CN112028851A - 一种帕瑞昔布钠中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，本发明提供一种帕瑞昔布中间体及利用该中间体合成帕瑞昔布，避免了氯磺酸的使用，同时避免了由氯磺酸的使用引入的相关基因毒性杂质、异构体杂质、二聚体杂质等产生；通过该制备工艺所得产品收率高、纯度高，该技术方法生产成本低、安全性高、污染性小，适合帕瑞昔布钠的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠中间体化合物及其制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠(parecoxib sodium)，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，是Pharmacia公司研发的首个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，2002年在欧盟15国及挪威和冰岛获准上市销售，2008年，中国SFDA批准在中国上市，商品名为特耐(Dynastat)。本品是伐地昔布(valdecoxib)的水溶性前体，临床主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。由于是非肠道途径给药，帕瑞昔布钠弥补了昔布类药物对不宜口服的病人如术后急性疼痛病人的治疗缺陷，具有抑制超敏，根除疼痛的独特优势，快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为医师提供了更优化的镇痛选择。其化学结构如下所示：
目前关于帕瑞昔布钠的合成方法报道较多，而且规模也已经达到工业化生产，大多数生产工艺都是以3,4-二苯基-5-甲基异噁唑母核为起始物料，依次通过磺化、氨解反应合成伐地昔布，最后经丙酰化、成盐等反应制得目标产品(如专利CN201110325186.4，CN201310072508.8，CN201310259736.6，CN201410221008.0，CN201510002057.X，CN201610352441.7，CN201610352476.0，CN201610352478.X，CN201610353249.X，CN201611116377.9，CN201710402976.5等)，合成路线如下所示：
然而，上述工艺在合成伐地昔布的过程中，磺化反应是以氯磺酸作为磺酰化试剂，其活性较强，反应后极大可能会产生异构体杂质、二聚体杂质等(其化学结构式如下所示)，并残留于终产品中，影响帕瑞昔布钠产品的质量。由于相关化合物结构较为相似，并且相关杂质限度要求较低，给后续合成的帕瑞昔布钠质量控制带来了较大的困难。
此外，近年来原料药质量控制越来越重视对遗传毒性(或称基因毒性)杂质的研究。遗传毒性杂质很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生。专利CN105372376A中公开了帕瑞昔布钠生产工艺的精制步骤可能会产生含有遗传毒性警示结构--磺酸酯类的杂质(相关杂质化学结构如下所示)，要求质量控制特别关注。由于帕瑞昔布钠常用作术后镇痛药，其治疗时段小于1个月，根据遗传毒性杂质的限度控制规定，遗传毒性杂质的可接受摄入量为120μg/天。注射用帕瑞昔布钠的最大日剂量为80mg，折算其遗传毒性杂质的控制限度为单一杂质(或总杂质)不超过1500ppm，因此在生产工艺中严格控制相关基因毒性杂质的含量具有重要的现实意义。
因此，研究寻找一种有效的合成方法，降低相关特定杂质及基因毒性杂质的含量、并且反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产帕瑞昔布钠的制备方法仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有帕瑞昔布钠制备技术中存在的问题，本发明提供了一种新的帕瑞昔布钠中间体化合及其制备方法。利用该化合物制备帕瑞昔布的方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率，特别是相关基因毒性杂质未检出。
本发明的具体技术方案如下：
一种帕瑞昔布钠中间体化合物，如式I-3所示，该化合物的结构式如下：
该化合物I-3的制备方法，包括如下步骤：
将化合物I-2，缚酸剂加入反应溶剂中，控温加入丙酰氯，加入完毕，控温至反应结束后，抽滤，所得滤饼减压干燥后即为I-3。
反应路线如下：
优选方案，所述的反应溶剂为二氯甲烷，氯仿中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
优选方案，所述的缚酸剂为碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，吡啶中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。
优选方案，所述的I-2与傅酸剂、丙酰氯的投料摩尔比为1：1.6～2.4：1.2～1.6，其中特别优选1：2.0：1.4。
优选方案，所述的滴加丙酰氯时控制的温度为-5～10℃，反应温度为20～50℃。
优选方案，所述的反应时间为1～4h。
所述化合物I-2通过现有技术或者可通过如下制备方法得到，包括如下步骤：
将SM-1，碱加入水中，待物料全部溶解后，控温加至预先配置好的次卤酸盐溶液与浓氨水的混合溶剂中；控温至反应结束后，抽滤，所得滤饼减压干燥后即为I-2。
反应路线如下：
优选方案，所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡中的一种或其组合，其中特别优选氢氧化钠。
优选方案，所述的次卤酸盐为次氯酸钠，次氯酸钾，次氯酸钙，次溴酸钠，次溴酸钾，次溴酸钙，次碘酸钠，次碘酸钾，次碘酸钙中的一种或其组合，其中特别优选次氯酸钠。
优选方案，所述的SM-1与碱，次卤酸盐的投料摩尔比为1：1.05～1.4：1.1～1.6，其中特别优选1：1.2：1.3；其中碱以氢氧根计，次氯酸盐以次氯酸根计。
优选方案，所述的SM-1与浓氨水的质量体积比为1：5～8，g/mL。
优选方案，所述的加入至次卤酸盐和浓氨水混合溶液时控制体系的温度为-10～0℃；反应温度为0～10℃；
其中，所述混合液配制：将次卤酸盐溶于水后，再加入浓氨水配成混合溶液，或者将次卤酸盐加入浓氨水中再加入一定量水配成澄清溶液，或者本领域技术人员能够理解实现的方法。
优选方案，所述的反应时间为20～100min。
该化合物I-3可用于制备帕瑞昔布(式I所示)中的用途，其合成路线如下：
将化合物I-3加入反应溶剂中，控温加入氧化剂，加入完毕，控温至反应结束后，反应液降至室温后加入萃取液萃取，有机相减压浓缩至干后，经重结晶后即得I。
反应路线如下：
优选方案，所述的反应溶剂为甲酸，乙酸，丙酸和三氟乙酸中的一种或其组合，其中特别优选乙酸。
优选方案，所述的氧化剂为过氧化物，选自过氧化氢，间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过氧化羟基异丙苯(CHP)，过氧化氢二异丙苯，过氧化二异丙苯，过氧化叔丁醇中的一种或其组合，其中特别优选过氧化氢。
优选方案，所述的I-3与氧化剂的投料摩尔比为1：2.6～5.4，其中特别优选1：3.8。
优选方案，所述的滴加氧化剂时体系控制的温度为0～40℃；反应温度为70～110℃，其中特别优选95～100℃。
优选方案，所述的反应时间为10～70min。
优选方案，所述的萃取液为二氯甲烷/纯化水，氯仿/纯化水，乙酸乙酯/纯化水中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷/纯化水。
优选方案，所述的重结晶所用的体系为二氯甲烷/乙醚，二氯甲烷/甲基叔丁基醚，二氯甲烷/异丙醚，二氯甲烷/正己烷中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷/异丙醚体系。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
(1)采用全新的合成方法制备帕瑞昔布及其中间体；该工艺采用硫醇化合物与氨水在氧化剂的作用下合成中间体后，再经过酰化反应得到该发明的中间体化合物，经氧化反应制得目标产品。
(2)通过该中间体化合物I-3制备工艺所得产品收率高、纯度高，该技术方法生产成本低、安全性高、污染性小，适合帕瑞昔布钠的工业化生产。
(3)由于采用氧化方式引入“砜”基团，避免了氯磺酸的使用，同时避免了相关由氯磺酸的使用引入的相关基因毒性杂质、异构体杂质、二聚体杂质等产生。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定帕瑞昔布(I)及相关中间体(I-2，I-3)的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：Agilent Infinity lab poroshell 120PFP(4.6mm×250mm，4.0μm)；
流动相A：0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调至pH 3.0)；
流动相B：甲醇；
梯度洗脱：
柱温：40℃；
检测波长：215nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：10μL；
其中中间体I-2的保留时间为26.761min左右；中间体I-3的保留时间为45.118min左右；成品I的保留时间为33.880min左右。
化合物I-2和化合物I-3的结构确认：
化合物I-2
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.84～7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.56～7.46(m,5H),7.53～7.44(d,J＝8.7Hz,2H),2.39(s,3H),2.13(s,2H).
ESI-MS(m/z)：283[M+H]+。
化合物I-3
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.52～7.44(m,5H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),2.50(s,3H),2.13(q,J＝7.5Hz,2H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H).
ESI-MS(m/z)：339[M+H]+。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
化合物I-2的制备
实施例1
将4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯硫酚(SM-1，13.37g，0.05mol)，氢氧化钠(2.40g，0.06mol)加入水(100mL)中,待物料全部溶解后，控温-10～0℃加至预先配置好的次氯酸钠溶液(1.0M，65mL)与浓氨水(80mL)的混合溶剂中。控温5～10℃反应40min后，抽滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-2，收率94.6％，HPLC：99.78％。
实施例2
将4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯硫酚(SM-1，13.37g，0.05mol)，氢氧化钠(2.10g，52.5mmol)加入水(100mL)中,待物料全部溶解后，控温-10～0℃加至预先配置好的次氯酸钠溶液(1.0M，65mL)与浓氨水(85mL)的混合溶剂中。控温5～10℃反应90min后，抽滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-2，收率93.5％，HPLC：99.76％。
实施例3
将4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯硫酚(SM-1，13.37g，0.05mol)，氢氧化钠(2.00g，0.05mol)加入水(100mL)中,待物料全部溶解后，控温-10～0℃加至预先配置好的次氯酸钠溶液(1.0M，65mL)与浓氨水(90mL)的混合溶剂中。控温5～10℃反应100min后，抽滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-2，收率93.3％，HPLC：99.70％。
实施例4
将4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯硫酚(SM-1，13.37g，0.05mol)，氢氧化钠(2.80g，0.07mol)加入水(100mL)中,待物料全部溶解后，控温-10～0℃加至预先配置好的次碘酸钠溶液(1.0M，65mL)与浓氨水(80mL)的混合溶剂中。控温0～5℃反应30min后，抽滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-2，收率90.9％，HPLC：99.74％。
实施例5
将4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯硫酚(SM-1，13.37g，0.05mol)，氢氧化钠(3.00g，0.075mol)加入水(100mL)中,待物料全部溶解后，控温-10～0℃加至预先配置好的次溴酸钠溶液(1.0M，65mL)与浓氨水(80mL)的混合溶剂中。控温0～5℃反应30min后，抽滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-2，收率93.8％，HPLC：99.73％。
实施例6
将4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯硫酚(SM-1，13.37g，0.05mol)，氢氧化钾(3.37g，0.06mol)加入水(100mL)中,待物料全部溶解后，控温-10～0℃加至预先配置好的次氯酸钾溶液(1.0M，65mL)与浓氨水(70mL)的混合溶剂中。控温0～5℃反应20min后，抽滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-2，收率93.4％，HPLC：99.75％。
实施例7
将4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯硫酚(SM-1，13.37g，0.05mol)，氢氧化钡(5.14g，0.03mol)加入水(100mL)中,待物料全部溶解后，控温-10～0℃加至预先配置好的次氯酸钙溶液(0.5M，65mL)与浓氨水(80mL)的混合溶剂中。控温5～10℃反应30min后，抽滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-2，收率93.6％，HPLC：99.74％。
实施例8
将4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯硫酚(SM-1，13.37g，0.05mol)，氢氧化钠(2.40g，0.06mol)加入水(100mL)中,待物料全部溶解后，控温-10～0℃加至预先配置好的次氯酸钠溶液(1.0M，55mL)与浓氨水(80mL)的混合溶剂中。控温5～10℃反应70min后，抽滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-2，收率92.4％，HPLC：99.72％。
实施例9
将4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯硫酚(SM-1，13.37g，0.05mol)，氢氧化钠(2.40g，0.06mol)加入水(100mL)中,待物料全部溶解后，控温-10～0℃加至预先配置好的次氯酸钠溶液(1.0M，53mL)与浓氨水(80mL)的混合溶剂中。控温5～10℃反应80min后，抽滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-2，收率90.4％，HPLC：99.70％。
实施例10
将4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯硫酚(SM-1，13.37g，0.05mol)，氢氧化钠(2.40g，0.06mol)加入水(100mL)中,待物料全部溶解后，控温-10～0℃加至预先配置好的次氯酸钠溶液(1.0M，80mL)与浓氨水(80mL)的混合溶剂中。控温0～5℃反应40min后，抽滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-2，收率93.2％，HPLC：99.73％。
实施例11
将4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯硫酚(SM-1，13.37g，0.05mol)，氢氧化钠(2.40g，0.06mol)加入水(100mL)中,待物料全部溶解后，控温-10～0℃加至预先配置好的次氯酸钠溶液(1.0M，85mL)与浓氨水(80mL)的混合溶剂中。控温0～5℃反应30min后，抽滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-2，收率92.9％，HPLC：99.70％。
化合物I-3的制备
实施例12
将化合物I-2(14.12g，0.05mol)，三乙胺(10.12g，0.10mol)加入二氯甲烷(100mL)中，控温-5～5℃加入丙酰氯(6.48g，0.07mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加入完毕，控温25～30℃反应2h后，抽滤，滤饼用预冷的二氯甲烷(40mL)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-3，收率96.8％，HPLC：99.85％。
实施例13
将化合物I-2(14.12g，0.05mol)，吡啶(7.91g，0.10mol)加入二氯甲烷(100mL)中，控温0～10℃加入丙酰氯(5.55g，0.06mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加入完毕，回流反应4h后，抽滤，滤饼用预冷的二氯甲烷(40mL)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-3，收率95.6％，HPLC：99.84％。
实施例14
将化合物I-2(14.12g，0.05mol)，N,N-二异丙基乙基胺(12.92g，0.10mol)加入二氯甲烷(100mL)中，控温0～10℃加入丙酰氯(5.09g，55.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加入完毕，回流反应4h后，抽滤，滤饼用预冷的二氯甲烷(40mL)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-3，收率94.1％，HPLC：99.75％。
实施例15
将化合物I-2(14.12g，0.05mol)，碳酸钠(10.59g，0.10mol)加入二氯甲烷(100mL)中，控温-5～5℃加入丙酰氯(7.40g，0.08mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加入完毕，控温20～25℃反应2h后，抽滤，滤饼用预冷的二氯甲烷(40mL)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-3，收率94.4％，HPLC：99.72％。
实施例16
将化合物I-2(14.12g，0.05mol)，碳酸钾(13.82g，0.10mol)加入二氯甲烷(100mL)中，控温-5～5℃加入丙酰氯(7.86g，85.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加入完毕，控温25～30℃反应1h后，抽滤，滤饼用预冷的二氯甲烷(40mL)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-3，收率94.9％，HPLC：99.71％。
实施例17
将化合物I-2(14.12g，0.05mol)，三乙胺(8.01g，0.08mol)加入氯仿(100mL)中，控温-5～5℃加入丙酰氯(6.48g，0.07mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加入完毕，控温30～35℃反应3h后，抽滤，滤饼用预冷的二氯甲烷(40mL)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-3，收率95.9％，HPLC：99.82％。
实施例18
将化合物I-2(14.12g，0.05mol)，三乙胺(7.59g，75.0mmol)加入氯仿(100mL)中，控温-5～5℃加入丙酰氯(6.48g，0.07mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加入完毕，回流反应3h后，抽滤，滤饼用预冷的二氯甲烷(40mL)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-3，收率95.7％，HPLC：99.80％。
实施例19
将化合物I-2(14.12g，0.05mol)，三乙胺(12.14g，0.12mol)加入氯仿(120mL)中，控温-5～5℃加入丙酰氯(6.48g，0.07mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加入完毕，控温20～25℃反应2h后，抽滤，滤饼用预冷的二氯甲烷(40mL)洗涤，所得滤饼45～50℃减压干燥后即为I-3，收率94.2％，HPLC：99.70％。
帕瑞昔布(I)的制备
实施例20
将化合物I-3(16.92g，0.05mol)加入乙酸(120mL)中，控温低于40℃加入过氧化氢(30％，21.5mL，0.19mol)，加入完毕，控温95～100℃反应40min后，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝1：3，500mL)，搅拌0.5h后分液取二氯甲烷层，剩余水层用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，有机层减压浓缩至干后经二氯甲烷/异丙醚(V二氯甲烷：V异丙醚＝1：3，120mL)体系重结晶后即为I，收率96.4％，HPLC：99.91％，最大单杂0.03％；未检出杂质1和杂质2，相关基因毒性杂质未检出。
实施例21
将化合物I-3(16.92g，0.05mol)加入甲酸(120mL)中，控温低于40℃加入过氧化氢(30％，14.7mL，0.13mol)，加入完毕，控温95～100℃反应50min后，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝1：3，500mL)，搅拌0.5h后分液取二氯甲烷层，剩余水层用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，有机层减压浓缩至干后经二氯甲烷/正己烷(V二氯甲烷：V正己烷＝1：4，120mL)体系重结晶后即为I，收率95.1％，HPLC：99.89％，最大单杂0.05％；未检出杂质1和杂质2，相关基因毒性杂质未检出。
实施例22
将化合物I-3(16.92g，0.05mol)加入丙酸(120mL)中，控温低于40℃加入过氧化氢(30％，14.2mL，0.125mol)，加入完毕，控温95～100℃反应60min后，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝1：3，500mL)，搅拌0.5h后分液取二氯甲烷层，剩余水层用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，有机层减压浓缩至干后经二氯甲烷/乙醚(V二氯甲烷：V乙醚＝1：3，120mL)体系重结晶后即为I，收率94.1％，HPLC：99.81％，最大单杂0.04％；未检出杂质1和杂质2，相关基因毒性杂质未检出。
实施例23
将化合物I-3(16.92g，0.05mol)加入乙酸(120mL)中，控温低于40℃加入过氧化氢(30％，30.6mL，0.27mol)，加入完毕，控温85～90℃反应30min后，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝1：3，500mL)，搅拌0.5h后分液取二氯甲烷层，剩余水层用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，有机层减压浓缩至干后经二氯甲烷/异丙醚(V二氯甲烷：V异丙醚＝1：3，120mL)体系重结晶后即为I，收率99.6％，HPLC：99.89％，最大单杂0.06％；未检出杂质1和杂质2，相关基因毒性杂质未检出。
实施例24
将化合物I-3(16.92g，0.05mol)加入乙酸(120mL)中，控温低于40℃加入过氧化氢(30％，31.2mL，0.275mol)，加入完毕，控温80～90℃反应20min后，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝1：3，500mL)，搅拌0.5h后分液取二氯甲烷层，剩余水层用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，有机层减压浓缩至干后经二氯甲烷/异丙醚(V二氯甲烷：V异丙醚＝1：3，120mL)体系重结晶后即为I，收率99.6％，HPLC：99.91％，最大单杂0.06％；未检出杂质1和杂质2，相关基因毒性杂质未检出。
实施例25
将化合物I-3(16.92g，0.05mol)加入乙酸(120mL)中，控温低于40℃加入间氯过氧苯甲酸(32.79g，0.19mol)，加入完毕，控温95～100℃反应40min后，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝1：3，500mL)，搅拌0.5h后分液取二氯甲烷层，剩余水层用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，有机层减压浓缩至干后经二氯甲烷/异丙醚(V二氯甲烷：V异丙醚＝1：3，120mL)体系重结晶后即为I，收率94.5％，HPLC：99.82％，最大单杂0.05％；未检出杂质1和杂质2，相关基因毒性杂质未检出。
实施例26
将化合物I-3(16.92g，0.05mol)加入三氟乙酸(120mL)中，控温低于40℃加入过氧化羟基异丙苯(28.92g，0.19mol)，加入完毕，控温70℃反应70min后，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝1：3，500mL)，搅拌0.5h后分液取二氯甲烷层，剩余水用层二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，有机层减压浓缩至干后经二氯甲烷/异丙醚(V二氯甲烷：V异丙醚＝1：3，120mL)体系重结晶后即为I，收率94.0％，HPLC：99.89％，最大单杂0.07％；未检出杂质1和杂质2，相关基因毒性杂质未检出。
实施例27
将化合物I-3(16.92g，0.05mol)加入乙酸(120mL)中，控温低于40℃加入过氧化氢二异丙苯(55％，67.11g，0.19mol)，加入完毕，控温85～90℃反应60min后，反应液降至室温，加入氯仿/纯化水(V氯仿：V纯化水＝1：3，500mL)，搅拌0.5h后分液取氯仿层，剩余水层用氯仿(100mL×2)萃取，合并氯仿，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，有机层减压浓缩至干后经二氯甲烷/异丙醚(V二氯甲烷：V异丙醚＝1：3，120mL)体系重结晶后即为I，收率99.3％，HPLC：99.78％，最大单杂0.07％；未检出杂质1和杂质2，相关基因毒性杂质未检出。
实施例28
将化合物I-3(16.92g，0.05mol)加入乙酸(120mL)中，控温低于40℃加入过氧化二异丙苯(51.37g，0.19mol)，加入完毕，控温95～100℃反应35min后，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝1：3，500mL)，搅拌0.5h后分液取二氯甲烷层，剩余水层用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，有机层减压浓缩至干后经二氯甲烷/异丙醚(V二氯甲烷：V异丙醚＝1：3，120mL)体系重结晶后即为I，收率99.2％，HPLC：99.75％，最大单杂0.05％；未检出杂质1和杂质2，相关基因毒性杂质未检出。
实施例29
将化合物I-3(16.92g，0.05mol)加入乙酸(120mL)中，控温低于40℃加入过氧化叔丁醇(17.12g，0.19mol)，加入完毕，控温75～80℃反应70min后，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝1：3，500mL)，搅拌0.5h后分液取二氯甲烷层，剩余水层用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，有机层减压浓缩至干后经二氯甲烷/甲基叔丁基醚(V二氯甲烷：V甲基叔丁基醚＝1：3，120mL)体系重结晶后即为I，收率99.5％，HPLC：99.89％，最大单杂0.06％。未检出杂质1和杂质2，相关基因毒性杂质未检出。
实施例30
将化合物I-3(16.92g，0.05mol)加入乙酸(120mL)中，控温低于40℃加入过氧乙酸(40％，36.12g，0.19mol)，加入完毕，控温95～100℃反应20min后，反应液降至室温，加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯：V纯化水＝1：3，500mL)，搅拌0.5h后分液取乙酸乙酯层，剩余水层用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，有机层减压浓缩至干后经二氯甲烷/异丙醚(V二氯甲烷：V异丙醚＝1：3，120mL)体系重结晶后即为I，收率99.4％，HPLC：99.81％，最大单杂0.04％；未检出杂质1和杂质2，相关基因毒性杂质未检出。
Claims (10)
1.一种帕瑞昔布钠中间体化合物，如式I-3所示，该化合物的结构式如下：
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物I-2，缚酸剂加入反应溶剂中，控温加入丙酰氯，加入完毕，控温至反应结束后，抽滤，所得滤饼减压干燥后即为I-3；
反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为二氯甲烷，氯仿中的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，吡啶中的一种或其组合。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的I-2与傅酸剂、丙酰氯的投料摩尔比为1：1.6～2.4：1.2～1.6。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的滴加丙酰氯时控制的温度为-5～10℃；反应温度为20～50℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I-2可通过如下方法制备：
将SM-1，碱加入水中，待物料全部溶解后，控温加至预先配置好的次卤酸盐水溶液与浓氨水的混合溶剂中；控温至反应结束后，抽滤，所得滤饼减压干燥后即为I-2；
反应路线如下：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡中的一种或其组合。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的次卤酸盐为次氯酸钠，次氯酸钾，次氯酸钙，次溴酸钠，次溴酸钾，次溴酸钙，次碘酸钠，次碘酸钾，次碘酸钙中的一种或其组合。
10.权利要求1所述该化合物I-3用于制备帕瑞昔布(式I所示)中的用途，其合成路线如下：
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