CN106008386B - 一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法 - Google Patents
一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法，该方法包括以下步骤：1)将3,4‑二苯基‑4‑(1‑吡咯烷基)‑3‑丁烯‑2‑酮在乙酸中与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑；2)将步骤1)得到的5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑与氯磺酸搅拌反应，然后加入阴离子交换树脂，滴入饱和氯化铵，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布；3)步骤2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。本发明的制备帕瑞昔布方法步骤简单、条件温和并且收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法。
背景技术
帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium)是可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2抑制剂，该抑制剂由Pharmacia公司研发，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布钠的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，具体结构如下：
目前，关于帕瑞昔布(钠)的合成方法研究较多，但是基本都是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为关键中间体来进行制备帕瑞昔布的。例如WO2005123701A1公开了一种帕瑞昔布的制备方法，该方法以二苯乙酮为起始原料，先与四氢吡咯反应，然后经乙酰化、与盐酸羟胺环合反应、消去脱水得到中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑璜酰化、氨化反应以及酰胺化得到得到帕瑞昔布钠。该方法具体工艺过程如下：
上述方法步骤较长，总体收率较低，究其原因主要是因为制备中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的环合步骤，乙酰基氧也会参与羟胺反应生成副产物；另外，消去步骤采用三氟乙酸体系脱水，对设备要求高，氟化物也会造成环境污染。尽管该方法公开了已有十余年，如何提高中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的收率仍然是制备帕瑞昔布(钠)的关键。因此，本领域亟需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备帕瑞昔布的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备帕瑞昔布的方法中的缺陷，提供一种条件温和、步骤简单且收率高的制备帕瑞昔布的方法。
本发明的发明人在研究中发现，乙酸铵作为有效氮源能够在乙酸中快速与3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮反应实现了一步生成异恶唑环，克服了现有的先生成羟基氢化异恶唑，然后经过消去脱水得到异恶唑环的不足，减少了反应处理，提高了反应收率。另外，发明人还发现，环酰胺生成步骤中，采用氯化铵作为氨源，通过加入阴离子交换树脂能够促进该反应进行，提高该反应的收率。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法，该方法包括以下步骤：
1)将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮在乙酸中与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑；
2)将步骤1)得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸搅拌反应，然后加入阴离子交换树脂，滴入饱和氯化铵，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布；
3)步骤2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。
为了更好的环化反应，优选情况下，3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1：2～5：5～30。进一步优选情况下，3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1：3～5：10～15。优选地，步骤1)的接触反应在65～80℃进行。
在步骤2)中，优选情况下，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸、氯化铵的用量的摩尔比为1：1～3：5～10，所述阴离子交换树脂的用量为5-甲基-3,4-二苯基异恶唑重量的25～45％。进一步优选情况下，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸、氯化铵的用量的摩尔比为1：1.5～2：6～8，所述阴离子交换树脂的用量为5-甲基-3,4-二苯基异恶唑重量的25～45％。当阴离子交换树脂的用量小于25％时，该步反应收率迅速降低，而当阴离子交换树脂的用量大于45％时，该步反应收率并没有太大变化，反而增加了成本以及后处理工作量。
在本发明中，步骤2)中，阴离子交换树脂的加入能够促进磺酰胺的生成，大大提高磺酰胺的收率，反应结束后，过滤即可将阴离子交换树脂除去，避免了现有技术通过酰氯然后氨水等反应对异恶唑的影响。优选地，步骤2)中搅拌反应在0～5℃进行，加入阴离子交换树脂并开始滴加氯化铵后，温度升至15～20℃。
在本发明中，所述氯化铵可以以溶液的形式加入，例如加入氯化铵的饱和溶液。
优选地，步骤3)的具体过程为：将伐地昔布与三乙胺和丙酸酐混合在20～25℃二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5～10℃析晶，干燥得帕瑞昔布。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
在本发明中，对于阴离子交换树脂并没有特别的限定，例如所述阴离子交换树脂为强碱型或弱碱型阴离子交换树脂。作为市售品，所述强碱型阴离子交换树脂可以为201×7(717)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、201×4(711)强碱性苯乙烯系I型阴离子交换树脂或D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂等；所述弱碱型阴离子交换树脂可以为303弱碱性环氧系阴离子交换树脂、D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或D311大孔丙烯酸系弱碱性阴离子交换树脂等。本发明使用的阴离子交换树脂在使用后，可以通过常规方法进行再生，进一步降低了成本。再生方法可以参考本领域常规方法进行。
本发明制备帕瑞昔布的方法的具体路线如下：
与现有技术相比，采用本发明提供的制备帕瑞昔布的方法，反应步骤更加简单，反应收率有效提高；环合反应收率大大提高，实现了一步法形成异恶唑环；磺酰胺生成反应采用氯化铵作为氨源，阴离子交换树脂催化，反应处理简单，收率也有提高；采用本发明的方法得到的帕瑞昔布析晶后纯度达到99.5％以上。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
在以下实施例中，3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮参考WO2005123701A1制备，纯度为99.5％；阴离子交换树脂使用商购的D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。
实施例1
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备
将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮29.1g(100mmol)与乙酸铵30.8g(400mmol)加入到装有30ml乙酸的烧瓶中，65℃接触反应1小时，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑20.6g，收率为87.5％，纯度99.67％。
实施例2
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备
将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮29.1g(100mmol)与乙酸铵38.5g(500mmol)加入到装有31ml乙酸的烧瓶中，70℃接触反应1小时，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑20.5g，收率为87.4％，纯度99.71％。
实施例3
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备
将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮29.1g(100mmol)与乙酸铵23.1g(300mmol)加入到装有90ml乙酸的烧瓶中，80℃接触反应1.5小时，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑20.3g，收率为86.3％，纯度99.60％。
实施例4
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备
将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮29.1g(100mmol)与乙酸铵19.3g(250mmol)加入到装有30ml乙酸的烧瓶中，80℃接触反应2小时，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑19.7g，收率为83.8％，纯度99.37％。
实施例5
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备
将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮29.1g(100mmol)与乙酸铵15.4g(200mmol)加入到装有100ml乙酸的烧瓶中，65℃接触反应1.5小时，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑19.1g，收率为81.2％，纯度99.59％。
实施例6
伐地昔布的制备
将实施例1得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑2.4g(10mmol)与氯磺酸2.3g(20mmol)0～5℃搅拌反应40分钟，然后加入阴离子交换树脂0.7g(30％)，温度升至20℃，滴加饱和氯化铵15.6g(70mmol)，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布2.93g，收率为93.5％，纯度99.87％。
实施例7
伐地昔布的制备
将实施例1得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑2.4g(10mmol)与氯磺酸2.3g(20mmol)0～5℃搅拌反应30分钟，然后加入阴离子交换树脂1g(40％)，温度升至20℃，滴加饱和氯化铵15.6g(60mmol)，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布2.95g，收率为93.7％，纯度99.63％。
实施例8
伐地昔布的制备
将实施例1得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑2.4g(10mmol)与氯磺酸1.8g(15mmol)0～5℃搅拌反应30分钟，然后加入阴离子交换树脂0.8g(35％)，温度升至15℃，滴加饱和氯化铵15.6g(80mmol)，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布2.91g，收率为92.6％，纯度99.45％。
实施例9
伐地昔布的制备
将实施例1得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑2.4g(10mmol)与氯磺酸3.5g(30mmol)0～5℃搅拌反应1小时，然后加入阴离子交换树脂1.1g(45％)，温度升至20℃，滴加饱和氯化铵15.6g(100mmol)，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布2.88g，收率为91.7％，纯度98.86％。
实施例10
伐地昔布的制备
将实施例1得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑2.4g(10mmol)与氯磺酸1.2g(10mmol)0～5℃搅拌反应45分钟，然后加入阴离子交换树脂0.6g(25％)，温度升至15℃，滴加饱和氯化铵15.6g(90mmol)，反应结束后，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布2.86g，收率为91.0％，纯度99.44％。
实施例11
帕瑞昔布的制备
将伐地昔布3.1g(10mmol)与三乙胺3g(30mmol)和丙酸酐3.3g(25mmol)混合在20℃二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5～10℃析晶，过滤，干燥得帕瑞昔布3.4g，收率为92.4％，纯度99.81％。
对比例1
根据WO2005123701A1实施例1中的方法制备帕瑞昔布，具体步骤如下：
将22.3g 3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮加入含有41.6g三水乙酸钠、43.5g水以及21.3g盐酸羟胺的反应瓶中，加热至40℃，搅拌1小时，浓缩，过滤得到羟基氢化异恶唑中间体，然后加入到21.4g乙酸乙酯中，加热至70℃，慢慢加入11.3g三氟乙酸，继续反应20分钟，向反应液加入16.1g异丙醇并冷却至5℃，析晶，过滤，80℃干燥得到5-甲基-3,4-二苯基异恶唑12.7g，收率为70.6％，纯度99.10％。
对比例2
如实施例6中的制备伐地昔布的方法，所不同的是，不加入阴离子交换树脂，得伐地昔布1.99g，收率为63.2％，纯度98.91％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (4)
1.一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1）将3,4-二苯基-4-（1-吡咯烷基）-3-丁烯-2-酮在乙酸中与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑；
2）将步骤1）得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸搅拌反应，然后加入阴离子交换树脂，滴入饱和氯化铵，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布；
3）步骤2）得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布；
3,4-二苯基-4-（1-吡咯烷基）-3-丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1：2~5：5~30；5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸、氯化铵的用量的摩尔比为1：1~3：5~10，所述阴离子交换树脂的用量为5-甲基-3,4-二苯基异恶唑重量的25~45%；步骤1）的接触反应在65~80℃进行；步骤2）中搅拌反应在0~5℃进行，加入阴离子交换树脂并开始滴加氯化铵后，温度升至15~20℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，3,4-二苯基-4-（1-吡咯烷基）-3-丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1：3~5：10~15。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸、氯化铵的用量的摩尔比为1：1.5~2：6~8，所述阴离子交换树脂的用量为5-甲基-3,4-二苯基异恶唑重量的30~40%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）的具体过程包括：将伐地昔布与三乙胺和丙酸酐混合在20~25℃二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5~10℃析晶，干燥得帕瑞昔布。
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