EA034808B1 - Ретиноидные композиции для местного применения - Google Patents
Ретиноидные композиции для местного применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA034808B1 EA034808B1 EA201890218A EA201890218A EA034808B1 EA 034808 B1 EA034808 B1 EA 034808B1 EA 201890218 A EA201890218 A EA 201890218A EA 201890218 A EA201890218 A EA 201890218A EA 034808 B1 EA034808 B1 EA 034808B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- tazarotene
- topical
- day
- retinoid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 591
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 331
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 92
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 330
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 claims description 278
- -1 retinoid compound Chemical class 0.000 claims description 124
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- IQIBKLWBVJPOQO-UHFFFAOYSA-N tazarotenic acid Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCSC2=CC=C1C#CC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 IQIBKLWBVJPOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims description 67
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims description 53
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 50
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 49
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 49
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 39
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 26
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 25
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 20
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 20
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 16
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 14
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 14
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 claims description 14
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229940079862 sodium lauryl sarcosinate Drugs 0.000 claims description 11
- ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[dodecyl(methyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCN(C)CC([O-])=O ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229940079868 disodium laureth sulfosuccinate Drugs 0.000 claims description 8
- YGAXLGGEEQLLKV-UHFFFAOYSA-L disodium;4-dodecoxy-4-oxo-2-sulfonatobutanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOC(=O)CC(C([O-])=O)S([O-])(=O)=O YGAXLGGEEQLLKV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 5
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical group [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 5
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 abstract description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 107
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 52
- 229940036234 tazorac Drugs 0.000 description 51
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 35
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 33
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 30
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 24
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 20
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 18
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 16
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 15
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 15
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 13
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 13
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 12
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 12
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 12
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 12
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 11
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 11
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 11
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 10
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 10
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 9
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 9
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 9
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 8
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 8
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 7
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 7
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 5
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 5
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 5
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 5
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 4
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 4
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 4
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 4
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 4
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- 208000003367 Hypopigmentation Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 3
- 210000004920 epithelial cell of skin Anatomy 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003425 hypopigmentation Effects 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 3
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 description 3
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 3
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 3
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 3
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 3
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940045885 sodium lauroyl sarcosinate Drugs 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 3
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 2
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SXZYCXMUPBBULW-SKNVOMKLSA-N L-gulono-1,4-lactone Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O SXZYCXMUPBBULW-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- FLIACVVOZYBSBS-UHFFFAOYSA-N Methyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC FLIACVVOZYBSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPEUJPJOZXNMSJ-UHFFFAOYSA-N Methyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC HPEUJPJOZXNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 2
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N ethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 2
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940119519 peg-32 stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940119517 peg-6 stearate Drugs 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 2
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- JGRJCOYKLHCUIJ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dihydroxy-1-octoxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C(O)CO)OCCCCCCCC JGRJCOYKLHCUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WUOACPNHFRMFPN-VIFPVBQESA-N (R)-(+)-alpha-terpineol Chemical compound CC1=CC[C@H](C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(C)=O CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DXFSRFBWOGMMJP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DXFSRFBWOGMMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXSJRZBKSLLIOM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O YXSJRZBKSLLIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- QGQXAMBOYWULFX-LZWSPWQCSA-N 2-morpholin-4-ylethyl (e)-6-(4,6-dihydroxy-7-methyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound OC=1C=2C(=O)OCC=2C(C)=C(O)C=1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 QGQXAMBOYWULFX-LZWSPWQCSA-N 0.000 description 1
- QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-nonyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCCCCCCCCC1OCCO1 QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxyethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCO ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZCTDIVYLHIPG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylhexoxy)propane-1,2-diol;hexadecanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)COCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O SOZCTDIVYLHIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTFNDVZYPHUEF-XZBKPIIZSA-N 3-O-methyl-D-glucose Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)CO RMTFNDVZYPHUEF-XZBKPIIZSA-N 0.000 description 1
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMTZCQOAGFRQHV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound CC1=NSCC1 YMTZCQOAGFRQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQOEAOLRIMQDA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC(C)C WDQOEAOLRIMQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)O)C2(C(O)=O)[N+]([O-])=O QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOLBOYYCDRABH-UHFFFAOYSA-N 4-hexadec-1-enoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC=COC(=O)CCC(O)=O AAOLBOYYCDRABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100484 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one Drugs 0.000 description 1
- AMEMLELAMQEAIA-UHFFFAOYSA-N 6-(tert-butyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(C(C)(C)C)S2 AMEMLELAMQEAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004251 Ammonium lactate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002669 Polyoxyl 20 Cetostearyl Ether Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940059265 ammonium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019286 ammonium lactate Nutrition 0.000 description 1
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063953 ammonium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZOBLYBZQXQGFY-HSHFZTNMSA-N azanium;(2r)-2-hydroxypropanoate Chemical compound [NH4+].C[C@@H](O)C([O-])=O RZOBLYBZQXQGFY-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- 229960002255 azelaic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N bis(3,5-difluorophenyl)phosphane Chemical compound FC1=CC(F)=CC(PC=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C1 ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075509 carbomer 1342 Drugs 0.000 description 1
- 229940075508 carbomer homopolymer type b Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002788 cetrimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- DHNRXBZYEKSXIM-UHFFFAOYSA-N chloromethylisothiazolinone Chemical compound CN1SC(Cl)=CC1=O DHNRXBZYEKSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006159 dianhydride group Chemical group 0.000 description 1
- KYQODXQIAJFKPH-UHFFFAOYSA-N diazanium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O KYQODXQIAJFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N diazolidinylurea Chemical compound OCNC(=O)N(CO)C1N(CO)C(=O)N(CO)C1=O SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001083 diazolidinylurea Drugs 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 229940047642 disodium cocoamphodiacetate Drugs 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- VXRKDTKVEREZGK-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;3-(2-ethylhexoxy)propane-1,2-diol Chemical compound CCCCC(CC)COCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VXRKDTKVEREZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQOCHPHORLRID-UHFFFAOYSA-N dodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC DFQOCHPHORLRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002910 effect on acne Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CAMHHLOGFDZBBG-UHFFFAOYSA-N epoxidized methyl oleate Natural products CCCCCCCCC1OC1CCCCCCCC(=O)OC CAMHHLOGFDZBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940067592 ethyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000182 glucono-delta-lactone Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074047 glyceryl cocoate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000004021 humic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940037626 isobutyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940033357 isopropyl laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- CPXCDEMFNPKOEF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 CPXCDEMFNPKOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- QEALYLRSRQDCRA-UHFFFAOYSA-N myristamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(N)=O QEALYLRSRQDCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOUCRWJEKAGKKG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(diethylaminomethyl)-4-hydroxyphenyl]acetamide Chemical compound CCN(CC)CC1=CC(NC(C)=O)=CC=C1O BOUCRWJEKAGKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- QWPNJOHZHSJFIY-UHFFFAOYSA-N octyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC QWPNJOHZHSJFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940094916 peg-10 soy sterol Drugs 0.000 description 1
- MOQRZWSWPNIGMP-UHFFFAOYSA-N pentyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCC MOQRZWSWPNIGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- IXSOLZFHKQSRHW-UHFFFAOYSA-L potassium sodium dodecyl sulfate Chemical compound [Na+].[K+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O IXSOLZFHKQSRHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- DPBVJRXPSXTHOL-UHFFFAOYSA-N propyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC DPBVJRXPSXTHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical class CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036620 skin dryness Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- MDSQKJDNWUMBQQ-UHFFFAOYSA-M sodium myreth sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O MDSQKJDNWUMBQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940080350 sodium stearate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- KANINNSSRWMGIP-UHFFFAOYSA-M sodium;butyl 4-hydroxybenzoate;dodecyl sulfate;hexadecan-1-ol;methyl 4-hydroxybenzoate;octadecan-1-ol;propane-1,2-diol;propyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].CC(O)CO.COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO KANINNSSRWMGIP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229940100459 steareth-20 Drugs 0.000 description 1
- 229940073741 steareth-7 Drugs 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 1
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K tripotassium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-VBJOUPRGSA-N triricinolein Chemical class CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C[C@H](O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-VBJOUPRGSA-N 0.000 description 1
- VQYORFXOSQZHEF-UHFFFAOYSA-K trisodium azane phosphate Chemical compound N.P(=O)([O-])([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Na+] VQYORFXOSQZHEF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940053446 vitamin E d-alpha Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
- A61C19/00—Dental auxiliary appliances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
- A61C19/00—Dental auxiliary appliances
- A61C19/06—Implements for therapeutic treatment
- A61C19/08—Implements for therapeutic treatment combined with anaesthetising implements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/678—Tocopherol, i.e. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/122—Foams; Dry foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
- A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение имеет отношение к композициям для местного применения. В частности, настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей ретиноид как активное соединение и фармацевтически приемлемый(е) наполнитель(и), и способу получения таких композиций. Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к способу применения композиций для местного применения для лечения кожных заболеваний, таких как угри, розовые угри, псориаз и т.д.
Description
Родственные заявки
Эта заявка претендует на приоритет по предварительной заявке США №62/191,937, поданной 13 июля 2015 года, содержание которой в полном объеме включено в это описание посредством ссылки.
Область, к которой имеет отношение изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения.
Предпосылки создании изобретения
Ретиноидные соединения часто используют в лечении различных кожных заболеваний, таких как угри, псориаз и т.п., и они доступны в виде как природных, так и синтетических производных соединений. Природный(е) ретиноид(ы) получают из витамина А; примерами являются третиноин (tretinoin) (полностью транс-ретиноевая кислота), ретинол (retinol), ретинал (retinal) и т.п. Синтетический(е) ретиноид(ы) представляет(ют) собой небольшие химические молекулы, которые действуют на рецепторы ретиноевой кислоты (RAR) подобно природному(ым) ретиноиду(ам); примерами синтетических производных соединений являются ацитретин (acitretin), тазаротен (tazarotene), адапален (adapalene) и т.п.
Третиноин (формула I) является одним из природных ретиноидов, и он известен также как полностью транс-ретиноевая кислота. Третиноин одобрен во всем мире в виде дозированных лекарственных форм, таких как гель, крем и т.п., для лечения обыкновенных угрей.
НзС СН3 СНз СНз
I I сг0н£3ог
Формула I
Тазаротен (формула II) представляет собой синтетическое производное соединение, которое действует на рецепторы ретиноевой кислоты (RAR) и представляет собой пролекарство, которое посредством быстрой деэстерификации превращается в активную форму, тазаротеновую кислоту.
я
Н3С СЧз
Формула П
Эти ретиноиды широко используют в различных лекарственных формах для местного применения, преимущество которых заключается в легкости их применения на целевом участке. Как правило, кожные заболевания, такие как угревая сыпь, лечат путем местного применения активных соединений.
Обыкновенные угри являются одним из распространенных кожных заболеваний, которое поражает сальные железы кожи. Маленькие отверстия в коже (поры) соединены с сальными железами под кожей. Эти железы образуют маслянистую субстанцию, называемую кожным салом. Поры кожи соединены с железами через канал, называемый фолликулом. Считается, что угри вызываются множеством факторов, таких как избыточное вырабатывание жира в коже, называемого кожным салом, которое увеличивается под влиянием гормонов. Когда фолликул кожной железы закупоривается, это вызывает воспаление, и соответственно растет пустула. Угри поражают 85-100% людей в какой-то момент их жизни. Наиболее распространенные места нахождения угрей включают лицо, шею, грудь и спину, где расположено большинство сальных желез, что приводит к психологическим и социальным проблемам.
Имеющиеся в настоящее время композиции для лечения угрей включают 1) третиноин для местного применения; 2) клиндамицин (clindamycin) для местного применения, отдельно или в комбинации с третиноином и бензоилпероксидом; 3) пероральный миноциклин (minocycline); 4) адапален для местного применения; 5) тазаротен для местного применения; 6) бензоилпероксид для местного применения отдельно или в сочетании с другими препаратами и т.д. Лечение ретиноидами для местного применения является многообещающей терапией для лечения угрей; однако основным недостатком ретиноидов для местного применения является то, что они могут вызывать раздражение в месте применения. Длительная аппликация ретиноидов для местного применения на кожу пациента вызывает местное раздражение.
Как правило, очищающие композиции для местного применения оказывают сильное влияние на лечение угрей. Очищающее воздействие этих композиций включает устранение грязи и омертвевших клеток кожи, устранение угревых пятен и черных головок, а также предотвращение развития новых угревых папул. Идеальная очищающая композиция для кожи удаляет поверхностные жиры, выделенные из сальных желез, и связанные с ними остатки эпителиальных клеток кожи, не затрагивая природные конститутивные липиды кожи. Большинство композиций для очищения кожи, содержащих детергент/мыло, имеют тенденцию влиять на природную липидную структуру кожи или вызывать сухость кожи, и некоторые
- 1 034808 очищающие композиции для лица вызывают ощущение жирной кожи. С другой стороны, терапевтические ретиноиды вызывают раздражение кожи пациента. Эти композиции для очищения кожи предлагают или в виде прозрачных жидкостей или в виде кремов на непрозрачной основе и гелей.
В патенте США 7465461 раскрыт способ повышения влажности или уменьшения сухости с применением композиции для обработки влажной кожи, которая оставляет кожу чистой, но нежирной.
В патенте США 6017398 раскрыт способ лечения угрей посредством кратковременного контакта с ацетиленовым ретиноидом, предпочтительно тазаротеном и родственными соединениями.
В патенте США 6048902 раскрыт способ лечения псориаза посредством кратковременного контакта с ретиноидной композицией для местного нанесения.
В заявке на патент США 2010/0098776 раскрыты жидкие очищающие композиции для тела и лица на основе мыла, содержащие противомикробный компонент. Жидкая композиция на основе мыла усиливает отложение противомикробного компонента в коже.
Обнаружено, что композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, содержащая ретиноидное соединение, вызывает положительную динамику кожных заболеваний, таких как угри или псориаз, путем облегчения как воспаленных, так и невоспаленных поражений, и применение этой композиции обеспечивает большее отложение ретиноидов и меньшее раздражение кожи субъекта. Упомянутая композиция также обладает очищающим свойством, не вызывая сухости кожи и соответственно обеспечивая лучшее соблюдение пациентом режима и схемы лечения. Композиции для местного применения, соответствующие настоящей заявке, представляют собой очищающие композиции для местного применения.
Сущность изобретения
Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения.
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей).
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей).
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутую композицию наносят на пораженный участок кожи и смывают не позднее чем через приблизительно 15 мин; и эта композиция обеспечивает эффективное осаждение на коже ретиноидного(ых) соединения(ий) с меньшим раздражением.
Еще один аспект настоящей заявки имеет отношение к способу применения ретиноидсодержащей композиции для местного применения для лечения кожных заболеваний, таких как угри, розовые угри, псориаз, оптический дерматит и т.п.
Еще один аспект настоящей заявки имеет отношение к способу применения тазаротенсодержащей композиции для местного применения для лечения кожных заболеваний, таких как угри, розовые угри, псориаз, атонический дерматит и т.п.
В другом аспекте настоящей заявки композиции для местного применения представляют собой очищающие композиции для местного применения.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлен график, показывающий влияние количества нанесений на совокупное отложение тазаротена в коже крыс.
На фиг. 2 представлен график, показывающий процент удержания тазаротена в коже новорожденных миниатюрных свиней.
На фиг. 3 представлен график, показывающий процент удержания тазаротеновой кислоты в коже новорожденных миниатюрных свиней.
На фиг. 4А-С показаны структуры родственных веществ тазаротена. На фиг. 4А показана формула III - метил-6-[(4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-6-ил)этинил]никотинат (примесь А). На фиг. 4В показана формула IV - этил-6-[(4,4-диметил-1-оксидо-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-6-ил)этинил]никотинат (примесь В). На фиг. 4С показана 6-[(4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-6-ил)этинил]никотиновая кислота (примесь С).
Описание вариантов осуществления изобретения
Термины композиция для местного применения, лекарственная форма для местного применения, очищающая композиция для местного применения или подобные термины в настоящей заявке использованы взаимозаменяемо для обозначения композиции, содержащей ретиноидное соединение, в частности тазаротен, предназначенной для местного нанесения. В некоторых вариантах осуществления
- 2 034808 настоящей заявки, как подробно описано ниже, упомянутая композиция для местного применения может иметь тенденцию к образованию пены в месте нанесения при ручном воздействии, таком как втирание или массажирование, или применении физического давления, или в случае применения механического устройства.
Термин очищающая композиция для местного применения в этом описании имеет отношение к композиции с консистенцией от жидкой до гелеобразной. Этот термин может быть взаимозаменяемо использован с терминами композиция для очищения кожи, очищающая композиция для лица или очищающая композиция для тела, которые используют для очищения или ополаскивания кожи (лица, волос или тела) для лечения пораженных участков кожи.
Термин рН-сбалансированная в этом описании имеет отношение к композиции с рН от приблизительно 4 до приблизительно 7.
Термины нанесение или применение в этом описании имеют отношение к местному нанесению ретиноидсодержащей композиции для местного применения на пораженные и прилегающие участки кожи путем распределения, или мягкого втирания, или массажирования. Эту композицию смывают сразу же после нанесения, не допуская длительного контакта после нанесения.
Термины ретиноидное соединение или ретиноид в этом описании означают любые природные или синтетические производные соединения, выбранные из третиноина, тазаротена, тазаротеновой кислоты, адапалена, изотретиноина (isotretinoin) и ацитретина (acitretin). Вышеуказанное активное соединение может быть применено в форме его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров, энантиомеров, активных метаболитов и/или их пролекарств.
Термин кожная(ые) болезнь(и) в этом описании имеет отношение к любому воспалительному заболеванию кожи, выбранному из обыкновенных угрей, псориаза, розовых угрей, атопического дерматита, морщин на коже, пятнистого поражения кожи лица различной формы и цвета, гаперпигментации, гипопигментации, старения кожи от воздействия светового излучения, папул, пустул, узелкового угревого поражения (как воспаленного, так и невоспаленного) и лентиго.
В этом описании термин приблизительно, когда речь идет о значении или массе, весе, времени, объеме, концентрации или проценте, означает вариации, в некоторых аспектах ±20%, в некоторых аспектах ±10%, в некоторых аспектах ±5%, в некоторых аспектах. ±1%, в некоторых аспектах ±0,5% и в некоторых аспектах ±0,1% от указанного количества, поскольку такие вариации являются подходящими для осуществления раскрытого способа.
Термин композиция на водной основе в этом описании обозначает композицию, процентное содержание воды в которой составляет по меньшей мере приблизительно 50 мас.% из расчета на конечную массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки термин композиция для местного применения на водной основе в этом описании означает композицию, содержащую по меньшей мере приблизительно 60 мас.% воды из расчета на конечную массу композиции, или содержащую по меньшей мере приблизительно 70 мас.% воды из расчета на конечную массу композиции, или содержащую по меньшей мере приблизительно 80 мас.% воды из расчета на конечную массу композиции. Упомянутая ретиноидсодержащая композиция для местного применения на водной основе обеспечивает естественное ощущение нежирной кожи, отсутствие сухости и меньшее раздражение кожи.
Термины активное, активное соединение или активное вещество в этом описании имеют отношение в основном к ретиноидным соединениям. В некоторых аспектах настоящей заявки эти термины имеют отношение к активному соединению, отличному от ретиноидного соединения, выбранному из группы, включающей бактерицидные соединения, кортикостероиды, противомикробные соединения, антилепротические лекарственные препараты, иммуномодуляторы, противовоспалительные соединения и/или их комбинацию. В одном из конкретных аспектов настоящей заявки одно или несколько активное(ых) соединение(ий) выбраны из бетаметазона, галобетазола, клобетазола, клофазимина, азелаиновой кислоты, дапсона или их комбинации.
Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей).
Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутую композицию наносят на пораженный участок кожи и смывают не позднее чем через приблизительно 15 мин; и эта композиция обеспечивает эффективное осаждение на коже ретиноидного(ых) соединения(ий) с раздражением, меньшим по сравнению с известными способами обработки ретиноидами.
В другом аспекте настоящей заявки композиции для местного применения представляют собой моющие композиции для местного применения.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к способу применения ретиноидсодержа- 3 034808 щей композиции дня местного применения, включающему распределение, мягкое втирание или массажирование и позволяющему упомянутой композиции оставаться на пораженном участке в течение минимального периода времени, продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 0,5 мин, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 мин, и смывание с пораженного участка кожи. Упомянутый минимальный период времени составляет менее чем приблизительно 15 мин, или менее чем приблизительно 10 мин, или менее чем приблизительно 5 мин.
В одном из аспектов настоящей заявки ретиноидное соединение выбрано из третиноина, тазаротена, тазаротеновой кислоты, адапалена, изотретиноина или ацитретина.
В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение представляет собой смесь любых из вышеуказанных соединений.
В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение выбрано из тазаротеновой кислоты, тазаротена или третиноина.
В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение представляет собой тазаротен.
В другом аспекте настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения является вспенивающейся.
В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение является тонкоизмельченным с размером частиц порядка нескольких микрометров.
В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение в упомянутой композиции для местного применения находится в суспендированной форме.
В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение в композиции для местного применения является солюбилизированным.
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом по меньшей мере одно активное соединение отличается от ретиноидного(ых) соединения(ий).
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения на водной основе, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутая композиция для местного применения содержит по меньшей мере приблизительно 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80 мас.% воды из расчета на общую массу композиции.
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей пенообразующую добавку в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мас.% из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящая заявка имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей пенообразующую добавку в количестве по меньшей мере приблизительно 0,01, 0,1, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0 или 10 мас.% из расчета на общую массу композиции.
В одном из аспектов настоящей заявки пенообразующая добавка выбрана из анионогенных, катионогенных, неионогенных и амфотерных поверхностно-активных веществ.
Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), выбранных из стабилизаторов, жирных спиртов, смягчающих веществ, сложных эфиров жирных кислот, полимеров, хелатных компонентов, альфа-гидроксильных кислот, противораздражающих средств, увлажняющих компонентов, гелеобразующих компонентов, пенообразующих добавок, консервантов, красителей, антиоксидантов и рН-регулирующих компонентов.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, которая является рН-сбалансированной.
В одном из аспектов настоящей заявки вязкость ретиноидсодержащей композиции для местного применения часто варьируется от приблизительно 100сП (0,1 Па-с) до приблизительно 100000 сП (100 Па-с), или от приблизительно 1000 сП (1 Па-с) до приблизительно 80000 сП (80 Па-с), или от приблизительно 1000 сП (100 Па-с) до приблизительно 50000 сП (50 Па-с) при измерении вискозиметром Brookfield DV-II pro со шпинделем для низкой вязкости № 4 при 20 об/мин, и другой диапазон вязкости составляет от приблизительно 40000 сП (40 Па-с) до приблизительно 100000 сП (100Па-с) при измерении вискозиметром Brookfield DV-II pro со шпинделем для низкой вязкости № 4 при 5 об/мин.
Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутое по меньшей мере одно противораздражающее средство представляет собой полигидроксикислоту или токоферсолам.
Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к использованию полигидроксикислоты в ре
- 4 034808 тиноидсодержащей композиции для местного применения как противораздражающее средство. Упомянутая полигидроксикислота присутствует в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1, 1, 2 или 3 мас.% или от приблизительно 0,01, 0,1, 1 или 2 до приблизительно 3 мас.% из расчета на общую массу композиции и выбрана из группы, которую составляют лактон глюконовой кислоты и лактоны альдоновой кислоты, такие как аллонолактон, альтронолактон, глюконолактон, маннолактон, гулонолактон, идонолактон, галактонолактон и талонолактон.
Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к использованию в ретиноидсодержащей композиции для местного применения комбинации противораздражающих средств, содержащей глюконолактон и токоферсолан.
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к способу применения ретиноидсодержащей композиции для местного применения пациентом, включающему: а) встряхивание композиции; b) местное нанесение композиции на пораженный участок кожи на период времени продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 мин; и с) смывание упомянутой композиции с пораженного участка водой или приемлемым растворителем, при этом упомянутым способом ретиноид осаждают на пораженном участке кожи. Упомянутый минимальный период времени составляет менее чем приблизительно 15 мин, или менее чем приблизительно 10 мин, или менее чем приблизительно 5 мин.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к применению ретиноидсодержащей композиции для местного применения на пораженных участках кожи пациента, включая, но без ограничения ими, лицо, шею, верхнюю часть грудной клетки, спину иди любые участки кожи с самой плотной совокупностью сальных фолликулов.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к способу лечения кожных заболеваний с использованием ретиноидсодержащей композиции для местного применения.
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к способу лечения кожных заболеваний путем применения композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполните ль(ей).
В одном из аспектов настоящей заявки кожное заболевание выбрано из угрей, розовых угрей, псориаза, атопического дерматита, морщин на коже, пятнистого поражения кожи лица различной формы и цвета, гиперпигментации, гипопигментации, старения кожи от воздействия светового излучения, папул, пустул, узелкового угревого поражения (как воспаленного, так и невоспаленного) и лентиго.
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к способу лечения кожных заболеваний путем применения композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутое кожное заболевание выбрано из угрей, розовых угрей, псориаза, атопического дерматита, морщин на коже, пятнистого поражения кожи лица различной формы и цвета, гиперпигментации, гипопигментации, старения кожи от воздействия светового излучения, папул, пустул, узелкового угревого поражения (как воспаленного, так и невоспаленного) и лентиго.
В конкретном аспекте настоящая заявка имеет отношение к способу лечения угрей путем применения композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутую композицию наносят на пораженный участок кожи и смывают не позднее чем через приблизительно 15 мин, и эта композиция обеспечивает эффективное осаждение тазаротена на коже с меньшим раздражением.
В конкретном аспекте настоящая заявка имеет отношение к способу лечения псориаза путем применения композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутую композицию наносят на пораженный участок кожи и смывают не позднее чем через приблизительно 15 мин, и эта композиция обеспечивает эффективное осаждение тазаротена на коже с меньшим раздражением.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения на водной основе, содержащей а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутое ретиноидное соединение выбрано из тазаротена, третиноина и адапалена.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения на водной основе, содержащей а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку, выбранную из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), выбранных из смягчающих веществ, антиоксидантов, солюбилизаторов, модификаторов вязкости, стабилизаторов,
- 5 034808 рН-регулирующих компонентов, консервантов, жирных спиртов, сложных эфиров и полимеров жирных кислот и увлажняющих компонентов, при этом упомянутая композиция содержит по меньшей мере приблизительно 60 мас.% воды из расчета на конечную массу композиции.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения на водной основе, содержащей: а) от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мас.% тазаротена или его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров; b) от приблизительно 0,1 до приблизительно 7 мас.% пенообразующих добавок, выбранных из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия или их смесей; с) от приблизительно 0,01% до приблизительно 3 мас.% по меньшей мере одного противораздражающего средства, выбранного из полигидроксикислот и токоферсолана или их смесей; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнмтель(ей), выбранных из смягчающих веществ, антиоксидантов, стабилизаторов, рНрегулирующих компонентов, консервантов, жирных спиртов, сложных эфиров и полимеров жирных кислот и увлажняющих компонентов, при этом упомянутая композиция содержит по меньшей мере приблизительно 60 мас.% воды из расчета на конечную массу композиции.
В одном из аспектов настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения имеет отношение к композициям для очищения кожи, предназначенным для смывания эпителиальных клеток кожи, маслянистых веществ, кожного сала и омертвевших клеток с пораженного участжа кожи, и упомянутая ретиноидсодержащая композиция для местного применения может быть нанесена на пораженный участок кожи и смыта не позднее чем через период времени продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 15 мин, и упомянутая композиция содержит: а) один или несколько ретиноидов; b) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и с) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутая композиция обеспечивает удержание терапевтически эффективного количества ретиноида в коже с меньшим раздражением.
В другом аспекте настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения имеет отношение к композициям для очищения кожи, предназначенным для смывания эпителиальных клеток жожи, маслянистых веществ, кожного сала и омертвевших клеток с пораженного участка кожи, и упомянутая ретиноидсодержащая композиция для местного применения может быть нанесена на пораженный участок кожи и смыта не позднее чем через период времени продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 15 мин, и упомянутая композиция содержит: а) тазаротен; b) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и с) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутая композиция обеспечивает удержание терапевтически эффективного количества ретиноида в коже с меньшим раздражением.
В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения содержит: а) тазаротен; b) по меньшем мере одно противораздражающее средство; и с) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутая композиция может быть смыта не позднее чем через период времени продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 15 мин; упомянутая композиция также обеспечивает эффект очищения кожи в результате смывания эпителиальных клеток кожи, маслянистых веществ, кожного сала и омертвевших клеток с пораженного участка кожи, и удержание терапевтически эффективного количества ретиноида в коже с меньшим раздражением.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения обладает более высоким сродством к коже, демонстрируя тем самым большее количество отложений ретиноида(ов) в коже. Дополнительно или как альтернатива в некоторых вариантах осуществления настоящей заявки ретиноидное(ые) соединение(я) суспендировано(ы) в композиции, при этом упомянутая композиция представляет собой эмульсию типа масло-в-воде или вода-в-масле.
В одном из аспектов настоящей заявки ретиноидное(ые) соединение(я) в композиции для местного применения осаждает(ют)ся и захватывает(ют)ся порами кожи при нанесении упомянутой композиции для местного применения. В другом аспекте настоящей заявки осажденные ретиноидные соединения не смываются при последующем мытье и имеют тенденцию к высвобождению лекарственного средства даже после мытья.
Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержание воды в которой составляет от приблизительно 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 мас.% до приблизительно 95 мас.% из расчета на общую массу композиции. Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержание воды в которой составляет от приблизительно 30 мас.% до приблизительно 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 мас.% из расчета на общую массу композиции.
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержание воды в которой составляет от приблизительно 50 мас.% до приблизительно 90 мас.% из расчета на общую массу композиции.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки размер частиц ретиноидного(ых) соединения(ий) является одним из важнейших аспектов настоящей заявки. Частицы ретиноидного(ых) соединения(ий) меньшего размера имеют тенденцию к демонстрированию большего осаждения на коже/удержания кожей. Однако степень осаждения ретиноидного(ых) соединения(ий) также зависит от
- 6 034808 характера композиции.
Очищающий эффект ретиноидсодержащей композиции для местного применения оптимизирован. Если очищающий эффект ретиноидсодержащей композиции для местного применения высок, осаждение лекарственного средства может быть низким из-за вытеснения ранее осажденного лекарственного средства. В вариантах осуществления настоящей заявки, раскрытых в этом описании, было обнаружено, что осаждение лекарственного средства линейно возрастает с увеличением количества промываний, тогда как в некоторых композициях первоначальное осаждение лекарственного средства непрерывно снижается с увеличением количества промываний. Было обнаружено, что совокупное осаждение лекарственного средства в коже является функцией очищающего действия композиции, которое оптимизировано для поддержания эффективного уровня лекарственного средства в коже пациента.
Сродство к коже, проявляемое композицией, подтверждает, что композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, откладывает ретиноидное соединение в коже независимо от размера его частиц.
Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), выбранных из стабилизаторов, солюбилизаторов, растворителей, противораздражающих средств, жирных спиртов, смягчающих веществ, сложных эфиров жирных кислот, полимеров, хелатных компонентов, альфа-гидроксильных кислот, полигидроксильных кислот, увлажняющих компонентов, гелеобразующих компонентов, пенообразующих добавок, консервантов, красителей, антиоксидантов и рН-регулирующих компонентов.
В одном из аспектов настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения может быть в виде лосьона, геля, крема, суспензии, пены, мыла или спрея.
В одном из аспектов ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может быть в виде лосьона.
Согласно одному или нескольким вариантам осуществления настоящей заявки, раскрытому(ым) в этом описании, количество ретиноидного(ых) соединения(ий), используемое согласно настоящей заявке, может составлять от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 0,01, 0,1%, 1, 2, 3, 4 или 5 мас.%, от приблизительно 0,001, 0,01, 0,1, 1, 2, 3 или 4 мас.% до приблизительно 5 мас.% из расчета на общую массу композиции. В одном из аспектов настоящей заявки количество ретиноидного(ых) соединения(ий) в композиции составляет от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 0,1 мас.% из расчета на общую массу композиции. В одном из аспектов настоящей заявки количество ретиноидного(ых) соединения(ий) в композиции составляет по меньшей мере приблизительно 0,1 мас.% из расчета на общую массу композиции.
Имеющиеся в продаже композиции для местного применения, содержащие ретиноид, обычно наносят один раз в день перед сном, и эти композиции оставляют на коже в течение длительного периода времени, что вызывает значительное раздражение кожи пациента. Из-за химической природы ретиноидных соединений композиция для местного применения, содержащая ретиноидное соединение, имеет тенденцию вызывать раздражение кожи, что хорошо задокументировано в известных источниках информации, и, кроме того, было обнаружено, что раздражение кожи, вызванное ретиноидными соединениями, непосредственно коррелирует с их эффективностью. Более низкая концентрация ретиноидного(ых) соединения(ий) демонстрирует меньшую эффективность и меньшее раздражение кожи. Следовательно, предложенная ретиноидсодержащая композиция для местного применения разработана так, что она улучшает осаждение ретиноидного(ых) соединения(ий) на коже, чтобы обеспечить требуемую эффективность и меньшее раздражение. Эти композиции пригодны к полному смыванию сразу же после нанесения, благодаря чему они обеспечивают лучшее соблюдение пациентом режима и схемы лечения.
Противораздражающие средства часто используют взаимозаменяемо с влагоудерживающими веществами/увлажняющими компонентами. Эти наполнители, как правило, оказывают успокаивающее воздействие при сухости кожи, вызванной пенообразующими добавками. Влагоудерживающее(ие) вещество(а) и увлажняющий(ие) компонент(ы) выбраны из (но без ограничения ими) мочевины, глицериновых полигидроксикислот и лактата аммония. В конкретном варианте осуществления настоящей заявки, раскрытом в этом описании, полигидроксикислота (РНА) композиции для местного применения является одним из критических дерматологических наполнителей. Эти полигидроксикислоты представляют собой альфа-гидроксильные кислоты с несколькими гидроксильными группами и действуют как увлажняющие компоненты и противораздражающие средства. Полигидроксикислота выбрана из лактонов глюконовой кислоты и лактонов альдоновой кислоты, таких как аллонолактон, альтронолактон, глюконолактон, маннолактон, гулонолактон, идонолактон, галактонолактон и талонолактон, РНА представляет собой глюконо-дельта-лактон (глюконолактон). Глюконолактон встречается в естественном состоянии и используется в косметических композициях как увлажняющий компонент и влагоудерживающее вещество. РНА используют в композиции, соответствующей настоящей заявке, в диапазоне от приблизительно 0,01, 0,1, 1 или 2 мас.% до приблизительно 3 мас.%, от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 0,1, 1, 2 или 3 мас.% или менее чем 3 мас.% из расчета на общую массу композиции.
В патентах США 6036963 и 5654340 раскрыт глюканолактон как средство для лечения морщин на
- 7 034808 коже и противораздражающее средство, однако в этих документальных источниках не раскрыт глкюканолактон в диапазоне от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 3 мас.% из расчета на общую массу композиции. В частности, в патенте США 6036963 раскрыто по меньшей мере 3-8 мас.% глюканолактона как противораздражающее средство. В предложенной заявке глюканолактон, один или в комбинации с токоферсоланом, демонстрирует сильное противораздражающее свойство. Токоферсолан представляет собой полиэтиленгликолевое производное соединение α-токоферола и является водорастворимым. Токоферсолан использован как дополнение к витамину Е и антиоксидант в вариантах фармацевтического применения. Процентное массовое соотношение глюканолактона и токоферсолана составляет от 0,001:1 до 1:0,001 из расчета на общую массу композиции или от 0,1:1 до 1:0,1 из расчета на общую массу композиции. В одном из аспектов настоящей заявки процентное массовое соотношение глюканолактона и токоферсолана составляет 1:2 из расчета на общую массу композиции.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки пенообразующие добавки являются важными компонентами ретиноидсодержащих композиций для местного применения и придают композициям для местного применения очищающее свойство. Эти пенообразующие добавки могут быть использованы отдельно или в комбинации. Часто термины пенообразующая добавка, и/или поверхностноактивное вещество, и/или эмульгирующий компонент используются взаимозаменяемо и обычно описываются на основе гидрофильно-липофильного баланса (HLB). Шкала HLB имеет диапазон от 1 (полностью липофильная(ое),(ый)) до 20 (полностью гидрофильная(ое),(ый)) и хорошо известна в данной области; однако эта шкала не ограничена значениями HLB, например лаурилсульфат натрия имеет значение HLB 40. В этой заявке термин пенообразующая добавка обычно используется для охвата всех упомянутых терминов, как описано выше, и взаимозаменяемо используется с термином поверхностноактивное вещество.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки пенообразующая(ие) добавка(и), используемая(ые) в этой заявке, может(ут) представлять собой амфифильные или гидрофильные вещества или поверхностно-активные вещества. В одном из аспектов пенообразующая(ие) добавка(и), используемая(ые) в настоящей заявке, выбрана(ы) из (однако без ограничения ими) лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата аммония, диоктилсульфосукцината натрия, додецилбензолсульфоната натрия, додецилсульфата натрия, лаурилсульфата калия; лаурет сульфосукцината динатрия, лауроилсаркозината натрия, глицеридов, таких как каприловые/каприновые глицериды ПЭГ -6, бетаинов, таких как кокамидопропилбетаин; этоксилатов, таких как ПЭГ-10 соевый стерол, амидов, таких как кокамид DEA, миристамид DEA или дистеарат и простые эфиры ПЭГ-20 метилглюкозы, миретсульфата натрия, стеарата натрия, стеарилового спирта, цетилового спирта, олеилового спирта, цетостеарилового спирта, полоксамера, полисорбата, сорбитанмоностеарата, сорбитантристеарата. Другие приемлемые пенообразующие добавки дополнительно или альтернативно включают (но без ограничения ими) гидрофильные поверхностноактивные вещества, такие как моноолеат ПЭГ-400, моностеарат ПЭГ-400, олеат калия, олеат натрия, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 20), монолаурат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 21), монопальмитат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 40), моностеарат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 60), моностеарат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 61), тристеарат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 65), моноолеат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 80), моноолеат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 81), триолеат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 85), кокабетаин, лауретсульфат аммония и лаурилсульфат натрия, или одну или несколько пенообразующих добавок, выбранных из детергентов, мыл, которые имеют тенденцию пениться при контакте с водой.
Настоящая заявка имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей пенообразующую добавку в диапазоне от приблизительно 0,01, 0,1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 мас.% до приблизительно 10 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 0,1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мас.% из расчета на общую массу композиции, или в диапазоне от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 7 мас.% из расчета на общую массу композиции. В конкретных вариантах осуществления настоящей заявки, раскрытых в этом описании, концентрация пенообразующей(их) добавки(ок) является одной из важнейших частей изобретения, поскольку выбор и концентрация пенообразующей добавки влияют на очищающий эффект композиции для местного применения. Некоторые пенообразующие добавки имеют тенденцию к изменению целостности рогового слоя (SC), тем самым причиняя сухость и раздражение коже. Увлажняющий(ие) компонент(ы)/смягчающее(ие) вещество(а) уравновешивает(ют) действие пенообразующих добавок. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящей заявки пенообразующую добавку используют в количестве от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 7 мас.% из расчета на общую массу композиции, и пенообразующая добавка, соответствующая настоящей заявке, не вызывает чрезмерной сухости кожи и не нарушает целостности рогового слоя.
Гидрофильные поверхностно-активные вещества, соответствующие настоящей заявке, могут быть неионогенными, катионогенными, анионогенными, амфотерными или цвиттер-ионными. Примеры приемлемых поверхностно-активных веществ охватывают, но без ограничения ими, кокоамфодиацетат динатрия, оксиэтиленированный глицерилкокоат (7 ЕО), ПЭГ-20 гексадеценилсукцинат, ПЭГ-15 стеариловый простой эфир, полиоксил 20 цетостеариловый простой эфир, полипропиленгликоль (ППГ) стеарило
- 8 034808 вый простой эфир, такой как ИИГ-11 стеариловый простой эфир и ИИГ-15 стеариловый простой эфир, Arlamol E, моноэтаноламидмоносульфосукцинатные соли рицинолеиновой кислоты, оксиэтилированный гидрогенизированный рицинолеиновый триглицерид, содержащий 60 единиц этиленоксида, такой как продукты, поставляемые в продажу компанией BASF под торговыми марками Cremophor® RH 60 или Cremophor® RH40 (полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло), полимеры, такие как полоксамеры, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, нетвердые жирные вещества при комнатной температуре (то есть при температуре в интервале от приблизительно 20 до 35°С), такие как кунжутное масло, масло сладкого миндаля, масло косточек абрикоса, подсолнечное масло, пальмитат октоксиглицерила (или пальмитат 2-этилгексилглицерилового простого эфира), бегенат октоксиглицерила (или бегенат 2-этилгексилглицерилового простого эфира), диоктиладипат и сложные эфиры тартаровой кислоты с двумя молекулами спиртов с разветвленной цепью. Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот представляют собой ряд смесей неполных эфиров сорбита и его моно- и диангидридов с жирными кислотами. Сложные эфиры сорбитана охватывают продукты, имеющиеся в продаже под торговыми марками Arlacel® 20, Arlacel 40, Arlacel 60, Arlacel 80, Arlacel 83, Arlacel 85, Arlacel 987, Arlacel С, ПЭГ-6 стеарат, гликольстеарат и ПЭГ-32 стеарат (Tefose® 63), ПЭГ-6 стеарат и ПЭГ-32 стеарат (Tefose® 1500), а также любые их смеси. Другую группу эмульгаторов, которые могут быть использованы в эмульсиях, представляют собой полиэтиленгликолевые простые эфиры стеариновой кислоты. Примерами полиэтиленгликолевых простых эфиров стеариновой кислоты являются стеарет-2, стеарет-4, стеарет-6, стеарет-7, стеарет-10, стеарет-11, стеарет-13, стеарет-15, стеарет-20, полиэтиленгликолевые простые эфиры стеаринового спирта (стеарет-21), а также любые их смеси. Другие эмульгирующие компоненты охватывают лаурилсульфат натрия, цетилтриалкиламмоний бромид, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот и любые их смеси.
Неионогенные поверхностно-активные вещества охватывают те из них, которые могут быть в широком смысле определены как продукты конденсации длинноцепочных спиртов, например, С8-30 спиртов, с сахаром или полимерами крахмала, то есть гликозиды. Различные сахара охватывают, но без ограничения ими, глюкозу, фруктозу, маннозу и галактозу, и различные длинноцепочечные спирты охватывают, но без ограничения ими, дециловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт и т.п.
Другие полезные неионогенные поверхностно-активные вещества охватывают продукты конденсации алкиленоксидов с жирными кислотами, такими как алкиленоксидные сложные эфиры жирных кислот. Другими неионогенными поверхностно-активными веществами являются продукты конденсации алкиленоксидов с 2 моль жирных кислот, такие как алкиленоксидные сложные диэфиры жирных кислот.
Примеры амфотерных и цвиттер-ионных поверхностно-активных веществ охватывают те из них, которые могут быть в широком смысле описаны как производные соединения алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может быть прямой или разветвленной цепью, при этом один из алифатических заместителей содержит приблизительно от 8 атомов углерода до приблизительно 22 атомов углерода и один содержит анионную водосолюбилизирующую группу, например карбоксильную, сульфонатную, сульфатную, фосфатную им фосфонатную. В одном из аспектов настоящей заявки поверхностно-активные вещества охватывают алкилиминоацетаты, иминодиалканоаты и аминоалканоаты, производные соединения имидазолина и аммония. Другие приемлемые амфотерные и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества охватывают бетаины, сультаины, гидроксисультаины, алкилсаркозинаты и алканоилсаркозинаты.
Композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может содержать один или несколько раетворитель(ей), которые охватывают полиолы, также как глицерин, пропиленгликоль, гексиленгликоль, диэтиленгликоль, н-алканолы пропиленгликоля, терпены, дитерпены, тритерпены, терпенолы, лимонен, терпенол, 1-ментол, диоксолан, этиленгликоль, другие гликоли, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид, метилдодецилсульфоксид, диметилацетамид, моноолеат этоксилированных глицеридов (с 8-10 единицами этиленоксида), азон-(1додецилазациклогептан-2-он), 2-(н-нонил)-1,3-диоксолан, сложные эфиры, такие как изопропилмиристат/пальмитат, этилацетат, бутилацетат, метилпропионат, каприновые/каприловые триглицериды, октилмиристат, додецилмиристат; жирный спирт/кислоты или его сложные эфиры, такие как олеиловый спирт, цетиловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт, лауриловый спирт, лауриновая кислота, кетоны лауриллактата; амиды, такие как ацетамид, олеаты, такие как триолеин; различные алкановые кислоты, такие как каприловая кислота; лактамные соединения, такие как азон; алканолы, такие как этанол; диалкиламиноацетаты, их смеси.
В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения содержит ретиноидное(ые) соединение(я) в солюбилизированной форме, при этом упомянутое(ые) ретиноидное(ые) соединение(я) солюбилизировано(ы) в одном или нескольких растворителе(ях), как указано выше.
В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения является вспенивающейся. Вспениваемость композиции известна как способность к пенообразованию, то есть тенденция композиции для местного применения к образованию пены, необходимой для очищения от грязи, или
- 9 034808 маслянистого вещества, или кожного сала на коже, что обеспечивает расслабляющее ощущение вспенивания при мытье и приятное соприкосновение во время ополаскивания или после высыхания, в отличие от детергентов для промышленного использования.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции для местного применения способны образовывать пену при приложении ручного давления, такого как втирание композиции на месте нанесения на кожу или растирание композиции на месте нанесения.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки композиции для местного применения содержат одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), имеющую(их) значение HLB, которое обеспечивает пенообразование при втирании на месте нанесения, например HLB больше чем приблизительно 10.
Ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может содержать один или несколько загустителей, выбранных из (но без ограничения ими) карбомеров, поливинилпирролидона, камеди белой акации, поливинилового спирта, сшитого полиакрилатного полимера, гуаровой камеди, камеди плодов рожкового дерева, полисахаридов и полимеров целлюлозы, таких как карбоксиметилцеллюлоза, метоцел (НРМС), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и их смеси.
Ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может содержать один или несколько рН-регулирующих компонентов, выбранных из (но без ограничения ими) гидроксида кальция, гидроксида натрия, гидрокида калия и аминов, таких как триэтаноламин. В одном из вариантов осуществления настоящей заявки рН-регулирующим компонентом является триэтаноламин (тажже известный как троламин).
Термин смягчающие вещества использован для обозначения веществ, которые смягчают и успокаивают кожу. Их применяют для коррекции сухости и чешуйчатости кожи. Ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может содержать одно или несколько смягчающее(их) вещество (веществ), выбранных из (но без ограничения ими) масел природного происхождения, таких как миндальное масло, кокосовое масло, оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло и т.п., жирных кислот, таких как лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, сложных эфиров одноатомных спиртов и жирных кислот, таких как этиллаурат, изопропиллаурат, этилмиристат, н-пропилмиристат, изопропилмиристат, этилпальмитат, изопропилпальмитат, метилпальмитат, метилстеарат, этилстеарат, изопропилстеарат, бутилстеарат, изобутилстеарат, амилстеарат и изоамилстеарат, гликолей, таких как этиленгликоль, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, разветвленных алифатических спиртов, таких как лауриловый спирт, миристиловый спирт и стеариловый спирт, и смесей жирных спиртов, содержащих цетиловый и стеариловый спирты, такие как цетеариловый спирт, минеральное масло и любые их комбинации.
Термин антиоксиданты использован для обозначения веществ, которые ингибируют окисление или подавляют реакции, активируемые кислородом или пероксидами. Антиоксиданты, особенно липидорастворимые антиоксиданты, могут всасываться клеточной мембраной, чтобы нейтрализовать радикалы кислорода и тем самым защитить мембрану. Ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может содержать один или несколько антиоксидантов, выбранных из (но без ограничения ими) аскорбиновой кислоты (витамин С), глутатиона, липоевой кислоты, мочевой кислоты, каротинов, α-токоферола (витамин Е), токоферсолана, убихинола, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, натрия бензоата, пропилгаллата (PG, E310) третбутилгидрохинона. Количество антиоксиданта может составлять от приблизительно 0,01% до приблизительно 20% из расчета на общую массу композиции.
Термин консервант обозначает природное или синтетическое химическое вещество, которое добавляют к продуктам для предотвращения разложения вследствие микробного роста или нежелательных химических изменений. Консерванты, желательно, могут быть включены в композицию для защиты от роста потенциально вредных микроорганизмов. Несмотря на то, что микроорганизмы имеют тенденцию к росту в водной фазе, они могут также находиться в гидрофобной или масляной фазе, Ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может содержать один или несколько консервантов, выбранных из (но без ограничения ими) метилпарабена, пропилпарабена, бензилового спирта, хлоркрезола, хлорида бензалкония, хлорида цетримония, эдетата натрия, борной кислоты, сорбиновой кислоты, сорбата калия, бензоата натрия, метилхлоризотиазолинона, метилизотиазолинона, диазолидинилмочевины, имидазолидинилмочевины и любых их смесей. Количество консерванта может составлять от приблизительно 0,25 мас.% до приблизительно 2,5, 5, 10, 15, 20 или 25 мас.% из расчета на общую массу композиции.
В одном из аспектов настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения факультативно содержит хелатный компонент. Хелатные компоненты выбраны из (но без ограничения ими) этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диаммониевой соли EDTA, динатриевой соли EDTA, динатрийкальциевой соли EDTA, H-EDTA,TEA-EDTA, тетралатриевой соли EDTA, трикалиевой соли EDTA, тринатрийфосфата, диаммонийцитрата, галактаровой кислоты, галактуроновой кислоты, глюконовой кислоты, глюкуроновой кислоты, гуминовой кислоты, циклодекстрина, цитрата кальция, калиевой
- 10 034808 соли этилендиаминтетра(метиленфосфорной кислоты) (EDTMP), цитрата натрия, натриевой соли
EDTMP и т.п., и любых их смесей.
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения на водной основе, содержащей а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутая композиция для местного применения содержит по меньшей мере приблизительно 60 мас.% воды из расчета на общую массу композиции.
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутое по меньшей мере одно противораздражающее средство представляет собой полигидроксикислоту или токоферсолан.
Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутое по меньшей мере одно противораздражающее средство представляет собой глюконолактон или токоферсолан.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения на водной основе, содержащей а) от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.% тазаротена или его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров; b) от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 7 мас.% пенообразующих добавок, выбранных из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия или их смесей; с) от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 3 мас.% полигидроксикислоты как противораздражающего средства; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), выбранных из смягчающих веществ, антиоксидантов, солюбилизаторов, модификаторов вязкости, стабилизаторов, рН-регулирующих компонентов, консервантов, жирных спиртов, сложных эфиров и полимеров жирных кислот и увлажняющих компонентов, при этом упомянутая композиция содержит по меньшей мере приблизительно 60 мас.% воды из расчета на конечную массу композиции.
В одном из аспектов настоящего изобретения ретиноидсодержащая композиция для местного применения обеспечивает эффективное количество тазаротена в слое кожи, при этом упомянутая композиция для местного применения обеспечивает концентрацию тазаротена от 0,01 до 10 мкг в слое кожи, который содержит эпидермис и/или дерму. Упомянутая ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, обеспечивает более высокую концентрацию тазаротена в слое эпидермиса по сравнению со слоем дермы.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки композиция для местного применения содержит тазаротен, который осаждается в пораженной области кожи при концентрации больше чем 0,1% геля для местного применения TAZORAC.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция для местного применения содержит тазаротен и/или его фармацевтически приемлемые соли, при этом тазаротен суспендирован в композиции. В одном из аспектов настоящго изобретения тазаротен находится в тонкоизмельченной форме с размером частиц порядка нескольких микрометров. В другом аспекте размер частиц тонкоизмельченного тазаротена с размером частиц порядка нескольких микрометров имеет D90 менее чем приблизительно 70 мкм, или D90 составляет от приблизительно 5 мкм до приблизительно 60 мкм, или D90 составляет приблизительно 10 мкм. В еще одном аспекте размер частиц тонкоизмельченного тазаротена с размером частиц порядка нескольких микрометров имеет D50 менее чем приблизительно 500 мкм, или D50 составляет от приблизительно 50 мкм до приблизительно 100 мкм, или D50 составляет приблизительно 10 мкм.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения содержит тазаротен и/или его фармацевтически приемлемые соли, при этом тазаротен находится в суспендированной форме. В конкретном аспекте настоящего изобретения упомянутая композиция является сбалансированной по рН и стабильной. В другом аспекте настоящего изобретения тазаротен имеет тенденцию растворяться при рН ниже 3, что вызывает деградацию.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к стабильной ретиноидсодержащей композиции для местного применения. Термин стабильный в этом описании имеет отношение к физической стабильности и/или химической стабильности активного вещества в композиции, при этом изменения в значениях анализа лекарственного препарата и/или содержания примесей составляют менее чем приблизительно 5% во время исследования стабильности композиции при хранении при 25°С и относительной влажности (RH) 60%, или при 30°С и относительной влажности 65%, или при 40°С и относительной влажности 75% для периодов времени длительностью 3, 6, 12, 18 или 24 месяца.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения содержит тазаротен и факультативно содержит одно или несколько родственное(ых) вещество (веществ), таких как
- 11 034808 примесь А (метил-6-[(4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-6-ил)этинил]никотинат) в количествах не больше чем приблизительно 0,1%; примесь В (этил-6-[(4,4-диметил-1-оксидо-3,4-дигидро-2Н-тнохромен-
6-ил)этинил]никотинат) в количествах не больше чем приблизительно 2%; примесь С (6-[(4,4-диметил3,4-дигидро-2Н-тиохромен-6-ил)этинил] никотиновая кислота) в количествах не больше чем приблизительно 0,1%. Вышеуказанные предельные уровни содержания примесей выражены в процентах от указанного на этикетке содержания основного лекарственного средства в композиции для местного применения.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения кожных заболеваний ретиноидсодержащей композицией для местного применения, который включает: а) встряхивание композиции; b) местное нанесение композиции на пораженный участок кожи на период времени продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 15 мин; и с) смывание упомянутой композиции с пораженного участка водой или приемлемым растворителем. В одном из аспектов упомянутый минимальный период времени составляет от приблизительно 30 с до приблизительно 10 мин. В одном из аспектов упомянутый минимальный период времени составляет от приблизительно 30 с до приблизительно 5 мин.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения угрей у пациента, нуждающегося в этом, который включает местное применение ретиноидсодержащей композиции для местного применения, соответствующей настоящей заявке, при этом упомянутая композиция вводит эффективное количество ретиноидного(ых) соединения(ий) на кожу.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения обыкновенных угрей у пациента, нуждающегося в этом, который включает местное применение композиции для местного применения, содержащей: а) от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.% тазаротена или его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров; b) от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 7 мас.% пенообразующих добавок, выбранных из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия или их смесей; с) от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 3 мас.% противораздражающего средства, выбранного из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), выбранных из смягчающих веществ, антиоксидантов, солюбилизаторов, модификаторов вязкости, стабилизаторов, рНрегулирующих компонентов, консервантов, жирных спиртов, сложных эфиров и полимеров жирных кислот и увлажняющих компонентов.
Другой аспект настоящего изобретения имеет отношение к способу получения ретиноидсодержащей композиции для местного применения, который включает этапы: 1) получение ретиноидсодержащей дисперсии, который включает смешивание ретиноидного соединения с пенообразующей добавкой и водой; 2) получение эмульсии смешиванием водной фазы и масляной фазы при гомогенизации; 3) получение композиции смешиванием ретиноидсодержащей дисперсии и эмульсии при гомогенизации; 4) и регулирование рН ретиноидсодержащей композиции для местного применения, используя приемлемый рН-регулирующий компонент в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 7.
Один из аспектов настоящего изобретения также предусматривает способ получения ретиноидсодержащей композиции для местного применения, подлежащей заполнению в любое приемлемое дозирующее устройство. В одном из аспектов настоящего изобретения способ получения ретиноидсодержащей композиции для местного применения включает этапы: 1) получение водной фазы, включающее смешивание а) достаточного количества воды, b) влагоудерживающего вещества и/или увлажняющего компонента, с) консерванта(ов), d) пенообразующей добавки и других приемлемых наполнителей при необходимой температуре при гомогенизации, при этом следует соблюдать осторожность во избежание образования пены во время гомогенизации; 2) получение масляной фазы, включающее смешивание растворителем факультативно со смягчающими веществами, липидорастворимыми антиоксидантами и т.п., при заданной температуре при гомогенизации; 3) получение эмульсии, включающее смешивание водной фазы этапа 1 и масляной фазы этапа 2 при заданной температуре при гомогенизации и факультативно регулирование рН до заданного уровня; 4) получение дисперсии, содержащей лекарственное вещество, включающее смешивание а) ретиноида, b) пенообразующей добавки и с) воды при заданной температуре при гомогенизации; и 5) получение композиции смешиванием дисперсии лекарственного средства этапа 4 и эмульсии этапа 3 при заданной температуре при гомогенизации и доведением рН до заданного уровня.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения содержит по меньшей мере одну масляную фазу и одну гидрофильную фазу. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящей заявки композиция для местного применения представляет собой двухфазную композицию, такую как эмульсия типа масло-в-воде или эмульсия типа вода-в-масле, или суспензия, или суспензионный гель, или однофазную композицию, такую как суспензия или суспензионный гель.
В одном из аспектов настоящего изобретения масляная фаза композиции для местного применения содержит одно или несколько несмешиваемое(ых) с водой вещество (веществ), которое(ые) может(ут) действовать как смягчающее вещество. Приемлемые несмешиваемые с водой вещества, которые могут быть использованы согласно настоящей заявке, выбраны из (но без ограничения ими) растительных масел, производных растительных масел, среднецепочечных триглицеридов (природных/выделенных из
- 12 034808 природного источника или синтетических), витамина Е или его производных, несмешиваемых с водой смягчающих веществ, жирных спиртов и т.п. или их смесей. Жирные спирты выбраны из (но без ограничения ими) лаурилового спирта, стеарилового спирта, цетостеарилового спирта, цетилового спирта, олеилового спирта или их смесей. Растительные масла выбраны из (но без ограничения ими) соевого масла, кукурузного масла, сафлорового масла, кунжутного масла, оливкового масла, касторового масла или их смеси. Среднецепочечные триглицериды представляют собой среднецепочечные жирные кислоты, эстерифицироваяные глицеридами, которые выбраны из (но без ограничения ими) каприновых/каприловых триглицеридов.
В другом аспекте настоящего изобретения масляная фаза предложенной композиции для местного применения взаимозаменяемо упоминается как смягчающие вещества. В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применении без активного вещества взаимозаменяемо упоминается как композиция на основе смягчающего вещества или смягчающее вещество-носитель.
В одном из аспектов настоящего изобретения количество масляном фазы, присутствующей в композиции, составляет от приблизительно 0% до приблизительно 40% из расчета на общую массу композиции, или от приблизительно 1% до приблизительно 30% из расчета на общую массу композиции, или от приблизительно 1% до приблизительно 20% из расчета на общую массу композиции.
В одном из аспектов настоящего изобретения гидрофильная фаза композиции для местного применения содержит один или несколько наполнитель(ей), выбранных из воды, гелеобразующего компонента, пенообразующей добавки, рН-регулирующего компонента, влагоудерживающего вещества, консервантов, антиоксидантов, противораздражающих средств и т.п.
В другом аспекте настоящего изобретения гидрофильная фаза, присутствующая в композиции, содержит по меньшей мере приблизительно 60% воды, или по меньшей мере приблизительно 70% воды, или по меньшей мере приблизительно 80% воды.
Концентрация гелеобразующего компонента имеет решающее значение с точки зрения характеристик текучести композиции. Более высокая концентрация гелеобразующего компонента указывает на высокую вязкость и неудовлетворительные характеристики текучести композиции. В одном из аспектов настоящего изобретения количество используемого гелеобразующего компонента составляет от приблизительно 0,01% до приблизительно 2%. В другом аспекте настоящего изобретения гелеобразующий компонент присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения способна образовывать пену.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения является нераспыляемой.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения представляет собой нераспыляемую и разливную жидкую лекарственную форму для местного применения, при этом упомянутая композиция имеет форму суспензии, эмульсии или лосьона.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения не содержит пропеллента.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения представляет собой гомогенную суспензию, или суспензионный гель, или эмульгель.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения содержит в гидрофильной фазе значительное количество тазаротена или его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров. Термин значительное количество в этом описании означает по меньшей мере приблизительно 80% указанного на этикетке количества активного вещества, или по меньшей мере приблизительно 90% указанного на этикетке количества активного вещества, или по меньшей мере приблизительно 95% указанного на этикетке количества активного вещества, или по меньшей мере приблизительно 100% указанного на этикетке количества активного вещества. Термин значительное количество в гидрофильной фазе, как указано в настоящем изобретении, охватывает по меньшей мере приблизительно 80% указанного на этикетке количества активного вещества, суспендированного в гидрофильной фазе композиции для местного применения.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения является стабильной при хранении. Термин стабильная при хранении в этом описании означает физическую стабильность композиции для местного применения при контролируемой комнатной температуре без разделения фаз или созревания частиц, то есть агрегации суспендированных частиц, или седиментации, или осаждения, или изменения цвета, или любых подобных физических признаков.
В другом аспекте настоящего изобретения тазаротен, используемый в композиции для местного применения, соответствующей настоящему изобретению, имеет размер частиц D90 не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.
В другом аспекте настоящего изобретения масляная фаза, используемая в композиции, соответствующей настоящему изобретению, имеет размер глобул D90 не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем
- 13 034808 приблизительно 20 мкм, или не больше чем приблизительно 10 мкм.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения является стабильной при хранении и не демонстрирует каких-либо изменений в размере масляных глобул в течение по меньшей мере 3 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 6 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 9 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 12 месяцев при температуре 25°С, или в течение по меньшей мере 24 месяцев при температуре 25°С.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения является стабильной при хранении и не демонстрирует какого-либо разделения: фаз в течение по меньшей мере 3 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 6 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 9 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 12 месяцев при 25°С.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) одно противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутая композиция представляет собой гомогенную суспензию, содержащую тазаротен в суспендированной форме.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно протавораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутое противораздражающее средство выбрано из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, и упомянутая композиция является стабильной при хранении.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутое противораздражающее средство выбрано из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, и упомянутая композиция является стабильной при хранении и имеет размер глобул D90 масляной фазы не больше чем приблизительно 50 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутое противораздражающее средство выбрано из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, и упомянутая композиция является стабильной при хранении и имеет размер глобул D90 масляной фазы не больше чем приблизительно 50 мкм, и размер частиц D90 упомянутого тазаротена не больше чем приблизительно 50 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом указанное противораздражающее средство выбрано из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, и упомянутая композиция является стабильной при хранении, и рН упомянутой композиции составляет от приблизительно 4 до приблизительно 7.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутое противораздражающее средство выбрано из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, и упомянутая композиция является стабильной при хранении, и рН упомянутой композиции составляет от приблизительно 4 до приблизительно 7; при этом упомянутый тазаротен суспендирован в композиции.
В другом аспекте настоящего изобретения масляная фаза имеет размер глобул D90 не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм, или не больше чем приблизительно 10 мкм. В некоторых аспектах настоящего изобретения масляная фаза имеет размер глобул D50 не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм, или не больше чем приблизительно 10 мкм, или не больше чем приблизительно 5 мкм. В некоторых аспектах настоящего изобретения масляная фаза имеет размер глобул D10 не больше чем приблизительно 10 мкм, или не больше чем приблизительно 5 мкм. В еще одном аспекте настоящего изобретения композиции для местного применения взаимозаменяемо называют микроэмульсией, или эмульгелем, или суспензионным гелем, или вспенивающимся суспензионным гелем, или вспенивающимся гелем.
- 14 034808
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), имеющую(их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутая композиция имеет тенденцию образовывать пену при втирании на месте нанесения на кожу субъекта.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция является вспениваемой на месте нанесения при применении ручного воздействия, такого как втирание или массажирование, и тенденция к вспениванию композиции увеличивается при нанесении на влажную кожу.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), имеющую(их) значение HLB больше чем приблизительно 10; и с) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутая композиция имеет тенденцию к образованию пены при втирании на месте нанесения на кожу субъекта.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), имеющую(их) значение HLB больше чем приблизительно 10; и с) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутый тазаротен присутствует в суспендированной форме, и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей; а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), имеющую(их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутый тазаротен присутствует в суспендированной форме и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одну иди несколько пенообразующую(их) добавку(ок), имеющую(их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутый тазаротен присутствует в суспендированной форме и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), имеющую(их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутый тазаротен присутствует в суспендированной форме и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 40 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), имеющую(их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутый тазаротен присутствует в суспендированной форме и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 30 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(ых) с водой вещество (веществ); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей).
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(ых) с водой вещество (веществ); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутая композиция также содержит противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 3 мас.% из расчета
- 15 034808 на общую массу композиции.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(ых) с водой вещество (веществ); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутая композиция является стабильной при хранении.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(ых) с водой вещество (веществ); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутая композиция является стабильной при хранении и размер частиц D90 тазаротена составляет менее чем приблизительно 50 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(ых) с водой вещество (веществ); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутая композиция является стабильной при хранении и размер глобул D90 масляной фазы составляет менее чем приблизительно 50 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения., содержащей а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(ых) с водой вещество (веществ); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутая композиция является стабильной при хранении, размер частиц D90 тазаротена составляет менее чем приблизительно 50 мкм, и размер глобул D90 масляной фазы составляет менее чем приблизительно 50 мкм, и упомянутая композиция не демонстрирует изменения размера частиц и/или размера глобул в течение по меньшей мере приблизительно 3 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере приблизительно 6 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере приблизительно 9 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере приблизительно 12 месяцев при 25°С, или в течение но меньшей мере приблизительно 24 месяцев при 25°С.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(ых) с водой вещество (веществ); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом значительное количество упомянутого тазаротена присутствует в гидрофильной фазе и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), имеющую(их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; d) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(ых) с водой вещество (веществ); е) гидрофильную фазу, содержащую воду; и f) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом значительное количество указанного тазаротена присутствует в гидрофильной фазе и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок); с) гелеобразующий компонент: d) масляную фазу; е) гидрофильную фазу, содержащую воду; и f) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутая композиция представляет собой суспензию, в которой тазаротен суспендирован гелеобразующим компонентом и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одну илинесколько пенообразующую(их) добавку(ок); с) гелеобразующий компонент; d) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(ых) с водой вещество (веществ); е) гидрофильную фазу, содержащую воду; f) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и g) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей); при этом упомянутая композиция представляет собой суспензию, в которой тазаротен суспендирован гелеобразующим компонентом и размер
- 16 034808 частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), имеющую(их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) масляную фазу, содержащую один или несколько жирных спиртов; d) гидрофильную фазу, содержащую значительное количество тазаротена, противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот, в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, не менее чем 50% воды; при этом упомянутая композиция является вспенивающейся и не содержит пропеллента.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), имеющую(их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) масляную фазу, содержащую один или несколько жирных спиртов; d) гидрофильную фазу, содержащую значительное количество тазаротена, противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот, в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, не менее чем 50% воды; при этом упомянутая композиция способна образовывать пену при нанесении на участок нанесения.
Как описано выше, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция для местного применения является вспенивающейся. В одном из аспектов настоящего изобретения пенообразующая способность композиций составляет от приблизительно 5 мл до приблизительно 120 мл.
В одном из аспектов настоящего изобретения пенообразующая способность композиций составляет от приблизительно 10 мл до приблизительно 100 мл, или от приблизительно 15 мл до приблизительно 95 мл, или от приблизительно 20 мл до приблизительно 90 мл. Согласно некоторым другим аспектам настоящего изобретения вспенивающая способность композиций для местного применения составляет не менее чем приблизительно 10 мл и не больше чем приблизительно 50 мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения тазаротен подвергается деградации в присутствии наполнителей, которые вызывают окисление, например альфа-гидроксильной кислоты, полисорбата, бензилового спирта, изостеариновой кислоты и т.п.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения не содержит альфа- или бета-гидроксикислот, таких как молочная кислота или гликолевая кислота.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения не содержит молочной кислоты.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения не содержит гликолевой кислоты.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения не содержит бензилового спирта.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей тазаротен, при этом упомянутый тазаротен находится не в солюбилизированной форме, а в суспендированной форме. Тем не менее, однородность содержимого тазаротена в дозированной лекарственной форме сохраняется.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения содержит: а) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры; b) одно или несколько противораздражающее(их) средство (средств), выбранный(ых) из полигидроксикислот, производного соединения витамина Е или их смесей в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%; с) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), выбранную(ых) из лаурилсульфата натрия, лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия или их смесей, в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутый тазаротен суспендирован в композиции и упомянутая композицим имеет форму однофазного геля.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения имеет форму эмульсии типа масло-в-воде и содержит а) гидрофильную фазу, содержащую i) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры, и ii) гелеобразующий компонент; b) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(ых) с водой вещество (веществ), выбранное(ых) из жирных спиртов, растительных масел, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла или их смесей; с) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок), выбранную(ых) из лаурилсульфата натрия, лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, или лаурилсаркозината натрия, или их смесей, в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутый тазаротен суспендирован в гидрофильной фазе и упомянутая композиция имеет рН от приблизительно 4 до приблизительно 7.
В одном из аспектов настоящего изобретения композицию для местного применения получают способом, включающим этап предварительной нейтрализации.
- 17 034808
В другом аспекте настоящее изобретение имеет отношение к способу получения композиции для местного применения, содержащей тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры, при этом упомянутый способ включает этапы: а) получение масляной фазы, b) получение гидрофильной фазы, с) получение тазаротеновой фазы; и d) эмульгирование, при этом упомянутую тазаротеновую фазу добавляют после эмульгирования и упомянутый этап эмульгирования также включает этап предварительной нейтрализации с использованием рН-регулирующего компонента до рН выше приблизительно 5.
Этап предварительной нейтрализации проводят добавлением рН-регулирующего компонента, такого как гидроксид натрия, триэтаноламин, лимонная кислота, хлористоводородная кислота и т.п. Этап предварительной нейтрализации проводят для предотвращения солюбилизации тазаротена в масляной фазе, содержащей один или несколько среднецепочечных триглицеридов. При более низком значении рН тазаротен имеет тенденцию к солюбилизации в масляной фазе, что ведет к деградации тазаротена в солюбилизированной форме.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения имеет форму эмульсии типа масло-в-воде и содержит а) гидрофильную фазу, содержащую i) тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,2%; ii) гелеобразующий компонент, и iii) воду; b) масляную фазу; с) одну или несколько пенообразующую(их) добавку(ок); и d) один или несколько дерматологачески приемлемый(ых) наполнитель(ей), при этом упомянутый тазаротен суспендирован в гидрофильной фазе, и упомянутую композицию получают способом, включающим этап предварительной нейтрализации для предотвращения солюбилизации тазаротена.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к способу получения композиции для местного применения, содержащей тазаротен, или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры, при этом упомянутый способ включает этапы: а) получение гидрофильной фазы, содержащей воду и гелеобразующий компонент; b) получение масляной фазы, содержащей одно или несколько смягчающее(их) вещество (веществ); с) эмульгирование и предварительная нейтрализация для регулирования рН от приблизительно 4 до приблизительно 7; d) получение тазаротеновой фазы, содержащей тазаротен и воду; и е) гомогенизация тазаротеновой фазы с эмульсией этапа с).
В одном из аспектов настоящего изобретения фармакокинетические параметры композиций являются сравнимыми с параметрами крема TAZORAC®.
Термин TAZORAC® в данном описании имеет отношение к любой из композиций для местного применения, содержащих тазаротен в количестве 0,1%, которые являются фармацевтическими эквивалентами, терапевтически эквивалентными, биоэквивалентами, как определено US FDA (Управление по контролю за продуктами и медикаментами США), и упомянутая композиция для местного применения может быть в любой приемлемой дозированной лекарственной форме для местного применения. TAZORAC® является зарегистрированным товарным знаком компании Allergan Inc. и имеется в продаже в виде крема и геля. Например, крем TAZORAC® содержит 0,1% тазаротена и следующие неактивные ингредиенты: бензиловый спирт 1%, карбомер 1342, карбомер гомополимера типа В, эдетат динатрия, среднецепочечные триглицериды, минеральное масло, очищенную воду, гидроксид натрия, тиосульфат натрия; и гель TAZORAC® содержит 0,1% тазаротена и следующие неактивные ингредиенты: сорбитанмоноолеат и аскорбиновую кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, карбомер гомополимера типа В, эдетат динатрия, гексиленгликоль, полоксамер 407, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 40, очищенную воду и трометамин.
В одном из аспектов настоящего изобретения тазаротен применяют в виде фармацевтически приемлемой формы, включая, но без ограничения ими, тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры, пролекарства или их смеси. При применении тазаротен обеспечивает в системе тазаротеновую кислоту, его активный метаболит.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей тазаротен, при этом упомянутая композиция обеспечивает системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты, менее сильное или аналогичное по сравнению с кремом TAZORAC®.
Термин системное воздействие в этом описании обозначает количество тазаротена и/или его активного метаболита (тазаротеновой кислоты), доступное в системной циркуляции субъекта, до или после местного применения композиции, соответствующей настоящему изобретению, и упомянутое системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты определяют с точки зрения фармакокинетических параметров, таких как площадь под кривой (AUC0-12 или AUC0-24), или максимальная концентрация в плазме (Cmax), или время достижения максимальной концентрации (Tmax). Субъектов для фармакокинетического исследования выбирают из здоровых людей-волонтеров или субъектов с кожными заболеваниями, такими как псориаз или обыкновенные угри, или млекопитающих животных, таких как крыса, мыши и т.п. Упомянутые фармакокинетические параметры выражают в виде средних значений, полученных от субъектов, с использованием различных известных статистических методов, таких как натурально- 18 034808 логарифмическое преобразование и т.д., и значения, упомянутые в этом описании, являются статистически значимыми: р<0,001 или р<0,05, или 90% коэффициент вариации, или 90% доверительный интервал, или 95% доверительный интервал, или 99% доверительный интервал.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) противораздражающее средство; с) пенообразующую добавку; и d) фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция обеспечивает системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты, менее сильное или аналогичное по сравнению с лекарственным средством TAZORAC®.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) противораздражающее средство; с) пенообразующую добавку; и d) фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция обеспечивает системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты, менее сильное или аналогичное по сравнению с кремом TAZORAC®.
В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей а) тазаротен; b) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; с) пенообразующую добавку, выбранную из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия; и d) фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция обеспечивает системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты, менее сильное или аналогичное по сравнению с лекарственным средством TAZORAC®.
В другом аспекте настоящего изобретения TAZORAC® представляет собой крем TAZORAC®.
В другом аспекте настоящего изобретения TAZORAC® предетавляет собой гель TAZORAC®.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к способу применения субъектом композиции для местного применения, содержащей тазаротен, один или два раза в день.
Местная обработка лекарственным средством TAZORAC® включает нанесение продукта на пораженный участок объекта в виде тонкой пленки (2 мг/см2) один раз в день, главным образом в вечернее время, для лечения псориаза или обыкновенных угрей. Композиции для местного применения, соответствующие настоящей заявке, наносят на пораженный участок субъекта и смывают сразу же или не позже чем через 5 мин, обеспечивая аналогичное или менее сильное системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты по сравнению с кремом TAZORAC®, нанесенным на ночь.
Применение композиции для местного применения, соответствующей настоящему изобретению, предусматривает применение композиции и ее смывание не позже чем через 5 мин после применения, однако системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты является аналогичным или менее сильным по сравнению с системным воздействием крема TAZORAC®, наносимого один раз в день на ночь (12 ч).
Композиция для местного применения, соответствующая настоящему изобретению, содержащая тазаротен, предназначена для применения субъектом как смываемая композиция, и упомянутую композицию не оставляют на продолжительный период времени, а сразу же смывают, то есть не позже чем через 5 мин.
Композиция для местного применения, соответствующая настоящему изобретению, обеспечивает менее сильное системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты в плазме субъекта. Минимальное время контакта при нанесении композиции для местного применения, соответствующей настоящей заявке, обеспечивает осаждение тазаротена на слое кожи, которое обеспечивает ретиноидную активность для вызывания терапевтического эффекта в пораженной области.
В одном из аспектов настоящее изобретение имеет отношение к способу введения композиции тазаротена для местного применения субъекту; при этом упомянутый способ включает распределение, мягкое втирание или массажирование и позволяет композиции оставаться на пораженном участке в течение минимального периода времени, при этом упомянутый минимальный период времени составляет менее чем приблизительно 5 мин; при этом упомянутый способ обеспечивает системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты, менее сильное или аналогичное по сравнению с лекарственным средством TAZORAC®, например по сравнению с кремом TAZORAC®.
В другом аспекте настоящего изобретения упомянутый минимальный период времени составляет менее чем приблизительно 4 мин, или менее чем приблизительно 3 мин, или менее чем приблизительно 2 мин, или менее чем приблизительно 1 мин.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения представляет собой смывную композицию для местного применения, то есть легко смывающуюся композицию, которую смывают с места нанесения не позже чем через 5 мин и которая обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию на коже, и системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты является менее сильным или аналогичным по сравнению с кремом TAZORAC®. Упомянутую композицию для местного применения наносят один раз или два раза в день с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения обеспечивает менее сильное по сравнению с кремом TAZORAC® системное воздействие тазаротена и/или тазаротено- 19 034808 вой кислоты при применении один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения обеспечивает аналогичное по сравнению е кремом TAZORAC® системное воздействие тазаротена и/илн тазаротеновой кислоты при применении два раза в день в течение 14 дней.
Термин приблизительно при использовании с фармакокинетическими параметрами является термином, модифицирующим упомянутое абсолютное значение. Термин приблизительно при использовании с AUCo-24 означает ±100 пг-ч/мл, или ±90, или ±80, или ±70, или ±60, или ±50, или ±40, или ±30, или ±20, или ±10 пг-ч/мл. Термин приблизительно при использовании с Cmax составляет ±100 пг/мл, или. ±90, или ±80, или ±70, или ±60, или ±50 , или ±40, или ±30, или ±20, или ±10 пг/мл.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 2550 пг-ч/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 1690 пг-ч/мл в 1 -й день после обработки при применении в виде композиции для местного применении два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 3875 пг-ч/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 3515 пг-ч/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 5410 пг-ч/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 4310 пг-ч/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 1200 пг-ч/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 1000 пг-ч/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 1400 пг-ч/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 1275 пг-ч/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применении один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 1800 пг-ч/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUCo-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 1515 пг-ч/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 160 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
- 20 034808
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты приблизительно 110 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 225 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты приблюительно 150 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты менее чем приблюительно 315 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты приблизительно 191 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 80 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты приблизительно 62 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 100 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты приблизительно 66 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 95 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение Cmax) тазаротеновой кислоты приблизительно 80 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение AUC0-24 менее чем приблизительно 2600 пг-ч/мл и среднее значение Cmax менее чем приблизительно 160 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение AUC0-24 менее чем приблизительно 3900 пг-ч/мл и среднее значение Cmax менее чем приблизительно 230 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение AUC0-24 менее чем приблизительно 5600 пг-ч/мл и среднее значение Cmax менее чем приблизительно 315 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение
- 21 034808
AUCo-24 приблизительно 1690 пг-ч/мл и среднее значение Cmax приблизительно 110 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение AUCo-24 приблизительно 3550 пг-ч/мл и среднее значение Cmax приблизительно 150 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение AUCo-24 приблизительно 4315 пг-ч/мл и среднее значение Cmax приблизительно 190 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение AUCo-24 менее чем приблизительно 1200 пг-ч/мл и среднее значение Cmax менее чем приблизительно 90 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение AUCo-24 менее чем приблизительно 1550 пг-ч/мл и среднее значение Cmax менее чем приблизительно 90 пг/мл на 7-й день при применении в ввде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение AUCo-24 менее чем приблизительно 1800 пг-ч/мл и среднее значение Cmax менее чем приблизительно 100 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение AUCo-24 приблизительно 980 пг-ч/мл и среднее значение Cmax приблизительно 65 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение AUCo-24 приблизительно 1250 пг-ч/мл и среднее значение Cmax приблизительно 65 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее среднее значение AUCo-24 приблизительно 1515 пг-ч/мл и среднее значение Cmax приблизительно 85 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUCo-24 тазаротеновой кислоты между двукратным и однократным ежедневным применением композиции для местного применения, которое составляет от приблизительно 120 до 250% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUCo-24 тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 45 до 100% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUCo-24 тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 20 до 55% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUCo-24 тазаротеновой кислоты между двукратным и однократным ежедневным применением композиции для местного применения, которое составляет от приблизительно 200 до 350% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUCo-24 тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежеднев- 22 034808 ным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 60 до 150% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC0-24 тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 20 до 60% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC0-24 тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением и двукратным ежедневным применением композиции для местного применения, которое составляет от приблизительно 180 до 350% с 90% доверительным пределом на 14-й день обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC0-24 тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 40 до 130% с 90% доверительным пределом на 14-й день обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC0-24 тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 20 до 50% с 90% доверительным пределом на 14-й день обработки продолжительностью 14 дней.
В другом аспекте настоящего изобретения двукратное ежедневное применение композиции для местного применения, содержащей тазаротен, с минимальным временем контакта обеспечивает системное воздействие, эквивалентное соответствующему показателю при однократном ежедневном применении TAZORAC®.
В другом аспекте настоящего изобретения двукратное ежедневное нанесение композиции для местного применения, содержащей тазаротен, с минимальным временем контакта обеспечивает системное воздействие, эквивалентное соответствующему показателю при однократном ежедневном применении крема TAZORAC®.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения Cmax тазаротеновой кислоты между двукратным и однократным ежедневным применением композиции для местного применения, которое составляет от приблизительно 130 до приблизительно 250% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения Cmax тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 40 до приблизительно 100% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения Cmax тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 20 до приблизительно 60% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения Cmax тазаротеновой кислоты между двукратным и однократным ежедневным применением композиции для местного применения, которое составляет от приблизительно 170 до приблизительно 280% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения Cmax тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 40 до приблизительно 120% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения Cmax тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 20 до приблизительно 50% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая
- 23 034808 тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значении Cmax тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением и однократным ежедневным применением композиции для местного применения, которое составляет от приблизительно 150 до приблизительно 300% с 90% доверительным пределом на 14-й день обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения Cmax тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 40 до приблизительно 90% с 90% доверительным пределом на 14-й день обработки продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения Cmax тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC®, которое составляет от приблизительно 20 до приблизительно 50% с 90% доверительным пределом на 14-й день лечения продолжительностью 14 дней.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает ретиноидную активность, аналогичную или более высокую по сравнению с кремом TAZORAC® с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин.
В других аспектах настоящего изобретения ретиноидная активность коррелирует с воздействием на барьерную функцию кожи, которую выбирают из трансэпидермальной потери воды или эксфолиации.
В другом аспекте настоящего изобретения композиция для местного применения содержит а) тазаротен; b) противораздражающее средство; с) пенообразующую добавку и d) фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция обеспечивает ретиноидную активность на участке нанесения с минимальным периодом времени контакта и упомянутый минимальный период времени контакта составляет менее чем приблизительно 5 мин.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения содержит а) тазаротен; b) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; с) пенообразующую добавку, выбранную из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лауридсульфата натрия, и d) фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция обеспечивает ретинондную активность на участке нанесения с минимальным периодом времени контакта и упомянутый минимальный период времени контакта составляет менее чем приблизительно 5 мин.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает ретиноидную активность с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин; при этом ретиноидная активность представляет собой увеличенную трансэпидермальную потерю воды по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).
В другом аспекте настоящего изобретения увеличение трансэпидермальной потери воды составляет по меньшей мере приблизительно 5% по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).
В другом аспекте настоящего изобретения увеличение трансэпидермальной потери воды составляет по меньшем мере приблизительно 10% по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).
В другом аспекте настоящего изобретения увеличение трансэпидермальной потери воды составляет по меньшей мере приблизительно 15% по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).
В другом аспекте настоящей заявки увеличение трансэпидермальной потери воды составляет по меньшей мере приблизительно 20% по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).
В другом аспекте настоящего изобретения увеличение трансэпидермальной потери воды составляет по меньшей мере приблизительно 30% по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает ретиноидную активность с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин; при этом ретиноидная активность представляет собой повышенную эксфолиацию по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает ретиноидную активность с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин; при этом ретиноидная активность увеличивает трансэпидермальную потерю воды по сравнению с гелем TAZORAC®.
В одном из аспектов настоящего изобретения композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает ретиноидную активность с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин; при этом ретиноидная активность увеличивает эксфолиацию по сравнению с гелем TAZORAC®.
Примеры
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации некоторых конкретных аспектов изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом. Приведенные примеры могут содержать компиляции данных, которые являются репрезентативными для данных, собранных в разное время в ходе разработки и экспериментов, связанных с настоящим изобретением.
- 24 034808
В примерах размер частиц тазаротена D90 составлял или «10 мкм или ®50 мкм, Примеры композиций для местного применения, содержащих ретиноид. Пример 1.
Ингредиенты | •/® (мае.) |
0,1 | |
Лаурилсульфат нац | 1,0 |
Стеариловый спирт | 2,0 |
Цетиловый спирт | 1,2 |
Глкжонолактон | 0,25 |
Глицерин | 4,0 |
Токоферсолан | 0,5 |
Карбопол 971Р | 0,25 |
Пропилпарабен | 0,03 |
Метилпарабен | 0,20 |
Эдетат динатрия | 0,1 |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,05 |
Каприловый/Каприновый триглицерид | 3,5 |
1 И' и и ' и | Сколько необходимо до pH 6,3 |
Очищенная вода | Сколько необходимо до 100 |
Способ получения.
Получение водной фазы.
Водную фазу сначала готовили объединением достаточного количества очищенной воды, глицерина, метилпарабена, глюконолактона и эдетата динатрия при перемешивании с получением прозрачной дисперсии. Далее к этой дисперсии добавляли карбопол 971P при гомогенизации, затем к этой дисперсии при гомогенизации добавляли лаурилсульфат натрия при концентрации приблизительно 90% и температуру содержимого поддерживали на уровне 70±5°С.
Получение масляной фазы.
Масляную фазу получали смешиванием стеарилового спирта, цетилового спирта, каприлового/капринового триглицерида и токоферсолана; эти ингредиенты плавили и хорошо перемешивали и далее к упомянутой выше дисперсии добавляли пропилпарабен и бутилированный гидроксилтолуол. Температуру содержимого на протяжении всего процесса поддерживали на уровне 70±5°С. Эту масляную фазу медленно смешивали с водной фазой при гомогенизации до получения эмульсии и охлаждали до 30±2°С. И рН эмульсии доводили до 5,2±0,2 добавлением триэтаноламина при гомогенизации.
Дисперсию лекарственного средства готовили добавлением тазаротена и остатка лаурилсульфата натрия к достаточному количеству очищенной воды при перемешивании. Эту дисперсию лекарственного средства смешивали с эмульсией при гомогенизации. Затем рН продукта доводили до 6,3±0,2 добавлением раствора триэтаноламина и конечную массу получали добавлением очищенной воды.
- 25 034808
Пример 2. | ||
ί !нгрс им. | % (мае.) | |
Тазаротен | ол | |
пьфат натрия | 1,0 | |
' вый(‘1):ч>! | 2,5 | |
Е | 1,5 | |
Глюконо лактон | 0,25 | |
Глицерин | 4,0 | |
Токоферсолан | 0,5 | |
Карбопол 980 | 0,75 | |
Пропилпарабен | 0,2 | |
вбен | 0,2 | |
Триэтаноламин | Сколько необходимо до pH 6,3 | |
Очищенная вода | Сколько необходимо до 100 |
Способ получения.
Получение водной фазы.
Водную фазу сначала готовили объединением достаточного количества очищенной воды, глицерина, метилпарабена, глюконолактона и эдетата динатрия при перемешивании с получением прозрачной дисперсии. Далее к этой дисперсии добавляли карбопол 980 при гомогенизации и затем к этой дисперсии при гомогенизации добавляли лаурилсульфат натрия при концентрации приблизительно 90%. Температуру содержимого поддерживали на уровне 70±5°С.
Получение масляной фазы.
Масляную фазу получали смешиванием стеарилового спирта, цетилового спирта, токоферсолана; эти ингредиенты плавили, хорошо перемешивали и далее к упомянутой выше дисперсии добавляли пропилпарабен. Температуру содержимого на протяжении всего процесса поддерживали на уровне 70±5°С. Эту масляную фазу медленно смешивали с водной фазой при гомогенизации до получения эмульсии и охлаждали до 30±2°С. И рН этой эмульсии доводили до 5,2±0,2 добавлением триэтаноламина при гомогенизации.
Дисперсию лекарственного средства готовили добавлением тазаротена и остатка лаурилсульфата натрия к достаточному количеству очищенной воды при перемешивании. Эту дисперсию лекарственного средства смешивали с эмульсией при гомогенизации. Затем рН продукта доводили до 6,3 ±0,2 добавлением раствора триэтаноламина и конечную массу получали добавлением очищенной воды.
- 26 034808
Пример 3.
Ингредиенты | Пример ЗА | Пример ЗВ | Пример ЗС 1 |
% (мае.) | % (мае.) | % (мае.) | |
Тазаротен | 0,10 | 0,10 | 0,10 | |
Лаурет сульфосукцинат динатрия | 2,00 | ||
Кокобетаин | 3,00 | 3,00 | |
Лауроилсаркозинат натрия | 2,00 | ||
Лаурилсульфат натрия | 1,00 | ||
Стеариловый спирт | 2,00 | 2,00 | - |
Цетиловый спирт | 1,20 | 1,20 | |
Г люконолаетон | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
Токоферсолан | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
Глицерин | 4,00 | 4,00 | 4,00 |
Карбомер 971 Р | 0,75 | 0,75 | 0,75 |
Пропилпарабен | 0,03 | 0,03 | 0,20 |
Метилпарабен | |,20 | 0,20 | |
Эдетат динатрия | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,05 | 0,05 | 05 |
Каприловый/Каприновый триглицерид | 2,00 | 2,00 | |
Триэтаноламин | Сколько необходимо до pH 6,3 | Сколько необходимо до pH' 6,3 | Сколько необходимо до pH 6,3 |
Очищенная вода | Сколько необходимо до 100 | Сколько необходимо до 100 | Сколько необходимо до 100 |
Итого | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
Способ получения.
Получение водной фазы.
Водную фазу сначала готовили объединением достаточного количества очищенной воды, глицерина, метилпарабена, глюконолактона и эдетата динатрия при перемешивании с получением прозрачной дисперсии. Далее к этой дисперсии добавляли карбопол 971 Р при гомогенизации и затем к этой дисперсии при гомогенизации добавляли пенообразующую добавку (лаурилсульфат натрия или лауроилсаркозинат натрия и кокобетаин, или лаурет сульфосукцинат динатрия и кокобетаин) при концентрации приблизительно 90%. Температуру содержимого поддерживали на уровне 70±5°С.
Получение масляной фазы.
Масляную фазу получали смешиванием стеарилового спирта, цетилового спирта и токоферсолана; эти ингредиенты плавили при температуре 70°С, перемешивали и далее к упомянутой выше дисперсии добавляли пропилпарабен. Температуру ингредиентов на протяжении всего процесса поддерживали на уровне 70±5°С. Эту масляную фазу медленно смешивали с водной фазой при гомогенизации до получения эмульсии и охлаждали до 30±2°С. И рН этой эмульсии доводили до 5,2±0,2 путем добавления триэтаноламина при гомогенизации.
Дисперсию лекарственного средства готовили добавлением тазаротена и остатка лаурилсульфата натрия к достаточному количеству очищенной воды при перемешивании. Эту дисперсию лекарственного средства смешивали с эмульсией при гомогенизации. Затем рН продукта доводили до 6,3 ±0,2 добавлением раствора триэтаноламина и конечную массу получали добавлением очищенной воды.
Пример 4.
Исследование сродства к коже крыс.
Ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящему изобретению, демонстрирует осаждение ретиноидного соединения при нанесении на кожу и сродство к коже при исследовании на лоскуте крысиной кожи. Исследование на лоскуте крысиной кожи показывает, что ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящему изобретению, проявляет более сильное сродство к коже и, следовательно, обеспечивает желаемое осаждение ретино- 27 034808 идного соединения в коже.
Протокол исследования сродства к крысиной коже.
Этот протокол использовали для изучения влияния ретиноидсодержащих композиций для местного применения на сродство к коже. План и процедуры исследования были следующими.
Для каждой композиции с дорсальной поверхности крыс линии SD/Wistar отбирали кожные лоскуты площадью 50 см2 (10 смх5 см). Регистрировали также массу каждого лоскута.
В целом оценивали четыре композиции для местного применения, двенадцать кожных лоскутов для четырех композиций (по три кожных лоскута на композицию), четыре кожных лоскута для четырех плацебо-композиций.
Процедура нанесения.
Отбирали 10 мл композиции (активной/плацебо), к ним добавляли 10 мл деминерализованной воды, хорошо перемешивали для получении пены, распределяли ее на коже и сразу же эту пену смывали 100 мл деминерализованной воды. Эту процедуру повторяли следующим образом: 2 нанесения на первый лоскут; 14 нанесений на второй лоскут; 28 нанесений на третий лоскут; четвертый лоскут предназначен для плацебо-композиции. В случае плацебо-композиции визуальное наблюдение проводили после 2 циклов, 14 циклов и 28 циклов нанесение-промывка.
Наблюдение.
После завершения исследования лоскуты кожи, на которые производили нанесение, подвергали визуальному осмотру для выявления изменения цвета и текстуры как лоскутов кожи, на которые наносили лекарственное средство, так и лоскутов кожи, которые обрабатывали плацебо-композицией. После последовательных 2 промывок, 14 промывок и 28 промывок от каждого лоскута кожи отделяли кусочек кожи размером 4 см2, каждый из которых подвергали анализу, и с использованием чувствительного метода UPLC/HPLC (ультраэффективная жидкостная хроматография/высокоэффективная жидкостная хроматография) производили количественное определение концентрации тазаротена. Кусочки кожи оценивали на осаждение тазаротена в порах кожи.
Таблица 1. Влияние количества промывок на осаждение тазаротена в коже
Как видно из табл. 1, композиции примера 1 и примера 3С продемонстрировали большее осаждение тазаротена и постоянное увеличение осаждения тазаротена с увеличением количества промывок, тогда как композиции примера 3А и примера 3В продемонстрировали меньшее осаждение тазаротена. Композиция примера 1 продемонстрировала линейное увеличение осаждения тазаротена, тогда как у композиции примера 3С скорость осаждения лекарственного средства после 14 промывок оставалась неизменной. В случае композиции примера 3А удаление тазаротена происходило из-за очищающего действия композиции. Иными словами, композиции примера 1 и примера 3С показали большее осаждение тазаротена в коже.
Пример 5.
Двухнедельное исследование осаждения в коже новорожденных миниатюрных свиней.
Были отобраны шесть новорожденных миниатюрных свиней; щетину на спине животных срезали, поверхность разделили на десять участков (4 смх3 см) и начисто протерли водой. Всех животных анесте2 зировали; исследуемые продукты наносили на площадь 12 см в течение 15 с с массажированием. Все нанесенные участки промывали 20 мл воды через 5 мин после нанесения. Перед нанесением и через 1 ч после удаления композиции производили визуальное оценивание внешнего вида кожи, наличия эритемы и отека (согласно балльной оценочной системе Дрейза). Аналогичную обработку/балльное оценивание
- 28 034808 раздражения повторяли каждые 24 ч в течение двух недель. После завершения двухнедельного цикла лечения обработанную кожу вырезали до подкожного жира, кожу дополнительно разделяли на слои дермы и эпидермиса, и переносили в экстракционный растворитель. Затем ткань гомогенизировали и экстрагировали тазаротен. После центрифугирования образца для удалении клеточного дебриса супернатант подвергали анализу на тазаротен и его метаболит, тазаротеновую кислоту.
Каждую композицию примера 1 и примеров 3А, 3 В и 3С готовили с двумя разными размерами частиц D90 - 10 мкм и 50 мкм, и их называли фракцией 1 и фракцией 2 соответственно.
Таблица 2. Обрабатываемые группы распределены следующим образом
Условные обозначения | Обрабатываемые группы | Размер частиц тазаротена (мкм) |
Фр | 10 | |
F2-1 | Фракция 2 _ Пример 1 | 50 |
F1-3A | Фракция 1 _ Пример ЗА | 10 |
F2-3A | Фракция 2 _ Пример ЗА | 50 |
F1-3B | Фракция 1 _ Пример ЗВ | 10 |
F2-3B | Фракци: | 50 |
F1-3C | Фракция 1 _ Пример ЗС | 10 |
F2-3C | Фракция 2 _ Пример ЗС | 50 |
Плацебо | Контроль | — |
Эталон | Гель TAZORAC | — |
Таблица 3. Процентное удерживание тазаротена и его метаболита в эпидермисе (E) и дерме (D)
Компо- зиции | Тазаротен (Е) | Тазаротен (D) | • Чммарное количество (E+D) тазаротена | Тазаротеновая кислота(Е) | Тазаротеновая кислота (D) | Суммарное количество (E+D) тазаротеновой ИОТЫ |
F1-1 | 0,63 | 0,13 | 0,76 | 0,12 | 0,05 | 0^y—η |
F2-1 | 0,70 | 0,15 | 0,85 | одз | 0,03 | 0,16 |
F1-3A | 5 | 0,41 | ί,Ά | ОД 6 | 0,21 | 0,3 6 : |
F2-3A | 0,27 | 0,07 | 0,34 | сл | 0,07 | 0,16 | |
F | 0,9 | 6 1 1 | 1,02 | Э5 | 0,10 I | |
F2-3B | 0,35 | 0,44 | 0,07 | 0,02 | 0,09 | |
F1-3C | 0,44 | 0,31 | 0,75 | 0,06 | D3 | 0,09 |
F2-3C | 0,35 | 16 | 0,41 | 0,01 | 0,09 | |
TAZORAC | 0,51 | 0,12 | 0,63 | 0,27 | 0,07 | 0,34 |
Е - эпидермис; D - дерма
Все композиции продемонстрировали аналогичное отложение тазаротена в эпидермисе и дерме, которые были эквивалентными или превосходили отложение контрольного продукта. Как фракция 1, так и фракция 2 композиции примера 1 демонстрировали сопоставимое удерживание кожей.
Тазаротен образует тазаротеновую кислоту в слое дермы. Считается, что тазаротеновая кислота вызывает раздражение кожи. Эпидермальная деградация тазаротена в существующих композициях для местного применения была меньше по сравнению с эталонным продуктом (TAZORAC). Следовательно, все композиции, соответствующие настоящему изобретению, обеспечивают более высокое удерживание кожей и меньшее раздражение кожи.
Пример 6.
Исследование раздражения кожи.
Характеристики раздражения кожи оценивали с использованием теста Дрейза, и оцениванию подвергали все композиции, перечисленные в табл. 2. В тесте Дрейза раздражение кожи визуально оценивали на основании внешнего вида и тяжести эритемы и все подвергнутые обработке участки также подвергали микроскопическому оцениванию.
Тазаротен во всех исследуемых группах вызвал эритему. Тяжесть эритемы была меньше на 3-й
- 29 034808 день, затем прогрессировала до умеренной эритемы в течение 6-8 дней и превращалась в незначительную эритему в течение 9-14 дней. В характере раздражения кожи очевидной разницы между исследуемыми группами не наблюдали.
Пример 7.
Исследования стабильности.
Полученную композицию примера 1 заливали в закрытый контейнер и подвергали воздействию условий испытания стабильности: температура 25°С и 60% относительная влажность (RH), температура 30°С и 65% RH, температура 40°С и 75% RH в течение 9 месяцев; результаты анализов в различные моменты времени хранения показаны в табл. 4.
Таблица 4. Испытание на стабильность композиции примера 1
Условия хранения | Анализ | Однородность содержимого | Родственные вещества | Вязкость | pH | ||||
Примесь А | Примесь В | Примесь С | SMI | Суммарное количество примесей | |||||
Критерии приемлемости | 90,ΟΙ 10,0% | $ | Не больше 1,0% | He больше 1,0% | Не больше 1,0% | He болып e 0,5% | He больше 5,0% | # | 4,0- 7,0 |
Исходные | 101,2 | Верхняя часть -101,7 Средняя часть -100,9 Нижняя часть -100,9 %RSD-0,45 | ND | 0,18 | ND | ND | 0,18 | 7048 | 5,99 |
1М 25°С/60% RH | 99,5 | Верхняя часть -99,4 Средняя часть -99,2 Нижняя часть -99,9 %RSD-0,36 | ND | 0,25 | ND | ND | 0,31 | 6509 | 5,88 |
1М 40°С/75% RH | 99,0 | Верхняя часть -98,9 Средняя часть -99,0 Нижняя часть -99,1 %RSD-0,10 | ND | 0,34 | ND | ND | 0,34 | 6719 | 5,86 |
2М 25°С/60% RH | 98,7 | ΝΑ | ND | 0,28 | ND | ND | 0,28 | 7228 | 5,95 |
2М 40°С/75% RH | 98,1 | ΝΑ | ND | 0,37 | ND | ND | 0,37 | 6599 | 5,90 |
зм 25°С/60% RH | 101,2 | Верхняя часть -101,7 Средняя часть -101,0 Нижняя часть -101,0 %RSD-0,40 | ND | 0,45 | ND | ND | 0,45 | 6449 | 5,93 |
ЗМ 30°С/65% RH | 100,5 | Верхняя часть -100,5 Средняя часть -100,6 Нижняя часть -100,3 %RSD-0,15 | ND | 0,30 | ND | ND | 0,30 | 7348 | 5,97 |
ЗМ 40°С/75% RH | 98,9 | Верхняя часть -98,5 Средняя часть -99,0 | ND | 0,64 | ND | ND | 0,64 | 6419 | 5,92 |
- 30 034808
Нижняя часть -99,1 %RSD-0,33 | |||||||||
6М 25°С/60% RH | 98,5 | Верхняя часть -98,7 Средняя часть -98,3 Нижняя часть -98,5 %RSD-0,2 | ND | 0,48 | ND | ND | 0,48 | 5969 | 5,96 |
6М 30°С/65% RH | 97,5 | Верхняя часть -97,5 Средняя часть -97,5 Нижняя часть -97,4 %RSD-0,l | ND | 0,49 | ND | ND | 0,49 | 4969 | 5,92 |
6М 40°С/75% RH | 96,5 | Верхняя часть -96,4 Средняя часть -96,6 Нижняя часть -96,6 %RSD-0,l | ND | 0,69 | ND | ND | 0,69 | 4169 | 5,85 |
9М 25°С/60% RH | 101,1 | ΝΑ | ND | 0,86 | ND | ND | 0,86 | 4409 | 5,87 |
9М 30°С/65% RH | 99,0 | ΝΑ | ND | 0,88 | ND | ND | 0,88 | 3989 | 5,85 |
12М 25°С/60% RH | 95,9 | Верхняя часть -97,6 Средняя часть -97,9 Нижняя часть -98,0 RSD-0,2 | ND | 0,51 | ND | ND | 0,51 | 4679 | 5,79 |
95,9 | Верхняя часть -99,8 Средняя часть -99,7 Нижняя часть -99,2 RSD-0,3 | ND | 0,57 | ND | ND | 0,57 | 4229 | 5,83 | |
ND - не определено, SMI - одиночная основная неизвестная примесь; NA — данные отсутствуют, | |||||||||
# - к сведению; $ - | содержание каждого образца составляет 90-110% от заявленного иа этикетке. | ||||||||
Относительное среднее квадратическое отклонение (RSD) образца не должно превышать 6%. |
Пример 8.
Данные микроскопии для композиции примера 1.
Композиции примера 1 исследовали путем приготовления 5% раствора Triton X 100 в очищенной воде. Композицию диспергировали в дисперсионной среде, и затем измеряли размер частиц и размер глобул этой композиции.
Состояние | Размер частиц тазаротена | Размер глобул масляной фазы | ||||
D10 | D50 | D90 | D10 | D50 | D90 | |
Исходное (па] | 3,5 | 4,3 | 8,2 | 3,4 | 5,5 | 8,7 |
Исходное (партия 2) | 4,2 | 5.4 | 15,0 | 4,1 | 6,2 | 8Д |
Исходное (партия 3) | 3,8 | 4Д | 12,3 | 3,5 | 5,4 | 8,3 |
Исходное (партия 41 | 5,7 | 12,9 | 3,9 | 6,0 | 8,8 | |
Исходное (партия 5) | 3,8 | 6,1 | 14,2 | 3,8 | 5,7 | 8,9 |
24М 25°С/60% RH | 2,3 | 6,6 | 16,2 | 2,0 | 3,0 | L4£| |
Пример 9.
Исследование совместимости наполнителей с тазаротеном.
Исследование совместимости наполнителей с тазаротеном проводили с использованием различных
- 31 034808 фармацевтически приемлемых наполнителей. Тазаротен тестировали в ряде скрининговых исследований совместимости с наполнителями в закрытых флаконах, содержащих тазаротен. Физическую смесь наполнителей инкубировали в печах с увлажнением и без увлажнения при температуре 60°С или 40°С/75% относительной влажности в течение 4 недель.
Вывод.
Результаты исследования совместимости наполнителей показали, что тазаротен несовместим с бензиловым спиртом, молочной кислотой, полисорбатом 80. Тазаротен совместим с наполнителями примера 1, примера 2, примера 3, такими как карбомерный полимер типа А и типа В, кокобетаин, лаурилсаркозинат натрия, стеариловый спирт, цетиловый спирт, глицерин, витамин Е TPGS (витамина Е d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат), глюконолактон, бутилированный гидрокситолуол, пропилпарабен и метилпарабен.
Таблица 6A. Совместимость с исходными наполнителями
Набор № | Лекарственное средство/ Наполнитель | Примесь А | Примесь В | Примесь С | SMI | Суммарное количество примесей |
1 | Тазаротен + молочная кислота (0,1:18) | ND | 0,30 | 0,09 | 0,07 | 0,50 |
2 | Тазаротен + молочная кислота (0,1:9) | ND | 0,24 | 0,05 | 0,04 | 0,34 |
3 | Тазаротен + олеиновая кислота (0,1:25) | ND | 1,00 | ND | 0,05 | 1,05 |
4 | Тазаротен + олеиновая кислота (0,1:12,5) | ND | 1,00 | ND | 0,05 | 1,05 |
5 | Тазаротен + изостеариновая кислота (0,1:25) | ND | 0,79 | ND | ND | 0,79 |
6 | Тазаротен + изостеариновая кислота (0,1:12,5) | ND | 1,23 | ND | ND | 1,23 |
7 | Тазаротен + бензиловый спирт (0,1:2,7) | ND | 3,84 | ND | ND | 3,84 |
8 | Тазаротен + бензиловый спирт ίθ | ND | 1,84 | ND | ND | 1,84 |
9 | Тазаротен + пропиленгликоль (0,1:20) | ND | 0,43 | ND | ND | 0,43 |
10 | Тазаротен + пропиленгликоль (0,1:10) | ND | 0,76 | ND | ND | 0,76 |
И | Тазаротен + полисорбат 80 (0,1:15) | ND | 0,30 | 0,09 | 0,07 | 0,50 |
12 | Тазаротен + полисорбат 80 (0,1:7,5) | 0,24 | 0,05 | 0,04 | 0,34 |
- 32 034808
Таблица 6B. Совместимость с наполнителями через 4 недели при температуре 40°C/75% относительной влажности
Набор № | Лекарственное средство/ Наполнитель | Примесь А | Примесь В | Примесь С | SMI | Суммарное количество примесей |
1 | Тазаротен + молочная кислота (0,1:18) | 0,13 | 0,85 | 0,83 | 3,18 | 12,18 |
2 | Тазаротен + молочная кислота (0,1:9) | 0,07 | 0.54 | 0,39 | 1,98 | 7,66 |
Тазаротен + олеиновая кислота (0,1:25) ~ . | ND | 1,98 | ND | ND | ||
Тазаротен + олеиновая кислота (0,1:12,5) | 4,16 | 0,06 | 0,25 | 4,47 | ||
Тазаротен + изостеариновая кислота (0,1:25) | ND | 4,69 | 0,05 | ND | 4,74 | |
Тазаротен + изостеариновая кислота (0,1:12,5) | ND | 2,59 | 0,07 | ND | 2,66 | |
Тазаротен + бензиловый спирт (0,1:2,7) | Высокая деградация | |||||
8 | Тазаротен + бензиловый спирт (0,1:1,35) | |||||
Тазаротен + пропиленгликоль (0,1:20) | ND | 0,95 | ND | 0,23 | 1,27 | |
10 | Тазаротен + пропиленгликоль (0,1:10) | ND | 1,54 | 0,21 | 0,11 | 1,87 |
И | Тазаротен + полисорбат 80 (0,1:15) | ND | 31,45 | ND | 0,17 | 31,75 |
12 | Тазаротен + полисорбат 80 (0,1:7,5) | ND | 14,38 | ND | 0,06 | 14,44 |
Таблица 6C. Совместимость с наполнителями через 4 недели при температуре 60°C
Набор № | Лекарственное средство/ Наполнитель | Примесь А | Примесь В | Примесь С | SMI | Суммарное количество примесей |
1 | Тазаротен + молочная кислота (0,1:18) | 0,36 | 0,84 | 0,63 | 11,3 4 | 87,78 |
2 | Тазаротен + молочная кислота (0,1:9) | 0,35 | 2.11 | 0,65 | 24,8 5 | 76,68 |
3 | Тазаротен + олеиновая кислота (0,1:25) | ND | 20,87 | 0,12 | 1,10 | ,61 |
4 | Тазаротен + олеиновая кислота (0,1:12,5) | ND | 20,98 | 0,13 | 1,12 | 22,36 |
5 | Тазаротен + изостеариновая кислота (0,1:25) | ND | 16,93 | 0,13 | 0,43 | 17,60 |
6 | Тазаротен + изостеариновая кислота (0,1:12,5) | ND | 11,59 | 0,13 | 0,54 | 12,69 |
7 | Тазаротен + бензиловый спирт (0,1:2,7) | Высокая деградация | ||||
8 | Тазаротен + бензиловый спирт (0,1:1,35) | |||||
9 | Тазаротен + пропиленгликоль (0,1:20) | ND | 2,95 | ND | 1,66 | 5,58 |
10 | Тазаротен + пропиленгликоль (0,1:10) | ND | 2,96 | ND | 1,64 | 5,57 |
11 | Тазаротен + полисорбат 80 (0,1:15) | ND | 61,34 | ND | 0,73 | 62,49 |
12 | Тазаротен + полисорбат 80 (0,1:7,5) | 75,40 | ND | 2,76 | 78,79 |
Пример 10.
Исследование пенообразующей способности композиции примера 1 и примеров 3А, 3В и 3С оценивали на пенообразующую способность. 5 г каждой из композиций примера 1 и примеров 3А, 3В и 3С помещали в отдельные 100 мл стеклянные химические стаканы, в каждый из которых добавляли 10 мл очищенной воды. Содержимое химических стаканов отстаивали в течение 30 мин. Содержимое химических стаканов перемешивали стеклянным стержнем. Дисперсию/суспензию переносили в 250 мл измери
- 33 034808 тельный цилиндр; перенос содержимого осуществляли без образования пены. Объем содержимого измерительного цилиндра доводили до 50 мл, добавляя воду, и температуру содержимого цилиндра доводили до 30°С, После того как температура содержимого достигала 30°С, его подвергали 12 интенсивным встряхиваниям. Встряхивания выполняли при закрытом измерительном цилиндре. Измерительный цилиндр переворачивали на 180° вниз и возвращали в нормальное положение. Это встряхивание выполняли 12 раз. После встряхивания содержимое отстаивали в течение 5 мин. Пенообразующую способность рассчитывали следующим образом: а) пена плюс вода (V1, мл) и b) только вода (V2, мл). Пенообразующая способность в мл=V1-V2.
Результаты.
Объем пены, полученной с композицией примера 1, составлял от 10 до 34 мл, объем пены в случае композиций примеров 3А, 3В и 3С составлял от 10 до 102 мл. Высшую пенообразующую способность наблюдали в случае композиции примера 3С, которая образовала 103 мл пены.
Пример 11.
Композиция на основе тазаротена и исследование стабильности тазаротена при различных значениях рН.
Набор № | Ингредиенты | |
1 | Тазаротен | 0,10 |
2 | Лаурилсу. | 13()0 |
3 | 1 ',н. .о,’,· | 0,25 |
Токоферсолан | 0,50 1 | |
5 | Глицерин | 4,00 |
Карбомер 971 Р | ||
7 | Пропилпарабен | 0,20 |
0,20 | ||
Эдетат динатрия | 0,10 | |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,05 | |
Каприловый/Каприновый триглицерид | ||
12 | Триэтаноламин | Сколько необходимо |
13 | Очищенная вода | Сколько необходимо до 100 |
Итого | 100,00 |
Процесс получения.
Вышеуказанную композицию получали способом, приведенным в примере 1, до эмульгирования. Эмульгированное основание нейтрализовали до следующего значения рН:
Тазаротеновую фазу добавляли отдельно к этим четырем частям эмульгированного основания и гомогенизировали, как указано в процессе примера 1, и композицию доводили до нужного значения рН. Композицию оценивали на стабильность в течение приблизительно 2 месяцев.
- 34 034808
Таблица 7. Результаты определения стабильности композиции примера 11
Композиция | Состояние | Родственные вещества (RS) | %RS |
Композиция части 1 | Исходное | Примесь А | ND |
Примесь В | 0,49 | ||
Примесь С | ND | ||
SMI | ND | ||
Суммарное содержание примесей | 0,49 | ||
2 мес; ю N | Примесь А | 0,22 | |
Примесь В | 1,62 | ||
Примесь С | 1,25 | ||
SMI | 1,46 | ||
Суммарное содержание примесей | 8,81 | ||
Композиция части 2 | Исходное | Примесь А | ND |
Примесь В | 0,33 | ||
Примесь С | ND | ||
SMI | ND | ||
Суммарное содержание примесей | 0,33 | ||
2 месяца, 45°С | Примесь А | 0,01 | |
Примесь В | 0,38 | ||
Примесь С | 0,06 | ||
SMI | Ο/ϋΓ””! | ||
Суммарное содержание примесей | 0,52 | ||
Композиция части 3 | Исходное | Прим | ND |
Примесь В | 0,24 | ||
Примесь С | ND | ||
SMI | ND 1 | ||
Суммарное содержание примесей | 0,24 | | ||
2 месяца, ι С | Примесь А | 0,01 | |
Примесь В | 0,38 | ||
Прим; | 0,03 | ||
SMI | ND | ||
Суммарное содержание примесей | 0,52 | ||
Композиция части 4 | Исходное | Примесь А | ND |
Примесь В | 0,24 | ||
Примесь С | ND | ||
SMI | ND | ||
Суммарное содержание примесей | 0,24 | ||
2 месяца, 45°С | Примесь А | 0,01 | |
Прим | 0,41 | ||
Примесь С | 0}08 | ||
SM1 | 0,08 | ||
Суммарное содержание примесей | 0,66 |
Физическое наблюдение.
Согласно результатам наблюдения композиции частей 1, 2, 3 и 4 через 2 месяца при температуре 45°С имели полностью желтый, не совсем белый, белый и белый цвет соответственно. Окончательный состав частей 3 и 4 был отобран благодаря его физической и химической стабильности.
Пример 12.
Мультидозовое исследование биодоступности 0,1% тазаротеновой композиции примера 1 в сопоставлении с 0,1% кремом TAZORAC®.
План исследования.
Исследование представляло собой одноцентровое рандомизированное мультидозовое слепое 3этапное параллельное исследование с открытой этикеткой на здоровых субъектах мужского пола. Нанесению подлежали следующие исследуемые продукты: 1) тестируемый продукт: композиция примера 1 (0,1% тазаротен) и 2) эталонный продукт: 0,1% крем TAZORAC. Этапы исследования: 1) обработка 1: тестируемый продукт наносили два раза в день, утром и вечером с интервалом в 12 ч; 2) обработка 2: тестируемый продукт наносили один раз в день утром; и 3) обработка 3: эталонный продукт наносили один раз в день утром. На каждом этапе исследования (n=16) было предусмотрено нанесение тестируемого или эталонного продукта на лицо, шею, плечи, верхнюю часть грудной клетки и верхнюю часть спины (в целом приблизительно эквивалентно 15% площади поверхности тела (BSA)) в течение 14 последовательных дней (дни с 1 по 14). Пробы крови отбирали время от времени согласно графику исследования.
- 35 034808
Вывод.
В образцах плазмы были обнаружены очень низкие концентрации исходного соединения, тазаротена. После местного нанесения тазаротен подвергается быстрому гидролизу эстеразами до его основного активного метаболита, тазаротеновой кислоты, и в плазме, как правило, обнаруживают небольшое количество исходного соединения.
Воздействие тазаротеновой кислоты было выше более чем в 2 раза в случае, когда композицию примера 1 наносили в виде лосьона два раза в день (обработка 1) по сравнению с нанесением один раз (обработка 2). Это указывает на линейную фармакокинетику между нанесением один раз в день по сравнению с нанесением два раза в день.
По-видимому, после многократных нанесений композиции примера 1 воздействие (AUC0-24) тазаротеновой кислоты может быть аналогичным воздействию при многократном нанесении крема.
Таблица 8. Обобщение фармакокинетических параметров тазаротеновой кислоты в плазме, день 1
Параметры (единицы) | Обработка 1 | Обработка 2 | Обработка 3 | |||
Среднее | Коэффициент вариации (CV) % | Среднее | Коэффициент вариации (CV) % | Среднее | Коэффициент вариации (CV) % | |
Среднее значение Стах(пг/мл) | 108 | 30,4 | 63 | 58,8 | 159 | 38,2 |
18 | 1-23,92 | 1 > | 1-23,92 | 12 | ||
Среднее значение AUCo-12 (пг-ч/мл) | 1 | NA | NA | NA | ||
Среднее значение AUCt24 (пг-ч/мл) | 1688 | 31,9 | 978 | 42,5 | 2546 | 36,2 |
NA: данные отсутствуют
Таблица 9. Обобщение фармакокинетических параметров тазаротеновой кислоты в плазме, день 7
Параметры (единицы) | Обработка 1 | Обработка 2 | Обработка 3 | |||
Среднее | Коэффициент вариации (CV) % | Среднее | Коэффициент вариации (CV) % ' ' | Среднее | Коэффициент вариации (CV) % ' | |
Среднее значение Сш„(пг/мл) | 41,2 | 66 | 24,4 | 225 | 68,7 | |
Т, | 8 | 4-11,92 | 8 | 6-11,92 | S | 5,92-1’> ,95 |
Среднее значение AUCo-12 (пг-ч/мл) | 40,6 | ΝΑ | NA | NA | М-\ | |
Среднее значение AUCo-24 (пг-ч/мл) | 3512 | 39,6 | 1 | 25,3 | 3875 | 57,7 |
NA: данные отсутствуют
Таблица 10. Обобщение фармакокинетических параметров тазаротеновой кислоты в плазме, день 14
Параметры (единицы) | Обработка I | Обработка 2 | ||||
Среднее | Коэффициент вариации (CV) % | Среднее | Коэффициент вариации (CV) % | Среднее | Коэффициент вариации (CV) % | |
Среднее значение С,мх(пг/мл) | 191 | 65,9 | 20,1 | 63,5 | ||
Хиай.................. | 5 | 0-8.0 | 8 | 2-11,92 | 8 | |
Среднее значение AUCo„i2 (пг-ч/мл) | 2038 | 63,2 | NA | NA | NA | |
Среднее значение AUCo-24 (пг-ч/мл) | 4312 | 58,3 | 1515 | 17,2 | 5408 | 56,8 |
NA: данные отсутствуют
Пример 13.
Сравнение геля TAZORAC (0,1% тазаротен) с композицией примера 1 относительно изменений в трансэпидермальной потере воды на лице.
В это исследование были включены двадцать четыре (24) субъекта.
Композицию примера 1, 0,1% композицию и носитель (плацебо-композиция) наносили два раза в день на тестируемые участки на лице субъекта. Композицию примера 1 и композицию-носитель удаляли через 1 мин с помощью ватных шариков, смоченных водой. 0,1% гель TAZORAC® наносили один раз в день и удаляли через 5 мин ватными шариками, смоченными водой. Нанесение тестируемых продуктов
- 36 034808 последовательно повторяли в течение 21 дня.
На участки, лба наносили гель TAZORAC® и композицию примера 1 (на одну сторону), на одну щеку наносили лосьон-носитель, а другую щеку использовали как необработанный контроль. Тестируемые участки обрабатывали исследуемым продуктом из расчета 2,5 мкл/см2. Субъекты дважды в день умывались с использованием Cetaphil Daily Facial Cleanser не менее чем за 60 мин до оценивания тестируемого участка. Все тестируемые участки оценивали на трансэпидермальную потерю воды (TEWL) с использованием эвапориметра и визуально оценивали на эксфолиацию утром перед нанесением исследуемого продукта.
Оценивание трансзпидермальной потери воды.
TEWL на тестируемых участках определяли один раз в день утром перед нанесением исследуемого продукта и по меньшей мере через 60 мин после любого промывания лица.
Оценивание эксфолиации.
Тестируемые участки оценивали на эксфолиацию один раз в день (оценивали как 0 - отсутствие эксфолиации, 1 - образование чешуек/шелушение на небольшой части тестируемого участка, 2 - шелушение или отшелушивание до половины участка, 3 - шелушение или отшелушивание на более чем половине участка). Средняя ежедневная оценка в баллах по всем продуктам составляла от 0 до 0,2. Ежедневные оценки в баллах суммировали для получения общей оценки для каждого субъекта и сравнения исследуемых продуктов.
Вывод.
При местной обработке многими ретиноидами физиологические изменения, происходящие в процессе эксфолиации рогового слоя, приводят к снижению барьерных свойств этого слоя, что подтверждается увеличением TEWL (Lehman, 2013). Это увеличение TEWL часто сопровождается кратковременной ускоренной эксфолиацией (например, шелушением) и слабым раздражением. Исходя из результатов этого исследования композиция примера 1, по-видимому, обладает значительной ретиноидной активностью при нанесении в течение 21 последовательного дня на лоб на 1 мин с последующим вытиранием. Это подтверждают показания TEWL, которые были значительно увеличены по сравнению с участками, обработанными носителем, и которые были подобны данным, полученным на участках, обработанных гелем TAZORAC®. Гель TAZORAC® оставляли на участках лба на 5 мин и затем вытирали. Степень эксфолиации была меньше ожидавшейся, причем почти у всех субъектов не было раздражения или эксфолиации ни с одним из продуктов, содержащих ретиноид. Несмотря на минимальные уровни эритемы, на тестируемых участках на щеках наблюдалась значительно большая эритема, чем на тестируемых участках на лбу.
Продукт | Композиция | Гель TAZORAC® | Носитель | Необработанные |
Лоб | Щеки | Лоб | ||
Средняя общая балльная оценка | 2,2 | 1 | 0,2 | |
Среднее квадратическое отклонение | 7,3 | 6,6 | 2,2 | 0,5 |
р значение в сопоставлении с носителем* | 0,445 | 0,624 |
* р-значение по t-критерию Стьюдента
- 37 034808
Таблица 12. Балльная оценка трансэпидермальной потери воды
День | Гель TAZORAC® | Композиция Примера 1 | Композицияноситель | Необработанные | ||||
Среднее | SD | Среднее | SD | Среднее | SD | Среднее | SD | |
1 | 18,2 | 3,3 | 18,3 | 3,5 | 17,1 | 3,4 | 17,1 | 3,4 |
2 | 18,3 | 4,6 | 18,7 | 4,5 | 17,9 | 4 | 17,2 | 4,4 |
3 | 21,0 | 4,4 | 22,7 | 6,8 | 19,9 | 4,6 | 19,9 | 5 |
4 | 19,8 | 4,4 | 23,1 | 8,3 | 20,1 | 5,7 | 19,8 | 4,9 |
5 | 23,2 | 7,2 | 25 | 14,3 | 22,4 | 6,8 | 21,6 | 6,1 |
6 | 24,7 | 10,3 | 24,6 | 9,3 | 21,6 | 4,3 | 20,1 | 4,5 |
7 | 24,9 | 5,5 | 30 | 12 | 22,9 | 3,8 | 22,2 | .........4,7........ |
8 | 26,1 | 8,8 | 30,9 | 10,8 | 22,8 | 3,3 | 21 | 3,3 |
9 | 253 | 6,0 | 28,7 | 9,1 | 22,2 | 4,1 | 21 | 3,9 |
10 | 25,9 | .....7,3 | 29,7 | 8 | 23 | 4,6 | 20,8 | 4,4 |
<1 | 25,0 | 7,3 | 28,2 | 8,6 | 22,6 | 3,4 | 20,7 | 4,4 |
24,4 | 7,5 | 26,9 | 7,6 | 21,9 | 3,6 | 20,2 | 4,6 | |
27,6 | 8,7 | 31,4 | Ш,7 | 24,5 | 4,5 | 23,6 | 5,4 | |
14 | 26,2 | 9,8 | 28,9 | 6,2 | 22,9 | 4,1 | 21,4 | 3,7 |
15 | 29,2 | 12,9 | 32 | 8,8 | 25,8 | 6,2 | 23,7 | 5,6 |
16 | 26,3 | 9,6 | 31,5 | 10,6 | 22,8 | 4,4 | 21,7 | 4 |
17 | 23,7 | 6,4 | 27,4 | 6,2 | 21,9 | 3,8 | 20,6 | 4,3 |
18 | 27,0 | 14,7 | 27,9 | 8,9 | 21,8 | 20,7 | 4,3 | |
19 | 26,2 | 9,6 | 28,9 | 9,6 | 21,3 | 3,4 | 20,3 | 4 |
20 | 25,5 | 8Д | 27,1 | 9,2 | 21,4 | 3,6 | 20,9 | 4,6 |
21 | 25,5 | 8,3 | 25,9 | 8,8 | 22,1 | 4,2 | 20,1 | 3,5 |
22 | 23,8 | 8,5 | 25,9 | 9,6 | 19,5 | <1 | (8,5 | 3,2 |
SD - среднее квадратическое отклонение
В этом описании упоминаются различные источники информации. Все такие источники информации включены в это описание посредством ссылки.
Claims (20)
1. Композиция для местного применения для лечения кожных заболеваний, а именно угрей или псориаза, или уменьшения морщин на коже, содержащая: а) ретиноидное соединение или его фармацевтически приемлемую соль; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) глюконолактон и токоферсолан как противораздражающие средства; и d) один или несколько дерматологически приемлемых наполнителей, при этом содержание глюконолактона составляет не менее чем 0,25% из расчета на общую массу композиции, содержание токоферсолана составляет не менее чем 0,50% из расчета на общую массу композиции и общее содержание упомянутых противораздражающих средств составляет менее чем 3% из расчета на общую массу композиции.
2. Композиция для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что пенообразующая добавка выбрана из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия или их смесей.
3. Композиция для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что ретиноидное соединение представляет собой тазаротен.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что данная композиция является рН-сбалансированной и имеет рН от 5 до 7.
5. Композиция по п.4, дополнительно содержащая один или несколько рН-регулирующих компонентов.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что упомянутый рН-регулирующий компонент выбран из гидроксида кальция, гидроксида натрия, гидроксида калия и триэтаноламина.
7. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что данная композиция является предварительно нейтрализованной.
8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что данная композиция представляет собой моющую композицию для местного применения, которая может быть нанесена и смыта не позднее чем через 15 мин.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что упомянутая пенообразующая добавка имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB) больше чем 10.
10. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что упомянутая пенообразующая добавка выбрана из лаурилсульфата натрия, лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия или их смесей.
11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит: а) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемых с водой веществ, и b) гидрофильную фазу, содержащую воду, причем размер глобул D90 масляной фазы составляет по меньшей мере 2 мкм и меньше чем 50 мкм.
- 38 034808
12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что упомянутое ретиноидное соединение суспендировано в упомянутой композиции.
13. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что значительное количество ретиноидного соединения содержится в гидрофильной фазе.
14. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что упомянутая масляная фаза содержит одно или несколько несмешиваемых с водой веществ, выбранных из жирных спиртов, растительных масел, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла или их смесей.
15. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что упомянутый размер глобул составляет меньше чем 20 мкм.
16. Композиция по п.1, причем упомянутая композиция обеспечивает среднее значение AUC0-24 тазаротеновой кислоты менее чем 2550 пг-ч/мл в 1-й день после обработки; или среднее значение AUC0-24 тазаротеновой кислоты менее чем 5410 пг-ч/мл в 14-й день после обработки; или среднее значение Cmax тазаротеновой кислоты менее чем 160 пг/мл в 1-й день после обработки; или среднее значение Cmax тазаротеновой кислоты менее чем 315 пг/мл в 14-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
17. Композиция по п.1, причем упомянутая композиция обеспечивает среднее значение AUC0-24 тазаротеновой кислоты 1690 пг-ч/мл в 1-й день после обработки; или среднее значение AUC0-24 тазаротеновой кислоты 4310 пг-ч/мл в 14-й день после обработки; или среднее значение Cmax тазаротеновой кислоты 110 пг/мл в 1-й день после обработки; или среднее значение Cmax тазаротеновой кислоты 191 пг/мл в 14-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.
18. Композиция по п.16 или 17, отличающаяся тем, что композицию наносят и смывают не позднее чем через 5 мин, или не позднее чем через 4 мин, или не позднее чем через 3 мин, или не позднее чем через 2 мин, или не позднее чем через 1 мин.
19. Способ получения композиции для местного применения для лечения кожных заболеваний, включающий этапы: 1) получение ретиноидсодержащей дисперсии, что включает смешивание ретиноидного соединения или его фармацевтически приемлемой соли с пенообразующей добавкой и водой для получения дисперсии; 2) получение эмульсии смешиванием водной фазы и масляной фазы при гомогенизации; 3) получение композиции смешиванием ретиноидсодержащей дисперсии и эмульсии при гомогенизации; и 4) регулирование рН ретиноидсодержащей композиции для местного применения с использованием приемлемого рН-регулирующего компонента в диапазоне от 4 до 7, при этом упомянутую эмульсию этапа 2 предварительно нейтрализуют с использованием приемлемого рН-регулирующего компонента в диапазоне от 4 до 7; и добавляют глюконолактон и токоферсолан как противораздражающие средства, при этом содержание глюконолактона составляет не менее чем 0,25% из расчета на общую массу композиции, содержание токоферсолана составляет не менее чем 0,50% из расчета на общую массу композиции и общее содержание упомянутых противораздражающих средств составляет менее чем 3% из расчета на общую массу композиции.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что ретиноидное соединение представляет собой тазаротен.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562191937P | 2015-07-13 | 2015-07-13 | |
PCT/US2016/042168 WO2017011600A1 (en) | 2015-07-13 | 2016-07-13 | Topical retinoid compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201890218A1 EA201890218A1 (ru) | 2018-09-28 |
EA034808B1 true EA034808B1 (ru) | 2020-03-24 |
Family
ID=56550383
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201890218A EA034808B1 (ru) | 2015-07-13 | 2016-07-13 | Ретиноидные композиции для местного применения |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9707216B2 (ru) |
EP (1) | EP3322401A1 (ru) |
JP (1) | JP6666992B2 (ru) |
KR (1) | KR20180026740A (ru) |
CN (1) | CN108024954A (ru) |
AU (1) | AU2016294504B2 (ru) |
BR (1) | BR112018000734A2 (ru) |
CA (1) | CA2992107A1 (ru) |
CO (1) | CO2018001375A2 (ru) |
EA (1) | EA034808B1 (ru) |
MX (1) | MX2018000421A (ru) |
NZ (1) | NZ738815A (ru) |
RU (1) | RU2699027C2 (ru) |
WO (1) | WO2017011600A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201800080B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
WO2010125470A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
WO2011039637A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Foamix Ltd. | Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses |
WO2017011600A1 (en) * | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. | Topical retinoid compositions |
MX2020012139A (es) | 2016-09-08 | 2021-01-29 | Vyne Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne. |
US9987239B1 (en) * | 2017-03-14 | 2018-06-05 | Rey Ventures, LLC | Pharmaceutical retinoid preparation for topical use |
WO2019068096A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Rodan & Fields, Llc | COMPOSITIONS CONTAINING RETINALDEHYDE AND METHODS OF USE |
US10653656B2 (en) * | 2018-04-05 | 2020-05-19 | Bausch Health Ireland Limited | Topical pharmaceutical compositions for treating skin conditions |
CA3117021A1 (en) * | 2018-10-19 | 2020-04-23 | Topix Pharmaceuticals, Inc. | Retinol formulations and skin treatment methods thereof |
KR20220114639A (ko) * | 2019-12-20 | 2022-08-17 | 어드밴식스 레진즈 앤드 케미컬즈 엘엘씨 | 건강관리 제품에 사용하기 위한 계면활성제 |
JP7451717B2 (ja) | 2019-12-31 | 2024-03-18 | アドバンシックス・レジンズ・アンド・ケミカルズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 油及びガス生産のための界面活性剤 |
WO2022165254A1 (en) * | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Chemistryrx | Kits for dermal care |
DE102022212093A1 (de) * | 2022-11-15 | 2024-05-16 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Waschformulierung gegen Akne |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999043296A2 (en) * | 1998-02-26 | 1999-09-02 | Unilever Plc | Anti-irritants in cosmetic compositions |
US20090012172A1 (en) * | 2005-12-15 | 2009-01-08 | Galderma Research & Development | Cosmetic/pharmaceutical compositions comprising retinoids and anti-irritants and treatment of keratinization disorders therewith |
WO2010096868A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Topical foam composition |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3965275A (en) * | 1974-02-11 | 1976-06-22 | Commercial Solvents Corporation | Composition and method |
FR2350095A1 (fr) * | 1976-05-03 | 1977-12-02 | Oreal | Compositions destinees a la coloration de la peau a base de derives de la pyridine |
US4154823A (en) * | 1976-06-10 | 1979-05-15 | Schutt Steven R | Skin treatment compositions and methods of using same |
GB9409778D0 (en) * | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Dumex Ltd As | Compositions |
US5445823A (en) * | 1994-10-20 | 1995-08-29 | The Procter & Gamble Company | Dermatological compositions and method of treatment of skin lesions therewith |
US5690947A (en) * | 1996-08-30 | 1997-11-25 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Borage seed oil as an anti-irritant in compositions containing hydroxy acids or retinoids |
US6338855B1 (en) | 1996-10-25 | 2002-01-15 | The Procter & Gamble Company | Cleansing articles for skin and/or hair which also deposit skin care actives |
US5855893A (en) * | 1997-02-14 | 1999-01-05 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Trichodesma lanicum seed extract as an anti-irritant in compositions containing hydroxy acids or retinoids |
CA2282682C (en) | 1997-02-20 | 2008-08-19 | Allergan Sales, Inc. | Tazarotene and corticosteroid treatment for psoriasis |
DE69808790T3 (de) * | 1997-09-12 | 2009-07-16 | The Procter & Gamble Co., Cincinnati | Hautreinigungs- und konditionierungsartikel für haut und haar |
AU5132799A (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-21 | Bershad, Susan | Short contact treatment of acne and photoaging with topical retinoids |
US6017938A (en) | 1998-07-28 | 2000-01-25 | Bershad; Susan | Short contact treatment for acne |
FR2787322B1 (fr) * | 1998-12-18 | 2002-10-18 | Galderma Res & Dev | Emulsion huile-dans-eau comprenant un agent actif micronise et un systeme emulsionnant approprie |
JP2000212082A (ja) | 1999-01-26 | 2000-08-02 | Showa Denko Kk | 皮膚用剤 |
US6114348A (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-05 | Weber; Paul J. | Method of treating warts using tazarotene |
US6277881B1 (en) | 1999-05-27 | 2001-08-21 | Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. | Turmeric as an anti-irritant in compositions containing hydroxy acids or retinoids |
US6385623B1 (en) * | 1999-11-12 | 2002-05-07 | Dell Usa, L.P. | System and method for ensuring proper execution of scheduled file updates |
US6387383B1 (en) | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
US6495602B1 (en) * | 2001-12-13 | 2002-12-17 | Bradley Pharmaceuticals, Inc. | Topical pharmaceutical base with anti-pruritic and/or anti-inflammatory drugs |
US20060233721A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-10-19 | Foamix Ltd. | Foam containing unique oil globules |
US20050205086A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-09-22 | Foamix Ltd. | Retinoid immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US6974570B1 (en) * | 2002-10-30 | 2005-12-13 | Griffith Dana K | Shaving lotion kit and method of preparing skin and unwanted hair for shaving |
US7141237B2 (en) * | 2003-01-24 | 2006-11-28 | Connetics Australia Pty Ltd. | Pharmaceutical foam |
EP1696868A1 (en) * | 2003-07-18 | 2006-09-06 | Hill Dermaceuticals, Inc. | Topical skin care composition containing refined peanut oil |
WO2005011567A2 (en) | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Foamix Ltd. | Foam carrier containing amphiphilic copolymeric gelling agent |
FR2871377B1 (fr) * | 2004-06-11 | 2007-08-24 | Galderma Res & Dev | Gel depigmentant hydroalcoolique comprenant du mequinol et de l'adapalene |
WO2006065991A2 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Dispersion for delivering active agents |
FR2920967B1 (fr) * | 2007-09-14 | 2009-10-23 | Sederma Soc Par Actions Simpli | Utilisation de l'hydroxymethionine en tant qu'actif anti age |
DK3310389T3 (da) * | 2015-06-18 | 2020-08-10 | Bausch Health Ireland Ltd | Topiske sammensætninger omfattende et kortikosteroid og et retinoid til behandling af psoriasis |
WO2017011600A1 (en) * | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. | Topical retinoid compositions |
-
2016
- 2016-07-13 WO PCT/US2016/042168 patent/WO2017011600A1/en active Application Filing
- 2016-07-13 AU AU2016294504A patent/AU2016294504B2/en not_active Ceased
- 2016-07-13 CN CN201680045720.7A patent/CN108024954A/zh active Pending
- 2016-07-13 MX MX2018000421A patent/MX2018000421A/es unknown
- 2016-07-13 US US15/209,716 patent/US9707216B2/en active Active
- 2016-07-13 KR KR1020187003169A patent/KR20180026740A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-07-13 BR BR112018000734A patent/BR112018000734A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-07-13 NZ NZ73881516A patent/NZ738815A/en not_active IP Right Cessation
- 2016-07-13 JP JP2018501272A patent/JP6666992B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-13 EP EP16742531.3A patent/EP3322401A1/en not_active Withdrawn
- 2016-07-13 CA CA2992107A patent/CA2992107A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-13 EA EA201890218A patent/EA034808B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-07-13 RU RU2018105091A patent/RU2699027C2/ru active
-
2017
- 2017-06-13 US US15/621,325 patent/US9931328B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-01-05 ZA ZA2018/00080A patent/ZA201800080B/en unknown
- 2018-02-12 CO CONC2018/0001375A patent/CO2018001375A2/es unknown
- 2018-02-22 US US15/902,635 patent/US10716781B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-03-29 US US16/369,320 patent/US11026934B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-08 US US17/170,161 patent/US20210161875A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999043296A2 (en) * | 1998-02-26 | 1999-09-02 | Unilever Plc | Anti-irritants in cosmetic compositions |
US20090012172A1 (en) * | 2005-12-15 | 2009-01-08 | Galderma Research & Development | Cosmetic/pharmaceutical compositions comprising retinoids and anti-irritants and treatment of keratinization disorders therewith |
WO2010096868A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Topical foam composition |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2699027C2 (ru) | 2019-09-03 |
US20180177774A1 (en) | 2018-06-28 |
US11026934B2 (en) | 2021-06-08 |
EA201890218A1 (ru) | 2018-09-28 |
US10716781B2 (en) | 2020-07-21 |
US20170281610A1 (en) | 2017-10-05 |
ZA201800080B (en) | 2020-02-26 |
US20210161875A1 (en) | 2021-06-03 |
AU2016294504A1 (en) | 2018-01-25 |
WO2017011600A1 (en) | 2017-01-19 |
BR112018000734A2 (pt) | 2018-09-04 |
EP3322401A1 (en) | 2018-05-23 |
US20170014398A1 (en) | 2017-01-19 |
CN108024954A (zh) | 2018-05-11 |
MX2018000421A (es) | 2018-05-17 |
JP2018524366A (ja) | 2018-08-30 |
CO2018001375A2 (es) | 2018-06-20 |
US20190224181A1 (en) | 2019-07-25 |
AU2016294504B2 (en) | 2019-07-18 |
RU2018105091A (ru) | 2019-08-13 |
US9707216B2 (en) | 2017-07-18 |
KR20180026740A (ko) | 2018-03-13 |
JP6666992B2 (ja) | 2020-03-18 |
CA2992107A1 (en) | 2017-01-19 |
NZ738815A (en) | 2019-10-25 |
US9931328B2 (en) | 2018-04-03 |
RU2018105091A3 (ru) | 2019-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2699027C2 (ru) | Ретиноидные композиции для местного применения | |
Amselem et al. | Submicron emulsions as drug carriers for topical administration | |
US6303109B1 (en) | Body cleansing agent | |
AU2019206685B2 (en) | Anti-aging and skin tone lightening compositions and methods for same | |
KR20180036580A (ko) | 수가용화(水加溶化)된 우르소데옥시콜산을 함유하는 염증성 피부질환 또는 중증 소양증 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP5284345B2 (ja) | しわ抑制方法 | |
JP2015508094A (ja) | Dgla、15−ohepa、及び/又は15−hetreを含む医薬組成物並びにこれを使用する皮脂生成の低減法 | |
KR20110019571A (ko) | 헥사미딘류 및 레티노이드류를 함유하는 피부 개선 조성물 | |
BRPI0617045A2 (pt) | composição, processo para preparar uma composição, uso de uma composição e uso cosmético de uma composição | |
KR20220011768A (ko) | 고함량 및 서방형 레티노이드 캡슐 및 이를 포함하는 주름 개선용 조성물 | |
EP2872116B1 (fr) | Composition dermatologique comprenant des oléosomes et des rétinoïdes, son procédé de préparation et son utilisation | |
CN109475138B (zh) | 多功能结构化缩水甘油/非缩水甘油基质 | |
JP2018002651A (ja) | 慢性角化型湿疹改善剤 | |
JP2017214343A (ja) | 尋常性ざ瘡治療剤 | |
WO2021189077A1 (en) | Methods for treating acne | |
KR100283044B1 (ko) | 지루 및/또는 여드름 치료의 유효 성분으로서 화장품 및/또는 피부과학적 조성물에 사용되는 옥트옥시글리세롤의 용도 | |
CN115475135A (zh) | 用于控制皮肤常驻菌群的组合物 | |
JP2018002652A (ja) | 慢性角化型湿疹改善剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |