JP4988129B2 - 局所ゲルデリバリーシステム - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明はヒトにおける皮膚疾患を治療する為の組成物、並びに係る組成物を投与及び調製する方法に関連する。
【０００２】
背景
皮膚疾患は、子供、青年及び成人に共通する問題である。皮膚疾患は、例えば座瘡、アトピー性の湿疹のような炎症性の疾患、又は酒さが挙げられる。
【０００３】
尋常性座瘡は、面ほう、丘疹、膿疱、のう及び小瘤のような毛包脂腺の炎症を特徴とするろ胞の疾患である。主に青年期（及び精神的な苦痛が往々の原因）の疾患、座瘡は内生的に生じ且つ多原的な影響を起因する。座瘡の進行における主に進行性の因子は、ろ胞上皮の角質増殖、皮脂の生産の増加、そしてプロピオニバクテリウム・アクネ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）の増殖が挙げられる。これらの因子は主にろ胞内層の角質増殖、例えば、ケラチン及び皮質の保持、並びに座瘡丘疹及び小膿疱の炎症をもたらすことができるＰ．アクネ（Ｐ．ａｃｎｅ）の遊離脂肪酸副産物を供する。
【０００４】
座瘡は外因性及びホルモン性の因子によっても影響を受けうるが、研究は炎症の最も一般的な原因の、Ｐ．アクネの除去を中心に行われている。今日迄、座瘡の病原論は十分に理解されておらず、それ故に疾患に対する治療剤が現在はない。テトラサイクリンのような、多くの全身及び局所薬剤が座瘡を管理及び抑制するのに用いられている。しかし、全般的に成功裏なものはない。
【０００５】
座瘡の治療は「多剤投与」に代表される。この治療では医者は様々な方法による一斉治療を施す。座瘡治療を改良する為の研究は、過去数十年の間普及しそして続いて来た。利用者の受入れを高める化粧品的な性質の高まり、毒性、及び副作用を減らす為に全身薬物に代わる局所療法の利用、並びに座瘡治療の進歩の第一線にある新たなる薬物及び製剤の導入（が、挙げられる）。
【０００６】
座瘡の治療の為の、最初の局所的な抗生物質、エリスロマイシンの利用は、Ｆｕｌｔｏｎ（Fulton, J.E. Jr. and Pablo, G. Topical anti bacterial therapy for acne. Study of the family of erythony cius. Arch. Dermatol. 110 : 83-86, 1974 ）により報じられている。これら有効な薬剤の局所投与は副作用、詳細には、全身体な薬物作用が原因の副作用が原因のもの、例えば吐き気、胃腸障害、下痢、及び膣内酵母（ｖａｇｉｎａｌ ｙｅａｓｔ）の異常増殖の軽減に利する。
【０００７】
リンコマイシン系抗生物質は、座瘡の局所治療において用いられている（米国特許第３，９６９，５１６号）。リンコマイシンはＵｐｊｏｈｎ Ｃｏ（現在はＰｈａｎ ｗａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）により、クレオシン（Ｃｌｅｏｃｉｎ）Ｔ溶液、ゲル、ローション、及びガーゼとして売られている。クレオシンＴゲルは、クレオシンＴ溶液の改良版である。改良点は、アルコール分を除きそして座瘡の治療用に顔の皮膚への簡便な塗布である。ゲルはカルボマー９３４、ＮＦを基剤とする。
【０００８】
アトピー性の皮膚炎は遺伝性の素因による多遺伝子疾患であり、そして環境的な因子によって多いに影響を受ける。症状は、幼児、子供、青年、及び成人に悪影響を及ぼし且つ本質的にアレルギー性である。分布は左右対称であり、一般的に顔、首及び屈曲する領域が挙げられる。アトピー性の皮膚炎は、慢性であり、再発性且つ通常は掻痒症である。度々、局所治療は、デソニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド等の局所コルチコステロイドを伴う。
【０００９】
酒さは鼻、顔及び他の皮膚の洗う部分の慢性の炎症性の発疹である。前記疾患は、中年女性において最も一般的であり、そして紅斑、丘疹、小膿疱、毛細血管拡張症及び脂腺の肥大に特徴がある。原因となる病因論は全く不明である。しかし、血管運動神経の不安定性及び閉経が素因である。生物のデモデックスホリクロラム（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ）は炎症を起こした膿疱のろ胞で頻繁に発見されており、この皮膚疾患における関与する可能性を有する。治療は、メントロニダゾール（ｍｅｎｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）での局所的及びテトラサイクリン型抗生物質による経口的（な治療が）挙げられる。
【００１０】
発明の概要
本発明のある局面は、ヒト対象者の皮膚疾患を治療する為の、約３．０〜約９．０のpH及び約１５，０００センチポイズ（cP）未満の粘度を持つ組成物である。前記組成物は、（ａ）治療的に有効な量の係る疾患を治療する為の有用な１以上の化合物、（ｂ）前記化合物と適合するポリアクリル酸重合体、（ｃ）任意的に水混和性の溶媒、（ｄ）任意的に防腐剤、（ｅ）任意的に、油相及び界面活性剤、並びに（ｆ）水を含んで成る。
【００１１】
本発明の他の局面は、患者への局所投与の為の組成物の一部を正確に投与する容器との組み合わせにおける上記組成物である。
【００１２】
本発明の他の局面は、皮膚疾患の治療において用いる為のラベル表示（ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎｓｔｒａｃｔｉｏｎｓ）との組み合わせにおける上記組成物である。
【００１３】
更に本発明の他の局面は、ヒト対象者の皮膚疾患を治療する為の方法である。本法は、上記組成物を、係る疾患を有する対象者の皮膚の患部に対して、当該皮膚疾患を改善するのに十分な量及び期間に渡り投与することを含んで成る。
【００１４】
更に本発明の他の局面は本発明の組成物を、水と治療的に有効な量の適切な化合物及び重合体並びに任意的に水混和性の溶媒及び防腐剤を組み合わせることにより調製する為の方法である。もし、ローションが望まれれば、油相は水性の相との一体化の為に形成されている。
【００１５】
本発明の他の局面は、本特許出願の明細書及び請求項を更に読み進めることにより明らかであって良い。
【００１６】
詳細な説明
本発明は、皮膚疾患、詳しくは尋常性座瘡の治療の為の新規局所ゲル又はローションのデリバリーシステムを供する。本発明のある独自の局面は、非常に低い粘度を有するが、化粧品的に上質且つドロッパーチップ（ｄｒｏｐｐｅｒ ｔｉｐ）を容易に通過し流れる注入可能な組成物を提供するによって投与の方法を助ける、ゲル物質を担う重合体材料の利用である。
【００１７】
組成物
本発明のある局面は、ヒト対象者の皮膚疾患を治療する為の、約３〜約９のpH及び約１５，０００cP未満の粘度を持つ組成物である。前記組成物は、治療的に有効な量の係る疾患を治療する為の有用な１以上の化合物、医薬的に許容できる、前記治療的に許容できる化合物と適合する軽く架橋したポリアクリル酸重合体、任意的には、水混和性の溶媒、任意的には防腐剤、及び水を含んで成る。組成物は、活性化合物又は懸濁液を含んで良い。ローションは１又は複数の界面活性剤で乳状にした医薬的に許容できる油相も含んで良い。
【００１８】
組成物は皮膚疾患、例えば座瘡、酒さ又はアトピー性の皮膚炎のような炎症性の皮膚疾患を治療するのに有用である。組成物は１つの化合物のみ又は２以上の化合物を組み合わせにおいて活性成分を含むだろう。活性成分は抗生物質、コルチコステロイド、レチノイド、抗炎症性のイミダゾール、非ステロイド系の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）又は組み合わせであって良い。
【００１９】
一般的に抗生物質は、不都合な微生物の増殖を阻害する薬としてみなされている。局所抗生物質の代表的な例は、リンコマイシン、（例えばクリンダマイシン）、エリスロマイシン、ミオマイシン、及びテトラサイクリン、及びその医薬的に許容できる塩、エステル、か又は前駆薬剤が挙げられる。好適なのはリン酸クリンダマイシンである。
【００２０】
「レチノイド」はレチノイン酸に関連した角質溶解薬であり、そして一般的には、レチノール及びそのエステル並びに近縁の天然に生ずる誘導体及び構造的に関連した合成の類似体のような化学物質が挙げられる。これは例えば、レチノール、レチナール、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（全てトランスのレチノイン酸）、イソトレチノイン、アダパレン（６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル〕−２−ナフトエ酸）等が挙げられる。これらの中で、トレチノインが好ましい。
【００２１】
一般的に、局所コルチコステロイドは、（コルチゾールとしても公知の）ヒドロコルチゾーンの構造改変体であり且つ局所的な抗炎症作用を示す化合物である。代表的な例は例えば、McGraw-Hill. Inc (1993),「Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics」第８版の１５７５ページの表６５−１に記載されている。局所コルチコステロイドの所定の限定ではない例は、本出願の「背景」にて述べたものが挙げられる。単一活性剤として用いた時の、好適なコルチコステロイドは、酢酸ジフロラゾン、デソニド、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロペンタゾール、又はブデソニドが挙げられる。単一活性剤として用いた時には、プロピオン酸ハロベタゾール又はデソニドが最も好ましい。
【００２２】
非ステロイド系の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、局所的に用いられた時にプロスタグランジンの合成を阻害すること又は他の作用機構によって、免疫応答を抑制する化合物である。例はＧｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ．Ｉｂｉｄ中で見つけられうる。代表的な例は、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク及びナプロキセン及びそれらの塩が挙げられる。好ましいのはジクロフェナクである。
【００２３】
抗炎症性のイミダゾールは局所炎症応答を抑制するイミダゾール化合物である。メトロニダゾールは本発明の為の適切な代表的なイミダゾール化合物である。
【００２４】
本発明の組成物の詳細な説明において、本明細書中で示された数値の範囲は、組成物中で、機能的な結果を供する量である。従って、範囲は概して、範囲の所定の柔軟性、即ち、与えられた数値の範囲よりも±１０％上下を示すのに用語「約」で示されている。
【００２５】
述べたように、活性剤は単独又は組み合わせにおいて存在して良い。例えば、リン酸クリンダマイシンのような局所抗生物質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて良い。製剤が、例えば座瘡を治療するのに、顔面部分に対する塗布の為に主に設計されている場合、有効性が低いコルチコステロイド例えば、デソニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾンブチレート、又はトリアムシノロンアセトニドと抗生物質（例えばリン酸クリンダマイシン）とを組み合わせるのが好ましい。局所抗生物はレチノイド、例えばリン酸クリンダマイシン及びトレチノイン又はアダパレン（ａｄａｐａｌｅｎｅ）と組み合わせることもできる。
【００２６】
本発明の組成物は、約１５，０００cPのレベルを超えない、好適には約１００〜約１２，０００、そして一層好ましくは約３００〜約１０００の組成物の粘度をもたらす十分な量において存在するだろう重合体材料を含むだろう。粘度は、Ｂｒｏｏｋ ｆｉｅｌｄ粘度計モデルＤＶ−Ｉ＋、軸＃２７（１２rpm ）を用いて、室温（２０〜２５℃）で決定されている。もし測定した粘度が４，０００cPに満たないならば、＃２７の代わりに＃２１の軸を用いるべきだ。約１５，０００cP以下に粘度を維持することにより、一層魅力的な化粧品特性の効果、並びに向上した流動性及び注入可能性による正確な適用の容易さが達成される。
【００２７】
本発明の組成物中で特に有用であることが分かっている重合体は、商用名カルボポル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）（登録商標）の下 B.F. Goodrzchから入手可能である軽度に架橋したポリアクリル酸重合体である。一般的にそれらをカルボマーという。カルボポル重合体はポリアクリル酸構造を基礎とする親水性の重合体である。本発明中での利用に関して、軽度に架橋した重合体は、例えばカルボポル９１０、９４１、９７１及び９８１並びにカルボポルＥＴＤ２０５０が挙げられる。
【００２８】
カルボポル９４１か９８１どちらも本発明の為に特に有用である。その理由は、カルボポル９４１又は９８１を基にしたゲルの粘度はその濃度に対しては低いからである。この特徴は、中性化した水性系における重合体構造内の架橋のレベルが低い結果である。対象的にカルボポル９８０又は９７４Ｐのような、高レベルの架橋を示すポリアクリル酸重合体は、相当する濃度でより高い粘度を有するゲルを産み出す。
【００２９】
pH７．５で、カルボポル９４１又は９８１の０．５％溶液はどちらも約４，０００〜１１，０００cP（ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋ ｆｉｅｌｄ）粘度計２０rpm で）の粘度の測定値を持ち、それに対して、カルボポル９４０又は９８０の相当する０．５％溶液は４０，０００〜６０，０００cPの粘度の測定値を有する（参照：B.F. Goodrich Product Guide, Bulletin ２）
【００３０】
より低い粘度レベルが特徴の軽度に架橋したポリアクリル酸重合体、例えばカルボポル９４１及び９８１の特徴は、本発明の組成物に対する２つの利点を提供する。これら軽度に架橋した重合体の１つから作製したゲルは、高度に架橋した重合体から製作した匹敵する粘度のゲルよりも、より良い肌ざわり及び潤滑性を供する。次に、増粘したゲルである正確な適用を供さない他の商業的製品と比較して、低粘度ゲルはドロッパー又は点滴型の分注器によりとても正確に投与できうる。
【００３１】
カルボポル９４１ＮＦ樹脂及びその補助溶剤を重合した、代替のカルボポル９８１ＮＦ樹脂は、低粘度の恒久的な乳濁液及び懸濁液を提供する。これらの樹脂で生産したゲルは透明性に優れる。イオン系において、大部分の他のカルボポル樹脂よりも良い働きをする。そして溶媒中で濃度は１．５％未満で良い働きをする。重合体は B.F. Goodrich Specialty Chemicals, 9911, Brecksuill Road, Cleveland, OH 44414-3247から入手可能である。
【００３２】
カルボポル樹脂はポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールで架橋したアクリル酸の重合体である。重合体は直径が平均約０．２ミクロンの一次粒子の凝集粉である。凝集粉はコールターカウンターにより特定した時平均２〜７ミクロンの塊である。これらの塊は一度生産したら一次粒子に分解できない。
【００３３】
各一次粒子は架橋によって相互に連結した重合体鎖のネットワーク構造としてみなすことができうる。架橋なしでは、一次粒子は、相互に絡み合うが、化学的には結合してはいない線状重合体の集成であろう。これらの線状重合体は極性溶媒、例えば水に可溶性である。それらは、特にpH環境・約４〜６超へとさらされた時には、水中で原体積の１０００倍（そして原直径の１０倍）迄膨潤してゲルを形成する。これら重合体のpKa は６．０±０．５なので、重合体骨格上のカルボキシル基はイオン化し、重合体の膨潤に貢献する負の粒子間での斥力がもたらされる。この型の高度に架橋した重合体は水中で溶けず、むしろ、均一な分散を形成することによりゲルを形成する。
【００３４】
カルボポル樹脂のガラス転移温度は粉末形体では１０５℃（２２１°Ｆ）である。しかし、脂肪が水と接触した時にはガラス転移温度は劇的に下がる。重合体鎖は旋回をはじめそして旋回半径は、どんどん大きくなる。内眼的に、この現象は膨潤を示している。
【００３５】
本発明の水性の組成物は任意的に水混和性の溶媒及び防腐剤を含むだろう。もし必要ならば、水混和性の溶媒（即ち補助溶剤）は、活性剤を溶かす助けに存在しても良い。補助溶剤は単一成分又は混合物であって良い。例えば水と混和性であるものは、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００等が挙げられる。所定の水混和性の溶媒、例えばグリセリン又はプロピレングリコールは又、前記組成物に対して有利な湿潤剤の特性を与える。皮膚へのドラッグデリバリー及び浸透は水混和性の補助溶剤組成物により改変できうる。
【００３６】
組成物中で有用な防腐剤は、組成物の安定性を確かにする及び／又は細菌の増殖を妨げる助けとなる物質である。故に、防腐剤は１又は複数の抗酸化物質、キレート剤、抗細菌物質等でありうる。適切な防腐剤は、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸、イミドウレア、チメリザル（ｔｈｉｍｅｒｉｓａｌ）、プロピルガレート、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、エデト酸２ナトリウム等である。他の任意の添加剤は芳香剤である。一般的に、これは微量でのみ存在し且つ組成物の機能に作用しない。
【００３７】
好適な組成物、詳しくは座瘡の治療用（の組成物）は、約３〜９、好ましくは４〜７、そして最も好ましくは約５〜６のpHを示す。従って、組成物は、pHを所望のレベルに調節する必要がある時にpH調整剤を含んでも良い。係る物質は多くの医薬的に許容できる有機物又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム及びトロメタミンが挙げられる。選択されたpHは、組成物の為に選んだ活性剤のpH寛容にある程度依存するだろう。例は所定の化合物に関する説明及び組成物の為の適切なpHを供する。
【００３８】
本発明の他の局面は皮膚軟化剤の実施態様、例えば即ち、流体乳濁液又はローションである。本発明のこの局面は、水中で、１以上の界面活性剤例えば乳化剤により分散した内部の油相を持つ組成物である。好適な界面活性剤は当業界で周知であり、そしてそれらを陽イオン及び陰イオン剤とよぶ。これらはRemington : The Science and Practice of Pharmacy 第１９版、第１巻２５１頁に記載されている。代表的な界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ソルビタンラウレート、ソルビタンオレアート、ソルビタンステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ラウレス硫酸ナトリウム、及びラウレス−１０が挙げられる。油相成分は当業界にて汎用に用いられている。例えば鉱物油、ペトロラタム、ステアリルアルコール、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、アジピン酸ジイソプロピル、ステアリン酸、白ろう等が挙げられる。
【００３９】
以下の表は、単一の化合物又は２以上の化合物の組み合わせであって良い、活性成分を有するゲル組成物の為の様々な成分の実施上、及び好適な範囲を示している。用語界面活性剤は、加湿剤及び乳化剤を含む、１又は複数の界面活性剤を意味する。
【表１】
【００４０】
下の表Ｂは、本発明を実施するにあたり、単一又は組み合わせて有利に用いることができうる代表的な活性成分の実施上、好適なそして一層好適な濃度を示している。抽出量は、本明細書中で先に参照にした例えばPhysicians Desk Referenceか又はGoodman and Gilmannの標準教科書を参考にして、通常当業者により容易に決定できるだろう。
【表２】
【００４１】
表Ａにて概要を示したように、本発明の乳濁液（即ちローション）形態を作製するのに、界面活性剤及び油相成分は組成物中に含まれている。以下の表は組成物をローションの形態に改変する方法を示している。
【表３】
【００４２】
組成物の好適な製剤は、防腐剤がない又は商業的に入手可能な材料に比べて防腐剤のレベルが低くて良い。これは重要である。その理由は組成物中の防腐剤の存在は、皮膚の炎症又はアレルギー反応をもたらしうるからだ。組成物において、皮膚の炎症又はアレルギー性の反応の可能性をも減らすことはより良い製品を供する。リン酸クリンダマイシンを含む組成物に関して、主流の製品は、クレオシン（Ｃｌｅｏｃｉｎｅ）Ｔゲルである。それは、軽度に架橋した重合体で作製した本発明の粘性が少ない材料程に許容されていないことが試験で示された、透明な粘性のゲルである。ゲルの粘度を低レベルで制御することによって軟こうのチューブからよりも透明なプラスチックのスクイズボトルから正確に分注できうる。効果は２倍である。１つは開口部の小さいチップを用いることによる正確な投与量のコントロール及び販売の為の製品発表のしやすさである。加えて、粘度の低い物質は化粧品的に一層素ばらしくそして一層の常用をもたらすだろうことが試験で示されている。
【００４３】
本発明の組成物を調製することにおいて、薬学の当業界で公知の一般の処法技術で用いられるだろう。例えばRemington：The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company (1995) 。を参照のこと。所定の製剤の調製は実施例中で見出されて良い。
【００４４】
懸濁されるものもあれば溶かされるものもある２つの活性成分を伴うゲルを調製するのに、最初、不溶性の活性（成分）を水混和性の成分又は界面活性剤と水の部分に添加し分散させる。別に、他の活性（成分）及び任意の他の防腐剤成分を純水中に溶かす。適度な撹拌により水性溶液中でゲル化剤を分散させる。次いで最初の活性成分の分散をゲルに添加しそして混和するようによく混合する。最後に、pH調製剤を加え、所望の範囲にpHを調整する。両方の活性成分が溶かされている時、ゲルの調製は、第一段階においてのみ変わるが、類似である。最初に、より低い水性の溶解度を持つ活性（成分）を溶媒、溶媒の混合物又は水に加える。溶けるように混合する。別に、他の活性及び任意の防腐剤成分を純水中に溶かす。適度な撹拌でゲル化剤を水性溶液中に溶かす。次いで最初の活性（成分）の溶液をゲルに加えそして混和するように十分混合する。最後に中性化剤を添加し、pHを所望の範囲にする。
【００４５】
抗生物質例えばリン酸クリンダマイシンと、トレチノインのようなレチノイドとの組み合わせについて、３つの処方の方法を本発明の組成物に適用できうる。１）高度に架橋したカルボマーゲル化剤により形成された水性のゲルと溶解したリン酸クリンダマイシン及び懸濁したトレチノイン；２）高度に架橋したカルボマーゲル化剤で粘性を持たせた水中に溶かしたリン酸クリンダマイシン及び内部の液状の油相に溶けたトレチノインによる水中油乳濁液；並びに３）水及びリン酸クリンダマイシン及びトレチノインが両方とも溶けた水混和性の有機溶媒からなる溶液。
【００４６】
以下の組成物は、本発明において有用な組成物の型の代表として示されている。
【００４７】
組成物が抗生物質、例えばリン酸クリンダマイシンのみを含んだ場合、当該組成物は約４〜７のpHを有し且つ、
（ａ）約０．５％〜２．０％（ｗ／ｗ）のリン酸クリンダマイシン、
（ｂ）約０．１％〜０．４％（ｗ／ｗ）の重合体、
（ｃ）pHを調整する塩基、
（ｄ）約１５．０％〜２５．０％（ｗ／ｗ）の水混和性の溶媒、
（ｅ）０．２％（ｗ／ｗ）未満の防腐剤、及び
（ｇ）１００％（ｗ／ｗ）にする純水
を含み、好適には係る組成物は約５〜６のpHを有し且つ
（ａ）約１．０％〜１．５％（ｗ／ｗ）のリン酸クリンダマイシン、
（ｂ）約０．２％（ｗ／ｗ）の重合体、
（ｃ）pHを調整する塩基、
（ｄ）約１５．０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール及び５．０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００、
（ｅ）０．１〜０．１５％（ｗ／ｗ）のメチルパラベン、及び
（ｇ）１００％（ｗ／ｗ）にする純水
を含む。
【００４８】
前記抗生物質がリン酸クリンダマイシンでありそしてレチノイドがトレチノインであるゲル組成物は、
（ａ）（ｉ）約０．５％〜約２．０％（ｗ／ｗ）のリン酸クリンダマイシン、及び
（ii）約０．０１％〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のトレチノイン；
（ｂ）約０．１％〜約０．５％（ｗ／ｗ）の重合体；
（ｃ）pHを調整する塩基；
（ｄ）約１０％〜約３０％（ｗ／ｗ）の水混和性の溶媒；
（ｅ）０．２％未満の防腐剤；及び
（ｇ）１００％（ｗ／ｗ）にする純水
を含んでも良い。
【００４９】
リン酸クリンダマイシン及びトレチノインのローション組成物は有用に、
（ａ）（ｉ）約０．５％〜約２．０％（ｗ／ｗ）のリン酸クリンダマイシン、及び
（ii）約０．０１％〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のトレチノイン；
（ｂ）約０．１％〜約０．５％（ｗ／ｗ）の重合体；
（ｃ）pHを調整する塩基；
（ｄ）約５％〜約３０％（ｗ／ｗ）の水混和性の溶媒；
（ｅ）約０．２％未満の防腐剤；
（ｆ）乳濁液を形成する１以上の界面活性剤との組み合わせにおける油相；及び
（ｇ）１００％（ｗ／ｗ）にする純水
を含む。
【００５０】
治療
本発明の他の局面は、ヒトにおける皮膚疾患を治療する為の方法である。その方法は、係る疾患を有する対象者の皮膚の患部に対して当該皮膚疾患を改善するのに有効な量において且つ期間に渡り投与することを含んで成る。ここにおいて、前記組成物は本特許出願において記載されている。好適に、前記組成物は治療期間を通じて１日につき１回投与されている。対象者の改善に依っては、治療は１週間未満〜２ヶ月以上延長されて良い。改善の進展は、対象者又は医者によって監視されて良い。
【００５１】
本発明の組成物で治療できる皮膚疾患は、例えば尋常性座瘡、酒さ及びアトピー性の皮膚炎等の様々な炎症性の症状が挙げられる。これらの症状の議論はＭｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ中で見出されて良い。例えば尋常性座瘡は毛のう及び脂腺に影響を与える炎症性の疾患である。病巣は顔の上で一般的であるが、しかし、首、胸、上背、及び肩も又冒されうる。
【００５２】
対象者の皮膚の患部は皮膚疾患が存在する体上の任意の場所であって良い。皮膚疾患を改善する十分な、組成物の量及び投与の期間は対象者及び皮膚の状態に依存するだろう。一般的に、十分な量がスクイズボトル又は目薬の容器のドロッパーチップから患部へ絞り出されそして皮膚中へ徐々に消えてゆく。通常患部に適用するにはたった数滴で良いだろう。
【００５３】
製品の項目
本発明の他の局面は、ラベル表示との組み合わせにある、適切な容器、好適にはドロッパーボトル（ｄｒｏｐｐｅｒ ｂｏｔｔｌｅ）において上記の皮膚疾患を治療する為の組成物を含んで成る製品の項目である。ドロッパーボトルは任意の材料、例えばガラス、硬質プラスチック又は軟質のプラスチックにより作製できうる。投与の他の方法は、目薬の容器又は、適切な小さな大きさの開口部、例えば長いチューブの先を有するチューブである。
【００５４】
本発明の組成物は、例えばプラスチックのスクイズボトルに充填及び詰められて良い（即ち４２ｇ）。表Ｄ中に成分を呈示する為の適切な容器密系を記載した。
【表４】
【００５５】
ラベル表示は、パンフレット、製品の包装の貼りつけた又は付随するラベルの形式であって良い。
【００５６】
ラベル表示は皮膚疾患を有する対象者の皮膚の患部へ、当該疾患を改善するのに有効な、量において且つ期間に渡り投与することを教示する。印刷されたラベル表示は、本発明の組成物に機能上関連している。その理由は、係るラベル表示は皮膚疾患を治療する為の方法を記載しているからだ。ラベル表示は本発明の重要な局面である。その理由は、組成物が任意の特定の利用が認可される前に、United States Food and Dang Ad cniaistrationによって販売を認可されなければならない点にある。その行為の一部は、最終的に販売される医薬組成物を記載されるだろうラベルを提供することである。ラベルには組成物及び係る他の項目、例えば臨床薬理学、作用の機構、耐性、薬物動力学、吸収、生物学的利用能、禁忌の記載を含んでも良い一方、必要投与量、投与法及び用法をも又教示する。従って、薬物が一度市場に出れば、組成物とドロッパーボトルとの適切な治療教示を伴う組み合わせは、薬物の適切な利用の為に重要である。係る治療教示では、本明細書中で先に述べた治療の方法に従い使用法を記載して良い。
【００５７】
これまで本発明を大まかに記載して来た。本発明は説明の目的の為にのみ本明細書中に組み込まれており且つ、特定しない限り、本発明か又はその任意の実施態様を限定することを意図しない所定の例を参照することによってよりよく理解されるだろう。
【００５８】
以下の実施例において、粘度は、Ｂｒｏｏｋ ｆｉｅｌｄ粘度計モデルＤＶ−Ｉ＋、軸＃２７を、１２／min（rpm）で用いて、室温（２０〜２５℃）で決定した。もし測定した粘度が４，０００cP未満ならば、軸＃２１を＃２７の代わりに用いるべきである。
【００５９】
実施例１
この例では、本発明の分注可能なゲル組成物を記載する。手順は、表Ｉに係る組成物を生産する段階ａ〜ｆ中に記載する組成物を「クリンダゲル（Ｃｌｉｎｄａｇｅｌ）」と言及する。登録商標としてクリンダゲルを示す出願は提出されている。
【表５】
ａ．約９０％の純水を測り、ステンレスのスチール釜に入れる。プロピレングリコール及びポリエチレングリコール４００を入れる。プロペラミキサーで撹拌する。
ｂ．室温で撹拌を続けながら、段階ａ）へメチルパラベンを添加する。溶ける迄混合する。
ｃ．混合を続ける間、第階ｂ）へリン酸クリンダマイシンを加える。溶ける迄混合する。
ｄ．混合を続ける間、凝集を避けながら、第階ｃ）へ徐々にカルボポル（登録商標）９８１又は９４１を加える。均一且つ凝集していない分散が達成される迄室温で精力的に混合する。
ｅ．混合する間、pHが５．３〜５．７に達するのに十分な水酸化ナトリウム１０％溶液を加える。均一になる迄混合する。
ｆ．残りの水を１００％にするのに加えそして均一になる迄撹拌する。
【００６０】
実施例２
本実施例は、リン酸クリンダマイシンを含有する商業的に入手可能な組成物を示す。製品はＰｈａｎａｒａｃｉａによってクレオシンＴ（登録商標）ゲルとして売られている。成分及び量を以下のように分析した。
【表６】
【００６１】
実施例III
クリンダゲル及びクレオシン−Ｔ（登録商標）ゲルの比較
この例は、公知の市販の組成物に比べて有利な本発明の組成物が示す臨床データを供する。
【００６２】
尋常性座瘡において、多施設調査員ブラインド臨床試験（ｕｎｌｔｉ−ｃｅｎｔｅｒ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ−ｂｌｉｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ）を、毎日１度、本発明のクリンダゲルの組成物（実施例Ｉを参照のこと）、及び（製造者の指示に従い）毎日２度、クレオシン−Ｔ（登録商標）ゲル（実施例IIを参照のこと）を比較することで、行った。３２４人の対象者を半分の各群にし、最大で１２週に渡り治療した。調査員を、対象者の座瘡の症状を調査員が評価する前に、どちらの治療が対象者に用いられたかにおいて、「目隠し」にした。
【００６３】
炎症の病巣の数、全病巣の数、医者による全体的な症度評価（ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｓｅｖｅｒｉｔｙ ａｓｓｅｓｓｎｅｎｔ）及び皮膚に関連した副作用等を評価した。丘疹及び小膿疱は炎症性の病巣であると考えられた。全座瘡の病巣は、炎症性の病巣に加えて、開及び閉面ぽうを含んだ。医者による全体的な症度評価は、９点満点制を基礎とした。調査の最後（１２週又は最終評価）で、週に一度のクリンダゲルの利用は毎日２度用いたクレオシン−Ｔ（登録商標）の効果に等しく、そしてクリンダゲルは有意に副作用が殆んど無かった。病巣の数によるデータを表III にまとめた。
【表７】
【００６４】
医者による全体的な評価を表IVにまとめた。
【表８】
【００６５】
一日に一度のクリンダゲル（登録商標）及び一日に二度のクレオシン−Ｔ（登録商標）による皮膚の副作用を表Ｖ中に表にした。
【表９】
【００６６】
実施例IV
この例は、実施例Ｉに示している本発明の（カルボポル（登録商標）９８１を有する）組成物と商業的入手可能な（カルボマー９３４Ｐを有する）実施例IIの組成物を含んで成る使用者の嗜好試験（不活性のビヒクルを伴う）の結果を示す。表IVは製剤の組成を示す。
【００６７】
研究を、横顔、対合子及び左右対象の図案を用いて、機能上及び化粧品的な特性を評価するのに１０人の健康にある対象患者の間で行った。
【表１０】
【００６８】
試験項目（ゲルビヒクル）をブラインド識別コード（ｂｌｉｎｄｅｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃｏｄｅ）によって特定した。対象者は従って適用されている試験項目の正体を知ることを防止している。各試験対は試験項目Ｌ対Ｂを伴う。これはそれぞれ顔の左及び右側に対して用いられた。Ｌ及びＲコードを与えた試験項目を変えた。これにより、各試験項目をＲ及びＬ試験位置上及び適用の順序で無作為に評価する為である。
【００６９】
対象者は性別に関して等しく釣合をとっていた。集団の平均年齢は、２５〜４４歳の年齢の幅の内で３４歳であった。
【００７０】
以下の特性を使用の間及び後で評価した。分散性、利用中の感触／質感、使用のしやすさ、ゲルを皮膚へすり込む能力、皮膚上での乾燥時間、使用後の皮膚の感触、全体的な化粧品としての好ましさ、及び商品の利用性。各ゲルを、受け入れ難い１及び素晴らしい６の１〜６の点数で、その機能及び化粧品特性に関して評価した。
【００７１】
試験項目のうちの１つに関する９人の対象の嗜好は、６７％がクレオシン−Ｔビヒクルよりクリンダゲルを好んだ。クレオシン−Ｔを超えるクリンダゲルの嗜好の程度は試験した１００％の対象者により「中程度」〜「とても良い」で評価された。
データを表VII 中に表にまとめた。
【表１１】
【００７２】
４つの所定の特性においてクレオシン−Ｔゲルビヒクルよりも有意に高いクリンダゲルビヒクルの点数があった。そして２つの特性において有意な差はなかった（表VIII）。クリンダゲルビヒクルは６つの特性部門のうち３つで「大変良い」の点数を記録しその他の３つで「良い」を記録した。クレオシン−Ｔゲルビヒクルは１つの部門で「大変良い」のスコアを記録し、他の４つの部門で「良い」そして１つの部門で「見込みあり」を記録した。
【表１２】
【００７３】
被験者の４０％が個別に、使用してみてクリンダゲルビヒクルは、「柔らかすぎる」か又は「湿っぽい」と答えた。これは「使用の容易さ」の特性をも反映しており、ここではクレオシン−Ｔはわずかにより高いスコアを有した。対象者の５０％が個別にクレオシン−Ｔビヒクルの使用の後、顔の感触が「粘つく」と答えた。８０％の試験対象がシリンダゲルビヒクルを顔の医薬製品として用いるだろうことを示した。試験されたその３０％のみが、クレオシン−Ｔビヒクルを顔の医薬製品として用いるだろうことを示した。
【００７４】
実施例Ｖ
活性成分としてリン酸クリンダマイシンを有するシリンダゲル（登録商標）の安定性の研究
この例は、２５℃で１８月以上に渡るクリンダゲル（実施例Ｉ）の安定性を示す実験データを供する。クリンダゲルを、活性成分、リン酸クリンダマイシン、の安定性について制御された室温（即ち２５℃及び６０％の総対湿度で）で経時的に試験した。安定性を示す、高性能液体クロマトグラフィーを残っているリン酸クリンダマイシン（実験の間、クリナマイシン（ｃｌｙｎａｍｙｃｉｎ）として表した）の有効性を評価するのに用いた。表IXに示したデータに基づいて、クリンダゲルは約２４月の商業的な棚寿命を持つように計画されている。
【００７５】
見積った棚寿命を信頼性が９５％の有効データに最小二乗法をあてはめた周辺の区間から計算した。予測棚寿命はラベル・クレイム（ＵＳＰにより認められた）の９０％に薬の効能が達する時間である。解析に用いたソフトウェアは「ＳＬＩＭＳｔａｔ ｆ」といわれており、且つ、Metrics. Inc., P.O. Box 4035, Greenvill, NC27836、電話２５２−７５２−３８００によって販売されている。
【表１３】
【００７６】
実施例VI
リン酸クリンダマイシン−トレチノイン併用組成物
第一節
この実施例のこの節は本発明の２つのゲル組成物を記載している。ここにおいて、活性成分はリン酸クリンダマイシン及びトレチノインである。
【００７７】
リン酸クリンダマイシン及びトレチノインの組み合わせを含む２つの分注可能なゲル組成物を本発明に従い調製した。製剤Ａにおいて、ゲルは約５．５のpH及び約６，１００cPの粘度を有した。製剤Ｂにおいて、ゲルは約４．７のpH及び約６，０００cPの粘度を示した。表Ｘにおける成分含有量を参照のこと。この例は、物理的及び化学的に安定なゲル製剤の調製における我々の発明の有効性を示す。
【表１４】
【００７８】
調製の方法：製剤Ａ
ａ．プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、及びポリソルベート８０を組み合わせる。トレチノインを添加し溶かす為に撹拌する。
ｂ．分離容器（ｓｅｐａｒａｔｅ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）において、エデト酸２ナトリウム、メチルパラベン、及びブチル化ヒドロキシアニソールを純水中に溶かす。
ｃ．段階ｂの水性溶液にリン酸クリンダマイシンを加えそして溶かす為に撹拌する。
ｄ．高速撹拌でカルボポル９８１を前記水性溶液中に分散させる。
ｅ．トレチノイン薬相を撹拌しながら水性カルボポル９８１分散に添加し、次いでトロメタミンを添加し、そして均質なゲルを形成するように混合する。
【００７９】
製剤Ｂの調製の方法
ａ．グリセリン及びポリソルベート８０を組み合わせる。トレチノインを添加しそして湿らせてそして分散させる為に撹拌する。
ｂ．分離容器において、プロピルガレート、クエン酸、エデト酸２ナトリウム、メチルパラベン、及びブチル化ヒドロキシアニソールを純水中に溶かす。
ｃ．段階ｂの水性溶液にリン酸クリンダマイシンを加えそして溶かす為に撹拌する。
ｄ．高速撹拌でカルボポル９８１を前記水性溶液中に分散させる。
ｅ．トレチノイン薬相を撹拌しながら水性カルボポル９８１分散に添加し、次いでトロメタミンを添加し、そして均質なゲルを形成するように混合する。
【００８０】
第２節
実施例のこの節は、製剤Ａ及びＢを僅かに改良した２つの更なる組成物を記載している。ここにおいて、防腐剤を変更している又は調整している。組成を以下に示している。ＣはＡに類似し、そしてＤはＢに類似している。
【表１５】
【００８１】
製剤Ｃの作製において、製剤Ａにおける防腐剤の０．１％のメチルパラベンを１．０％のベンジルアルコールに替えた。製剤Ｄにおいて、（メチルパラベンとプロピルパラベンの組み合わせは時としてより良い防腐剤系であるので）０．０３％のプロピルパラベンを更なる防腐剤として添加した。調製の方法：
・メチルパラベンを段階「ｂ」から省き、ベンジルアルコールを段階「ａ」に添加した以外は、製剤Ｃを製剤Ａと類似に調製している。
・製剤Ｄを製剤Ｂと類似に、プロピルパラベンを段階「ｂ」に添加し、調製している。
製剤Ｃゲルは約５．５のpH及び約９，０００cPの粘度を持つ。製剤Ｄゲルは約４．６のpH及び約４，１００cPの粘度を持つ。
【００８２】
実施例VII
実施例VIによる製剤Ａ及びＢ中のトレチノインの化学的安定性の評価
この例では、促進試験条件下での本発明の２つの組成物中でのトレチノインの安定性を示す実験データを供する。
【００８３】
トレチノインは比較的不安定であることが知られている。従って、これらの併用製剤の化学的安定性を１２週の促進安定性研究において評価した。ゲルを各８ｇ、黄色のガラスバイアルに充填し、４０℃で保存した。高性能液体クロマトグラフィーによる評価を、トレチノインクリームに対する方法（ＵＳＰ２４、１６８４ページ）を用いて開始及び２、４、及び１２週で行った。この促進研究において、両方の組成物が、それらの効力を維持したことが分かった。表ＸIIには化学的安定性の結果をまとめた。
【表１６】
【００８４】
実施例VIII
併用ゲル製剤の組成
この例ではトレチノインを含有する為に実施例IIの公知の市販の組成物に変更を加える方法を教示する。
【００８５】
トレチノイン０．０２５％及びクリンダマイシン１％の併用ゲル製剤を、トレチノイン粉末及びプロピルガレート（トレチノインの酸化による損失を阻止する抗酸化物質）を、ヘラでクレオシン−Ｔゲル（登録商標）（実施例II）中へ入れることを（ｓｐａｔｕｌａｔｉｎｇ）によって作製した。成分含有量を表ＸIII 中に示している。
【表１７】
【００８６】
トレチノイン及びプロピルガレートを、ガラス板上に置いて、正確に重量を測り、そしてクレオシン−Ｔゲル（登録商標）中にヘラで組み込んだ。入れる間、製品を光から保護した。滑らかで、５．７のpH及び約２０，０００cPの粘度を有する透明な淡黄色の産物が生じた。
【００８７】
実施例IX
実施例VI（製剤Ａ）及び実施例VIIIの組成物の物理的安定性の研究
この例では、本発明の組成物（実施例VI、製剤Ａ）と変更を加えた市販の組成物（実施例VIII）を、結晶成長に関して比較する。
【００８８】
実施例VI、製剤Ａ及び実施例VIIIの物理的な安定性を４週に渡り５℃、４０℃及び５０℃で評価した。安定性の評価は、記載にある開始、２週及び４週時間に渡る慎重な物理的試験に基づいた。研究の最後で、トレチノインの沈降及び結晶成長を確かめるのに、顕微鏡検査を行った。下のデータのまとめ（表ＸIV）に示したように、変更を加えた市販の製剤、クレオシン（登録商標）Ｔゲルは、本発明の、実施例VI（製剤Ａ）の組成物に比べて物理的に不安定であった。
【表１８】
【００８９】
実施例Ｘ
この例では、２つの活性成分：抗生物質、即ち、リン酸クリンダマイシン、及びレチノイド、即ち、トレチノインを含んで成る本発明のローション組成物を開示する。このローションの為の成分を表XIV中に開示している。
【表１９】
【００９０】
調製の方法：
ａ．プロピレングリコールと純水を組み合わせる。メチルパラベン、プロピルパラベン、クエン酸及びエデト酸２ナトリウムを添加しそして溶かす為に撹拌する。
ｂ．段階「ａ」にリン酸クリンダマイシンを添加しそして溶かす為に撹拌する。
ｃ．カルボポル９８１を段階「ｂ」に添加しそして均質な分散を形成する為に撹拌する。
ｄ．段階「ｃ」の水相を６０℃〜７０℃に暖める。
ｅ．ステアリルアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ソルビタンステアレート、及びブチル化ヒドロキシトルエンを組み合わせ、そして６０℃〜７０℃に融解する為に暖める。
ｆ．トレチノインをアジピン酸ジイソプロピルに添加しそして溶かす為に撹拌する。
ｇ．高速撹拌をしながら、段階「ｅ」の油相及び段階「ｆ」の薬相を逐次段階「ｇ」の水相に添加しそして十分に混合する。
ｈ．撹拌を続け乳濁液を冷ます。
ｉ．トロメタミン溶液を添加しそして均質な乳濁液を形成する為に撹拌する。
撹拌を続けながら室温迄冷ます。
【００９１】
実施例ＸＩ
この例ではコルチコステロイドを含有する本発明の分注可能なゲル組成物を開示する。係る製剤はアトピー性の皮膚炎のような炎症性の皮膚の症状を治療するのに適切である。
【表２０】
【００９２】
ａ．プロペラミキサーを用いて室温でメチルパラベン及びプロピルパラベンをプロピレングリコール中に溶かす。
ｂ．表示重量の７０％の純水を測り、そしてプロペラミキサーで混合する間に段階「ａ」由来の溶液を徐々に添加する。
ｃ．混合を続ける間に、カルボポル（登録商標）９８１を徐々に段階「ｂ」に添加する。滑らかで且つ均一な分散が生じる迄室温で混合する。
ｄ．表示重量の１０％の純水へドキュセートナトリウムを添加し、そして溶ける迄十分に混合する。溶解を促進するのに、前記混合物４０〜５０℃に暖めて良く、次いで溶解が完了した時に室温に冷ます。
ｅ．段階「ｄ」中で微粉化したプロピオン酸ハロベタゾールをプロペラミキサー又は好適には、ローターステータ型のホモジナイザーで分散させる。
ｆ．プロペラミキサーを用いて、均一に薬物質が分散するように段階「ｅ」を段階「ｃ」に添加する。
ｇ．トロメタミンをその重量の１０倍の純水中に溶かす。混合する間、pHを調整し且つゲルを増粘するのにトロメタミン溶液を用いる。約６．５のpHに達する迄漸次的な添加を続ける。
ｈ．１００％のバッチサイズにするのに水を加え、そしてプロペラ型のミキサーで均一になる迄混合する。
【００９３】
実施例ＸII
この例では、本発明の更に他の分注可能なゲル組成物を開示する。製剤は、例えば、酒さで冒された皮膚の患部への、局所適用の為のメトロニダゾールを含有する。
【表２１】
【００９４】
ａ．純水、メトロニダゾール、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベンの表示重量の９０％を測り適切なステンレスのスチール製の容器に入れる。成分が溶ける迄室温で精力的に混合する。プロペラ型のミキサーが特に適切である。
ｂ．混合を続ける間、徐々にカルボポル（登録商標）を添加する。塊がない分散に達する迄混合する。
ｃ．トロメタミンを当量の純水と混合する。この溶液を、混合する間に漸次的に添加しながらpHを約８に調整するのに用いる。
ｄ．純水の残りを１００％にするのに添加しそして均質なゲルが生じる迄混合する。
【００９５】
実施例ＸIII
この例では、ゲルがＮＳＡＩＤ剤を含有する本発明の分注可能なゲル組成物を開示する。
【表２２】
【００９６】
ａ．ベンジルアルコール、グリセリン及びプロピレングリコールを一緒に室温でプロペラミキサーを用いて混合する。
ｂ．表示重量の７０％の純水を測りそしてプロペラミキサーで混合する間に段階「ａ」由来の溶液を徐々に添加する。
ｃ．混合を続ける間、段階「ｂ」にカルボポル（登録商標）９８１を徐々に添加する。滑らか且つ均一な分散が生じる迄室温で混合する。
ｄ．表示重量の２〜５％の水をオクトキシノール９へ添加しそして十分に溶ける迄混合する。
ｅ．プロペラミキサー又はホモジナイザーで、段階「ｄ」中でナプロキセンを分散させる。
ｆ．薬物質が均一に分散するようにプロペラミキサーを用いて段階「ｅ」を段階「ｃ」に添加する。
ｇ．混合する間、pHを調整する為に、水酸化ナトリウム溶液を用いる。３．０〜３．５のpHに達する迄漸次的な添加を続ける。
ｇ．１００％のバッチサイズにする為に水を添加しそしてプロペラ型のミキサーで均一になる迄混合する。
【００９７】
実施例ＸIV
この例では、本発明の分注可能なゲル組成物を開示する。段階ａ〜ｆに開示した手順で表Ｉに係る組成物を生産する。組成物は敏感肌に対して用いることが予定されており、且つ活性成分としてリン酸クリンダマイシンを含有する。
【表２３】
【００９８】
ａ．表示重量の約９０％の純水を測りステンレスのスチール釜に入れる。ポリエチレングリコール４００を添加する。プロペラミキサーで撹拌する。
ｂ．撹拌を続けながら室温でメチルパラベンを段階ａ）に添加する。溶ける迄混合する。
ｃ．混合を続ける間に、リン酸クリンダマイシンを段階ｂ）に添加する。溶ける迄混合する。
ｄ．混合を続ける間に、カルボポル（登録商標）９８１又は９４１を徐々に段階ｃ）に添加し、塊になるのを避ける。均一且つ塊がない分散に達する迄室温で精力的に混合する。
ｅ．混合する間に、十分な水酸化ナトリウムの１０％溶液を、５．３〜５．７のpHに達する為に添加する。均一になる迄混合する。
ｆ．残りの水を１００％にするのに添加しそして均一になる迄混合する。
【００９９】
実施例ＸＶ
この例では、ゲルが単一の活性成分としてコルチコステロイド（デソニド）を含有する本発明の分注可能なゲル組成物を開示する。係る製剤はアトピー性の皮膚炎のような炎症性の皮膚の症状を治療する為に適切である。
【表２４】
【０１００】
ａ．プロペラミキサーを用いて室温でメチルパラベン及びプロピルパラベンをプロピレングリコール中に溶かす。
ｂ．表示重量の７０％の純水を測り、そしてプロペラミキサーで混合する間に段階「ａ」由来の溶液に徐々に添加する。
ｃ．混合を続ける間に、カルボポル（登録商標）９８１を徐々に段階「ｂ」に添加する。滑らかで且つ均一な分散が生じる迄室温で混合する。
ｄ．表示重量の１０％の純水へドキュセート・ナトリウムを添加し、そして十分溶ける迄混合する。溶解を促進するのに、前記混合物４０〜５０℃に暖めて良く、次いで溶解が完了した時に室温に冷ます。
ｅ．段階「ｄ」中で微粉化したデソニドをプロペラミキサー又は好適には、ローターステータ型のホモジナイザーで分散させる。
ｆ．プロペラミキサーを用いて、均一に薬物質が分散するように段階「ｅ」を段階「ｃ」に添加する。
ｇ．トロメタミンをその重量の１０倍の純水中に溶かす。混合する間、pHを調整し且つゲルを増粘するのにトロメタミンを用いる。約５．５のpHに達する迄漸次的な添加を続ける。
ｈ．１００％のバッチサイズにするのに水を加え、そしてプロペラ型の撹拌機で均一になる迄混合する。
発明の背景
発明の分野
本発明はヒトにおける皮膚疾患を治療する為の組成物、並びに係る組成物を投与及び調製する方法に関連する。
【０００２】
背景
皮膚疾患は、子供、青年及び成人に共通する問題である。皮膚疾患は、例えば座瘡、アトピー性の湿疹のような炎症性の疾患、又は酒さが挙げられる。
【０００３】
尋常性座瘡は、面ほう、丘疹、膿疱、のう及び小瘤のような毛包脂腺の炎症を特徴とするろ胞の疾患である。主に青年期（及び精神的な苦痛が往々の原因）の疾患、座瘡は内生的に生じ且つ多原的な影響を起因する。座瘡の進行における主に進行性の因子は、ろ胞上皮の角質増殖、皮脂の生産の増加、そしてプロピオニバクテリウム・アクネ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）の増殖が挙げられる。これらの因子は主にろ胞内層の角質増殖、例えば、ケラチン及び皮質の保持、並びに座瘡丘疹及び小膿疱の炎症をもたらすことができるＰ．アクネ（Ｐ．ａｃｎｅ）の遊離脂肪酸副産物を供する。
【０００４】
座瘡は外因性及びホルモン性の因子によっても影響を受けうるが、研究は炎症の最も一般的な原因の、Ｐ．アクネの除去を中心に行われている。今日迄、座瘡の病原論は十分に理解されておらず、それ故に疾患に対する治療剤が現在はない。テトラサイクリンのような、多くの全身及び局所薬剤が座瘡を管理及び抑制するのに用いられている。しかし、全般的に成功裏なものはない。
【０００５】
座瘡の治療は「多剤投与」に代表される。この治療では医者は様々な方法による一斉治療を施す。座瘡治療を改良する為の研究は、過去数十年の間普及しそして続いて来た。利用者の受入れを高める化粧品的な性質の高まり、毒性、及び副作用を減らす為に全身薬物に代わる局所療法の利用、並びに座瘡治療の進歩の第一線にある新たなる薬物及び製剤の導入（が、挙げられる）。
【０００６】
座瘡の治療の為の、最初の局所的な抗生物質、エリスロマイシンの利用は、Ｆｕｌｔｏｎ（Fulton, J.E. Jr. and Pablo, G. Topical anti bacterial therapy for acne. Study of the family of erythony cius. Arch. Dermatol. 110 : 83-86, 1974 ）により報じられている。これら有効な薬剤の局所投与は副作用、詳細には、全身体な薬物作用が原因の副作用が原因のもの、例えば吐き気、胃腸障害、下痢、及び膣内酵母（ｖａｇｉｎａｌ ｙｅａｓｔ）の異常増殖の軽減に利する。
【０００７】
リンコマイシン系抗生物質は、座瘡の局所治療において用いられている（米国特許第３，９６９，５１６号）。リンコマイシンはＵｐｊｏｈｎ Ｃｏ（現在はＰｈａｎ ｗａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）により、クレオシン（Ｃｌｅｏｃｉｎ）Ｔ溶液、ゲル、ローション、及びガーゼとして売られている。クレオシンＴゲルは、クレオシンＴ溶液の改良版である。改良点は、アルコール分を除きそして座瘡の治療用に顔の皮膚への簡便な塗布である。ゲルはカルボマー９３４、ＮＦを基剤とする。
【０００８】
アトピー性の皮膚炎は遺伝性の素因による多遺伝子疾患であり、そして環境的な因子によって多いに影響を受ける。症状は、幼児、子供、青年、及び成人に悪影響を及ぼし且つ本質的にアレルギー性である。分布は左右対称であり、一般的に顔、首及び屈曲する領域が挙げられる。アトピー性の皮膚炎は、慢性であり、再発性且つ通常は掻痒症である。度々、局所治療は、デソニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド等の局所コルチコステロイドを伴う。
【０００９】
酒さは鼻、顔及び他の皮膚の洗う部分の慢性の炎症性の発疹である。前記疾患は、中年女性において最も一般的であり、そして紅斑、丘疹、小膿疱、毛細血管拡張症及び脂腺の肥大に特徴がある。原因となる病因論は全く不明である。しかし、血管運動神経の不安定性及び閉経が素因である。生物のデモデックスホリクロラム（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ）は炎症を起こした膿疱のろ胞で頻繁に発見されており、この皮膚疾患における関与する可能性を有する。治療は、メントロニダゾール（ｍｅｎｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）での局所的及びテトラサイクリン型抗生物質による経口的（な治療が）挙げられる。
【００１０】
発明の概要
本発明のある局面は、ヒト対象者の皮膚疾患を治療する為の、約３．０〜約９．０のpH及び約１５，０００センチポイズ（cP）未満の粘度を持つ組成物である。前記組成物は、（ａ）治療的に有効な量の係る疾患を治療する為の有用な１以上の化合物、（ｂ）前記化合物と適合するポリアクリル酸重合体、（ｃ）任意的に水混和性の溶媒、（ｄ）任意的に防腐剤、（ｅ）任意的に、油相及び界面活性剤、並びに（ｆ）水を含んで成る。
【００１１】
本発明の他の局面は、患者への局所投与の為の組成物の一部を正確に投与する容器との組み合わせにおける上記組成物である。
【００１２】
本発明の他の局面は、皮膚疾患の治療において用いる為のラベル表示（ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎｓｔｒａｃｔｉｏｎｓ）との組み合わせにおける上記組成物である。
【００１３】
更に本発明の他の局面は、ヒト対象者の皮膚疾患を治療する為の方法である。本法は、上記組成物を、係る疾患を有する対象者の皮膚の患部に対して、当該皮膚疾患を改善するのに十分な量及び期間に渡り投与することを含んで成る。
【００１４】
更に本発明の他の局面は本発明の組成物を、水と治療的に有効な量の適切な化合物及び重合体並びに任意的に水混和性の溶媒及び防腐剤を組み合わせることにより調製する為の方法である。もし、ローションが望まれれば、油相は水性の相との一体化の為に形成されている。
【００１５】
本発明の他の局面は、本特許出願の明細書及び請求項を更に読み進めることにより明らかであって良い。
【００１６】
詳細な説明
本発明は、皮膚疾患、詳しくは尋常性座瘡の治療の為の新規局所ゲル又はローションのデリバリーシステムを供する。本発明のある独自の局面は、非常に低い粘度を有するが、化粧品的に上質且つドロッパーチップ（ｄｒｏｐｐｅｒ ｔｉｐ）を容易に通過し流れる注入可能な組成物を提供するによって投与の方法を助ける、ゲル物質を担う重合体材料の利用である。
【００１７】
組成物
本発明のある局面は、ヒト対象者の皮膚疾患を治療する為の、約３〜約９のpH及び約１５，０００cP未満の粘度を持つ組成物である。前記組成物は、治療的に有効な量の係る疾患を治療する為の有用な１以上の化合物、医薬的に許容できる、前記治療的に許容できる化合物と適合する軽く架橋したポリアクリル酸重合体、任意的には、水混和性の溶媒、任意的には防腐剤、及び水を含んで成る。組成物は、活性化合物又は懸濁液を含んで良い。ローションは１又は複数の界面活性剤で乳状にした医薬的に許容できる油相も含んで良い。
【００１８】
組成物は皮膚疾患、例えば座瘡、酒さ又はアトピー性の皮膚炎のような炎症性の皮膚疾患を治療するのに有用である。組成物は１つの化合物のみ又は２以上の化合物を組み合わせにおいて活性成分を含むだろう。活性成分は抗生物質、コルチコステロイド、レチノイド、抗炎症性のイミダゾール、非ステロイド系の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）又は組み合わせであって良い。
【００１９】
一般的に抗生物質は、不都合な微生物の増殖を阻害する薬としてみなされている。局所抗生物質の代表的な例は、リンコマイシン、（例えばクリンダマイシン）、エリスロマイシン、ミオマイシン、及びテトラサイクリン、及びその医薬的に許容できる塩、エステル、か又は前駆薬剤が挙げられる。好適なのはリン酸クリンダマイシンである。
【００２０】
「レチノイド」はレチノイン酸に関連した角質溶解薬であり、そして一般的には、レチノール及びそのエステル並びに近縁の天然に生ずる誘導体及び構造的に関連した合成の類似体のような化学物質が挙げられる。これは例えば、レチノール、レチナール、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（全てトランスのレチノイン酸）、イソトレチノイン、アダパレン（６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル〕−２−ナフトエ酸）等が挙げられる。これらの中で、トレチノインが好ましい。
【００２１】
一般的に、局所コルチコステロイドは、（コルチゾールとしても公知の）ヒドロコルチゾーンの構造改変体であり且つ局所的な抗炎症作用を示す化合物である。代表的な例は例えば、McGraw-Hill. Inc (1993),「Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics」第８版の１５７５ページの表６５−１に記載されている。局所コルチコステロイドの所定の限定ではない例は、本出願の「背景」にて述べたものが挙げられる。単一活性剤として用いた時の、好適なコルチコステロイドは、酢酸ジフロラゾン、デソニド、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロペンタゾール、又はブデソニドが挙げられる。単一活性剤として用いた時には、プロピオン酸ハロベタゾール又はデソニドが最も好ましい。
【００２２】
非ステロイド系の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、局所的に用いられた時にプロスタグランジンの合成を阻害すること又は他の作用機構によって、免疫応答を抑制する化合物である。例はＧｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ．Ｉｂｉｄ中で見つけられうる。代表的な例は、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク及びナプロキセン及びそれらの塩が挙げられる。好ましいのはジクロフェナクである。
【００２３】
抗炎症性のイミダゾールは局所炎症応答を抑制するイミダゾール化合物である。メトロニダゾールは本発明の為の適切な代表的なイミダゾール化合物である。
【００２４】
本発明の組成物の詳細な説明において、本明細書中で示された数値の範囲は、組成物中で、機能的な結果を供する量である。従って、範囲は概して、範囲の所定の柔軟性、即ち、与えられた数値の範囲よりも±１０％上下を示すのに用語「約」で示されている。
【００２５】
述べたように、活性剤は単独又は組み合わせにおいて存在して良い。例えば、リン酸クリンダマイシンのような局所抗生物質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて良い。製剤が、例えば座瘡を治療するのに、顔面部分に対する塗布の為に主に設計されている場合、有効性が低いコルチコステロイド例えば、デソニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾンブチレート、又はトリアムシノロンアセトニドと抗生物質（例えばリン酸クリンダマイシン）とを組み合わせるのが好ましい。局所抗生物はレチノイド、例えばリン酸クリンダマイシン及びトレチノイン又はアダパレン（ａｄａｐａｌｅｎｅ）と組み合わせることもできる。
【００２６】
本発明の組成物は、約１５，０００cPのレベルを超えない、好適には約１００〜約１２，０００、そして一層好ましくは約３００〜約１０００の組成物の粘度をもたらす十分な量において存在するだろう重合体材料を含むだろう。粘度は、Ｂｒｏｏｋ ｆｉｅｌｄ粘度計モデルＤＶ−Ｉ＋、軸＃２７（１２rpm ）を用いて、室温（２０〜２５℃）で決定されている。もし測定した粘度が４，０００cPに満たないならば、＃２７の代わりに＃２１の軸を用いるべきだ。約１５，０００cP以下に粘度を維持することにより、一層魅力的な化粧品特性の効果、並びに向上した流動性及び注入可能性による正確な適用の容易さが達成される。
【００２７】
本発明の組成物中で特に有用であることが分かっている重合体は、商用名カルボポル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）（登録商標）の下 B.F. Goodrzchから入手可能である軽度に架橋したポリアクリル酸重合体である。一般的にそれらをカルボマーという。カルボポル重合体はポリアクリル酸構造を基礎とする親水性の重合体である。本発明中での利用に関して、軽度に架橋した重合体は、例えばカルボポル９１０、９４１、９７１及び９８１並びにカルボポルＥＴＤ２０５０が挙げられる。
【００２８】
カルボポル９４１か９８１どちらも本発明の為に特に有用である。その理由は、カルボポル９４１又は９８１を基にしたゲルの粘度はその濃度に対しては低いからである。この特徴は、中性化した水性系における重合体構造内の架橋のレベルが低い結果である。対象的にカルボポル９８０又は９７４Ｐのような、高レベルの架橋を示すポリアクリル酸重合体は、相当する濃度でより高い粘度を有するゲルを産み出す。
【００２９】
pH７．５で、カルボポル９４１又は９８１の０．５％溶液はどちらも約４，０００〜１１，０００cP（ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋ ｆｉｅｌｄ）粘度計２０rpm で）の粘度の測定値を持ち、それに対して、カルボポル９４０又は９８０の相当する０．５％溶液は４０，０００〜６０，０００cPの粘度の測定値を有する（参照：B.F. Goodrich Product Guide, Bulletin ２）
【００３０】
より低い粘度レベルが特徴の軽度に架橋したポリアクリル酸重合体、例えばカルボポル９４１及び９８１の特徴は、本発明の組成物に対する２つの利点を提供する。これら軽度に架橋した重合体の１つから作製したゲルは、高度に架橋した重合体から製作した匹敵する粘度のゲルよりも、より良い肌ざわり及び潤滑性を供する。次に、増粘したゲルである正確な適用を供さない他の商業的製品と比較して、低粘度ゲルはドロッパー又は点滴型の分注器によりとても正確に投与できうる。
【００３１】
カルボポル９４１ＮＦ樹脂及びその補助溶剤を重合した、代替のカルボポル９８１ＮＦ樹脂は、低粘度の恒久的な乳濁液及び懸濁液を提供する。これらの樹脂で生産したゲルは透明性に優れる。イオン系において、大部分の他のカルボポル樹脂よりも良い働きをする。そして溶媒中で濃度は１．５％未満で良い働きをする。重合体は B.F. Goodrich Specialty Chemicals, 9911, Brecksuill Road, Cleveland, OH 44414-3247から入手可能である。
【００３２】
カルボポル樹脂はポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールで架橋したアクリル酸の重合体である。重合体は直径が平均約０．２ミクロンの一次粒子の凝集粉である。凝集粉はコールターカウンターにより特定した時平均２〜７ミクロンの塊である。これらの塊は一度生産したら一次粒子に分解できない。
【００３３】
各一次粒子は架橋によって相互に連結した重合体鎖のネットワーク構造としてみなすことができうる。架橋なしでは、一次粒子は、相互に絡み合うが、化学的には結合してはいない線状重合体の集成であろう。これらの線状重合体は極性溶媒、例えば水に可溶性である。それらは、特にpH環境・約４〜６超へとさらされた時には、水中で原体積の１０００倍（そして原直径の１０倍）迄膨潤してゲルを形成する。これら重合体のpKa は６．０±０．５なので、重合体骨格上のカルボキシル基はイオン化し、重合体の膨潤に貢献する負の粒子間での斥力がもたらされる。この型の高度に架橋した重合体は水中で溶けず、むしろ、均一な分散を形成することによりゲルを形成する。
【００３４】
カルボポル樹脂のガラス転移温度は粉末形体では１０５℃（２２１°Ｆ）である。しかし、脂肪が水と接触した時にはガラス転移温度は劇的に下がる。重合体鎖は旋回をはじめそして旋回半径は、どんどん大きくなる。内眼的に、この現象は膨潤を示している。
【００３５】
本発明の水性の組成物は任意的に水混和性の溶媒及び防腐剤を含むだろう。もし必要ならば、水混和性の溶媒（即ち補助溶剤）は、活性剤を溶かす助けに存在しても良い。補助溶剤は単一成分又は混合物であって良い。例えば水と混和性であるものは、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００等が挙げられる。所定の水混和性の溶媒、例えばグリセリン又はプロピレングリコールは又、前記組成物に対して有利な湿潤剤の特性を与える。皮膚へのドラッグデリバリー及び浸透は水混和性の補助溶剤組成物により改変できうる。
【００３６】
組成物中で有用な防腐剤は、組成物の安定性を確かにする及び／又は細菌の増殖を妨げる助けとなる物質である。故に、防腐剤は１又は複数の抗酸化物質、キレート剤、抗細菌物質等でありうる。適切な防腐剤は、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸、イミドウレア、チメリザル（ｔｈｉｍｅｒｉｓａｌ）、プロピルガレート、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、エデト酸２ナトリウム等である。他の任意の添加剤は芳香剤である。一般的に、これは微量でのみ存在し且つ組成物の機能に作用しない。
【００３７】
好適な組成物、詳しくは座瘡の治療用（の組成物）は、約３〜９、好ましくは４〜７、そして最も好ましくは約５〜６のpHを示す。従って、組成物は、pHを所望のレベルに調節する必要がある時にpH調整剤を含んでも良い。係る物質は多くの医薬的に許容できる有機物又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム及びトロメタミンが挙げられる。選択されたpHは、組成物の為に選んだ活性剤のpH寛容にある程度依存するだろう。例は所定の化合物に関する説明及び組成物の為の適切なpHを供する。
【００３８】
本発明の他の局面は皮膚軟化剤の実施態様、例えば即ち、流体乳濁液又はローションである。本発明のこの局面は、水中で、１以上の界面活性剤例えば乳化剤により分散した内部の油相を持つ組成物である。好適な界面活性剤は当業界で周知であり、そしてそれらを陽イオン及び陰イオン剤とよぶ。これらはRemington : The Science and Practice of Pharmacy 第１９版、第１巻２５１頁に記載されている。代表的な界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ソルビタンラウレート、ソルビタンオレアート、ソルビタンステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ラウレス硫酸ナトリウム、及びラウレス−１０が挙げられる。油相成分は当業界にて汎用に用いられている。例えば鉱物油、ペトロラタム、ステアリルアルコール、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、アジピン酸ジイソプロピル、ステアリン酸、白ろう等が挙げられる。
【００３９】
以下の表は、単一の化合物又は２以上の化合物の組み合わせであって良い、活性成分を有するゲル組成物の為の様々な成分の実施上、及び好適な範囲を示している。用語界面活性剤は、加湿剤及び乳化剤を含む、１又は複数の界面活性剤を意味する。
【表１】
下の表Ｂは、本発明を実施するにあたり、単一又は組み合わせて有利に用いることができうる代表的な活性成分の実施上、好適なそして一層好適な濃度を示している。抽出量は、本明細書中で先に参照にした例えばPhysicians Desk Referenceか又はGoodman and Gilmannの標準教科書を参考にして、通常当業者により容易に決定できるだろう。
【表２】
表Ａにて概要を示したように、本発明の乳濁液（即ちローション）形態を作製するのに、界面活性剤及び油相成分は組成物中に含まれている。以下の表は組成物をローションの形態に改変する方法を示している。
【表３】
組成物の好適な製剤は、防腐剤がない又は商業的に入手可能な材料に比べて防腐剤のレベルが低くて良い。これは重要である。その理由は組成物中の防腐剤の存在は、皮膚の炎症又はアレルギー反応をもたらしうるからだ。組成物において、皮膚の炎症又はアレルギー性の反応の可能性をも減らすことはより良い製品を供する。リン酸クリンダマイシンを含む組成物に関して、主流の製品は、クレオシン（Ｃｌｅｏｃｉｎｅ）Ｔゲルである。それは、軽度に架橋した重合体で作製した本発明の粘性が少ない材料程に許容されていないことが試験で示された、透明な粘性のゲルである。ゲルの粘度を低レベルで制御することによって軟こうのチューブからよりも透明なプラスチックのスクイズボトルから正確に分注できうる。効果は２倍である。１つは開口部の小さいチップを用いることによる正確な投与量のコントロール及び販売の為の製品発表のしやすさである。加えて、粘度の低い物質は化粧品的に一層素ばらしくそして一層の常用をもたらすだろうことが試験で示されている。
【００４３】
本発明の組成物を調製することにおいて、薬学の当業界で公知の一般の処法技術で用いられるだろう。例えばRemington：The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company (1995) 。を参照のこと。所定の製剤の調製は実施例中で見出されて良い。
【００４４】
懸濁されるものもあれば溶かされるものもある２つの活性成分を伴うゲルを調製するのに、最初、不溶性の活性（成分）を水混和性の成分又は界面活性剤と水の部分に添加し分散させる。別に、他の活性（成分）及び任意の他の防腐剤成分を純水中に溶かす。適度な撹拌により水性溶液中でゲル化剤を分散させる。次いで最初の活性成分の分散をゲルに添加しそして混和するようによく混合する。最後に、pH調製剤を加え、所望の範囲にpHを調整する。両方の活性成分が溶かされている時、ゲルの調製は、第一段階においてのみ変わるが、類似である。最初に、より低い水性の溶解度を持つ活性（成分）を溶媒、溶媒の混合物又は水に加える。溶けるように混合する。別に、他の活性及び任意の防腐剤成分を純水中に溶かす。適度な撹拌でゲル化剤を水性溶液中に溶かす。次いで最初の活性（成分）の溶液をゲルに加えそして混和するように十分混合する。最後に中性化剤を添加し、pHを所望の範囲にする。
【００４５】
抗生物質例えばリン酸クリンダマイシンと、トレチノインのようなレチノイドとの組み合わせについて、３つの処方の方法を本発明の組成物に適用できうる。１）高度に架橋したカルボマーゲル化剤により形成された水性のゲルと溶解したリン酸クリンダマイシン及び懸濁したトレチノイン；２）高度に架橋したカルボマーゲル化剤で粘性を持たせた水中に溶かしたリン酸クリンダマイシン及び内部の液状の油相に溶けたトレチノインによる水中油乳濁液；並びに３）水及びリン酸クリンダマイシン及びトレチノインが両方とも溶けた水混和性の有機溶媒からなる溶液。
【００４６】
以下の組成物は、本発明において有用な組成物の型の代表として示されている。
【００４７】
組成物が抗生物質、例えばリン酸クリンダマイシンのみを含んだ場合、当該組成物は約４〜７のpHを有し且つ、
（ａ）約０．５％〜２．０％（ｗ／ｗ）のリン酸クリンダマイシン、
（ｂ）約０．１％〜０．４％（ｗ／ｗ）の重合体、
（ｃ）pHを調整する塩基、
（ｄ）約１５．０％〜２５．０％（ｗ／ｗ）の水混和性の溶媒、
（ｅ）０．２％（ｗ／ｗ）未満の防腐剤、及び
（ｇ）１００％（ｗ／ｗ）にする純水
を含み、好適には係る組成物は約５〜６のpHを有し且つ
（ａ）約１．０％〜１．５％（ｗ／ｗ）のリン酸クリンダマイシン、
（ｂ）約０．２％（ｗ／ｗ）の重合体、
（ｃ）pHを調整する塩基、
（ｄ）約１５．０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール及び５．０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００、
（ｅ）０．１〜０．１５％（ｗ／ｗ）のメチルパラベン、及び
（ｇ）１００％（ｗ／ｗ）にする純水
を含む。
【００４８】
前記抗生物質がリン酸クリンダマイシンでありそしてレチノイドがトレチノインであるゲル組成物は、
（ａ）（ｉ）約０．５％〜約２．０％（ｗ／ｗ）のリン酸クリンダマイシン、及び
（ii）約０．０１％〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のトレチノイン；
（ｂ）約０．１％〜約０．５％（ｗ／ｗ）の重合体；
（ｃ）pHを調整する塩基；
（ｄ）約１０％〜約３０％（ｗ／ｗ）の水混和性の溶媒；
（ｅ）０．２％未満の防腐剤；及び
（ｇ）１００％（ｗ／ｗ）にする純水
を含んでも良い。
【００４９】
リン酸クリンダマイシン及びトレチノインのローション組成物は有用に、
（ａ）（ｉ）約０．５％〜約２．０％（ｗ／ｗ）のリン酸クリンダマイシン、及び
（ii）約０．０１％〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のトレチノイン；
（ｂ）約０．１％〜約０．５％（ｗ／ｗ）の重合体；
（ｃ）pHを調整する塩基；
（ｄ）約５％〜約３０％（ｗ／ｗ）の水混和性の溶媒；
（ｅ）約０．２％未満の防腐剤；
（ｆ）乳濁液を形成する１以上の界面活性剤との組み合わせにおける油相；及び
（ｇ）１００％（ｗ／ｗ）にする純水
を含む。
【００５０】
治療
本発明の他の局面は、ヒトにおける皮膚疾患を治療する為の方法である。その方法は、係る疾患を有する対象者の皮膚の患部に対して当該皮膚疾患を改善するのに有効な量において且つ期間に渡り投与することを含んで成る。ここにおいて、前記組成物は本特許出願において記載されている。好適に、前記組成物は治療期間を通じて１日につき１回投与されている。対象者の改善に依っては、治療は１週間未満〜２ヶ月以上延長されて良い。改善の進展は、対象者又は医者によって監視されて良い。
【００５１】
本発明の組成物で治療できる皮膚疾患は、例えば尋常性座瘡、酒さ及びアトピー性の皮膚炎等の様々な炎症性の症状が挙げられる。これらの症状の議論はＭｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ中で見出されて良い。例えば尋常性座瘡は毛のう及び脂腺に影響を与える炎症性の疾患である。病巣は顔の上で一般的であるが、しかし、首、胸、上背、及び肩も又冒されうる。
【００５２】
対象者の皮膚の患部は皮膚疾患が存在する体上の任意の場所であって良い。皮膚疾患を改善する十分な、組成物の量及び投与の期間は対象者及び皮膚の状態に依存するだろう。一般的に、十分な量がスクイズボトル又は目薬の容器のドロッパーチップから患部へ絞り出されそして皮膚中へ徐々に消えてゆく。通常患部に適用するにはたった数滴で良いだろう。
【００５３】
製品の項目
本発明の他の局面は、ラベル表示との組み合わせにある、適切な容器、好適にはドロッパーボトル（ｄｒｏｐｐｅｒ ｂｏｔｔｌｅ）において上記の皮膚疾患を治療する為の組成物を含んで成る製品の項目である。ドロッパーボトルは任意の材料、例えばガラス、硬質プラスチック又は軟質のプラスチックにより作製できうる。投与の他の方法は、目薬の容器又は、適切な小さな大きさの開口部、例えば長いチューブの先を有するチューブである。
【００５４】
本発明の組成物は、例えばプラスチックのスクイズボトルに充填及び詰められて良い（即ち４２ｇ）。表Ｄ中に成分を呈示する為の適切な容器密系を記載した。
【表４】
ラベル表示は、パンフレット、製品の包装の貼りつけた又は付随するラベルの形式であって良い。
【００５６】
ラベル表示は皮膚疾患を有する対象者の皮膚の患部へ、当該疾患を改善するのに有効な、量において且つ期間に渡り投与することを教示する。印刷されたラベル表示は、本発明の組成物に機能上関連している。その理由は、係るラベル表示は皮膚疾患を治療する為の方法を記載しているからだ。ラベル表示は本発明の重要な局面である。その理由は、組成物が任意の特定の利用が認可される前に、United States Food and Dang Ad cniaistrationによって販売を認可されなければならない点にある。その行為の一部は、最終的に販売される医薬組成物を記載されるだろうラベルを提供することである。ラベルには組成物及び係る他の項目、例えば臨床薬理学、作用の機構、耐性、薬物動力学、吸収、生物学的利用能、禁忌の記載を含んでも良い一方、必要投与量、投与法及び用法をも又教示する。従って、薬物が一度市場に出れば、組成物とドロッパーボトルとの適切な治療教示を伴う組み合わせは、薬物の適切な利用の為に重要である。係る治療教示では、本明細書中で先に述べた治療の方法に従い使用法を記載して良い。
【００５７】
これまで本発明を大まかに記載して来た。本発明は説明の目的の為にのみ本明細書中に組み込まれており且つ、特定しない限り、本発明か又はその任意の実施態様を限定することを意図しない所定の例を参照することによってよりよく理解されるだろう。
【００５８】
以下の実施例において、粘度は、Ｂｒｏｏｋ ｆｉｅｌｄ粘度計モデルＤＶ−Ｉ＋、軸＃２７を、１２／min（rpm）で用いて、室温（２０〜２５℃）で決定した。もし測定した粘度が４，０００cP未満ならば、軸＃２１を＃２７の代わりに用いるべきである。
【００５９】
実施例１
この例では、本発明の分注可能なゲル組成物を記載する。手順は、表Ｉに係る組成物を生産する段階ａ〜ｆ中に記載する組成物を「クリンダゲル（Ｃｌｉｎｄａｇｅｌ）」と言及する。登録商標としてクリンダゲルを示す出願は提出されている。
【表５】
ｂ．室温で撹拌を続けながら、段階ａ）へメチルパラベンを添加する。溶ける迄混合する。
ｃ．混合を続ける間、第階ｂ）へリン酸クリンダマイシンを加える。溶ける迄混合する。
ｄ．混合を続ける間、凝集を避けながら、第階ｃ）へ徐々にカルボポル（登録商標）９８１又は９４１を加える。均一且つ凝集していない分散が達成される迄室温で精力的に混合する。
ｅ．混合する間、pHが５．３〜５．７に達するのに十分な水酸化ナトリウム１０％溶液を加える。均一になる迄混合する。
ｆ．残りの水を１００％にするのに加えそして均一になる迄撹拌する。
【００６０】
実施例２
本実施例は、リン酸クリンダマイシンを含有する商業的に入手可能な組成物を示す。製品はＰｈａｎａｒａｃｉａによってクレオシンＴ（登録商標）ゲルとして売られている。成分及び量を以下のように分析した。
【表６】
実施例III
クリンダゲル及びクレオシン−Ｔ（登録商標）ゲルの比較
この例は、公知の市販の組成物に比べて有利な本発明の組成物が示す臨床データを供する。
【００６２】
尋常性座瘡において、多施設調査員ブラインド臨床試験（ｕｎｌｔｉ−ｃｅｎｔｅｒ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ−ｂｌｉｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ）を、毎日１度、本発明のクリンダゲルの組成物（実施例Ｉを参照のこと）、及び（製造者の指示に従い）毎日２度、クレオシン−Ｔ（登録商標）ゲル（実施例IIを参照のこと）を比較することで、行った。３２４人の対象者を半分の各群にし、最大で１２週に渡り治療した。調査員を、対象者の座瘡の症状を調査員が評価する前に、どちらの治療が対象者に用いられたかにおいて、「目隠し」にした。
【００６３】
炎症の病巣の数、全病巣の数、医者による全体的な症度評価（ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｓｅｖｅｒｉｔｙ ａｓｓｅｓｓｎｅｎｔ）及び皮膚に関連した副作用等を評価した。丘疹及び小膿疱は炎症性の病巣であると考えられた。全座瘡の病巣は、炎症性の病巣に加えて、開及び閉面ぽうを含んだ。医者による全体的な症度評価は、９点満点制を基礎とした。調査の最後（１２週又は最終評価）で、週に一度のクリンダゲルの利用は毎日２度用いたクレオシン−Ｔ（登録商標）の効果に等しく、そしてクリンダゲルは有意に副作用が殆んど無かった。病巣の数によるデータを表III にまとめた。
【表７】
医者による全体的な評価を表IVにまとめた。
【表８】
一日に一度のクリンダゲル（登録商標）及び一日に二度のクレオシン−Ｔ（登録商標）による皮膚の副作用を表Ｖ中に表にした。
【表９】
実施例IV
この例は、実施例Ｉに示している本発明の（カルボポル（登録商標）９８１を有する）組成物と商業的入手可能な（カルボマー９３４Ｐを有する）実施例IIの組成物を含んで成る使用者の嗜好試験（不活性のビヒクルを伴う）の結果を示す。表IVは製剤の組成を示す。
【００６７】
研究を、横顔、対合子及び左右対象の図案を用いて、機能上及び化粧品的な特性を評価するのに１０人の健康にある対象患者の間で行った。
【表１０】
試験項目（ゲルビヒクル）をブラインド識別コード（ｂｌｉｎｄｅｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃｏｄｅ）によって特定した。対象者は従って適用されている試験項目の正体を知ることを防止している。各試験対は試験項目Ｌ対Ｂを伴う。これはそれぞれ顔の左及び右側に対して用いられた。Ｌ及びＲコードを与えた試験項目を変えた。これにより、各試験項目をＲ及びＬ試験位置上及び適用の順序で無作為に評価する為である。
【００６９】
対象者は性別に関して等しく釣合をとっていた。集団の平均年齢は、２５〜４４歳の年齢の幅の内で３４歳であった。
【００７０】
以下の特性を使用の間及び後で評価した。分散性、利用中の感触／質感、使用のしやすさ、ゲルを皮膚へすり込む能力、皮膚上での乾燥時間、使用後の皮膚の感触、全体的な化粧品としての好ましさ、及び商品の利用性。各ゲルを、受け入れ難い１及び素晴らしい６の１〜６の点数で、その機能及び化粧品特性に関して評価した。
【００７１】
試験項目のうちの１つに関する９人の対象の嗜好は、６７％がクレオシン−Ｔビヒクルよりクリンダゲルを好んだ。クレオシン−Ｔを超えるクリンダゲルの嗜好の程度は試験した１００％の対象者により「中程度」〜「とても良い」で評価された。
データを表VII 中に表にまとめた。
【表１１】
４つの所定の特性においてクレオシン−Ｔゲルビヒクルよりも有意に高いクリンダゲルビヒクルの点数があった。そして２つの特性において有意な差はなかった（表VIII）。クリンダゲルビヒクルは６つの特性部門のうち３つで「大変良い」の点数を記録しその他の３つで「良い」を記録した。クレオシン−Ｔゲルビヒクルは１つの部門で「大変良い」のスコアを記録し、他の４つの部門で「良い」そして１つの部門で「見込みあり」を記録した。
【表１２】
被験者の４０％が個別に、使用してみてクリンダゲルビヒクルは、「柔らかすぎる」か又は「湿っぽい」と答えた。これは「使用の容易さ」の特性をも反映しており、ここではクレオシン−Ｔはわずかにより高いスコアを有した。対象者の５０％が個別にクレオシン−Ｔビヒクルの使用の後、顔の感触が「粘つく」と答えた。８０％の試験対象がシリンダゲルビヒクルを顔の医薬製品として用いるだろうことを示した。試験されたその３０％のみが、クレオシン−Ｔビヒクルを顔の医薬製品として用いるだろうことを示した。
【００７４】
実施例Ｖ
活性成分としてリン酸クリンダマイシンを有するシリンダゲル（登録商標）の安定性の研究
この例は、２５℃で１８月以上に渡るクリンダゲル（実施例Ｉ）の安定性を示す実験データを供する。クリンダゲルを、活性成分、リン酸クリンダマイシン、の安定性について制御された室温（即ち２５℃及び６０％の総対湿度で）で経時的に試験した。安定性を示す、高性能液体クロマトグラフィーを残っているリン酸クリンダマイシン（実験の間、クリナマイシン（ｃｌｙｎａｍｙｃｉｎ）として表した）の有効性を評価するのに用いた。表IXに示したデータに基づいて、クリンダゲルは約２４月の商業的な棚寿命を持つように計画されている。
【００７５】
見積った棚寿命を信頼性が９５％の有効データに最小二乗法をあてはめた周辺の区間から計算した。予測棚寿命はラベル・クレイム（ＵＳＰにより認められた）の９０％に薬の効能が達する時間である。解析に用いたソフトウェアは「ＳＬＩＭＳｔａｔ ｆ」といわれており、且つ、Metrics. Inc., P.O. Box 4035, Greenvill, NC27836、電話２５２−７５２−３８００によって販売されている。
【表１３】
実施例VI
リン酸クリンダマイシン−トレチノイン併用組成物
第一節
この実施例のこの節は本発明の２つのゲル組成物を記載している。ここにおいて、活性成分はリン酸クリンダマイシン及びトレチノインである。
【００７７】
リン酸クリンダマイシン及びトレチノインの組み合わせを含む２つの分注可能なゲル組成物を本発明に従い調製した。製剤Ａにおいて、ゲルは約５．５のpH及び約６，１００cPの粘度を有した。製剤Ｂにおいて、ゲルは約４．７のpH及び約６，０００cPの粘度を示した。表Ｘにおける成分含有量を参照のこと。この例は、物理的及び化学的に安定なゲル製剤の調製における我々の発明の有効性を示す。
【表１４】
調製の方法：製剤Ａ
ａ．プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、及びポリソルベート８０を組み合わせる。トレチノインを添加し溶かす為に撹拌する。
ｂ．分離容器（ｓｅｐａｒａｔｅ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）において、エデト酸２ナトリウム、メチルパラベン、及びブチル化ヒドロキシアニソールを純水中に溶かす。
ｃ．段階ｂの水性溶液にリン酸クリンダマイシンを加えそして溶かす為に撹拌する。
ｄ．高速撹拌でカルボポル９８１を前記水性溶液中に分散させる。
ｅ．トレチノイン薬相を撹拌しながら水性カルボポル９８１分散に添加し、次いでトロメタミンを添加し、そして均質なゲルを形成するように混合する。
【００７９】
製剤Ｂの調製の方法
ａ．グリセリン及びポリソルベート８０を組み合わせる。トレチノインを添加しそして湿らせてそして分散させる為に撹拌する。
ｂ．分離容器において、プロピルガレート、クエン酸、エデト酸２ナトリウム、メチルパラベン、及びブチル化ヒドロキシアニソールを純水中に溶かす。
ｃ．段階ｂの水性溶液にリン酸クリンダマイシンを加えそして溶かす為に撹拌する。
ｄ．高速撹拌でカルボポル９８１を前記水性溶液中に分散させる。
ｅ．トレチノイン薬相を撹拌しながら水性カルボポル９８１分散に添加し、次いでトロメタミンを添加し、そして均質なゲルを形成するように混合する。
【００８０】
第２節
実施例のこの節は、製剤Ａ及びＢを僅かに改良した２つの更なる組成物を記載している。ここにおいて、防腐剤を変更している又は調整している。組成を以下に示している。ＣはＡに類似し、そしてＤはＢに類似している。
【表１５】
製剤Ｃの作製において、製剤Ａにおける防腐剤の０．１％のメチルパラベンを１．０％のベンジルアルコールに替えた。製剤Ｄにおいて、（メチルパラベンとプロピルパラベンの組み合わせは時としてより良い防腐剤系であるので）０．０３％のプロピルパラベンを更なる防腐剤として添加した。調製の方法：
・メチルパラベンを段階「ｂ」から省き、ベンジルアルコールを段階「ａ」に添加した以外は、製剤Ｃを製剤Ａと類似に調製している。
・製剤Ｄを製剤Ｂと類似に、プロピルパラベンを段階「ｂ」に添加し、調製している。
製剤Ｃゲルは約５．５のpH及び約９，０００cPの粘度を持つ。製剤Ｄゲルは約４．６のpH及び約４，１００cPの粘度を持つ。
【００８２】
実施例VII
実施例VIによる製剤Ａ及びＢ中のトレチノインの化学的安定性の評価
この例では、促進試験条件下での本発明の２つの組成物中でのトレチノインの安定性を示す実験データを供する。
【００８３】
トレチノインは比較的不安定であることが知られている。従って、これらの併用製剤の化学的安定性を１２週の促進安定性研究において評価した。ゲルを各８ｇ、黄色のガラスバイアルに充填し、４０℃で保存した。高性能液体クロマトグラフィーによる評価を、トレチノインクリームに対する方法（ＵＳＰ２４、１６８４ページ）を用いて開始及び２、４、及び１２週で行った。この促進研究において、両方の組成物が、それらの効力を維持したことが分かった。表ＸIIには化学的安定性の結果をまとめた。
【表１６】
実施例VIII
併用ゲル製剤の組成
この例ではトレチノインを含有する為に実施例IIの公知の市販の組成物に変更を加える方法を教示する。
【００８５】
トレチノイン０．０２５％及びクリンダマイシン１％の併用ゲル製剤を、トレチノイン粉末及びプロピルガレート（トレチノインの酸化による損失を阻止する抗酸化物質）を、ヘラでクレオシン−Ｔゲル（登録商標）（実施例II）中へ入れることを（ｓｐａｔｕｌａｔｉｎｇ）によって作製した。成分含有量を表ＸIII 中に示している。
【表１７】
トレチノイン及びプロピルガレートを、ガラス板上に置いて、正確に重量を測り、そしてクレオシン−Ｔゲル（登録商標）中にヘラで組み込んだ。入れる間、製品を光から保護した。滑らかで、５．７のpH及び約２０，０００cPの粘度を有する透明な淡黄色の産物が生じた。
【００８７】
実施例IX
実施例VI（製剤Ａ）及び実施例VIIIの組成物の物理的安定性の研究
この例では、本発明の組成物（実施例VI、製剤Ａ）と変更を加えた市販の組成物（実施例VIII）を、結晶成長に関して比較する。
【００８８】
実施例VI、製剤Ａ及び実施例VIIIの物理的な安定性を４週に渡り５℃、４０℃及び５０℃で評価した。安定性の評価は、記載にある開始、２週及び４週時間に渡る慎重な物理的試験に基づいた。研究の最後で、トレチノインの沈降及び結晶成長を確かめるのに、顕微鏡検査を行った。下のデータのまとめ（表ＸIV）に示したように、変更を加えた市販の製剤、クレオシン（登録商標）Ｔゲルは、本発明の、実施例VI（製剤Ａ）の組成物に比べて物理的に不安定であった。
【表１８】
実施例Ｘ
この例では、２つの活性成分：抗生物質、即ち、リン酸クリンダマイシン、及びレチノイド、即ち、トレチノインを含んで成る本発明のローション組成物を開示する。このローションの為の成分を表XIV中に開示している。
【表１９】
調製の方法：
ａ．プロピレングリコールと純水を組み合わせる。メチルパラベン、プロピルパラベン、クエン酸及びエデト酸２ナトリウムを添加しそして溶かす為に撹拌する。
ｂ．段階「ａ」にリン酸クリンダマイシンを添加しそして溶かす為に撹拌する。
ｃ．カルボポル９８１を段階「ｂ」に添加しそして均質な分散を形成する為に撹拌する。
ｄ．段階「ｃ」の水相を６０℃〜７０℃に暖める。
ｅ．ステアリルアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ソルビタンステアレート、及びブチル化ヒドロキシトルエンを組み合わせ、そして６０℃〜７０℃に融解する為に暖める。
ｆ．トレチノインをアジピン酸ジイソプロピルに添加しそして溶かす為に撹拌する。
ｇ．高速撹拌をしながら、段階「ｅ」の油相及び段階「ｆ」の薬相を逐次段階「ｇ」の水相に添加しそして十分に混合する。
ｈ．撹拌を続け乳濁液を冷ます。
ｉ．トロメタミン溶液を添加しそして均質な乳濁液を形成する為に撹拌する。
撹拌を続けながら室温迄冷ます。
【００９１】
実施例ＸＩ
この例ではコルチコステロイドを含有する本発明の分注可能なゲル組成物を開示する。係る製剤はアトピー性の皮膚炎のような炎症性の皮膚の症状を治療するのに適切である。
【表２０】
ａ．プロペラミキサーを用いて室温でメチルパラベン及びプロピルパラベンをプロピレングリコール中に溶かす。
ｂ．表示重量の７０％の純水を測り、そしてプロペラミキサーで混合する間に段階「ａ」由来の溶液を徐々に添加する。
ｃ．混合を続ける間に、カルボポル（登録商標）９８１を徐々に段階「ｂ」に添加する。滑らかで且つ均一な分散が生じる迄室温で混合する。
ｄ．表示重量の１０％の純水へドキュセートナトリウムを添加し、そして溶ける迄十分に混合する。溶解を促進するのに、前記混合物４０〜５０℃に暖めて良く、次いで溶解が完了した時に室温に冷ます。
ｅ．段階「ｄ」中で微粉化したプロピオン酸ハロベタゾールをプロペラミキサー又は好適には、ローターステータ型のホモジナイザーで分散させる。
ｆ．プロペラミキサーを用いて、均一に薬物質が分散するように段階「ｅ」を段階「ｃ」に添加する。
ｇ．トロメタミンをその重量の１０倍の純水中に溶かす。混合する間、pHを調整し且つゲルを増粘するのにトロメタミン溶液を用いる。約６．５のpHに達する迄漸次的な添加を続ける。
ｈ．１００％のバッチサイズにするのに水を加え、そしてプロペラ型のミキサーで均一になる迄混合する。
【００９３】
実施例ＸII
この例では、本発明の更に他の分注可能なゲル組成物を開示する。製剤は、例えば、酒さで冒された皮膚の患部への、局所適用の為のメトロニダゾールを含有する。
【表２１】
ａ．純水、メトロニダゾール、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベンの表示重量の９０％を測り適切なステンレスのスチール製の容器に入れる。成分が溶ける迄室温で精力的に混合する。プロペラ型のミキサーが特に適切である。
ｂ．混合を続ける間、徐々にカルボポル（登録商標）を添加する。塊がない分散に達する迄混合する。
ｃ．トロメタミンを当量の純水と混合する。この溶液を、混合する間に漸次的に添加しながらpHを約８に調整するのに用いる。
ｄ．純水の残りを１００％にするのに添加しそして均質なゲルが生じる迄混合する。
【００９５】
実施例ＸIII
この例では、ゲルがＮＳＡＩＤ剤を含有する本発明の分注可能なゲル組成物を開示する。
【表２２】
ａ．ベンジルアルコール、グリセリン及びプロピレングリコールを一緒に室温でプロペラミキサーを用いて混合する。
ｂ．表示重量の７０％の純水を測りそしてプロペラミキサーで混合する間に段階「ａ」由来の溶液を徐々に添加する。
ｃ．混合を続ける間、段階「ｂ」にカルボポル（登録商標）９８１を徐々に添加する。滑らか且つ均一な分散が生じる迄室温で混合する。
ｄ．表示重量の２〜５％の水をオクトキシノール９へ添加しそして十分に溶ける迄混合する。
ｅ．プロペラミキサー又はホモジナイザーで、段階「ｄ」中でナプロキセンを分散させる。
ｆ．薬物質が均一に分散するようにプロペラミキサーを用いて段階「ｅ」を段階「ｃ」に添加する。
ｇ．混合する間、pHを調整する為に、水酸化ナトリウム溶液を用いる。３．０〜３．５のpHに達する迄漸次的な添加を続ける。
ｇ．１００％のバッチサイズにする為に水を添加しそしてプロペラ型のミキサーで均一になる迄混合する。
【００９７】
実施例ＸIV
この例では、本発明の分注可能なゲル組成物を開示する。段階ａ〜ｆに開示した手順で表Ｉに係る組成物を生産する。組成物は敏感肌に対して用いることが予定されており、且つ活性成分としてリン酸クリンダマイシンを含有する。
【表２３】
ａ．表示重量の約９０％の純水を測りステンレスのスチール釜に入れる。ポリエチレングリコール４００を添加する。プロペラミキサーで撹拌する。
ｂ．撹拌を続けながら室温でメチルパラベンを段階ａ）に添加する。溶ける迄混合する。
ｃ．混合を続ける間に、リン酸クリンダマイシンを段階ｂ）に添加する。溶ける迄混合する。
ｄ．混合を続ける間に、カルボポル（登録商標）９８１又は９４１を徐々に段階ｃ）に添加し、塊になるのを避ける。均一且つ塊がない分散に達する迄室温で精力的に混合する。
ｅ．混合する間に、十分な水酸化ナトリウムの１０％溶液を、５．３〜５．７のpHに達する為に添加する。均一になる迄混合する。
ｆ．残りの水を１００％にするのに添加しそして均一になる迄混合する。
【００９９】
実施例ＸＶ
この例では、ゲルが単一の活性成分としてコルチコステロイド（デソニド）を含有する本発明の分注可能なゲル組成物を開示する。係る製剤はアトピー性の皮膚炎のような炎症性の皮膚の症状を治療する為に適切である。
【表２４】
ａ．プロペラミキサーを用いて室温でメチルパラベン及びプロピルパラベンをプロピレングリコール中に溶かす。
ｂ．表示重量の７０％の純水を測り、そしてプロペラミキサーで混合する間に段階「ａ」由来の溶液に徐々に添加する。
ｃ．混合を続ける間に、カルボポル（登録商標）９８１を徐々に段階「ｂ」に添加する。滑らかで且つ均一な分散が生じる迄室温で混合する。
ｄ．表示重量の１０％の純水へドキュセート・ナトリウムを添加し、そして十分溶ける迄混合する。溶解を促進するのに、前記混合物４０〜５０℃に暖めて良く、次いで溶解が完了した時に室温に冷ます。
ｅ．段階「ｄ」中で微粉化したデソニドをプロペラミキサー又は好適には、ローターステータ型のホモジナイザーで分散させる。
ｆ．プロペラミキサーを用いて、均一に薬物質が分散するように段階「ｅ」を段階「ｃ」に添加する。
ｇ．トロメタミンをその重量の１０倍の純水中に溶かす。混合する間、pHを調整し且つゲルを増粘するのにトロメタミンを用いる。約５．５のpHに達する迄漸次的な添加を続ける。
ｈ．１００％のバッチサイズにするのに水を加え、そしてプロペラ型の撹拌機で均一になる迄混合する。
Claims (36)
- ３〜９のpH及び１５，０００cP未満の粘度を有するヒト対象者の皮膚疾患を治療する為の局所水性ゲル組成物であって、該組成物は、
（ａ）治療的に有効な量の該疾患を治療する為の有用な１以上の化合物、
（ｂ）ブルックフィールド粘度計で２０ｒｐｍで測定したｐＨ７．５での０．５％溶液の粘度が４，０００〜１１，０００ｃＰである、親水性の、医薬的に許容できる、前記化合物と適合するポリアクリル酸重合体、
（ｃ）pHを調整する医薬的に許容できる塩基、
（ｄ）任意的に水混和性の溶媒、
（ｅ）任意的に防腐剤、及び
（ｆ）水
を含む、局所水性ゲル組成物。 - 前記化合物が、抗生物質、イミダゾール、レチノイド、コルチコステロイド、若しくは非ステロイド系の抗炎症薬(NSAID)、又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載のゲル組成物。
- 前記化合物が、デソニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、リンコマイシン、エリスロマイシン、ミオマイシン、テトラサイクリン、トレチノイン、レチノール、レチナール、イソトレチノイン、アダパレン、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、及びメトロニダゾール、及びそれらの医薬的に許容できる塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のゲル組成物。
- 前記化合物が、抗生物質のみである又はコルチコステロイドもしくはレチノイドとの組み合わせにある、請求項１に記載のゲル組成物。
- 前記化合物がリン酸クリンダマイシンのみである、請求項１に記載のゲル組成物。
- 前記化合物がリン酸クリンダマイシン及びトレチノインである、請求項１に記載のゲル組成物。
- 前記化合物がデソニドである、請求項１に記載のゲル組成物。
- 前記化合物が０．００５％〜１０％(w/w)の量で存在している、請求項１〜７のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- 前記化合物が０．０１％〜５％(w/w)の量で存在している、請求項８に記載のゲル組成物。
- ゲル組成物は、
（ａ）それぞれ０．０１％〜５．０％(w/w)のリン酸クリンダマイシン及びトレチノイン、
（ｂ）０．０５％〜１．０％(w/w)の重合体、
（ｃ）pHを調整する医薬的に許容できる塩基、
（ｄ）０．０％〜４０％(w/w)の水混和性の溶媒、
（ｅ）０．０１％〜１．０％(w/w)の防腐剤、及び
（ｆ）水
を含む、請求項１に記載のゲル組成物。 - ０．５％〜２．０％(w/w)のリン酸クリンダマイシンを含む請求項５、６及び１０のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- ０．０５％〜０．１％(w/w)のトレチノインを含む請求項６、１０及び１１のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- ０．０２５％〜０．０５％(w/w)のトレチノインを含む請求項６、１０及び１１のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- 医薬的に許容できる塩基がトロメタミンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- ゲル組成物は、
（ａ）(ｉ)０．５％〜２％(w/w)のリン酸クリンダマイシン、及び
(ii)０．０１％〜０．０５％(w/w)のトレチノイン；
（ｂ）０．１％〜０．５％(w/w)の重合体；
（ｃ）pHを調整する塩基；
（ｄ）１０％〜３０％(w/w)の水混和性の溶媒；
（ｅ）０．２％(w/w)未満の防腐剤；及び
（ｆ）１００％(w/w)にする純水
を含む、４〜７のpHを有する請求項１に記載のゲル組成物。 - ゲル組成物は、
（ａ）０．５％〜２．０％(w/w)のリン酸クリンダマイシン、
（ｂ）０．１％〜０．４％(w/w)の重合体、
（ｃ）pHを調整する塩基、
（ｄ）１５．０％〜２５％(w/w)の水混和性の溶媒、
（ｅ）０．２％(w/w)未満の防腐剤、及び
（ｆ）１００％(w/w)にする純水
を含む、４〜７のpHを有する請求項１に記載のゲル組成物。 - ゲル組成物は、
（ａ）１．０％〜１．５％(w/w)のリン酸クリンダマイシン、
（ｂ）０．１％〜０．４％(w/w)の重合体、
（ｃ）pHを調整する塩基、
（ｄ）３〜１０％(w/w)のポリエチレングリコール４００、
（ｅ）０．１〜０．１５％(w/w)のメチルパラベン、及び
（ｆ）１００％(w/w)にする純水
を含む、５〜６のpHを有する請求項１に記載のゲル組成物。 - ゲル組成物は、
（ａ）０．０１％〜０．１％(w/w)のデソニド、
（ｂ）０．１％〜０．４％(w/w)の重合体、
（ｄ）３．０％〜１０％(w/w)の水混和性の溶媒、
（ｅ）０．２５％(w/w)未満の防腐剤、及び
（ｆ）１００％(w/w)にする純水
を含む、４〜７のpHを有する請求項１に記載のゲル組成物。 - ゲル組成物は、
（ａ）０．０２５％〜０．５％(w/w)のデソニド、
（ｂ）０．３％(w/w)の重合体、
（ｃ）pHを調整する塩基、
（ｄ）５％(w/w)のプロピレングリコール、
（ｅ）０．２％〜０．２５％(w/w)のメチルパラベン及びプロピルパラベン、及び
（ｆ）１００％(w/w)にする純水
を含む、５〜６のpHを有する請求項１に記載のゲル組成物。 - 水混和性の溶媒が０〜４０％(w/w)の量で存在している、請求項１〜９のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- 水混和性の溶媒が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びエタノールからなる群から選択される、請求項１〜１６及び１８のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- 防腐剤が、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸、イミドウレア、チメリザル、プロピルガレート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸及びエデト酸２ナトリウムからなる群から選択される防腐剤の１種又は２種以上である、請求項１〜７及び１６のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- 防腐剤が０．０１〜１．０％(w/w)である、請求項１〜９、１８及び１９のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- 前記重合体が０．０５〜１．０％(w/w)の量で存在している、請求項１〜９のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- さらに５％(w/w)以下の界面活性剤を含む請求項１〜２４のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- 界面活性剤が３．５％(w/w)以下である、請求項２５に記載のゲル組成物。
- 界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ソルビタンラウレート、ソルビタンオレアート、ソルビタンステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレス−１０、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４又は２５に記載のゲル組成物。
- 界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項２７に記載のゲル組成物。
- ポリソルベート８０が０．０８％(w/w)以下の濃度を有する、請求項２８に記載のゲル組成物。
- 前記疾患が炎症性の皮膚疾患である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のゲル組成物。
- 前記疾患が座蒼又は酒さである、請求項３０に記載のゲル組成物。
- 請求項１〜２７のいずれか１項に記載のゲル組成物を含む容器であって、該容器が患者への局所投与の為に前記組成物の一部を正確に投与する、容器。
- 更に、皮膚疾患の治療において用いる為のラベル仕様書を含む請求項３２に記載の容器。
- 請求項１〜２９のいずれか１項に記載のゲル組成物を調製する方法であって、その方法は、
（ａ）水と、治療的に有効な量のヒト対象者の皮膚疾患を治療する有用な１以上の化合物、及び前記重合体とを組み合わせ、
（ｂ）pHを調整し、そして
（ｃ）任意的に、水混和性の溶媒及び防腐剤を組み合わせ、前記組成物を形成すること、
を含んで成る方法。 - 請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物の、ヒト対象者の皮膚疾患を治療する為の医薬の製造における使用。
- 前記皮膚疾患が、炎症性の皮膚疾患、座蒼、又は酒さである、請求項３５に記載の使用。
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