CN111909111A - 一种5-烷基噻唑胺衍生物及其抗抑郁的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具备抗抑郁活性的5‑烷基噻唑胺衍生物，其能够用于制备抗抑郁药物，拓宽了现有抗抑郁化合物的范围，可作为先导化合物继续优化。与盐酸氟西汀相比，本发明化合物具有更好的抗抑郁活性。本发明化合物制备路线简单，条件温和，易于工业化大生产。

Description

一种5-烷基噻唑胺衍生物及其抗抑郁的用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列5-烷基噻唑胺衍生物、其制备方法及其用途。

背景技术

抑郁症是由各种原因引起的临床上表现为心境障碍或情感障碍的病症，约15％的患者伴有自杀倾向，对社会稳定与经济发展造成了很大影响。目前认为受体在抑郁症的发病和抗抑郁药机制中起重要作用，与之相关的受体有单胺类递质受体、谷氨酸受体、糖皮质激素受体和神经激肽受体等。单胺类递质受体包括5-羟色胺(5-HT)受体、肾上腺素受体和多巴胺受体等，这其中又以5-HT系统研究的最为广泛。

詹森药业报道了具有抗抑郁活性的噻唑胺类衍生物(CN101263130A)，其通过调节α7烟碱性受体起作用，能够用于抗抑郁、抗焦虑、安眠等，所述化合物通式结构如下：

然而，目前并未有上市的噻唑胺类的抗抑郁药，因此开发新的具有抗抑郁活性的噻唑胺类化合物仍然具有良好的应用前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供了一类5-烷基噻唑胺衍生物，其可作为抗抑郁药。

本发明的第一个方面，是提供一类通式I化合物及其药学上可接受的盐，具有如下结构：

其中：R¹各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；

A各自独立地选择N或CR²；

R²选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；

n选自0、1、2、3或4。

优选地，R¹各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基，更优选为F；n选自0、1或2，优选为2。

优选地，A选自CR²，且R²选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，更优选为H。

更优选地，本发明所述的式I化合物，其选自如下化合物：

本发明的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其反应路线如下：

其中，R¹、R²和n的定义如前所述。

本发明的制备方法具体还包括如下反应步骤：

步骤一：向反应瓶中加入3-羧基苯基硫脲、化合物1和冰醋酸，搅拌均匀，加热至回流，反应完毕后，趁热除去反应瓶中的不溶固体，旋蒸部分溶剂，放入通风厨中常温冷却，析出固体，过滤，将所得固体干燥，得中间体化合物2。

步骤二：在反应瓶中加入芳胺类化合物(化合物3)、中间体化合物2和二氯甲烷，室温搅拌溶解，加入4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5-1h，加入DCC，TLC检测反应，反应完毕，过滤除去部分二环己基脲，再经柱层析纯化，得到目标产物I。

优选地，步骤一的3-羧基苯基硫脲和化合物1的摩尔比为1:1-1.2，优选为1:1。

优选地，步骤二中中间体化合物2和芳胺类化合物(化合物3)的摩尔比为1:1-2，优选为1:1.5。

本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。

本发明另一方面涉及本发明所述的化合物或包含所述化合物的药物组合物在制备抗抑郁药物中的用途。

定义：

“烷基”是指仅仅由碳和氢原子组成，不含有不饱和度，可为C1-6烷基。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。代表性饱和直链烷基包括但不限于-甲基、 -乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括但不限于-异丙基、 -仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基-戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基 -丁基等。烷基通过单键连接于母体分子。除非在说明书中另外陈述，否则烷基任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基。在一非限制性实施方案中，取代的烷基可选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2- 氟乙基、3-氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、苯甲基和苯乙基。

“烷氧基”是指“烷基”通过氧原子与母体分子相连，其中“烷基”具有如上所述的定义。

“卤代烷基”是指其中所有氢原子部分或全部被选自氟代基、氯代基、溴代基和碘代基的卤素置换的烷基。在一些实施方案中，所有氢原子都各自被氟代基置换。在一些实施方案中，所有氢原子都各自被氯代基置换。卤代烷基的实例包括-CF3、-CF2CF3、 -CF2CF2CF3、-CFCl2、-CF2Cl等。

在某些实施方案中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐,药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。药学上可接受的盐的实例是诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸、乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包覆剂、等张剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体或赋形剂不破坏公开的化合物的药理学活性，并且在以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。药物活性物质的所述介质和试剂的使用在本领域中是熟知的。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)本发明提供了一类新的具有抗抑郁活性的5-烷基噻唑胺衍生物，拓宽了现有抗抑郁化合物的范围，可作为先导化合物继续优化；

(2)与盐酸氟西汀相比，本发明化合物具有更好的抗抑郁活性。

(3)本发明化合物制备路线简单，条件温和，易于工业化大生产。

具体实施方式

下面通过实施例来具体说明本发明的内容。在本发明中，以下实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例13-[(5-乙基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)氨基]苯甲酸

步骤一：3-[(-4-苯基噻唑-2-基)氨基]苯甲酸

在100mL带冷凝管的斜口反应瓶中加入2.12g(0.01mol)3-羧基苯基硫脲、2.49g(0.01mol)2-溴-1-(3,4-二氟苯基)丙酮和15mL冰醋酸，搅拌均匀，加热至回流，TLC(展开剂:乙酸乙酯：石油醚＝4：1)监测反应进程，反应约24h。趁热除去反应瓶中的不溶固体，旋蒸部分溶剂。放入通风厨中常温冷却，析出固体，过滤，将所得固体干燥，称量得2.09g的粉末，收率为60.4％。¹H NMR(DMSO-D₆，400MHz)，δ：2.43(s，3H， CH₃)，7.31-8.26(m，7H，C₆H₄，C₆H₃)，10.35(s，1H，COOH)。

步骤二：式I化合物的制备

在反应瓶中加入(0.28g，3mmol)苯胺、(0.62g，2mmol)中间体化合物2和20mL 二氯甲烷，室温搅拌溶解，加入2mmol 4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5h，加入2mmol DCC， TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)检测反应，反应完毕，过滤除去部分二环己基脲，再经柱层析纯化，得到0.61g目标产物I，收率72.6％。

¹H NMR(DMSO-D₆，400MHz)，δ：2.41(s，3H，CH₃)，7.27-8.29(m，12H， C₆H₄，C₆H₅，C₆H₃)。ESI-MS(m/z)：421.1。

实施例2抗抑郁活性测试

本实验通过建立荧光物质ASP的高通量蹄选手段寻找直接作用于或者通过腺苷受体产生重摄取抑制效果的化合物。荧光染料ASP+是一种具有神经毒性的化合物，可与单胺类转运体结合进入细胞内，发出黄色荧光(结合的强弱顺序为多巴胺转运体>肾上腺素转运体>5-HT转运体)。当存在其他可与转运体结合的化合物时，与ASP进行竞争，从而进入细胞内的数量减少，黄色荧光减弱，通过比较荧光强度的变化来筛选作用于5-HT转运体的重摄取抑制剂。

RBL细胞是一种可以分泌组胺和5-HT的细胞株，该细胞是永生化的肥大细胞，可以量子释放递质。并且具有可以进行5-HT重摄取。

CACO-2细胞是来源于人小肠的腺癌细胞株，研究表明经过培养分化一段时间的该细胞可以表达多种转运体和受体，如SERT和腺苷受体等。通过建立细胞培养的标准化过程，细胞在培养6-7天后可以实现分化良好，加入待蹄选的供试品一段时间，再按照一定浓度加入荧光染料，吸取未进入细胞的染料，然后比较不同样品之间ASP的荧光强度，即可找到直接抑制SERT活性或通过激活/抑制腺苷受体的作用间接影响转运体活性的样品。

1)细胞培养

RBL细胞株购自中国典型培养物保藏中心。该细胞株使用含1.5g/L碳酸氢钠，0.1mM 非必需氨基酸，1.0mM丙酮酸钠，2mM L-谷氨酰胺和Earle’BSS的EMEM，85％；热灭活FBS 15％培养基进行细胞培养。细胞需隔日换液1次，细胞增殖达到80％时需进行传代，比例为1:3。

严格无菌操作，以含15％胎牛血清的MEMα完全培养基进行细胞培养，待细胞达到对数生长期状态良好时进行实验，以D-hanks液洗两遍，加入0.125％胰酶消化细胞，在37℃放置5min，使得细胞间连接打幵，细胞单个分布，加入等体积完全培养基终止消化，轻轻吹打细胞将悬液置于离心管离心，弃去上清，以完全培养基重悬细胞，进行计数，稀释细胞达到6×10⁵个/mL备用。

细胞铺板和加药、加荧光染料：4×10⁵个/mL细胞悬液按照0.1mL/孔，加入96孔板，待细胞贴壁生长10h以上，生长良好时可以幵展荧光高通量筛选实验，在激发波长475nm，发射波长605nm处读数，进行结果统计。

CACO-2细胞株中国医学科学院药物研究所国家药物蹄选中心实验室保存。该细胞株使用含1.5g/L碳酸氢钠，0.1mM非必需氨基酸，1.0mM丙酮酸钠，2mM L-谷氨酰胺和Earle’BSS的EMEM，80％；热灭活FBS 20％培养基进行细胞培养。细胞需隔日换液1次，细胞增殖达到80％时需进行传代，比例为1:3。

细胞铺板及分化：1×10⁵个/mL细胞液，按照0.1mL/孔，加入96孔板，细胞未长满时隔日换液一次，待细胞生长迅速，长满底部，需要每日换液，待其分化，生长6-7日可见细胞细胞界限不清，生长微绒毛，可以幵展荧光高通量筛选实验，在激发波长475nm，发射波长605nm处读数，进行结果统计。

2)数据处理

计算荧光强度抑制率：

在浓度为10μg/mL时，本发明化合物对SERT的抑制率如下：

结果显示本发明的化合物对于SERT具有良好的抑制活性，可用于进一步的研发，有望成为新一类的抗抑郁药物。

Claims (9)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

其中：

R¹各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；

A各自独立地选择N或CR²；

R²选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；

n选自0、1、2、3或4。

2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R¹各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基，更优选为F；n选自0、1或2，优选为2。

3.如权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：A选自CR²，且R²选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，更优选为H。

4.如权利要求1或2所述的式I化合物，其选自如下化合物：

5.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其反应路线如下：

其中，R¹、R²和n的定义如权利要求1所述。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于包括如下反应步骤：

步骤一：向反应瓶中加入3-羧基苯基硫脲、化合物1和冰醋酸，搅拌均匀，加热至回流，反应完毕后，趁热除去反应瓶中的不溶固体，旋蒸部分溶剂，放入通风厨中常温冷却，析出固体，过滤，将所得固体干燥，得中间体化合物2。

步骤二：在反应瓶中加入芳胺类化合物(化合物3)、中间体化合物2和二氯甲烷，室温搅拌溶解，加入4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5-1h，加入DCC，TLC检测反应，反应完毕，过滤除去部分二环己基脲，再经柱层析纯化，得到目标产物I。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：

步骤一的3-羧基苯基硫脲和化合物1的摩尔比为1:1-1.2，优选为1:1。

步骤二中中间体化合物2和芳胺类化合物(化合物3)的摩尔比为1:1-2，优选为1:1.5。

8.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。

9.权利要求1-4中任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物在制备抗抑郁药物中的用途。