KR920003329B1 - 크기가 균일한 수불용성 유기화합물 입자를 제조하는 방법 - Google Patents

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Description

크기가 균일한 수불용성 유기화합물 입자를 제조하는 방법

제1도는 본 발명에 사용된 화합물의 각종 상에서의 자유에너지를 나타낸 그래프이다.

제2도는 입도분포와 침전의 개시 및 완결사이의 시간간격과의 관계를 나타낸 그래프이다.

제3도는 일정온도에서 수성 침전액체의 주입속도를 유기용액(교반속도×총 용량)의 함수로서 나타낸 그래프이다.

제4도는 유기용액의 (교반속도×총 용량)에 대한 수성 침전액체의 주입속도의 일정한 비율에서 입자의 크기를 온도의 함수로서 나타낸 그래프이다.

제5도는 유기용액의 일정한 온도 및 교반속도에서 입자크기를 수성 침전액체 주입속도의 함수로서 나타낸 그래프이다.

제6도는 본 발명에 따른 바람직한 공정의 개략도이다.

본 발명은 수불용성 유기화합물로부터 크기가 균일한 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.

물에 대한 용해도가 낮은 화합물의 입자는 광범위한 용도, 예를들어, 요업제품, 페인트, 잉크, 염료, 윤활제, 농약, 살충제, 살진균제, 비료, 크로마토그래피 칼럼, 화장품, 로숀, 연고제 및 세척제 등의 다양한 용도에 통상적으로 사용된다. 입자의 수성 분산액은 유기용매와 공존시 발생할 수 있는 인화 및 독성과 같은 재해를 피하기 위하여 여러경우에 사용된다. 이러한 분산액의 입도분포는 대체적으로 큰 편이다.

여러 경우에 있어서, 입도분포를 조절함으로써 제품의 성능이 향상된다. 일반적으로, 동일한 화합물에 있어서 크기가 작은 입자가 크기가 큰 입자 보다 빨리 용해된다. 따라서 입자크기의 조절은 용해속도를 조절함에 있어서 매우 중요하다.

경구투여 또는 삽입 후, 서서히 방출되도록 하기 위하여 많은 약물들을 입자로서 제형화하여 왔다. 입자크기는 이러한 약물의 방출속도에 영향을 줄 수 있는 중요한 요인이다. 상기 물질에 대한 제품의 성능을 조절하기 위하여 입자크기를 이용하는 기타의 예는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.

물에 불용성인 약물은 직경이 3μ이하인 입자의 안정한 현탁액으로 제형화할 때 매우 유리하다. 약물은 이러한 입자형태로서 정맥내로 주사되고, 혈관내에서 순환하며, 예를들어, 세밀내피조직에 우선적으로 축적되고, 여기서 해독작용과 같은 정상적인 세망내피조직 세포내에 축적되어 있다가 활성형태로 되어 혈액내에서 다른 조직으로 순환되어 효능을 나타낸다. 활성 약물이 ＂서서히＂방출됨으로써, 시간, 일, 주 또는 월에 걸쳐, 혈장내에 보다 일정한 약물농도를 제공할 수 있으므로 개선된 치료효과를 나타낼 수 있다. 방사성 동위원소로 표지되거나 방사선불투과성인 생분해성 입자는 간 및 비장과 같은 기관을 진단하는데 유용하다.

불용성 입상 방사선불투과성 대조매질의 여러장점이 이미 밝혀졌다[참조 : ＂Improvement in Radiographic Contrast Media through the Development of Colloidal or Particulate Media : an Anaysis＂, Harry W. Fischer, Journal of Theoretical Biology, 67 : 653-670(1977)]. 또는 이러한 문제에 관한 보다 최근의 논문도 있다[참조 : Violante, M.R.,Fischer, H.W., 및 Mahoney, J.A., ＂Particulate Contrast Media＂, Invest..Radiol., 15 : S 329, 11월-12월 1980 ; 및 Violante, M.R.,Dean, P.B., Fischer, H.W., 및 Mahoney, J.A., ＂Particulate Contrast Media for Computer Tomographic Scanning of the Liver＂, Invest.Radiol., 15 : 171, 11월-12월 1980].

식세포에 축적될 수 있고 혈장내로 서서히 방출되어 다른 기관 및 조직으로 순환될 수 있도록 서서히 용해될 수 있는, 직경이 3μ 이하인 입자의 현탁액으로 제형화된 약물을 정맥투여하는데는 의학적인 의미가 여러가지 있다. 입자 현탁액으로 제형화하는데 적절한 약물의 종류에는 종양치료제, 향균제, 항바이러스제, 항응고제, 고혈압치료제, 항히스타민제, 말라리아체료제, 남성 및 여성 피임제, 간질치료제, 억제제 및 항우울제, 부신피질 스테로이드, 호르몬 및 호르몬길항제, 강심성 배당체, 면역억제제, 베타-차단제, 수불용성 비타민, 교감신경 흥분제, 저혈당증 치료제, 과혈당증 치료제, 진통제, 신경안정제, 기분전환제 등이 포함된다. 결핍성 질환, 알콜남용, 약물남용 및 기타 질병의 치료는 적절한 약물의 압자 현탁액을 정맥트여하여 개선시킬 수 있다. 당해분야의 숙련가에게는 이러한 약물 입자 현탁액의 기타 의학적 적용이 명백할 것이다.

이러한 제형을 안전하고도 효과적으로 사용하는데 있어서 입자크기의 정확한 조절은 필수적인 요건이다. 색전증을 일으키지 않고 모세혈관을 안전하게 통과하기 위해서는 입자의 직경은 3μ 이하이어야 한다. 입자는 간 및 비장의 고정된 세망내피조직 세포에 도달하기 전에 폐 모세혈관을 통과하여야 하므로 정맥투여에 있어서 상기한 점은 매우 중요하다. 입자의 직경을 0.01 내지 0.1μ으로 제한함으로써, 보통 조직의 모세혈관보다 다공성인 모세혈관을 갖는 특정 조직, 예를들어, 이상조직에 이러한 입자가 선택적으로 축적하게 한다. 직경이 10μ이상인 입자의 현탁액은 종양(neoplasm)등의 이상조직을 공급하는 혈관을 의도적으로 폐색하기 위한 선택적 동맥내 투여에 유용하다. 입자직경의 정확한 조절은 각각의 적용에 있어서, 역효과를 최소화시키거나 방지하는 동시에 효과를 위하여 매우 필수적인 요건이다.

수불용성 화합물 입자를 제조하는 통상의 방법은 크기가 다른 입자를 생성하므로, 이러한 입자들은 직접 사용하기에 부적당하다. 크기가 다른 입자의 혼합물로부터 목적하는 크기의 입자를 기계적으로 선별하거나 분리하는 공정은 매우 어려우며, 또한 만족할 만한 것이 못된다. 원심분리 및 여과공정도 목적하는 동일한 크기의 입자를 고수율로 생성하지는 못한다.

수불용성 방사선투과성 대조물질의 연구는 통상적인 방법으로는 수득하기가 매우 힘든 특정한 크기의 균일한 입자들을 필요로 한다. 따라서 미리 정해진 크기의 입자를 직접 형성하는 방법으로서 침전법이 연구되었다. 하기 참조문헙에 보고된 바와 같이, 단일 물질 및 단일방법에 있어서는 부분적으로 성공하였다[참조 : Particulate Contrast Media＂, Investigative Radilolgy, 15 : S329, 11월-12월 1980]. 그러나 이러한 방법은 다른 물질에는 잘 적용되지 않으며, 입자크기를 정확히 변화시키고 조절할 수는 없다.

계속되는 연구로 본 발명에 이르게 되었으며, 본 발명은 바람직하게는 물에 대한 용해도가 물 10,000부당 1부 이하인 약물 또는 기타의 화합물로써 수성 분산액중의 수불용성 약물 또는 기타 화합물의 미리 정해진 크기의 입자를 수득하는데 효과적이다.

본 발명은, 우선 수성용매에 대한 용해성이 거의 없는 고체의 수불용성 유기 화합물을 이 화합물에 적절한 수혼화성 유기용매에 용해시켜 용액을 생성하고, 수성 침전액체를 용액내로 약 -10 내지 100℃에서, 단 위용량 50ml당 매분 당 0.01 내지 1,00ml의 주입속도로 주입시켜 약 10μ 이하의 범위내에서 선택된, 평균입자 직경이 거의 균일한 비응집된 입자형태로 침전된 고체 유기 화합물의 현탁액을 생성한 다음, 유기액체로부터 입자를 분리하고 수성 세척액체중에서 세척하는 것으로서, 이때 입자크기는 용액의 온도에 정비례하고 주입속도에 반비례한다.

침전액체를 주입할때 용액을 교반하는 것이 바람직하다. 주입은 그 자체를 주입하거나 당해분야의 숙련가에게 공지된 다른 기술에 의해 교반, 진탕하거나 두 액체류를 합하여 수행할 수 있다.

본 발명의 바람직한 태양은 유기용매로부터 입자를 분리하기 전에 수성침전액체를 현탁액에 추가로 가하는 것이다. 분리공정은, 예를들어, 원심분리, 막여과, 역삼투압 또는 기타의 방법으로 수행할 수 있다.

수성 세척액체는 수성 침전액체와 동일할 수 있으며, 약제학적으로 환자에게 주사하기에 적절한 물질일 수 있다.

수성 침전액체는 물, 무기염의 용액 또는 계면활성제 용액일 수 있다. 적절한 수성 계면활성제 용액은 5% 폴리비닐 피롤리돈 C-30, 0.1% 폴리비닐 피롤리돈 C-15, 0.1% 인체 혈청 알부민, 0.1% 플루로닉(pluronic), F-68(플록사머 188 : poloxamer 188)용액, 및 0.6% 헤타스타치, 0.2% 프로필렌 글리콜 또는 2% 설탕과 병용한 것이거나 단독인 것으로서, 0.33% 젤라틴 용액이 포함된다. 수성 침전액체는 표준게이지의 바늘을 통하여 주입할 수 있다.

입자의 평균 직경은 최대로 약 10μ까지 허용 가능하며, 바람직하게는 0.01 내지 약 5μ의 범위내이다.

본 발명에 따라 제조된 입자는 전형적으로 최대 상대 표준편차 50%의 입도분포를 가지며, 예를들어, 평균 직경이 1.0μ인 입자의 95%가 0.5 내지 1.5μ 범위내에 있게 된다.

고체 유기 화합물은 수성용매에 대한 용해도가 10,000부당 약 1부 이하인 것이 바람직하며, 유기 금속 화합물일 수 있다. 일반적으로, 각종 약물을 포함하여 본 발명의 기타의 요건을 만족시키는 어떤 화합물도 적절하다. 헤파린 착화합물이 사용되는 경우, 계면활성제는 필요하지 않다. 유기용매는 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, N,N'-디메틸 아세트아미드, 페놀, 이소프로판올 또는 기타의 용매일 수 있다.

바람직한 태양으로서, 유기용액의 제조단계와 주입 단계의 사이에, 용매에 대한비용매의 비율이 약 100 : 1 내지 1 : 100인 범위내에서 유기용액을 비용매로 희석하는 단계를 추가로 포함하는 방법이 있으며, 입자크기는 용매에 대한 비용매의 비율에 정비례한다. 보다 바람직한 태양은 유기 화합물에 대한 물의 용해능보다 용해능이 약간 큰 비용매를 사용하는 것이다. 비용매는 저급 지방족 알콜일 수 있다.

특히 바람직한 태양은 요오디파마이드 에틸 에스테르, 또는 트리요오드벤조산 유도체의 에틸 에스테르를 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, 에탄올로 희석하는 것이다. 디메틸 설폭사이드에 대한 에탄올의 비율이 약 2이상인 경우에는 입자의 평균 직경이 약 1μ 이상이고, 디메틸 설폭사이드에 대한 에탄올의 비율이 약 2이하인 경우에는 입자의 평균직경은 약 1μ이하이다.

본 발명은 수불용성 화합물을 미리 정한 크기의 균일한 입자로 제조하는 것에 관한 것이다. 입자는 화합물이 용해되어 있는 유기용매로부터 화합물을 수상으로 조심스럽게 조절하며 침전시켜 생성한다.

본 발명에 포함되었다고 생각되는 물리적 및 화학적 원리는 제1도 및 제2도에 나타나 있다. 제1도는 계(系)의 자유에너지가 화합물이 입자 또는 결정 상태에 있을때 보다 유기용매중에 용해되어 있을 때 더 높다는 것을 나타낸다. 침전도중, 화합물은 자유에너지가 용액과 결정상의 중간값인, 준안정성(metastable)입자형태로 트랩핑(trapping)되지 않는다면 최저 자유에너지 상태인 결정 형태로 자연적으로 전환된다.

본 발명을 적절히 실시할 경우, 화합물을 결정상태로 전환시키지 않고 준안정성 입자상태로 트랩핑할 수 있다.

침전 도중에 생성되는 입자의 입도분포는 침전의 개시 및 완결사이의 시간차와 관련될 수 있다. 제2도에 나타난 바와 같이, 시간간격이 매우 짧으면 크기가 균일한 입자(A)가 생성되는 반면, 시간간격이 매우 길면 입도분포(B)가 넓어진다. 중간상태는 입도분포가 중간정도이다.

본 발명의 활용에 있어서 중요한 변수는 수성용매에 대한 화합물의 용해도이다. 본 발명에서는 수성용매에 대한 용해성이 거의 없는 고체 유기 화합물을 사용한다. 물에 대한 용해도가 10,000부당 1부 이하인 화합물이 본 발명의 기술에 이상적으로 적합하다는 점을 밝힌바 있다. 보다 수용성인 화합물을 본 발명에 사용할 수는 있으나, 용해도가 클수록 화합물이 수상에 용해되어 보다 안정한 결정상태로 전환될 확률이 크다. 또한 수상에 재용해되는 것도 입도분포를 확장시키는 요인이 된다. 이러한 이유에서, 수용해도가 10,000부당 1부 이하인 화합물이 바람직하다. 용해도가 10,000부당 1부 이하인, 미리 지정된 크기의 균일한 입자를 생성하기 위하여 적절한 유기용매중의 고체 유기화합물 용액을 제조한다. 용액은 약물이나 기타의 화합물을 침전시키지 않는 비용매로 회석할 수 있다.

수성 침전액체를, 바람직하게는 계면활성제를 첨가하여, 약물 또는 기타의 화합물을 침전시키고 생성된 화합물 입자의 현탁액을 응집에 대하여 안정하게 하기에 충분한 양으로 제조한다. 응집하지 않는 화합물을 사용할 경우, 물을 단독으로 침전액체로서 사용할 수 있다. 예를들어, 유기용액의 교반속도, 수성 용액의 주입속도, 유기용액의 용량 및 용액 및 현탁액의 온도 등이 주의깊게 조절된 상태하에 수성용액을 유기용액내로 주입한다.

입자크기를 조절하기 위한 변화되는 변수의 연구에서, 유용한 관련성을 세가지 발견하였다 : 첫째, 용액을 보다 많은 양의 비용매로 희석할 수록 큰 입자가 생성되고, 보다 작은 양의 비용매로 희석할수록 작은 입자가 생성된다 ; 둘째, 침전도중에 용액의 온도가 높을수록 큰 입자가 생성되고, 침전도중에 용액의 온도가 낮을수록 작은 입자가 생성된다 ; 셋째, 유기용액의 소정의 교반속도에서, 수성용액의 주입속도가 클수로 작은 입자가 생성되는 반면, 주입속도가 작을 수록 큰 입자가 생성된다.

침전이 완결되었을때, 크기가 균일한 입자를 액으로부터 분리하고, 유기용매를 제거하기 위하여 세척한다. 대부분의 경우에 있어서, 결정형태로 전환되는 것을 방지하기 위하여 입자를 액체로부터 빨리 분리하여야 한다.

본 발명에 사용되는 화합물은 물에 대한 용해도가 바람직하게는 10,000부당 1부 이하인 고체 유기물질로서, 여기에는 유기금속 화합물도 포함된다. 그렇지 않으면 특정화합물 및 그의 목적이 본 발명의 작용방식에 그다지 중요하지 않다.

제1단계는 적절한 유기용매중의 목적하는 화합물의 용액을 제조하는 것이다. 이것은 화합물이 용해된 고체로서 합성될때 발생할 수 있고, 또는 단순히 화합물을 선택한 용매에 용해시켜 수행할 수 있다.

용매는 화합물에 적절한 것으로 선택한다. 예를들어, 디메틸포름아미드(DMF)는 요오탈라메이트 에틸 에스테르(IEE) 및 요오세파메이트 에틸 에스테르(IFE)에 적합한 용매이고, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 요오디파마이드 에틸 에스테르(IDE) 및 IEE에 적합한 용매이다. 물과 혼화될 수 있고 화합물에 적절한 어떠한 용매도 사용할 수 있다.

다음 단계는 화합물을 침전시키지 않는 비용매로 용액을 희석시키는 것이다. 비용매는 액상에 용해된 화합물분자를 더욱 분산시킨다. 용액을 비용매로 더욱 희석시킬수록 큰 입자를 생성하고, 용액을 비용매로 덜 희석할수록 작은 입자를 생성한다.

비용매는 용액에 첨가될 때 화합물을 침전시켜서는 안된다. 화합물에 대한 물의 용해능보다 용해능이 약간 큰 비용매가 바람직하다. 에탄올과 같은 저급 지방족 알콜이 DMSO중의 IDE 및 IEE용액에 효과적인 비용매이다. 트리요오도벤조산의 에틸 에스테르에 있어서, 적어도 에탄올로 희석한 DMSO용액에 적용함에 있어서는, 용매에 대한 비용매의 비율이 2 또는 그 이상일때 1 내지 3μ의 입자(다른 변수에 의존함)를 생성할 수 있고 ; 2 이하의 비율에서는 1μ 이하의 입자를 생성한다.

화합물을 용액으로부터 목적하는 입자크기로 침전시키기 위하여, 화합물의 침전을 완결시키고 생성된 화합물 입자의 현탁액을 응집에 대하여 안정하도록 하기에 충분한 양으로 계면활성제의 수용액을 제조한다.

계면활성제는 응집에 대한 안정성을 제공하며, 물은 침전제 역할을 한다. 액체에 현탁된 침전된 입자가 응집하여 부적절하게 큰 입자를 형성하지 못하도록 안정성을 확보하기 위해 계면활성제를 추가로 사용하는 것이 바람직하다. 대부분의 경우에 있어서 계면활성제를 사용하는 반면, 몇몇의 화합물은 계면활성제를 사용하지 않아도, 안정하고 거의 응집되지 않는 입자를 형성한다. 이러한 비응집성 화합물의 예로는 특정 헤파린 착화합물을 들 수 있다.

비교적 표면전하가 큰입자는 수성 침전용액중의 계면활성제를 필요로 하는 경향이 적다. 입자의 표면전하는 때때로 제타전위(Zeta potential)로 언급되며, 이는 거리에 따라 강하하는 전하를 측정한 것이다. 여기에는 한계전위가 존재할 수 있으며, 한계전위 이상에서는 계면활성제가 불필요하며 한계전위 이하에서는 침전입자의 응집을 방지하기 위하여 계면활성제가 필요하다. 제타전위는 유기 화합물의 극성 또는 순 전하량과 비례적 관례에 있다. 따라서, 수성 침전용액중의 계면활성제에 대한 필요성은 본 발명의 방법에 사용되는 유기화합물의 전하량 또는 극성의 정도에 따라서 예측할 수 있다. 예를들어, 헤파린 착화합물은 전하량이 크므로 물로 침전시킬때 안정하고 비응집된 입자를 생성한다.

일반적으로, 이러한 이론에도 불구하고 실험적인 방법에 의하여 결정할 수 있다 ; 즉, 우선 물로 침전시켜서 응집이 발생하면 계면활성제의 존재하에 침전시키는 것이다. 계면활성제는 화합물과의 상용성 및 화합물 입자의 현탁액을 안정화시키는 능력을 고려하여 선택한다. IEE 및 IDE 약물에 있어서는 5% 폴리비닐피롤리돈(c-30), 0.1% 폴리비닐 피롤리돈(c-15), 또는 0.1% 인체 혈청 알부민용액이 바람직하다. 또한 0.1% 플루로닉 F-68[폴록사머 188, 폴리(옥시에틸렌-옥시-프로필렌)코폴리머], 0.33% 젤라틴, 0.33% 젤라틴과 0.6% 헤타스타치, 0.33% 젤라틴과 0.002% 프로필렌 글리콜, 및 0.33% 젤라틴과 2% 설탕, 또는 기타의 계면활성제가 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.

화합물 입자를 목적하는 크기로 침전시키기 위하여, 온도, 교반속도에 대한 주입속도의 비율, 분산된 용액중 용매에 대한 비용매의 비율 등이 조절된 상태하에서 수성 용액과 유기용액을 합한다.

화합물의 침전은 발열반응이며, 유기용액과 생성된 현탁액을 가열한다. 목적하는 크기의 입자를 수득하기 위해서는 용액과 생성된 현탁액의 온도를 조절하여야 한다. 침전도중에 용액의 온도가 높을수록 큰 입자가 생성되며, 침전도중에 용액의 온도가 낮을수록 작은 입자가 생성된다.

또한, 유기용액의 일정한 교반속도에서는 주입속도가 클수록 작은 입자가 생성되고, 주입속도가 작을수록 큰 입자가 생성된다.

제3도 내지 제5도는 상이한 주입속도 및 온도에서 5% 폴리비닐 피폴리돈 수용액을 사용하고, 용액 1부에 대하여 2부의 에탄올로 희석시킨 DMSO용액으로부터 IDE를 침전시킬 때 각종 변수가 입자크기에 미치는 영향을 나타낸 것이다.

제3도는 4℃에서 직경이 1μ인 입자를 생성하기 위해서는 유기화합물인 요오디파마이드 에틸 에스테르 및 디메틸 설폭사이드/에탄올 용액의 용량과 교반속도가 증가할 수록 수성 계면활성제 용액의 주입속도는 다음과 같이 정의된 식에 따라 비례적으로 증가하여야 함을 나타내고 있다 : 주입속도(ml/분)=23+0.14[용량(ℓ) ×교반속도 (r.p.m)]

제4도는 (교반속도×용량)에 대한 주입속도의 비율이 일정할때, 침전온도가 높을수록 큰 입자가 생성됨을 나타낸다.

제5도는 주입속도가 작을수록 큰 입자가 생성된다는 것을 나타내는 곡선을 근접시키기 위하여 제3도의 20℃ 온도 곡선으로부터 침전액체를 유기 용액에 주입하는 속도에 관한 3점을 플롯팅한 것으로서, (교반속도×용량)에 대한 온도의 비율이 일정할때 입자크기는 침전액체의 주입속도에 반비례함을 나타낸다.

제3도 내지 제5도를 종합적으로 고려해 볼때, 온도가 높고 혼합속도가 낮을수록 큰 입자가 생성되며, 온도가 낮고 혼합속도가 클수록 작은입자가 생성된다는 것이 명백하다. 입자크기에 영향을 줄 수 있는 변화량의 또다른 매개변수는 침전발생이전의 용액의 희석량이다.

침전이 완결되었을때, 현탁된 입자를 응집에 대하여 더욱 안정화시키기 위하여 수성 계면활성제에 용액을 추가로 가할 수 있다. 거의 모든 화합물이 균일한 크기의 입자로 침전된 상태이므로 추가로 가하는 용액은 매우 빠른 속도로 가하여야 한다. 재용해되거나 바람직하지 못한 크기로 재침전되는 것을 방지하기 위하여 침전된 입자를 유기용매로 부터 신속히 분리한다. 분리방법으로는 원심분리가 바람직하다. 막여과, 역삼투 도는 당해분야의 숙련가에 공지된 다른 방법들도 바람직하지 못한 물질을 제거하는데 또한 사용할 수 있다. 입자를 유기액체로부터 분리한 직후, 용매 및 과량의 계면활성제를 제거하기 위하여 입자를 표준 염수용액으로 세척 또는 세정한다.

하기 실시예는 본 발명을 본 명세서 및 특허청구의 범위에 기술된 것으로 제한하려는 것이 아니라 본 발명의 방법을 더욱 설명하기 위한 것이다.

[실시예 1 내지 19]

실시예 1 내지 19는 표 1에 기록되어 있다. 고체 유기 화합물을 유기용매에 용해시킨 다음, 비용매로 희석한다. 이어서 수성 침전액체를 바늘을 통하여 소정의 속도 및 온도에서 소정의 속도로 교반하면서 용액내로 주입시킨다. 수득된 입자의 크기가 각각의 표에 기록되어 있다.

[표 1a]

[표 1b]

[표 1c]

[표 1d]

[표 1e]

[표 1f]

[표 1g]

[표 1h]

[표 1i]

[표 1j]

실시예 1 내지 19는, 수성 용매에 대한 용해도가 낮으며 입자크기를 정확성과 예측성을 가지고 적절히 조절할 수 있는 여러 화합물의 수성 분산액을 제조하는데 본 발명의 공정을 이용할 수 있는 방법을 제공한다.

조건은 최적의 결과를 수득하기 위하여 본 발명에 따라서 화합물마다 변화시킬 수 있다. 이것은 어떠한 경우에 있어서는 목적하는 용해도를 얻기위한 화합물의 화학적 변형을 포함한다.

상기 실시예의 범위를 고려할때, 다른 여러 화합물들도 유사한 방식으로 작용하리라 예측하는 것이 타당하다.

실시예 20도 표 1에 나타나 있다. 실시예 20은 실시예 1 내지 19와 동일한 방법으로 수행하며, 본 발명의 범주내에서 상기한 화합물의 입자를 생성한다. 실시예 21 내지 28은 표 2에 나타나 있다. 각각의 실시예에서, 주어진 양의 요오디파마이드 에틸 에스테르를 주어진 양의 디메틸 설폭사이드에 용해시킨 다음 주어진 양의 에탄올로 희석한다. 수성 침전 액체는 폴리비닐 피롤리돈으로부터 제조하고 표준 게이지의 바늘을 이용하여 주어진 주입속도에서 용액을 주어진 교반속도로 교반하면서 용액내로 주입시킨다. 침전은 주어진 용기내에서 주어진 온도에서 수행한다.

침전 후 분산액을 더욱 안정화시키기 위하여 주어진 양의 식염수를 가한다. 각각의 실시예에 있어서, 입자의 평균직경은 약 0.1μ으로서 거의 균일하다.

[표 2a]

[표 2b]

[표 2c]

[실시예 29]

환자 투여용 요오디파마이드 에틸 에스테르 입자의 제조

직경 약 1μ의 요오디파마이드 에틸 에스테르(IDE)입자를 환자에게 투여하기 위하여 제조할 수 있다. IDE는 담낭의 방사선투과 사진검사를 위해 임상적으로 사용되는 수용성 방사선불투과성 화합물인 요오디파마이드의 수불용성 에틸 에스테르이다. 요오디파마이드 에틸 에스테르의 합성방법은 공지되어 있다[알콜과산을 에스테르화시키거나 쇼튼-바우만(Schotten-Bauman)반응을 이용한다]. IDE는 물에 최소한으로 용해되며 (10^-5M) 디메틸설폭사이드(DMSO)/에탄올 용매 혼합물로부터 쉽게 침전될 수 있다. 그러나 이 용액에 물을 단순히 가하면 매우 거친 IDE 입자가 생성되며, 이러한 입자들의 직경은 1μ 이하에서 300μ 이상에 이른다. 이러한 문제점이 있어서, 거친 입자는 정맥 내피세포를 손상시키고 응집을 촉진시키며 또한 폐동맥 색전을 일으킨다. 본 발명의 방법은 입자의 크기와 형태를 조절하는 더욱 개선된 방법을 제공한다.

입자침전공정

볼 밀링(ball milling), 분쇄 또는 음파처리와 같은, 입자크기를 수정하고 조절하기 위한 물리적 방법은 입도분포가 큰 입자를 생성한다. 상기 방법은 폐동맥 색전을 일으킬 수 있는 큰 입자(직경 4 내지 5μ 이상)를 제거하기 위하여 통상적으로 사용되나 일반적으로 1μ 이하의 입자도 생기게 된다. 이러한 매우 작은 입자는 이들 입자의 보다 큰 표면적에 기인하여 단백질과 결합이 증대되거나 또는 골수세포에 과량으로 흡수될 수 있기 때문에 1내지 2μ의 입자보다 더욱 해롭다.

이러한 문제점을 피하기 위하여 주어진 크기의 입자를 생성시키는 화학적 침전공정이 개발되었다. 디메필설폭사이드/에탄올 용매에 용해된 IDE에 조절된 속도 및 온도에서 폴리비닐 피롤리돈 용액을 가함으로써 입도분포가 극히 좁은, 외관상 구형의 무정형 입자를 생성할 수 있다. 평균 직경이 1μ인 입자를 제조함에 있어서 입자직경의 전체 범위는 0.4 내지 2.0μ이고, 이때 입자의 90%가 0.5 내지 1.5μ 내의 직경을 갖는 다는 것이 현미경 검사에 의해 확인되었다. 침전변수를 세밀히 조절함으로써 직경의 분포가 좁은 여러 평균직경의 입자를 제조할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 IDE입자는 전혈중에서 외관상 응집하는 경향이 없이 안정하다. 전혈에 현탁되었을때 1μ의 IDE입자는 서로응집하거나 전혈중의 성분들과 응집하려는 경향을 나타내지 않는다. IDE입자의 외관을 매끄럽다.

Claims (30)

1. 수성용매에 대한 용해성이 거의 없는 고체유기 화합물을 이 화합물에 적절한 수혼화성 유기용매에 용해시켜 용액을 생성하고 ; 약10μ까지의 입자직경 범위내에서 선택된 균일한 크기의 거의 비응집된 형태의 침전된 고체 유기 화합물의 현탁액을 생성하기 위하여, 약 -10 내지 100℃에서 용액의 50ml 단위용량당 매분 약 0.01ml 내지 1,000ml의 주입속도로 수성 침전액체를 유기용액에 주입한 다음(침전도중, 입자크기는 용액의 온도에 정비례하고 주입속도에 반비례한다) ; 입자를 유기 액체로부터 분리하고 수성 세척액체로 세척함을 특징으로하여 수불용성 고체 유기화합물의, 크기가 균일한 입자를 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 입자를 분리해내기 전에 현탁액에 수성 침전액체를 추가로 가하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 입자를 원심분리, 막여과 또는 역 삼투압을 이용하여 분리하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 수성 세척 액체가 수성 침전액체와 동일한 방법.
5. 제1항에 있어서, 수성 세척 액체가 환자에게 주사하기에 약제학적으로 허용가능한 액체인 방법.
6. 제1항에 있어서, 수성 침전액체가 물 및 무기염의 수용액으로부터 선택되는 방법.
7. 제1항에 있어서, 수성 침전액체가 계면활성제 용액인 방법.
8. 제1항에 있어서, 침전액체가 5% 폴리비닐 피롤리돈 수용액, 0.1% 폴리비닐 피롤리돈 수용액, 0.1% 인체 혈청알부민 수용액, 0.1% 플루로닉(Pluronic) F-68수용액, 0.33% 젤라틴 수용액, 0.33% 젤라틴과 0.6% 헤타스타치 수용액, 0.33% 젤라틴과 0.02% 프로필렌 글리콜 수용액 및 0.33% 젤라틴과 2% 설탕 수용액으로부터 선택된 계면활성제 용액인 방법.
9. 제1항에 있어서, 수성 침전액체를 표준게이지의 바늘로 주입하는 방법.
10. 제1항에 있어서, 입자의 평균직경이 약 0.01 내지 0.1μ의 범위내에서 선택되는 방법.
11. 제1항에 있어서, 입자의 평균직경이 약 1내지 4μ의 범위내에서 선택되는 방법.
12. 제1항에 있어서, 입자의 평균직경이 약 1내지 10μ인 방법.
13. 제1항에 있어서, 고체 유기화합물의 주위온도에서의 수성 용매에 대한 용해도가 10,000부당 1부 이하인 방법.
14. 제1항에 있어서, 고체 유기화합물이 유기 금속화합물인 방법.
15. 제1항에 있어서, 고체 유기화합물이 종양치료제, 항균제, 항바이러스제, 항응고제, 고혈압치료제, 항히스타민제, 말라리아치료제, 피임제, 간질치료제, 억제제, 항우울제, 부신피질 스케로이드, 호르몬, 호르몬 길항제, 강심성 배당체, 면역억제제, 베타-차단제, 수불용성 비타민, 교감신경흥분제, 저혈당증 치료제, 과혈당증 치료제, 진통제, 신경안정제 및 기본전환제로부터 선택되는 방법.
16. 제1항에 있어서, 고체 유기화합물이 트리요오도벤조산 유도체의 에틸 에스테르인 방법.
17. 제1항에 있어서, 고체 유기화합물이 요오디파마이드 에틸 에스테르, 요오탈라메이트 에틸 에스테르, 요오세파메이트 에틸 에스테르, 2,2',4,4'-테트라하이드록시벤조페논, RS니트로셀룰로오즈, 프로게스테론, 베타-2.4.6-트리요오드-3-디메틸포름아미디노페닐 프로피온산 에틸 에스테르, 이소프로필-피롤리진 유도체(NSC-278214), N-(트리플루오로아세틸)-아드리아마이신 14 발레레이트 및 1,2-디아미노사이클로 헥산 말리네이트 플래티늄(II)으로부터 선택되는 방법.
18. 제1항에 있어서, 고체 유기화합물이 노르에티스테론, 아세틸 살리실산, 와파린, 헤파린-트리도데실 메틸 암모늄 클로라이드 착화합물, 설파메톡사졸, 세팔렉신, 프레드니솔론 아세테이트, 디아제팜, 클론아제팜, 메티돈, 날록손, 디설피람, 머캅토퓨린, 디기톡신, 프리마긴, 메플로킨, 아트로핀, 스코폴아민, 티아자이드, 푸로세마이드, 프로파넬롤, 메틸 메타크릴레이트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 5-플루오로데옥시유리딘, 시토신 아라비노사이드, 아사이클로비어 및 레보노르게스트렐로부터 선택되는 방법.
19. 제1항에 있어서, 유기용매가 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, N,N'-디메틸 아세트아미드, 페놀 및 이소프로판올로부터 수용액인 방법.
20. 제1항에 있어서, 고체 유기화합물은 헤파린 착화합물이고, 유기용매는 이소프로판올이며, 수성 침전액체는 물 또는 무기염의 수용액인 방법.
21. 제1항에 있어서, 용액의 제조단계와 주입단계의 중간에, 용매에 대한 비용매의 비율이 약 100:1 내지 1:100인 범위내에서(입자크기는 용매에 대한 비용매의 비율에 정비례한다) 유기용액을 비 용매 액체로 희석하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
22. 제21항에 있어서, 고체 유기화합물에 대한 비용매 액체의 용해능이 고체 유기화합물에 대한 물의 용해능 보다 약간 큰 방법.
23. 제21항에 있어서, 비용매 액체가 저급 지방족 알콜인 방법.
24. 제21항에 있어서, 고체 유기화합물은 요오디파마이드 에틸 에스테르 및 요오세파메이트 에틸 에스테르로부터 선택되고, 유기용매는 디메틸 설폭사이드이며, 비용매 액체는 에탄올이고, 유기용액에 대한 에탄올의 비율은 약 2.0 이상이며, 입자의 평균직경은 1μ 이상인 방법.
25. 제21항에 있어서, 고체 유기 화합물은 요오디파마이드 에틸 에스테르 및 요오세파메이트 에틸 에스테르로부터 선택되고, 유기용매는 디메틸 설폭사이드이며, 비용매 액체는 에탄올이고, 유기용액에 대한 에탄올의 비율은 약 2.0 이하이며, 입자의 평균직경은 1μ이하인 방법.
26. 제21항에 있어서, 고체 유기 화합물은 요오디파마이드 에틸 에스테르이고, 유기용매는 디메틸 설폭사이드이며, 비용매 액체는 에탄올이고, 수성 침전액체는 5% 폴리비닐 피롤리돈 수용액이고, 온도는 4℃이며, 주입속도(ml/분)는 23+0.14[교반속도(r.p.m.)]×[유기용매의 용량(ℓ)]이고, 입자의 평균직경은 약 1μ인 방법.
27. 제1항에 있어서, 입자의 평균직경이 약 0.01 내지 10μ의 범위내에서 선택되는 방법.
28. 제1항에 있어서, 입자의 평균직경이 약 0.01 내지 5μ의 범위내에서 선택되는 방법.
29. 제1항에 있어서, 입도분포의 최대 상대 표준편차가 50%인 방법.
30. 제1항에 있어서, 침전액체를 주입하는 동안 유기용액을 교반하는 방법.

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