反应时间大大降低，30～50min即可完成，后处理简单；。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备
将苯甲醛肟12.1g(100mmol)与1-苯基丙炔12.8g(110mmol)、三(2-苯基吡啶)合铱(III)3.9g(6mmol)、三乙胺8.1g(80mmol)以及氧化镁0.4g(10mmol)加入到装有30mlTHF的烧瓶中，25℃进行光照反应35min，光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为460nm。反应液浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑23.0g，收率为97.8％，纯度99.64％。
实施例2
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备
将苯甲醛肟12.1g(100mmol)与1-苯基丙炔13.9g(120mmol)、三(2-苯基吡啶)合铱(III)5.2g(8mmol)、三乙胺7.1g(70mmol)以及氧化镁0.8g(20mmol)加入到装有30mlTHF的烧瓶中，25℃进行光照反应30min，光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为460nm。反应液浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑23.2g，收率为98.5％，纯度99.47％。
实施例3
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备
将苯甲醛肟12.1g(100mmol)与1-苯基丙炔15.1g(130mmol)、三(2-苯基吡啶)合铱(III)3.2g(5mmol)、三乙胺6g(60mmol)以及氧化镁0.6g(15mmol)加入到装有30mlTHF的烧瓶中，30℃进行光照反应40min，光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为470nm。反应液浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑22.9g，收率为97.2％，纯度99.36％。
实施例4
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备
将苯甲醛肟12.1g(100mmol)与1-苯基丙炔17.4g(150mmol)、三(2-苯基吡啶)合铱(III)6.5g(10mmol)、三乙胺5g(50mmol)以及氧化镁1g(25mmol)加入到装有30mlTHF的烧瓶中，35℃进行光照反应40min，光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为475nm。反应液浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑22.0g，收率为93.5％，纯度99.49％。
实施例5
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备
将苯甲醛肟12.1g(100mmol)与1-苯基丙炔16.3g(140mmol)、三(2-苯基吡啶)合铱(III)3.9g(6mmol)、三乙胺10.1g(100mmol)以及氧化镁0.4g(10mmol)加入到装有30mlTHF的烧瓶中，25℃进行光照反应50min，光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为455nm。反应液浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑21.7g，收率为92.1％，纯度99.71％。
实施例6
如实施例1中的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备，所不同的是，三(2-苯基吡啶)合铱(III)的用量为1.3g(2mmol)，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑20.5g，收率为87.1％，纯度99.32％。
实施例7
如实施例1中的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备，所不同的是，氧化镁0.2g(5mmol)，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑19.9g，收率为84.6％，纯度99.70％。
实施例8
如实施例1中的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备，所不同的是，光照由绿色发光二极管发射，光照波长为560nm，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑16.7g，收率为71.0％，纯度99.13％。
实施例9
伐地昔布的制备
将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑11.7g(50mmol)与氯磺酸9.3g(80mmol)0～5℃搅拌反应40分钟，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直接加入氨水中，温度升至20℃继续反应，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布14.6g，收率为92.7％，纯度99.69％。
实施例10
帕瑞昔布的制备
将伐地昔布3.1g(10mmol)与三乙胺3.5g(35mmol)和丙酸酐2.6g(20mmol)混合在20℃二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5～10℃析晶，过滤，干燥得帕瑞昔布3.4g，收率为92.5％，纯度99.77％。
对比例1
如实施例1中的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备，所不同的是，不进行光照，得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑10.0g，收率为42.7％，纯度97.63％。
对比例2
如实施例1中的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备，所不同的是，不加入三(2-苯基吡啶)合铱(III)，得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑7.4g，收率为31.6％，纯度96.54％。
对比例3
如实施例1中的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备，所不同的是，不加入氧化镁，得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑17.9g，收率为76.4％，纯度98.97％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (7)
1.一种环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1）将苯甲醛肟与1-苯基丙炔在三(2-苯基吡啶)合铱(III)、三乙胺以及氧化镁存在下，光照条件下进行反应得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑；
2）将步骤1）得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸搅拌反应，反应完毕，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直接加入氨水中，分离有机相，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布；
3）步骤2）得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布；
苯甲醛肟与1-苯基丙炔、三(2-苯基吡啶)合铱(III)、三乙胺、氧化镁的用量摩尔比为1：1.1~1.5：0.05~0.1：0.5~1：0.1~0.25；光照条件包括：光照由蓝色发光二极管发射，光照波长为455~475nm。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，苯甲醛肟与1-苯基丙炔、三(2-苯基吡啶)合铱(III)、三乙胺、氧化镁的用量摩尔比为1：1.1~1.3：0.05~0.08：0.6~0.8：0.1~0.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，光照波长为460nm。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1）的反应在25~35℃进行。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸用量的摩尔比为1：1.5~3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）的具体过程包括：将伐地昔布与三乙胺和丙酸酐混合在20~25℃二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5~10℃析晶，干燥得帕瑞昔布。
7.根据权利要求1-3、5、6中的任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中搅拌反应在0~5℃进行，加入到氨水后，温度升至15~20℃。
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