CN106588767B - 一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法 - Google Patents

一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法 Download PDF

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CN106588767B CN201611070328.6A CN201611070328A CN106588767B CN 106588767 B CN106588767 B CN 106588767B CN 201611070328 A CN201611070328 A CN 201611070328A CN 106588767 B CN106588767 B CN 106588767B
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Abstract

本发明提供了一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法，其是在水相中基于1摩尔浓度为0.1mol/L—1mol/L的邻卤代苯甲酰胺与0.1mol—5mol的末端炔在0.001mol—1mol的二价铜盐和邻菲啰啉催化剂催化作用下，在0.5 mol—6mol无机碱或有机碱存在的情况下，在20 oC—160 oC下反应1h—50h一锅合成异喹啉酮衍生物。本发明利用二价金属铜盐和邻菲啰啉可以在水相中催化邻卤代苯甲酰胺与末端炔反应，发展了一种在水相中通过串联反应合成异喹啉酮的方法，其用水作溶剂，环境友好，避免使用贵金属、高温反应等反应条件，具有操作简单、产率高、安全、价廉、污染小、产率较高的特点，而且能适合多种官能团。

Description

一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法
技术领域
本发明涉及异喹啉酮衍生物的合成方法，具体涉及一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法，是一种在纯水相中通过催化邻卤代苯甲酰胺和末端炔化合物串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法。
背景技术
异喹啉酮类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，其衍生物不仅广泛存在于天然产物中，而且有多种药理活性，如杀菌、降血压、降血糖、消炎、舒张血管、抗肿瘤等，在医药、农药等方面有广泛用途(R.C.Effland,L.Davis,H.G.,Hahn.J.Heterocyclic Chem，1996,33,2055-2057.),比如2-取代-3,4-二氢-1-异喹啉酮就存在于中药北豆根中，具有治疗咽喉肿痛、口腔炎、肺炎、肠炎、痢疾、蛇虫咬伤、痔疮肿痛，舒张血管活性等功效(中国药科大学主编.中药辞海,中国医药科技出版社.1998，l：l540-l943.)。
异喹啉酮类化合物由于具有广泛的用途，其合成方法一直受到有机合成化学家和药物合成化学家的特别重视,传统的合成异喹啉酮类化合物的方法一般是先通过生成Mannich型亲电试剂，然后再进行关环反应，但该方法仅对于其环上有强的活化基团的底物才能得到较高的产率，而且pH对反应的影响很大，较难控制，使得副产物多，分离难。最近过渡金属催化的C-H键活化也被应用到合成异喹啉酮类化合物当中，2011年，南开大学的王佰全(B.Li,H.Feng,S.Xu,B.Wang.Chem.Eur.J.2011,17,12573–12577；)教授，报道了通过钌催化剂催化的C-H键活化作用来合成异喹啉酮类化合物的方法。根据他们的结果，通过处理N-甲氧基苯甲酰胺和炔烃，进行选择性环氧化反应来生成要得到的产物，并有很高的产量。这种方法由于是在温和条件下进行，并适用于多种底物而引起极大关注。
在过渡金属催化C-H键活化合成异喹啉酮类化合物的方法中贵金属是必须的，比如金属钌、铑等，这就使得反应成本增加，环境污染严重，另外该方法对底物的要求也比较苛刻(①T.K.Hyster,T.Rovis.J.Am.Chem.Soc.,2010,132,10565-10569；②N.Guimond,S.I.Gorelsky,K.Fagnou.J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6449-6457；③L.Ackermann,A.V.Lygin,D.C.N.Hofmann.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,6379-6382；④X.Xu,Y.Liu,C.M.Park.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,9372-9376.)，一般酰胺的胺基需要保护和活化，而且多是在有机溶剂中进行的，实验成本高，环境污染严重，不符合绿色化学的观点。
水在地球上分布非常广泛，相对有机溶剂来说，廉价易得，水相反应产物单纯、产率高、选择性好、易分离纯化、污染少且无毒，符合绿色化学和可持续发展的观念，且操作简单、安全，没有有机溶剂的易燃易爆等问题。在有机合成方面，可以省略诸如官能团的保护和去保护等合成步骤。(参见：(a)U.M.Lindstrom,Chem.Rev.2002,102,2751；(b)S.Kobayahi,K,Manabe,Acc.Chem.Res.2002,35,209；(c)M.Poliakoff,J.M.Fitzpatrick,T.R.Farren,P.T.Anastas,Science 2002,297,807；(d)C.-J.Li,Chem.Rev.2005,105,3095；(i)D.G.Blackmond,A.Armstrong,V.Coomber,A.Wells,Angew.Chem.2007,119,3872；(e)S.Minakata,M.Komatsu,Chem.Rev.2009,109,711.)。
说明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法，该方法用水作溶剂环境友好，此外避免使用贵金属、高温反应等反应条件，具有操作简单，产率高，安全价廉、污染小、而且能适合多种官能团的特点。
为解决上述技术方案，本发明所采取的技术方案是：一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法，是在水相中基于1摩尔浓度为0.1mol/L—1mol/L的邻卤代苯甲酰胺Ⅰ与0.1mol—5mol的末端炔Ⅱ在0.001mol—1mol的二价铜盐和邻菲啰啉催化剂催化作用下，在0.5mol—6mol无机碱或有机碱存在的情况下，在20℃—160℃下反应1h—50h一锅合成异喹啉酮衍生物Ⅲ，反应式为：
其中，R1为氢；X为卤素；R2为甲基、丁基或苯基；R3为氢或氟、氯、溴、甲氧基或甲基，位于炔基的邻、间和对位。
优选地，所述R3为氢或氟、氯、溴、甲氧基或甲基，位于炔基的间位和对位。
优选地，所述邻卤代苯甲酰胺Ⅰ的浓度为0.2mol/L—0.4mol/L。
所述催化剂的二价铜盐为硫酸铜、氯化铜、醋酸铜或硝酸铜。
所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、乙酸钾或丁酸钠，有机碱为三乙胺、三丙胺或吡啶。
优选地，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。
优选地，基于1mol的邻卤代苯甲酸Ⅰ，末端炔的用量为0.5mol—2mol，碱的用量为0.5mol—3mol，催化剂的使用量为0.01mol—0.5mol。
优选地,反应温度为50℃—150℃。
进一步地，反应温度为60℃—130℃。
优选地,反应时间为4h-30h。
本发明采用上述技术方案所设计的一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法，利用二价金属铜盐和邻菲啰啉可以在水相中催化邻卤代苯甲酰胺与末端炔反应，发展了一种在水相中通过串联反应合成异喹啉酮的方法。与现有技术中所述方法相比，此体系最大特点是用水作溶剂，环境友好，此外避免使用贵金属、高温反应等反应条件，操作简单，产率高，安全、价廉、污染小、产率较高，而且能适合多种官能团。
附图说明
图1表示本发明制备3-苯基异喹啉酮的1H NMR图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法作具体说明。
本发明是在水相中基于1摩尔浓度为0.1mol/L—1mol/L的邻卤代苯甲酰胺与0.1mol—5mol的末端炔在0.001mol—1mol的二价铜盐和邻菲啰啉催化剂催化作用下，在0.5mol—6mol无机碱或有机碱存在的情况下，在20℃—160℃下反应1h—50h一锅合成异喹啉酮衍生物。
实施例1
3-苯基异喹啉酮的制备：在反应容器中加入邻碘苯甲酰胺0.5mmol(123.5mg)，硫酸铜0.05mmol(8.0mg)，邻菲啰啉0.1mmol(19.8mg)，氢氧化钠1mmol(40mg)，苯乙炔0.6mmol(61.2mg)，四丁基溴化铵0.1mmol(32.2mg),水2mL。在100℃油浴中反应24小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.35(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝4.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.42(m,4H),7.32(t,J＝6.0Hz,1H)，6.56(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝169.0,138.2,135.0,133.1,132.3,129.3,129.2,128.7,128.5,127.7,123.6,119.8,105.9。
实施例2
3-(对甲苯基)异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入对甲基苯乙炔0.6mmol(69.6mg)代替实施例1的苯乙炔，得白色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.32(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz，1H),7.72(d,J＝4.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H)，6.75(s,1H)，2.43(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝163.2,139.5,139.3,138.3,132.5,131.2,129.7,127.5,126.8,126.4,126.1,124.8,103.9,21.2。.
实施例3
3-(邻甲苯基)异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入邻甲基苯乙炔0.6mmol(69.6mg)代替实施例1的苯乙炔，得白色固体，产率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.33(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz，1H),7.74-7.66(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.38-7.28(m,4H),6.47(s,1H),2.43(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝162.6,140.8,137.6,136.0,135.1,132.3,129.9,129.2,128.9,126.7,126.5,126.3,125.7,124.6,105.2,19.7。
实施例4
3-(间甲苯基)异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入间甲基苯乙炔0.6mmol(69.6mg)代替实施例1的苯乙炔，得白色固体，产率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz，1H),7.73-7.61(m,4H),7.51-7.47(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.28-7.25(m,1H),6.53(s,1H),2.39(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝162.7,140.6,138.3,137.9,133.9,132.7,129.6,128.6,127.4,126.4,126.3,126.1,124.9,123.7,103.6,21.3。
实施例5
3-(对甲氧基苯基)异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入对甲氧基苯乙炔0.6mmol(79.2mg)代替实施例1的苯乙炔，得浅黄色固体，产率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.41(s,1H),8.24-8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.66(m,4H),7.47-7.44(m,1H),7.04-7.02(m,2H),6.85(s,1H),3.80(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝162.4.160.0,139.9,138.3,132.5,128.1,126.5,126.4,126.3,126.1,124.6,114.3,102.3,55.8。
实施例6
3-(对氟苯基)异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入对氟苯乙炔0.6mmol(72.0mg)代替实施例1的苯乙炔，得浅黄色固体，产率92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.51(s,1H),8.19-8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.79(m,2H),7.69-7.66(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.32-7.29(m,2H),6.86(s,1H),13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.6.162.4,139.1,137.8,132.6,130.4(J＝3.5Hz),129.0,128.9,126.6(J＝4.5Hz),126.5,124.7,115.4(J＝21.5Hz),102.9。
实施例7
3-(对氯苯基)异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入对氯苯乙炔0.6mmol(81.6mg)代替实施例1的苯乙炔，得浅黄色固体，产率92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.53(s,1H),8.20-8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.71-7.69(m,2H),7.56-7.53(m,2H),7.51-7.48(m,1H),6.96(s,1H),13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝162.6,138.8,137.8,133.8,132.7,132.6,128.7,128.4,126.8,126.6,126.5,124.9,103.5。
实施例8
3-(对溴苯基)异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入对溴苯乙炔0.6mmol(108.0mg)代替实施例1的苯乙炔，得黄色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.54(s,1H),8.21-8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.66(m,6H),7.51-7.66(m,1H),6.95(s,1H),13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝162.7,138.8,137.7,133.1,131.5,128.7,128.2,127.4,126.7,126.5,124.9,122.5,103,6。
实施例9
6-甲基-3-苯基异喹啉酮的制备:制备方法同实施例1，只是加入4-甲基-2-碘苯甲酰胺0.5mmol(130.5mg)代替实施例1的邻碘苯甲酰胺，得浅黄色固体，产率87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.48(s,1H),8.11-8.09(d,J＝12.0Hz,1H),7.79-7.77(m,2H),7.53-7.45(m,4H),7.33-7.29(m,1H),6.79(s,1H),2.41(s,3H),13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝162.7,142.5,140.2,138.0,133.8,129.2,128.6,127.9,126.7,126.5,126.2,122.7,102.9,21.4。
实施例10
6-氯-3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入4-氯-2-碘苯甲酰胺0.5mmol(140.5mg)代替实施例1的邻碘苯甲酰胺，得浅黄色固体，产率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.76(s,1H),7.24(m,1H),6.96-6.93(m,2H),6.90-6.87(m,2H),6.66-6.63(m,3H),6.25(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝162.3,139.8，139.1,138.6,138.5,130.3,129.7,129.3,129.1,127.3,126.8,126.1,102.2。
实施例11
7-氯-3-苯基异喹啉酮的制备:制备方法同实施例1，只是加入5-氯-2-碘苯甲酰胺0.5mmol(140.5mg)代替实施例1的邻碘苯甲酰胺，得浅黄色固体，产率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.74(s,1H),7.26(m,1H),6.92-6.88(m,4H),6.67-6.62(m,3H),6.23(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝162.2,141.1,137.1,134.1,133.2,131.3,129.9,129.5,129.2,127.2,126.5,126.1,103.2。
实施例12
7-甲氧基-3-苯基异喹啉酮的制备:制备方法同实施例1，只是加入5-甲氧基-2-碘苯甲酰胺0.5mmol(138.5mg)代替实施例1的邻碘苯甲酰胺，得浅黄色固体，产率67％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.51(s,1H).,7.82-7.79(m,2H),7.68-7.66(m,2H),7.52-7.45(m,3H),7.37-7.35(m,1H),6.93(s,1H),3.93(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝162.5,158.1,137.5,133.8,131.9,128.9,128.7,128.5,126.3,126.1,122.4,107.1,103.1,55.9。
实施例13
2-丁基-3苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入2-碘-N-丁基苯甲酰胺0.5mmol(151.5mg)代替实施例1的邻碘苯甲酰胺，得浅黄色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.53-7.48(m,6H),6.52(s,1H),3.67-3.64(m,2H).1.45-1.40(m,2H),1.06-1.03(m,2H),0.66(t,J＝8.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝161.5,143.5,136.1,135.6,132.4,129.0,128.8,128.5,127.1,126.5,126.1,124.5,106.8,46.3,30.1,19.3,13.1。.
实施例14
2-甲基-3苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入2-碘-N-甲基苯甲酰胺0.5mmol(130.5mg)代替实施例1的邻碘苯甲酰胺，得浅黄色固体，产率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.25-8.23(m,1H),7.75-7.64(m,2H),7.53-7.49(m,6H),6.56(s,1H),3.29(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝162.3,143.8,136.2,135.7,132.2,128.8,128.7,128.5,126.8,126.5,126.3,124.3,106.4,33.6。
实施例15
2-苯基-3苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入2-碘-N-苯基苯甲酰胺0.5mmol(161.5mg)代替实施例1的邻碘苯甲酰胺，得浅黄色固体，产率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H)，7.68(t,J＝8.0Hz,1H)，7.55(t,J＝8.0Hz,1H)，7.12-7.03(m,5H),6.97-6.90(m,3H),6.87-6.83(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝168.0,138.9,135.9,134.4,133.6,132.4,129.2,129.1,128.2,127.8,127.2,126.7,126.6,123.9,119.4,107.6,100.0。
实施例16
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入醋酸铜0.05mmol(10.0mg)代替实施例1的硫酸铜，产率80％。
实施例17
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入氯化铜0.05mmol(6.7mg)代替实施例1的硫酸铜，产率60％。
实施例18
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入硝酸铜0.05mmol(9.4mg)代替实施例1的硫酸铜，产率75％。
实施例19
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入催化剂硫酸铜的量0.005mmol(0.8mg)，邻菲啰啉的量0.01mmol(2.0mg)，产率23％。
实施例20
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入催化剂硫酸铜的量0.25mmol(39.9mg)，邻菲啰啉的量0.5mmol(99.1mg)，产率85％
实施例21
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入氢氧化钾1mmol(56.0mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率89％。
实施例22
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入碳酸钾1mmol(137.9mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率85％。
实施例23
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入碳酸钠1mmol(106.0mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率59％。
实施例24
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入碳酸氢钠1mmol(84.0mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率49％。
实施例25
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入碳酸氢钾1mmol(100.0mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率63％。
实施例26
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1只是加入三乙胺0.05mmol(55mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率38％。
实施例27
3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入氢氧化钠的量0.25mmol(10mg)，产率15％。
实施例28
3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入氢氧化钠的量1.5mmol(60mg)，产率80％。
实施例29
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例，只是在60℃条件下反应24小时，产率43％。
实施例30
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例，只是在140℃条件下反应10小时，产率85％。
实施例31
3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入苯乙炔0.25mmol(25.5mg)，产率54％。
实施例32
3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入苯乙炔1.5mmol(153.1mg)，产率89％。
实施例33
3-苯基异喹啉酮的制备：制备方法同实施例1，只是加入2-溴苯甲酰胺0.5mmol(100.0mg)代替实施例1的邻碘苯甲酰胺，产率44％。
实施例34
3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是在120℃条件下反应时间为4小时，产率36％。
实施例35
3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是在120℃条件只是反应时间为30小时，产率为82％。

Claims (5)

1.一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法，其特征是在水相中基于1摩尔浓度为0.1mol/L—1mol/L的邻卤代苯甲酰胺Ⅰ与0.1mol—5mol的末端炔Ⅱ在0.01mol—0.5mol的二价铜盐和邻菲啰啉催化剂催化作用下，在0.5mol—3mol无机碱或有机碱存在的情况下，在60℃—130℃下反应1h—50h一锅合成异喹啉酮衍生物Ⅲ，反应式为：
其中，R1为氢；X为卤素；R2为甲基、丁基或苯基；R3为氢或氟、氯、溴、甲氧基或甲基，位于炔基的邻、间和对位；
所述催化剂的二价铜盐为硫酸铜、氯化铜、醋酸铜或硝酸铜；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾或磷酸氢二钾；所述有机碱为三乙胺、三丙胺、吡啶、乙酸钠、乙酸钾或丁酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法，其特征是所述R3为氢或氟、氯、溴、甲氧基或甲基，位于炔基的间位和对位。
3.根据权利要求1所述的一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法，其特征是所述邻卤代苯甲酰胺Ⅰ的浓度为0.2mol/L—0.4mol/L。
4.根据权利要求1所述的一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法，其特征是所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法，其特征是反应时间为4h-30h。
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Copper-Catalyzed Selective Synthesis of Isoindolin-1-ones and Isoquinolin-1-ones from the Three-Component Coupling of 2-Halobenzoic Acid, Alkynylcarboxylic Acid and Ammonium Acetate;Francis Mariaraj Irudayanathan et al.,;《Adv. Synth. Catal.》;20140903;第356卷;第3433-3442页

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