JPH10513201A

JPH10513201A - 微結晶のための糖ベース界面活性剤

Info

Publication number: JPH10513201A
Application number: JP8524342A
Authority: JP
Inventors: ワン，スウィ−ミン
Original assignee: ナノシステムズエルエルシー
Priority date: 1995-02-09
Filing date: 1996-02-06
Publication date: 1998-12-15
Also published as: AU4912796A; CA2206430A1; WO1996024335A1; EP0808155A1; US5622938A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ），ここで、Ｒは約４００ｎｍより小さい有効平均粒子サイズを維持するのに十分な量でその表面に吸収されたフェニル−（ＣＨ₂）₁₀ＣＯ若しくはＣ₁₂Ｈ₂₅ＮＨＣＯである、を持つ表面改質剤を有する結晶性薬剤物質から実質的になる分散可能な粒子と、そのような粒子の調製方法と該粒子を含む分散体。該粒子を含む薬学的合成物は予想外の生物学的利用性を示し哺乳乳動物の治療方法に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】微結晶のための糖ベース界面活性剤発明の分野本発明は薬剤粒子、その製造方法及び該粒子を含む分散体に関する。本発明は更に、薬学的合成物及び哺乳動物の治療方法におけるかかる粒子の使用に関する。発明の背景生物学的利用性とは、投与の後に目標組織にとって薬剤が利用できる程度である。多くの要因が投薬形状及び、例えば薬剤の溶解速度等の多様な性質を含む生物学的利用性に影響しうる。低い生物学的利用性は薬学的合成物、特に水に溶けにくい活性な構成要素を含むものの開発において直面する重大な問題である。水に溶けにくい薬剤、即ち約１０ｍｇ／ｍｌより低い溶解度を持つものは、循環中に吸収される前に胃腸管から排除される傾向がある。更に、水に溶けにくい薬剤は、主として完全に溶解する薬剤物質と一緒に使用される静脈内投与の技術にとって危険なものとなる傾向がある。微粒子薬剤の溶解速度は表面積の増加、即ち粒子サイズの減少に伴い増大しうることが知られている。その結果、微細に分割された薬剤の生成方法が研究され、薬学的合成物中の薬剤粒子のサイズとサイズ範囲を制御するための努力がなされた。例えば、乾燥磨砕技術が粒子サイズを低下させ、それにより薬剤吸収に作用するために用いられた。しかし、Ｌａｃｈｍａｎ他により工業薬学の理論と実践（１９８６年）の４５ページの第二章”磨砕”で検討されたように、通常の乾燥磨砕では、細かさの限界は物質が磨砕チャンバー上で固化するとき１００ミクロン（１００，０００ｎｍ）の範囲に達せられる。Ｌａｃｈｍａｎ他は、さらなる粒子サイズの減少においてはウエット粉砕が有利であること、しかし凝集がより低い粒子サイズの限界をおよそ１０ミクロン（１０，０００ｎｍ）に限定することを記載する。しかしながら、不純物に関する心配のためにウエット磨砕に対して製薬技術の分野では偏見が存在する傾向がある。市場でのエアージェット磨砕技術は約１μｍ程度の低さから５０μｍ（１，０００−５０，０００ｎｍ）までの平均粒子サイズに整えられた粒子を提供した。薬学的合成物を調製するための他の技術は、例えばエマルジョンの高分子化の間のリポソーム又は高分子中への薬剤の装填を含む。しかし、そのような技術は問題と限界を有する。例えば、脂質溶解性薬剤は往々にして適当なリポソームの調製を必要とする。更に、受容できないほどに大量のリポソーム又は高分子が往々にして薬剤投与ユニットの形成のために必要とされる。そしてさらに、そのような薬学的合成物を調製するための技術は複雑となる傾向がある。エマルジョン高分子化と直面する主要な技術的困難性は、生産工程の最終段階での有毒となりうる未反応のモノマー又は開始剤等の不純物の除去である。アメリカ特許第４，５４０，６０２号（Ｍｏｔｏｙａｍａ他）はウエット粉砕機を使用して水溶性の高い分子の物質の水溶液中で粉砕された固体薬剤を開示する。しかし、Ｍｏｔｏｙａｍａ他は、そのようなウエット粉砕の結果として、薬剤は０．５μｍ（５００ｎｍ）若しくはそれ以下から５μｍ（５，０００ｎｍ）に直径を整えられて細かく分割された粒子に形成されたことを示す。欧州特許第２７５，７９６号は５００ｎｍより小さい球状粒子形状の物質からなるコロイド状分散系の製造を開示する。しかし、その方法はその物質の溶液とその物質に対して混和しやすい非溶剤の混合により生じた沈殿反応を含み、非結晶微粒子の形成をもたらす。更に、粒子調製のための沈殿技術は溶剤を含有する粒子を提供する傾向がある。そのような溶剤はしばしば毒性を有し、不可能ではないとしても、実用的である薬学上摂取可能な水準まで十分に除去することは非常に難しい。アメリカ特許第４，１０７，２８８号は１０から１，０００ｎｍのサイズ範囲にある生物学的に又は薬力学上活性な物質を含む粒子を記載する。しかし、粒子は該活性物質をその上で支持して又は内に結合して有する高分子の架橋されたマトリックスからなる。アメリカ特許第５，１４５，６８４号は、その表面に約４００ｎｍより小さい有効平均粒子サイズを維持するのに十分な量で吸収された表面改質剤を持つ結晶性薬剤物質からなるユニークな微粒子、そのような粒子の調製方法及び該粒子を含む分散体を記載する。該粒子が含む薬学的合成物は予想外の生物学的利用性を示し、哺乳動物の治療法において有用である。サブミクロンサイズ範囲にあり、素早く調製されえて、粒子間の引きつける力により目に見えて凝集すること又は団粒化することがなく、そして架橋されたマトリックスの存在を必要としない、より安定で分散の可能な薬剤粒子を提供することが望ましい。更に、アメリカ特許第５，１４５，６８４号に記載された物を超える増大された生物学的利用性を有する薬学的合成物を提供することが特に望ましい。発明の概要我々は、安定で、分散可能な薬剤微粒子及び特別な表面改質剤と結合した粉砕媒体存在下でのウエット磨砕による、かかる粒子の調製方法を見出した。該粒子は著しく高い生物学的利用性を示す薬学的合成物中に製剤化されうる。特に、本発明に従い、約４００ｎｍより小さい有効平均粒子サイズを維持するのに十分な量でその表面に吸収された表面改質剤を持つ結晶性薬剤物質から実質的になる粒子が提供される。本発明はまた、実質的に液体分散媒体とそれに分散された上記の粒子とからなる安定な分散体を提供する。本発明の別の実施例においては、薬剤物質を液体分散媒体中に分散して約４００ｎｍより小さい有効平均粒子サイズまで薬剤物質の粒子サイズを減少するための粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用する段階からなる上記の粒子の調製方法が提供される。該粒子は表面改質剤の存在下、サイズの減少がなされうる。代わりとして、該粒子は磨滅の後に表面改質剤と接触されうる。本発明で特に価値があり重要な実施例において、上記の粒子とそれのための薬学上摂取可能なキャリアーとからなる薬学的合成物か提供される。かかる薬学的合成物は哺乳動物の治療に有効である。摂取不能な不純物の無い、広い範囲の多様な表面改質薬剤微粒子が本発明に従い調製されうることは有利な特徴である。表面改質剤と結合したウエット磨砕により薬剤微粒子を調製するための単純で便利な方法が提供されることは本発明の別の有利な特徴である。本発明の別の特に有利な特徴は、予想外の高い生物学的利用性を示す薬学的合成物が提供されることである。本発明の更に別の有利な特徴は、静脈内薬剤投与技術に適する、水に溶けにくい薬剤物質を含んだ薬学的合成物が提供されることである。それ以外の有利な特徴は以下の好ましい実施例の記載の例の上で直ぐに明らかになる。好ましい実施例の記載本発明は、非常に小さい有効平均粒子サイズを持つ薬剤粒子が特定の表面改質剤と結合された粉砕媒体の存在下のウエット磨砕に調製されえ、そしてかかる粒子は安定で粒子間の引きつける力により目に見えて凝集すること又は団粒化することがなく、予想外に高い生物学的利用性を示す薬学的合成物中に製剤化されうるという発見に基礎を置く。本発明はここで主にその好ましい利用性に関連して、即ち薬学的合成物における使用のための微粒子薬剤物質に関して記載されるか、それはまた、粒子状化粧用合成物の製剤並びに画像及び磁気記録物質における使用のための粒子分散体の調製などの他の応用においても有用であると考えられる。本発明の粒子は薬剤物質からなる。該薬剤物質は分離した結晶相として存在する。該結晶相は、上記の欧州特許第２７５，７９６号中に記載されたような沈殿技術から得られた非結晶又はアモルファス相とは異なる。本発明は、広い範囲の多様な薬剤物質を伴い実施されうる。該薬剤物質は好ましくは実質的に純粋な形で存在する。該薬剤物質は少なくとも一つの液体媒体に溶けにくく、分散可能でなけれがならない。”溶けにくい”により該薬剤物質は液体分散媒体中での約１０ｍｇ／ｍｌより小さい、そして好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌより小さい溶解度を有することが示唆される。好ましい液体分散媒体は水である。しかし、本発明は、例えば、水性塩の溶液、サフラワー油並びにエタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサン及びグリコール等の溶剤を含む、薬剤物質が溶けにくくそして分散可能である他の液体媒体を用いて実施されうる。該水性分散媒体のｐＨはその分野で公知の技術により調製されうる。適当な薬剤物質は、例えば、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリンを含む）、血液凝固阻止薬、抗うつ薬、糖尿病薬薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリヤ薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安性の鎮静薬（催眠薬及び神経弛緩薬）、収れん薬、ベーターアドレナリン受容休阻止薬、血液製剤及び代用血液、心臓変力薬、造影媒体、コルチコステロイド、咳抑制薬（去痰薬及び粘液溶解薬）、診断薬、診断画像形成薬、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン薬）、止血薬、免疫薬、脂質調整薬、筋弛緩剤、副交感神経様作用薬、副甲状腺カルシトニン及びビホスフォネート、プロスタグランジン、放射性製剤、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、興奮薬及び食欲抑制薬、交換神経様作用薬、乾燥甲状腺製剤、血管拡張薬及びキサンチンを含む多様な公知の種類の薬剤から選択されえる。好ましい薬剤物質は経口投与及び静脈内投与を意図したものを含む。これらの種類の薬剤の説明及び各種類内の種のリストは、その開示内容が全体として例によりここで組み込まれるＭａｒｔｉｎｄａｌｅの特別薬局方第２９版、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，ロンドン、１９８９年中に見出せる。薬剤物質は市販されて入手可能であり並びに／又はこの分野で公知の技術により調製されえる。本発明の実施において有効な薬剤物質の代表例の種は：１７−プレグノ−２，４−ジエン−２０−イノ−〔２，３−ｄ〕−イソキサゾール−１７−オール（ダナゾール）；５，１７，−１’−（メチルスルホニル）−１’Ｈ−プレグン−２０−イノ〔３，２−ｃ〕−ピラゾール−１７−オール（ステロイドＡ）；ピポスルファム；ピポスルファン；カンプトテシン；及びエチル−３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエートを含む。本発明の特に好ましい実施例においては、薬剤物質は構造：ここで、Ｒはその表面に吸収されたＰｈがフェニルであるＰｈ（ＣＨ₂）₁₀ＣＯ又はＣ₁₂Ｈ₂₅ＮＨＣＯであり、を有する表面改質剤を持つ診断薬である。粒子表面改質剤は、中心粒子サイズの予想外の低下と微小結晶製剤の最終消毒の間の粒子サイズ成長の抑制とを伴う微小分散可能な粒子を提供する。本発明の表面改質剤はＩａｎＮｅｗｉｎｇｔｏｎとＫａｔｉｅＡｄａｍｓにより発見されたものである。表面改質剤は約４００ｎｍより小さい有効平均粒子サイズを維持するのに十分な量で薬剤物質の表面上に吸収される。薬剤物質は、薬剤物質若しくは自身と化学的に反応しない。更に、表面改質剤の独立に吸収された分子は、分子間の架橋が実質的に無い。ここで用いられるように、粒子サイズは、沈降場フロー分別、フォトン相関スペクトロスコピー、若しくはディスク遠心分離等の当業者に良く知られた通常の粒子サイズ測定技術により測定された総数平均の粒子サイズを示す。”約４００ｎｍより小さい有効平均粒子サイズ”により、少なくとも９０％の粒子が上記の技術により測定された時に約４００ｎｍより小さい重み平均の粒子サイズを持つことが意味される。本発明の好ましい実施例においては、有効平均粒子サイズは約２５０ｎｍより小さい。本発明の幾つかの実施例においては、約１００ｎｍより小さい有効平均粒子サイズが達成された。有効平均粒子サイズに関して、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％の粒子が、例えば４００ｎｍの有効平均より小さい粒子サイズを持つ。特に好ましい実施例においては、実質的に全ての粒子は４００ｎｍより小さいサイズを持つ。幾つかの実施例においては、実質的に全ての粒子は２５０ｎｍより小さいサイズを持つ。本発明の粒子は、薬剤物質を液体分散媒体中に分散して約４００ｎｍより小さい有効平均粒子サイズまで薬剤物質の粒子サイズを減少するための粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用する段階からなる方法で調製されうる。該粒子は表面改質剤の存在下、サイズの減少がなされうる。代わりとして、該粒子は磨滅の後に表面改質剤と接触されうる。本発明の粒子を調製するための一般的な製法は以下で説明する。選択された薬剤物質は通常の大粒の形状で購入により入手され並びに／又はこの分野で公知の技術により調製される。必須ではないが、選択された大粒の薬剤物質の粒子サイズはふるい分析により決められて約１００μｍより小さいことが望ましい。薬剤物質の粒の大きい粒子サイズが約１００μｍより大きい場合は、その後薬剤物質の粒子はエアージェット若しくは破砕磨砕等の通常の磨砕方法を用いて１００μ ｍより小さくなるまでサイズを減少されることが望ましい。選択された大粒の薬剤物質はそれから、プレミックスを形成するためにその中では実質的に不溶である液体媒体へと加えられうる。液体媒体中の薬剤物質の濃度は、約０．１−６０％と変化しえて、好ましくは５−３０％（ｗ／ｗ）である。必須ではないが、表面改質剤は該プレミックス中に存在することが好ましい。表面改質剤の濃度は、薬剤物質と表面改質剤の全体の結合重量を基礎とした重量による約０．１から約９０％まで、そして好ましくは１−７５％、より好ましくは２０−６０％に変化しうる。該プレミックス懸濁液の見掛け粘度は１０００センチポアズより小さいことが好ましい。該プレミックスは、懸濁液中の平均粒子サイズが４００ｎｍより小さくなるまで減少するように機械的手段にそれをさらすことにより直接に用いられうる。ボールミルが粉砕のために用いられる場合、該プレミックスは直接に用いられるのが好ましい。別の場合、薬剤物質及び添加の表面改質剤は、その中に肉眼で見ることのできる大きな塊が無い均一な分散が観測されるまで、適当な攪拌、例えばローラーミル又はカウレス型のミキサーを用いて液体媒体中に分散されうる。粉砕のために再循環媒体ミルが用いられるときには、該プレミックスは予備磨砕段階等に委ねられることが好ましい。薬剤物質の粒子サイズを減少するために適用される機械的手段は通常は分散ミルの形をとりうる。適当な分散ミルはボールミル、粉砕ミル、振動ミル、並びにサンドミル及びビーズミル等の媒体ミルと含む。媒体ミルは意図した結果、即ち粒子サイズにおける望みの減少を提供するために必要とされる磨砕時間が比較的短いために好ましい。媒体磨砕用には、プレミックスの見掛けの粘度は約１００から約１０００センチポアズであることが好ましい。ボール磨砕用には、プレミックスの見掛けの粘度は約１から約１００センチポアズ近くまでであることが好ましい。かかる範囲は効果的な粒子破砕と媒体浸食の適度なバランスを与える傾向がある。粒子サイズ減少段階のための粉砕媒体は約３ｍｍ以下、より好ましくは約１ｍｍ以下の平均サイズを持つ形状の好ましくは球の若しくは粒子状の固い媒体から選択されうる。そのような媒体は、望ましいことに本発明の粒子をより短い工程時間で提供し、磨砕装置にはより小さい磨耗を付与しうる。粉砕媒体のための物質選択は危急のものであるとは考えられていない。マグネシアで安定化された９５％ＺｒＯ等の酸化ジルコニウム、珪酸ジルコニウム及びガラスの破砕媒体は薬学的合成物の調製にとって受容可能であると考えられる不純物のレベルを持つ微粒子を提供することを見出した。しかし、ステンレススチール、チタニア、アルミナ、及びイットリウムで安定化された９５％ＺｒＯ等は有用であると推定される。好ましい媒体は約３ｇ／ｃｍ³以上の密度を持つ。磨滅時間は幅広く変化しえて、まず第一に特定の機械的手段及び選択された工程条件に依存する。ボールミルについては、５日間近く、又はそれ以上の工程時間が必要とされる。一方、１日以下の工程時間（１分から数時間近くまでの存在時間）では高分割媒体ミルを使用して望みの結果を与える。微粒子は物質をあまり大きく劣化させない温度でサイズか低下されなければならない。約３０−４０°Ｃ以下の工程の温度が通常は好ましい。もし必要なら、工程の装置は通常の冷却装置で冷却されうる。この方法は通常は大気温度の条件下で、磨砕工程にとって安全で効果的な工程気圧で実施される。例えば、大気圧の工程気圧はボールミル、磨滅ミル及び振動ミルの特徴を示す。約２０ｐｓｉ（１．４ｋｇ／ｃｍ²）近い工程気圧は媒体ミルの特徴を示す。表面改質剤は、プレミックス中に存在しない場合、上記のプレミックスに対し記載された量で分散体に加えられなければならない。それから、分散体は、例えば激しく攪拌されることにより混合されうる。加えて、分散体は、例えば超音波供給源を使用して音波処理段階に晒されうる。例えば、該分散体は約１から１２０秒の時間の間、２０−８０ｋＨｚの周波数を持つ超音波エネルギーに晒されうる。薬剤物質と表面改質剤の相対的な量は広く変化しえて、表面改質剤の適切な量は、例えば粒状薬剤物質、及び表面改質剤がミセルを形成する場合の表面改質剤の臨界ミセル濃度等、選択された表面改質剤に依存する。表面改質剤は好ましくは、薬剤物質の１メートル四方の表面領域に対し約０．１−１０ｍｇの量で存在する。表面改質剤は乾燥粒子の全重量を基礎として０．１−９０重量％、好ましくは２０−６０重量％の量で存在しうる。本発明の得られた分散体安定であり、液体分散媒体と上記の粒子からなる。表面改質された薬剤微粒子の分散体は、この分野で公知の技術により液体ベッドスプレーコーター中で糖の球体上若しくは薬学的賦形剤上にスプレー塗布されうる。本発明にかかる薬学的合成物は上記の粒子とそのための薬学上摂取可能なキャリアーを含む。適当な薬学上摂取可能なキャリアーは当業者に良く知られる。これらは、非経口の注入、固体若しくは液体形状での経口投与、直腸投与、等のための無毒な生理学的に摂取可能なキャリヤー、アジュバンド若しくはビヒクルを含む。本発明にかかる哺乳動物の治療方法は、治療を必要とする哺乳動物に効果的な量の上記薬学的合成物を投与する段階からなる。治療のための薬剤物質の選択された投薬量水準は特定の合成物及び投与の方法に対する望ましい治療的レスポンスを得るために効果的である。選択された投薬量水準はそのため、特定の薬剤物質、望みの治療効果、投薬ルート、治療の望みの持続期間及び他の要因に依存する。記載したように、本発明の薬剤物質が以下に続く例中に示されたように予想外に高い生物学的利用性を示すことは特に有利な性質である。更に、本発明の薬剤粒子は薬効のより速い発現及び低下された胃腸刺激を提供することが期待される。本発明の薬学的合成物は経口及び静脈内を含む非経口投与適用において特に有効である。本発明に先立ち、静脈内に投与されることができなかった水に溶けにくい薬剤物が本発明に従い安全に投与されうる。加えて、低い生物学的利用性のために経口的に投与されることのできなかった薬剤物質が本発明に従い効果的に投与されうる。以下の例は本発明を更に説明する。例１：ＳＡ９０ＨＥＡの調製ＤＭＦ（４Ａ⁰モルキュラーシーブス上で乾燥された、ジメチルホルムアミド、１００ｍｌ）中のラクトビオン酸（１７．９２ｇ、５０ｍｍｏｌ，２等量、Ａｌｄｒｉｃｈ９７％）の溶液に対する。反応混合物はアルゴン下で１８時間７０°Ｃで攪拌される。該溶液は５０°Ｃまで冷却される。得られた生成物はＮ，Ｎ１０−トリエチレンテトラアミン−ビスラクトビオンアミドであった。ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中にフェニルウンデカノイック酸（１３．１２ｇ，５０ｍｍｏｌ，２等量、ＥａｓｔｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌｓ９９％）を溶解し氷浴中で冷却することにより調製されたものであるＮ４，Ｎ７−ジフェニルウンデカノイル−Ｎ１，Ｎ１０−トリエチレンテトラアミン−ビスラクトビオンアミド−ＳＡ９０ＨＥＡ。トリエチルアミン（５．０６ｇ，５００ｍｍｏｌ，２等量、Ｐｒｏｌａｂｏ）が加えられ、エチルクロロホルメイト（５．５３ｇ，５１ｍｍｏｌ，２０．４等量、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）が続いて加えられ、良く攪拌された。３０分後、ＤＭＦ（４Ａ⁰モルキュラーシーブス上で乾燥された、１００ｍｌ）中のＮ１，Ｎ１０−トリエチレンテトラアミンビスラクトビオンアミド（２０．６７ｇ，２５ｍｍｏｌ，１等量）溶液中に濾過され、ジエチルエーテルで良く洗浄された。混合物は５０°Ｃで６時間攪拌された。室温まで冷却された後、溶媒は減圧下で留去されてオレンジ色の結晶を残し、それはジエチルエーテで洗浄され、ブフナー濾過で集められて高真空下短時間で乾燥されオレンジ色の粉状物（３０．７２ｇ，９３％収率）を残した。この物質の一部（１３ｇ）がその後蒸留水（４０ｍｌ）中に溶解され、アンバーライトＩＲＡ−４２０（ＯＨ）レジン（ＢＤＨ）と共にｐＨ＝１０で４０分間攪拌された。レジンはブフナー濾過により取り除かれ、水が除去される一晩の凍結乾燥の後に生成物が得られた。ＳＡ９０ＨＥＡは微細な薄黄色の粉状物（７．４７ｇ，５７％収率）として得られた。例２：ＳＡ９０ＨＥＧの調製Ｎ４，Ｎ７−ジドデシルイソシアノ−Ｎ１，Ｎ１０−トリエチレンテトラアミン−ビスラクトビオンアミド−ＳＡ９０ＨＥＧは、ドデシルイソシアネート（１０．５７ｇ，５０ｍｍｏｌ，２等量、ＥａｓｔｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌｓ９５％）をＤＭＦ（４Ａ⁰モルキュラーシーブス上で乾燥された、１００ｍｌ）中のＮ１，Ｎ１０−トリエチレンテトラアミンビスラクトビオンアミド（２０．６７ｇ，２５ｍｍｏｌ，１等量）の溶液中に添加することにより調製された。反応混合物はアルゴン下５０ど７時間加熱された。室温まで冷却の後、溶媒は減圧下で留去されて黄色の結晶物質を残し、それはジエチルエーテで洗浄され、ブフナー濾過で集められて高真空下短時間で乾燥され黄色の粉状物（２９．１５ｇ，９３％収率）を残した。この物質の一部（１６ｇ）がその後蒸留水（５０ｍｌ）中に溶解され、アンバーライトＩＲＡ−４２０（ＯＨ）レジン（ＢＤＨ）と共にｐＨ＝１０で４０分間攪拌された。レジンはブフナー濾過により取り除かれ、水が除去される一晩の凍結乾燥の後に生成物が得られた。ＳＡ９０ＨＥＡは微細な薄黄色の粉状物（１１．１９ｇ，７０％収率）として得られた。例３−６以下の製剤は１５％の診断薬と４％の界面活性剤（ｗ／ｖ）で調製された。６％の保存液が６００ｍｇのＳＡ９０ＨＥＡ及びＳＡ９０ＨＥＧを１０ｍｌの脱イオン化水中に溶解することにより調製された。１５ｍｌのこはく色の瓶それぞれに７．５ｍｌの６％保存界面活性剤液及び０．９９４ｍｌの脱イオン化水が投入された。該試料瓶はシールされ、ローラーミル上に１６０ｒｐｍで運転しながら７日間置かれた。７日目、試料の一部分は、フォトン相関スペクトロスコピー（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ）による粒子サイズ測定のために蒸留水で１００倍に希釈された。最終段階の消毒のために、１ｍｌの上記調製の微結晶製剤が２ｍｌの血清バイアル瓶中にピペットで移された。ゴム製の隔壁とアルミニウムのキャップでシールされた後、試料は１２１°Ｃで２０分間オートクレーブ処理を受けた。室温まで冷却し、試料の一部はバイアル瓶から回収されフォトン相関スペクトロスコピー（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ）による粒子サイズ測定のために蒸留水で１００倍に希釈された。同一の磨砕及びオートクレーブ条件の下、市販されて入手可能な共重合体界面活性剤と比較し、このデータは、糖界面活性剤、ＳＡ９０ＨＥＡ及びＳＡ９０ＨＥＧが予想外に減少された中心粒子サイズと微結晶製剤の最終消毒の間の制限された粒子サイズ成長をもたらしたことを示す。加えて、ＳＡ９０ＨＥＡ及びＳＡ９０ＨＥＧの４％溶液の３０ｍｌ／Ｋｇでの尻尾静脈注入はネズミによる耐性が示された。ＳＡ９０ＨＥＡ及びＳＡ９０ＨＥＧは汚れ細胞評価で試験された。ＳＡ９０ＨＥＡ及びＳＡ９０ＨＥＧは何れも汚れ細胞効果は全く無かった。ＳＡ９０ＨＥＡ及びＳＡ９０ＨＥＧはまた、マクロファージによるポリスチレン粒子の吸収を十分に阻害した。本発明はその好ましい実施例の特定の例を用いて詳細に記載されたが、変化と改良が本発明の思想と目的の中で達成されうることが理解される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１月２９日【補正内容】同一の磨砕及びオートクレーブ条件の下、市販されて入手可能な共重合体界面活性剤と比較し、このデータは、糖界面活性剤、ＳＡ９０ＨＥＡ及びＳＡ９０ＨＥＧが予想外に減少された中心粒子サイズと微結晶製剤の最終消毒の間の制限された粒子サイズ成長をもたらしたことを示す。加えて、ＳＡ９０ＨＥＡ及びＳＡ９０ＨＥＧの４％溶液の３０ｍｌ／Ｋｇでの尻尾静脈注入はネズミによる耐性が示された。ＳＡ９０ＨＥＡ及びＳＡ９０ＨＥＧは汚れ細胞評価で試験された。ＳＡ９０ＨＥＡ及びＳＡ９０ＨＥＧは何れも汚れ細胞効果は全く無かった。ＳＡ９０ＨＥＡ及びＳＡ９０ＨＥＧはまた、マクロファージによるポリスチレン粒子の吸収を十分に阻害した。本発明はその好ましい実施例の特定の例を用いて詳細に記載されたが、変化と改良が本発明の思想と目的の中で達成されうることが理解される。６．該薬剤物質はである請求項５記載の粒子。７．該薬剤物質はである請求項５記載の粒子。８．該表面改質剤はである請求項１記載の粒子。９．該表面改質剤はである請求項１記載の粒子。１０．液体分散媒体と請求項１−９の何れか一項記載の粒子とから実質的になる安定な分散体。１１．該分散媒体は水である請求項１０記載の分散体。１２．該分散媒体はサフラワー油と、エタノールと、ｔ−ブタノールと、ヘキサンとグリコールとからなる群より選択される請求項１０記載の分散体。１３．請求項１−９の何れか一項記載の粒子と、それのための薬学上摂取可能なキャリアーとからなる薬学的合成物。１４．哺乳動物に効果的な量の請求項１３記載の薬学的合成物を投与する段階からなる哺乳動物の治療方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．構造：ここで、Ｒは約４００ｎｍより小さい有効平均粒子サイズを維持するのに十分な量でその表面に吸収されたＰｈ（ＣＨ₂）₁₀ＣＯ若しくはＣ₁₂Ｈ₂₅ＮＨＣＯである、を持つ表面改質剤を有する結晶性薬剤物質から実質的になる粒子。２．２５０ｎｍより小さい有効平均粒子サイズを持つ請求項１記載の粒子。３．１００ｎｍより小さい有効平均粒子サイズを持つ請求項１記載の粒子。４．該薬剤物質は、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、血液凝固阻止薬、抗うつ薬、糖尿病薬薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリヤ薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安性の鎮静薬、収れん薬、ベーターアドレナリン受容体阻止薬、造影媒体、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診断画像形成薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血薬、免疫薬、脂質調整薬、筋弛緩剤、副交感神経様作用薬、副甲状腺カルシトニン、プロスタグランジン、放射性製剤、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、交換神経様作用薬、乾燥甲状腺製剤、血管拡張薬及びキサンチンから選択される請求項１記載の粒子。５．該薬剤物質は診断薬である請求項１記載の粒子。６．該薬剤物質はである請求項５記載の粒子。７．該薬剤物質はである請求項５記載の粒子。８．該表面改質剤はである請求項１記載の粒子。９．該表面改質剤はである請求項１記載の粒子。１０．約４００ｎｍより小さい有効平均粒子サイズを維持するのに十分な量でその表面に吸収されたエチレンオキサイドプロピレン−オキサイドブロック共重合体を持つ５，１７−１’−（メチルスルホニル）−１’Ｈ−プレグン−２０− イノ−〔３，２−ｃ〕−ピラゾール−１７−オールの不連続相から実質的になる粒子。１１．液体分散媒体と請求項１記載の粒子とから実質的になる安定な分散体。１２．該分散媒体は水である請求項１０記載の分散体。１３．該分散媒体はサフラワー油と、エタノールと、ｔ−ブタノールと、ヘキサンとグリコールとからなる群より選択される請求項１０記載の分散体。１４．請求項１記載の粒子とそれのための薬学上摂取可能なキャリアーとからなる薬学的合成物。１５．哺乳動物に効果的な量の請求項１３記載の薬学的合成物を投与する段階からなる哺乳動物の治療方法。